1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
RADIOLOGIJOS KLINIKA
RADIOLOGINIŲ TYRIMŲ PALYGINAMOJI VERTĖ
NUSTATANT CHOLANGIOKARCINOMĄ
Magistrinis darbas
Darbą atliko: LSMU MA MF VI k., 11 gr. Studentė Aistė Matulevičiūtė Darbo vadovė: Doc. Kristina Žvinienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA...3
2. SUMMARY...4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS...5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
5. SANTRUMPOS...6
6. SĄVOKOS...7
7. ĮVADAS...8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...9
8.1 Darbo tikslas...9
8.2 Darbo uždaviniai...9
9. LITERATŪROS APŽVALGA... 10
9.1 Cholangiokarcinomos, jų klasifikacija...10
9.2 Cholangiokarcinomų epidemiologija...13
9.3 Cholangiokarcinomų rizikos faktoriai...14
9.4 Cholangiokarcinomų diagnostika (klinikiniai metodai ir laboratoriniai tyrimai)...14
9.5 Cholangiokarcinomų diagnostika (instrumentiniai, vaizdiniai tyrimai)...15
9.6 Anksčiau atliktų cholangiokarcinomų tyrimų apžvalga...16
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI...17
10.1 Tiriamųjų kontingentas ir atlikti tyrimai...17
10.2 Statistinė duomenų analizė...18
11. REZULTATAI...20
12. REZULTATŲ APTARIMAS...25
13. IŠVADOS...27
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...28
3
1. SANTRAUKA
Aistė Matulevičiūtė
Radiologinių tyrimų palyginamoji vertė nustatant cholangiokarcinomą
Tyrimo tikslas. Nustatyti ir palyginti radiologinių tyrimų diagnostines vertes cholangiokarcinomų
diagnostikoje.
Uždaviniai. 1) Nustatyti specifiškiausius radiologinių tyrimų požymius diagnozuojant
cholangiokarcinomą. 2) Apskaičiuoti ir įvertinti radiologinių tyrimų diagnostinių metodų tikslumą, diagnozuojant cholangiokarcinomą. 3) Palyginti tyrimo duomenis su ankstesnių studijų, atliktų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje, Kauno klinikose (LSMUL KK), duomenimis.
Tyrimo metodai ir dalyviai. Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kuriame išnagrinėtos 44 – ių pacientų,
2013-2015 metais LSMUL KK Gastroenterologijos ir Chirurgijos skyriuose tirtų ir gydytų dėl galimos CC, duomenų analizė (C22.1, C24.0). Buvo vertinta paciento lytis, amžius, naviko tipas, klinikiniai simptomai, histologinio tyrimo ėmimo būdas, naviko diferenciacijos laipsnis bei KT ir MRT tyrimų metu nustatyti darinio požymiai. Duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 20.0 programų paketu, statistinio reikšmingumo lygmuo p<0,05. Radiologinių tyrimų efektyvumui nustatyti apskaičiuotas jų jautrumas, specifiškumas, teigiama ir neigiama prognostinės vertės.
Tyrimo rezultatai. KT nustatyti 8 (18,2%) hipodensinio tankio, 1 (2,3%) hiperdensinio tankio ir 7
(15,9%) heterodensinio tankio dariniai, tulžies latakų spindžio siaurėjimas 28 (63,6%) pacientams. KT ir MRT jautrumas atitinkamai 80% ir 87,5%, specifiškumas 50% ir 75%, teigiama prognostinė vertė 94,1% ir 97,2%, neigiama prognostinė vertė 20% ir 37,5%.
Išvados. 1) iCC KT tyrime dažniausiai matoma kaip homogeniškas hipodensinio tankio arba
heterodensinio tankio, periferijoje silpniau kontrastinę medžiagą kaupiantis, židinys, MRT – atitinkamai hipointensinio arba heterointensinio tankio darinys. ECC KT ir MRT tyrimuose matoma kaip tulžies latakų spindį siaurinančios patologinės masės. 2) MRT tyrimas yra jautresnis ir specifiškesnis už KT tyrimą. 3) Šiame tyrime KT jautrumas ir specifiškumas yra mažesnis nei anksčiau LSMUL KK atliktoje studijoje, o teigiama prognostinė vertė didesnė.
4
2. SUMMARY
Aiste Matuleviciute
Comparison of radiological investigations in cholangiocarcinoma diagnostics
The aim of the study. To evaluate and compare the importance of radiological investigations in
cholangiocarcinoma diagnostics.
Objectives. 1) To evaluate the most specific findings of radiological investigations in
cholangiocarcinoma diagnostics. 2) To evaluate the diagnostic values of radiological investigations in cholangiocarcinoma diagnostics. 3) To compare the results of this study with the previous studies in LUHS, Kaunas clinics.
Methods and participants of the study. A retrospective study of 44 patients’ case histories with
suspected diagnosis of CC (C22.1, C24.0), hospitalized in LUHS Kaunas clinics during 2013-2015 years was performed. Patients’ sex, age, tumor type, clinical symptoms, sample collection techniques for histology, tumor differentiation, CT and MRI imaging findings were evaluated. SPSS 20.0 was used for statistical analysis. Data were considered statistically significant if value p < 0.05. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of CT and MRI were evaluated using contingency table.
Results. On CT CC were global hypo-enhancement in 8 (18,2%) cases, global hyper-enhancement in 1
(2,3%), heterogeneous in 7 (15,9%) cases. The sensitivity for CT and MRI were 80% and 87,5% respectively, specificity – 50% and 75% respectively, positive predictive value – 94,1% and 97,2% respectively, negative predictive value – 20% and 37,5% respectively.
Conclusions. 1) On CT iCC are homogeneously hypo-enhancement or demonstrate heterogeneous
minor peripheral enhancement. Appearances on MRI are similar to those on CT. On CT and MRI eCC are characterized by narrowing the duct caliber. 2) MRI is more sensitive and specific imaging method than CT. 3) In this study sensitivity and specificity of CT is lower than in previous studies but positive predictive value is higher.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti 2015.12.03 buvo gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr. BEC-MF-114.
6
5. SANTRUMPOS
CC – cholangiokarcinoma
iCC – intrahepatinė cholangiokarcinoma eCC – ekstrahepatinė cholangiokarcinoma HCC – hepatoceliulinė karcinoma
BKL – bendras kepenų latakas BTL – bendras tulžies latakas UG – ultragarsinis tyrimas KT – kompiuterinė tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija
MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija ERCP – endoskopinė retrogradinė cholangiopankreatografija LT – Lietuva
T – tesla
7
6. SĄVOKOS
Bendras kepenų latakas (BKL) – tai tulžies latakas, susidaręs susijungus dešiniam kepenų
latakui, kuris drenuoja tulžį iš dešinės kepenų skilties, su kairiu kepenų lataku, drenuojančiu tulžį iš kairės kepenų skilties.
Cholangiokarcinoma (CC) – tai piktybinis navikas, kilęs iš intrahepatinių ar ekstrahepatinių
tulžies latakų epitelio.
Intrahepatinė cholangiokarcinoma (iCC) – tai cholangiokarcinoma, kilusi iš tulžies latakų,
esančių kepenyse (intrahepatinių).
Ekstrahepatinė cholangiokarcinoma (eCC) – tai cholangiokarcinoma, kilusi iš už kepenų
ribų esančių tulžies latakų (ekstrahepatinių).
Klatskin navikas – tai tulžies latakų navikas, apimantis BKL bifurkaciją, susidarančią
susijungus dešiniajam ir kairiajam kepenų latakams (gali būti kilęs iš ekstrahepatinės, ar intrahepatinės tulžies latakų dalies).
8
7. ĮVADAS
Cholangiokarcinoma (CC) – tai piktybinis navikas, kilęs iš intrahepatinių ar ekstrahepatinių tulžies latakų epitelio. Lietuvoje 2005 – 2010 metais buvo diagnozuoti 325 CC atvejai [1]. Šių navikų paplitimas įvairiuose pasaulio regionuose labai priklauso nuo skirtingo CC rizikos veiksnių dažnio tose vietovėse. Lietuvoje dažniausiai pasitaikantys CC rizikos veiksniai yra pirminis sklerozuojantis cholangitas, intrahepatinė akmenligė, įvairios etiologijos kepenų cirozė bei uždegiminės žarnyno ligos. Apibendrinant visuotinius statistinius duomenis, kasmet pastebimas vis didėjantis naujai nustatytų CC atvejų skaičius, sąlygotas intrahepatinės cholangiokarcinomos (iCC) atvejų skaičiaus didėjimo, kuris galėtų būti nulemtas ne tik padidėjusio šios lokalizacijos navikų dažnio, tačiau ir pagerėjusios iCC diagnostikos [2].
Dažniausiai ankstyvos CC eiga būna besimptomė, tad šių, neišplitusių navikų, sukelti kepenų pakitimai nustatomi tik atsitiktinio patikrinimo metu. Radus pakitusį židinį kepenyse ultragarsinio tyrimo (UG) metu, diagnozės patikslinimui atliekami kompiuterinės tomografijos (KT), magnetinio rezonanso tomografijos (MRT), magnetinio rezonanso cholangiopankreatografijos (MRCP) bei endoskopinės retrogradinės cholangiopankreatografijos (ERCP) tyrimai. Galutinė CC diagnozė patvirtinama atlikus biopsinės naviko medžiagos histologinį tyrimą.
Kai tulžies latakų navikai yra išplitę, dažniausiai pasireiškia vienas ar keli klinikiniai simptomai – skausmas dešiniame viršutiniame pilvo kvadrante, niežulys, silpnumas, gelta, apetito stoka, svorio mažėjimas, pykinimas, vėmimas, išmatų bei šlapimo spalvos pokyčiai [3]. Atsiradę minėti simptomai paskatina pacientus kreiptis į gydytoją, ko pasekoje nustatoma naviko diagnozė. Tačiau radikalus chirurginis naviko pašalinimas sveikų audinių ribose galimas tik neišplitusios CC atveju (kuomet nėra intrahepatinio naviko išplitimo, atokiųjų metastazių, invazijos į stambiąsias kraujagysles bei gausaus išplitimo į sritinius limfmazgius [4].Taigi vėlyvas naviko diagnozavimas sąlygoja labai sutrumpėjusią sergančiųjų gyvenimo trukmę – po diagnozės nustatymo išgyvenamumas siekia tik apie 6 mėnesius [5]. Tad tiksli ir ankstyva CC diagnostika yra labai svarbi pacientų gyvenimo trukmei bei radikalaus gydymo galimybei. Šis mokslinis – tiriamasis darbas buvo atliktas, norint išsiaiškinti bei palyginti įvairių radiologinių tyrimų diagnostines vertes, nustatant kuo ankstyvesnės stadijos CC bei palyginti jas su ankstesnių studijų rezultatais.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
8.1 Darbo tikslas:
Nustatyti ir palyginti radiologinių tyrimų diagnostines vertes cholangiokarcinomų diagnostikoje.
8.2 Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti labiausiai specifiškus radiologinių tyrimų požymius diagnozuojant cholangiokarcinomą.
2. Apskaičiuoti ir įvertinti radiologinių tyrimų diagnostinių metodų tikslumą, diagnozuojant cholangiokarcinomą.
3. Palyginti tyrimo duomenis su ankstesnių studijų, atliktų Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje, Kauno klinikose, duomenimis.
10
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Cholangiokarcinomos, jų klasifikacija
Cholangiokarcinoma (CC) – tai piktybinis navikas, kilęs iš intrahepatinių ar ekstrahepatinių tulžies latakų epitelio ląstelių. Tai antras pagal dažnumą pirminis kepenų navikas, po hepatoceliulinės karcinomos (HCC), sudarantis 10 – 20% pirminių kepenų tumorų [6].
Šiuo metu yra keletas skirtingų CC klasifikavimo sistemų. I. Anatomiškai CC skirstomos į:
1) Intrahepatines (iCC) – kilusias iš intrahepatinių tulžies latakų, esančių iki dešiniojo ir kairiojo kepenų latakų bifurkacijos, epitelio;
2) Ekstrahepatines (eCC) – skirstomas į kepenų vartų bei tolimąsias ekstrahepatines CC:
1. Kepenų vartų CC – kilusios iš ekstrahepatinių tulžies latakų, esančių proksimaliau ductus cysticus ir ductus hepaticus communis susijungimo vietos, epitelio (apimančios bendrąjį kepenų lataką (BKL) bei dešinįjį ir kairįjį kepenų latakus);
2. Tolimosios eCC – kilusios iš ekstrahepatinių tulžies latakų, esančių nuo taško, kur pagrindinis tulžies latakas matomas už dvylikapirštės žarnos, iki Vaterio ampulės (jos neįtraukiant) epitelio [7-8].
Anatominė CC klasifikacija pateikiama 1 pav.
1 pav. CC anatominė klasifikacija
Šaltinis: American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, 2010 [11] Kepenys Tulžies pūslė Bendrasis kepenų latakas Bendrasis tulžies latakas Vaterio ampulė Dvylikapirštė žarna Kepenų vartų Tolimosios ekstrahepatinės Ekstra he pa ti nė s Intrahepatinės Intr ahe pa ti nė s
11 Kepenų vartų navikai pasitaiko apytiksliai 50% visų CC atvejų, kai tuo tarpu apie 40% yra tolimieji ekstrahepatiniai ir apie 10% intrahepatiniai navikai [9].
II. Kepenų vartų cholangiokarcinomos klasifikuojamos pagal Bismuth-Corlette klasifikaciją [10]: 1) Navikas yra žemiau dešiniojo ir kairiojo kepenų latakų bifurkacijos (apima tik bendrąjį kepenų lataką
– BKL) – I tipas.
2) BKL navikas siekia bifurkaciją, tačiau nėra išplitęs į dešinįjį ar kairįjį kepenų latakus – II tipas. 3) BKL navikas išplitęs į dešinįjį ar kairįjį kepenų latakus (atitinkamai IIIa ir IIIb tipai).
4) Daugiažidininis arba apimantis dešinįjį ir kairįjį kepenų latakus bei bifurkaciją navikas – IV tipas. Bismuth-Corlette klasifikacija pateikiama 2 pav.
2 pav. Bismuth-Corlette klasifikacija Šaltinis: de Groen ir kiti, 1999 [6]
12 Tulžies latakų navikai, apimantys BKL bifurkaciją, vadinami Klatskin navikais, nesvarbu ar jie yra kilę iš ekstrahepatinės, ar iš intrahepatinės tulžies latakų dalies [10].
III. TNM klasifikacija taip pat naudojama CC rūšiuoti. Pagal ją atskirai skirstomi intrahepatiniai, kepenų vartų ir tolimieji ekstrahepatiniai tulžies latakų navikai [11-13]. Skirtingas atitinkamų anatominių vietų CC TNM klasifikavimas leidžia geriau numatyti galimą naviko pašalinimą sveikų audinių ribose ir paciento išgyvenamumą. Intrahepatinų, kepenų vartų ir tolimųjų ekstrahepatinių CC TNM klasifikacija pateikiama 1 lentelėje.
1 lentelė. CC TNM klasifikacija
iCC Kepenų vartų CC Tolimoji eCC Pirminis navikas (T)
TX Negali būti įvertintas Negali būti įvertintas Negali būti įvertintas
T0 Nėra Nėra Nėra
Tis Intraduktalinis navikas Karcinoma in situ Karcinoma in situ T1
Pavienis navikas be kraujagyslinės invazijos
Navikas, apsiribojantis tulžies lataku, siekiantis jo raumeninį ar skaidulinį sluoksnį
Navikas, histologiškai esantis tulžies latako ribose
T2a Pavienis navikas su kraujagysline invazija
Navikas peraugantis tulžies latako sienelę ir įaugantis į
aplinkinį riebalinį audinį Navikas peraugantis tulžies latako sienelę
T2b
Dauginiai navikai su kraujagysline invazija ar be jos
Navikas, įaugantis į gretimai esančią kepenų parenchimą
T3 Navikas, peraugantis visceralinę pilvaplėvę ar tiesiogiai įaugantis į vietines ekstrahepatines struktūras
Navikas, peraugantis tos pačios pusės kepenų arterijos ar vartų venos šakas.
Navikas apimantis tulžies pūslę, kasą, dvylikapirštę žarną ar kitus gretimus organus, neįtraukiant pilvinės arterijos ar
viršutinės pasaito arterijos
T4 Navikas su
periduktaline invazija
Navikas, peraugantis pagrindinę vartų veną ar jos abiejų pusių šakas; arba pagrindinę kepenų arteriją; arba dešinįjį ir kairįjį kepenų latakus; arba vienos pusės kepenų lataką ir priešingos pusės vartų veną ar kepenų arteriją
Navikas apimantis pilvinę arteriją ar viršutinę pasaito arteriją
Sritiniai limfmazgiai (N)
NX Negali būti įvertinti Negali būti įvertinti Negali būti įvertinti N0 Nėra metastazių į
sritinius limfmazgius
Nėra metastazių į sritinius limfmazgius
Nėra metastazių į sritinius limfmazgius
N1 Nustatytos metastazės į sritinius limfmazgius
Nustatytos metastazės į limfmazgius apie tulžies pūslės lataką, bendrąjį
Nustatytos metastazės į sritinius limfmazgius
13 tulžies lataką, kepenų
arteriją ar vartų veną
N2 -
Nustatytos metastazės į periaortinius, perikavalinius, viršutinės pasaito arterijos ar pilvinės arterijos limfmazgius
-
Tolimosios metastazės (M)
M0 Nėra Nėra Nėra
M1 Nustatytos Nustatytos Nustatytos
IV. Preoperaciniam vietiškai išplitusių kepenų vartų CC rezektabilumo įvertinimui pasitelkiama Blumgart klasifikacija. Ją naudojant remiamasi neinvazyvių preoperacinių tyrimų (MRT ir KT) metu gautais vaizdais [14]:
1) T1 – navikas, apimantis biliarinę bifurkaciją, su ar be invazijos į dešinįjį ar kairįjį kepenų lataką (antros eilės šakas);
2) T2 – navikas, apimantis biliarinę bifurkaciją, su ar be invazijos į dešinįjį ar kairįjį kepenų lataką (antros eilės šakas) + invazija į tos pačios pusės vartų veną su ar be ipsilateralinės pusės kepenų skilties atrofija.
3) T3 – navikas, apimantis biliarinę bifurkaciją ir:
• išplitęs į abiejų pusių antros eilės šakas (dešinįjį ir kairįjį kepenų latakus), arba;
• invazija į vienos pusės antros eilės šakas su priešingos pusės kepenų vartų venos pažeidimu, arba: • invazija į vienos pusės antros eilės šakas su priešingos pusės kepenų skilties atrofija, ar pagrindinės
kepenų vartų venos pažeidimu, ar bilateralinės kepenų vartų venos pažeidimu.
9.2 Cholangiokarcinomų epidemiologija
Sergamumas CC skiriasi priklausomai nuo geografinio regiono [15], pavyzdžiui, vakarų šalyse sergamumas yra gana mažas, nuo 0.35 iki 2 atvejų 100,000 gyventojų kasmet, o tuo tarpu Kinijoje ar Tailande segamumas net iki 40 kartų didesnis [16, 17]. Lietuvos Respublikos vėžio registro duomenimis, 2005-2010 metais Lietuvoje buvo diagnozuoti 325 CC atvejai. Iš jų 145 (44,6%) buvo iCC, o 180 (55,4%) – eCC [1].
Vidutinis amžius, kuomet diagnozuojama CC, yra apie 50 metų, tačiau vakarų šalyse šis navikas dažniausiai nustatomas vyresniems nei 65 metų pacientams, daugiausiai moterims [18, 19]. Įvairių epidemiologinių tyrimų duomenimis, tarptautiniu mastu sergamumas ir mirštamumas nuo iCC vis didėja, o tuo tarpu nuo eCC – mažėja [20, 21, 22, 23]. Viso to priežastys iki galo nėra aiškios, tačiau
14 manoma, jog tai galėtų būti nulemta tiek pagerėjusios iCC diagnostikos, tiek rizikos veiksnių, tokių kaip hepatito C ar nealkoholinės suriebėjusių kepenų ligos, dažnio didėjimo [24, 25].
Remiantis Amerikos vėžio organizacijos duomenimis, nepaisant agresyvaus priešvėžinio gydymo ir intervencinio palaikomojo gydymo, mirštamumas nuo CC yra labai didelis. Tokia liūdna statistika yra todėl, kad vienintelis įmanomas radikalus CC gydymas yra chirurginis, o naviko nustatymo metu CC dažniausiai jau yra išplitusios ir sveikų audinių ribose gali būti pašalintos tik labai mažai daliai pacientų (apie 10%). Taigi daugumos sergančiųjų išgyvenamumas po diagnozės nustatymo siekia tik apie 6 mėnesius [5].
9.3 Cholangiokarcinomų rizikos faktoriai
Skirtingas CC rizikos veiksnių pasireiškimas įvairiuose pasaulio regionuose lemia skirtingą šio naviko dažnį juose. CC rizikos veiksniams priskiriamos parazitinės infekcijos, tulžies latakų cistos, pirminis sklerozuojantis cholangitas bei tulžies latakų akmenligė. Mažiau įrodymų turintys CC rizikos faktoriai yra uždegiminės žarnyno ligos, hepatito C virusas, hepatito B virusas, kepenų cirozė, nutukimas, cukrinis diabetas, alkoholio vartojimas, rūkymas bei genetinis polimorfizmas. Nors anaiptol, ne visų CC atvejų pasireiškimas yra susijęs su rizikos veiksniais, tačiau, kalbant apie kepenų trematodų, tokių kaip Clonorchis sinensis ir Opistorchis viverrini, endeminius regionus, didžioji dauguma susirgimų CC yra nulemta būtent šių sukėlėjų [26].
9.4 Cholangiokarcinomų diagnostika (klinikiniai metodai ir laboratoriniai tyrimai)
Didžiajai daliai sergančiųjų CC, pradinėse stadijose klinikiniai simptomai nepasireškia, jie manifestuoja tik jau pažengus ligai. Dažniausiai, priklausomai nuo naviko anatominės vietos, pasireiškia skirtingi simptomai: eCC sukelia beskausmę geltą dėl latakų obstrukcijos, taip pat diskomfortą pilve, bendrą negalavimą, anoreksiją, pykinimą bei svorio kritimą, o iCC – tik nespecifinius simptomus, tokius kaip nuovargis, svorio kritimas, kacheksija, skausmas po dešiniuoju šonkaulių lanku ar naktinis prakaitavimas [27, 28].
Dažnai nustatant CC diagnozę padeda ir vėžio žymenų, ypač CA 19-9, padidėjusio kiekio kraujyje nustatymas [29]. Kadangi padidėję CA 19-9 kiekiai gali būti randami net ir esant gerybiniams sutrikimams, šis vėžinis žymuo nepasižymi ypač dideliu jautrumu ankstyvos CC nustatymui ir nėra labai specifinis būtent šiai ligai [30]. Nustačius CA 19-9 padidėjimą iki 129 U/ml ir daugiau, galima įtarti iCC (jautrumas siekia 79%, specifiškumas – 98% [31]), o CA 19-9 padidėjus iki ≥1000 U/mL – didelę
15 nerezektabilios, sveikų audinių ribose negalimos pašalinti iCC tikimybę [28, 32], tačiau tokie radiniai turi būti tikslinami kitais diagnostiniais bei vaizdiniais tyrimais, kadangi CA 19-9 padidėjimą gali sukelti ir kitos kepenų bei tulžies latakų ligos (pvz.: stambiųjų tulžies latakų obstrukcija arba cholangitas). Taip pat verta paminėti, kad CA 19-9 žymuo yra specifiškesnis nustatant iCC nei eCC [28].
9.5 Cholangiokarcinomų diagnostika (instrumentiniai, vaizdiniai tyrimai)
Remiantis klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatais, įtarus CC, pirmiausiai atliekamas UG. Jo metu radus neplėstą intrahepatinį biliarinį medį ar nustačius tik segmentinį jo praplitimą bei stebint darinį kepenų cirozės nepaveiktose kepenyse ir nesant kitų rizikos veiksnių, įtariama iCC; nustačius intrahepatinių latakų praplitimą, esant normalaus pločio ekstrahepatiniams latakams, įtariama vartų CC; tolimoji eCC įtariama, kuomet matomi praplitę ir intrahepatiniai, ir ekstrahepatiniai tulžies latakai [33]. Kadangi ultragarsas nepasižymi dideliu jautrumu ir specifiškumu, jo rezultatai priklauso nuo atliekančio gydytojo patirties, nustatyti pakitimai turi būti toliau tikslinami kitais vaizdiniais tyrimais [34].
Tolimesniam darinių ištyrimui naudojami KT ir MRT tyrimai. Lyginant juos tarpusavyje, tiek KT, tiek MRT gana panašiu tikslumu nustatomas naviko dydis bei aplinkinių audinių pažeidimai. Tačiau KT tyrimas tiksliau parodo kraujagyslių įtraukimą į navikinį procesą, dėl to geriau nustatoma galimybė pašalinti naviką sveikų audinių ribose bei įvertinamas ekstrahepatinis darinio išplitimas [32, 35]. KT ir MRT tyrimų metu CC kontrastinę medžiagą kaupia palaipsniui arterinės ir veninės fazių metu. Remiantis tuo, iCC galima diferencijuoti nuo paties dažniausio kepenų naviko – HCC, kuriai esant kontrastinė medžiaga navike greitai kaupiama tik arterinės fazės metu, o veninės – pašalinama [28].
CC diagnostikai ir stadijos nustatymui taip pat naudojami tokie tyrimai kaip invazinis ERCP, MRCP bei EUS. MRT su MRCP pagalba galima tiksliai įvertinti naviko dydį, vietinį išplitimą, kraujagyslių peraugimą, morfologinį tipą, biliarinio medžio bei kepenų parenchimos anatomiją ir intrahepatines metastazes [27, 17, 36]. Tuo tarpu ERCP metu tiksliau įvertinamas pažeidimo ilgis, proksimalinis ir distalinis naviko išplitimas bei yra galimybė paimti darinio biopsiją histologiniam ištyrimui. Taip pat ERCP galima naudoti ne tik kaip diagnostinę, bet ir kaip gydomąją procedūrą [27]. Tiek MRCP, tiek ERCP yra labai naudingi CC diagnostikai bei turi savų privalumų ir trūkumų. Dėl to dažniausiai, renkantis tyrimo tipą atsižvelgiama į specifinę CC lokalizaciją. MRCP tyrimo metu galima matyti naviko anatomiją bei galimą išplitimą į kepenis, kraujagyslių įtraukimą bei regioninę limfadenopatiją, dėl šių priežasčių tai yra pats tiksliausias tyrimo metodas, norint nustatyti radikalaus naviko pašalinimo galimybę [32]. MRCP yra neinvazinis tyrimas, tačiau jo tikslumas net iki 95% [40], tai yra labai panašus į invazyvių tyrimų, tokių kaip ERCP [21]. Tačiau, nors šie tyrimai yra tikrai labai tikslūs, CC diagnozę pagrįsti galima tik remiantis histologinio tyrimo rezultatais.
16
9.6 Anksčiau atliktų tyrimų, nustatant cholangiokarcinomas, apžvalga
2013 metais LSMUL KK buvo atliktas tyrimas, kurio metu nustatytos UG ir KT diagnostinių tyrimų vertės CC diagnostikoje. Šioje studijoje buvo retrospektyviai išanalizuoti 32 pacientų, kuriems 2008-2012 m. LSMUL KK Gastroenterologijos ir Chirurgijos klinikose diagnozuota CC, ligos istorijų duomenys. Pacientų amžiaus vidurkis buvo 72.7±11.7 metai. Pagal pasireiškusius klinikinius simptomus nustatyti bendri simptomai (bendras silpnumas, temperatūra) 57,1% pacientų, dispepsiniai simptomai (pykinimas, prastas apetitas) 37,1% pacientų, dešinės pašonės skausmas 77,1% pacientų, gelta, niežėjimas 62,9% pacientų. Intrahepatinė CC nustatyta 8 (22.9%), ekstrahepatinė – 27 (77.1%) pacientams. Nustatytas KT tyrimo jautrumas yra 90%, specifiškumas 75%, teigiama prognostinė vertė 90%, neigiama prognostinė vertė 75% [37].
Taip pat 2012 metais LSMUL KK buvo atlikta retrospektyvinė studija tiriant 48 pacientus, kuriems 2008-2010 metais LSMUL KK diagnozuota CC ir nepatikslintos tulžies latakų striktūros. Į šį tyrimą įtrauktų pacientų amžiaus vidurkis buvo 72.7±11.7 metų [24].
2011 metais buvo išspausdintas Sun Ah Kim su bedraautoriais straipsnis apie jų 2002-2008 metais vykdytą retrospektyvinį tyrimą Seulo Nacionalinėje universitetinėje ligoninėje. Jame buvo analizuojami 72 pacientų preoperacinių KT tyrimų duomenys, kuriems tik po chirurginio naviko pašalinimo buvo diagnozuota iCC, o prieš tai atliktuose KT tyrimuose navikas nebuvo nustatytas. Šio tyrimo metu nustatyta, kad iCC heterodensiškumas priklauso nuo naviko dydžio, tačiau įdomu tai, kad heterodensinio tankio iCC yra statistiškai reikšmingai mažesnio dydžio (3.7 cm ± 1.5) nei tipiškos hipodensinio tankio iCC (5.6 cm ± 2.3) [43].
17
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
10.1 Tiriamųjų kontingentas ir atlikti tyrimai
Atlikta retrospektyvinė 89 – ių pacientų, kurie 2013 – 2015 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės, Kauno klinikų Gastroenterologijos ir Chirurgijos skyriuose buvo tirti ir gydyti dėl galimos CC, duomenų analizė. Tyrimo kriterijus atitiko 44 pacientai, kuriems buvo atlikti KT ir MRT tyrimai bei histologinis darinio ištyrimas. Buvo įvertinti pacientų nusiskundimai bei radiologinių tyrimų duomenys. CC diagnozė patvirtinta ar paneigta remiantis histologinio tyrimo atsakymu. Tiriamųjų atrankos vykdymo schema pateikiama 3 pav.
18 Pilvo KT tyrimas buvo atliktas „GE Light Speed VCT 64“, „GE Light Speed Pro 16“ arba „Toshiba Aquilion One 320“ daugiasluoksniais kompiuteriniais tomografais ligoniui gulint ant nugaros, iškėlus rankas virš galvos (pagal galimybes). Kraniokaudaline kryptimi atliktas natyvinis ir kontrastinis skenavimai, naudojant nejoninius intraveninius kontrastinius preparatus. Automatiniu švirkštu į periferinę veną buvo švirkščiama 100–120 ml kontrastinės medžiagos 3,5 ml/s greičiu. KT skenavimai atlikti praėjus 30 sek., 70 sek. ir, esant galimybei, praėjus 10 min. po kontrastinės medžiagos injekcijos. Pacientams MRT buvo atliekama Siemens 1,5 Teslų (T) magentinio rezonanso (MR) aparatu (T2W/Flair/ašiniai, T2W/vainikiniai, T1W/ašiniai, DWI/ašiniai). Po intraveninės gadolinio pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos injekcijos, pacientai tirti T1W/šonine bei T1W/3D skenavimo sekomis.
Analizuojant duomenis buvo vertinta paciento lytis, amžius, naviko tipas (intrahepatinis, ekstrahepatinis, išplitęs intrahepatiškai ir ekstrahepatiškai), klinikiniai simptomai (skausmas dešiniame viršutiniame pilvo kvadrante, niežulys, silpnumas, gelta, apetito stoka, svorio mažėjimas, pykinimas, vėmimas, išmatų bei šlapimo spalvos pokyčiai), histologinio tyrimo ėmimo būdas (operacijos metu, UG kontrolėje), naviko diferenciacijos laipsnis bei KT ir MRT tyrimų metu nustatyti darinio požymiai, kurie pateikiami 2 lentelėje. Jei rastas bent vienas iš pateiktų radiologinių tyrimų požymių, CC buvo įtariama.
2 lentelė. Cholangiokarcinomų požymiai KT ir MRT, priklausomai nuo jų lokalizacijos
KT MRT
iCC • Homogeniški hipodensinio tankio arba
heterogeniški dariniai su sumažėjusiu kontrastinės medžiagos kaupimu periferijoje.
• Hiperintensinio tankio darinys T2W sekoje, hipointensinio tankio T1W sekoje. Taip pat kaip ir KT tyrimo metu, darinys gali būti heterointensinio tankio.
• Distaliau naviko esantys tulžies latakai išplėsti.
eCC • Tulžies latakų spindžio pokyčiai (siaurinamas arba visiškai obturuojamas spindis).
• Distaliau naviko esantys tulžies latakai išplėsti. • Navikinės masės latakų spindyje.
10.2 Statistinė duomenų analizė
Duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 20.0 programų paketu. Pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo p<0,05. Radiologinių tyrimų efektyvumui CC diagnostikoje nustatyti buvo apskaičiuotas jų jautrumas, specifiškumas, teigiama ir neigiama prognostinės vertės.
• Diagnostikos metodo jautrumas – tai rodiklis, apibūdinantis diagnostikos metodo tikslumą ir rodantis tikimybę, jog sergančio žmogaus tyrimo duomenys patvirtina ligą. Apskaičiuojamas pagal formulę:
19
Jautrumas (%) = a/(a+c) × 100, a – teisingai teigiami atvejai, c − klaidingai neigiami atvejai.
• Diagnostikos metodo specifiškumas – tai rodiklis, apibūdinantis diagnostikos metodo tikslumą ir rodantis tikimybę, kad sveiko žmogaus tyrimo duomenys patvirtina, jog jis tikrai yra sveikas. Apskaičiuojamas pagal formulę:
Specifiškumas (%) = d/(b+d) × 100, b – klaidingai teigiami atvejai, d – teisingai neigiami atvejai.
• Prognozinė teigiamojo testo vertė – tai tikimybė, kad žmogus serga, jei diagnostinis testas yra teigiamas, t. y. sergančių asmenų, kurių testas teigiamas, santykis. Apskaičiuojamas pagal formulę:
Prognozinė teigiamojo testo vertė (%) = a/(a+b) × 100, a – teisingai teigiami atvejai, b – klaidingai
teigiami atvejai.
• Prognozinė neigiamojo testo vertė – tai tikimybė, kad žmogus sveikas, jei diagnostinis testas yra neigiamas, t. y. sveikų asmenų, kurių testas neigiamas, santykis. Apskaičiuojamas pagal formulę:
Prognozinė neigiamojo testo vertė (%) = d/(c+d) × 100, c – klaidingai neigiami atvejai, d – teisingai
20
11. REZULTATAI
Tyrimo metu išanalizuoti 44 pacientų, kurių imtį sudarė 28 (63,6%) moterys ir 16 (36,4%) vyrų, ligos istorijų duomenys. Pacientų amžius buvo nuo 26 iki 90 metų, vidutiniškai 68,84 ± 13,56 (vidurkis ± standartinis nuokrypis) metų.
Naviko klinikinės išraiškos labai įvariavo: 3 (6,8%) pacientams nepasireiškė jokių simptomų ir darinys buvo nustatytas atsitiktinai profilaktinio patikrinimo metu, o 12 (27,3%) pacientų pasireiškė net 4 iš 6 klinikinių simptomų (dispepsinių reiškinių, dešinio viršutinio pilvo kvadranto skausmo, geltos, išmatų bei šlapimo spalvos pokyčių, niežulio, bendro silpnumo). Kiekvienam pacientui pasireiškusių klinikinių simptomų skaičiaus pasiskirstymas pateikiamas 4 pav., o dažniausiai pasitaikiusių simptomų pasiskirstymas 5 pav.
4 pav. Pasireiškusių klinikinių simptomų skaičiaus pasiskirstymo dažnis
3 10 13 6 12 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 SIMPTOMŲ NĖRA 1 SIMPTOMAS 2 SIMPTOMAI 3 SIMPTOMAI 4 SIMPTOMAI 5 SIMPTOMAI 6 SIMPTOMAI P aci ent ų skai či us
21
5 pav. Dažiausiai pasitaikiusių klinikinių simptomų pasiskirstymas
Vertinant pagal anatominį CC išplitimą, navikai buvo skirstomi į intrahepatinius, ekstrahepatinius bei išplitusius tiek kepenyse, tiek už jų ribų. Navikų pasiskirstymas pateikiamas 6 pav.
6 pav. Anatominis navikų pasiskirstymas (atvejų skaičius)
70.50% 54.50% 38.60% 36.40% 20.50% 11.40% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% 90.00% 100.00%
GELTA SKAUSMAS DISPEPSINIAI
REIŠKINIAI PATAMSĖJĘS ŠLAPIMAS,
PAŠVIESĖJUSIOS IŠMATOS NIEŽULYS SILPNUMAS 17 21 6
Intrahepatiniai Ekstrahepatiniai Išplitę intra- ir ekstrahepatiškai
At ve jų sk aičiu s
22 Visiems pacientams buvo atliktas darinio histologinis ištyrimas. Biopsija paimta UG kontrolėje 19 – ai (43,2%), operacijos metu 25 – iems (56,8%) pacientams. CC diagnozė patvirtinta ir naviko diferenciacijos laipsnis nustatytas 40 – čiai (90,9%) pacientų, likusiems 4 – iems (9,1%) – paneigta: 1 – am (2,27%) pacientui nustatyta papillae Vateri karcinoma, 1 – am (2,27%) storosios žarnos karcinomos metastazės kepenyse ir 2 – iems (4,56%) nerasta jokių navikinių pakitimų. Histologinio tyrimo rezultatai pateikiami 7 pav.
7 pav. Histologinio tyrimo rezultatai
Visiems pacientams atliktas KT tyrimas. Įvertinus jo rezultatus buvo nustatyta 8 (18,2%) hipodensinio tankio, 1 (2,3%) hiperdensinio tankio ir 7 (15,9%) heterodensinio tankio dariniai. Tulžies latakų spindžio siaurėjimas bei patologinės masės spindyje buvo stebimos 28 – iems (63,6%) pacientams. Darinių vaizdas KT, priklausomai nuo jų lokalizacijos, pateikiamas 3 lentelėje.
3 lentelė. Naviko vaizdas KT, priklausomai nuo jo lokalizacijos Densiškumas
Lokalizacija
Hipo- Izo- Hiper- Hetero- Latako spindžio siaurėjimas, patologinės masės spindyje Intrahepatiniai 8 (47,1%) - 1 (5,9%) 7 (41,2%) 1 (5,9%)
Ekstrahepatiniai - - - - 21 (100%)
Išplitę - - - - 6 (100%)
KT ir MRT tyrimų metu nustatyti dariniai buvo suklasifikuoti pagal savo lokalizaciją į intrahepatines CC, tolimąsias ekstrahepatines CC bei kepenų vartų CC ir metastazes. Jų pasiskirstymas pateikiamas 8 pav. 1 27 12 1 1 2 0 5 10 15 20 25 30 G1 G2 G3 P. VATERI KARCINOMA METASTAZĖ PAKITIMŲ NĖRA At ve jų sk aičiu s
23
8 pav. Darinių suskirstymas pagal lokalizaciją KT ir MRT tyrimų metu
KT ir MRT tyrimo metu nustatytos kepenų vartų CC buvo skirstomos pagal Bismuth-Corlette klasifikaciją [10] į I tipo, II tipo, III a tipo, III b tipo bei IV tipo CC. KT ir MRT tyrimų rezultatų analizė pateikiama 9 pav.
9 pav. Kepenų vartų CC suskirstymas pagal KT ir MRT tyrimus
Diagnozuojant visų tipų CC, KT ir MRT tyrimais, nustatytų diagnostinių verčių (jautrumo, specifiškumo, teigiamos prognostinės vertės ir neigiamos prognostinės vertės) palyginimas
pateikiamas 10 pav. 11 22 6 5 8 22 6 8 0 5 10 15 20 25 INTRAHEPATINĖ CC
KEPENŲ VARTŲ CC TOLIMOJI
EKSTRAHEPATINĖ CC METASTAZĖ A tve ų skai či us MRT KT 0 5 2 3 12 1 6 2 3 10 0 2 4 6 8 10 12 14
I TIPAS II TIPAS IIIA TIPAS IIIB TIPAS IV TIPAS
A tvej ų skai či us MRT KT
24
10 pav. KT ir MRT diagnostinės reikšmės
Tyrimo metu taip pat buvo išanalizuotas pacientų gydymo būdas. Didžiajai daliai tiriamųjų 27 (61,4%) paskirtas simptominis, paliatyvus gydymas, o 17 (38,6%) pacientų – radikalus chirurginis darinio pašalinimas. Gydymo metodų pasiskirstymas pateikiamas 11 pav.
11 pav. Gydymo metodų pasiskirstymas 38.60% 61.40% Operacinis, radikalus Simptominis, paliatyvus 80 50 94.1 20 87.5 75 97.2 37.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
JAUTRUMAS SPECIFIŠKUMAS TEIGIAMA
PROGNOSTINĖ VERTĖ NEIGIAMA PROGNOSTINĖ VERTĖ P roc entai (% ) KT MRT
25
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Remiantis 2008-2012 [37] ir 2008-2010 metais [24] LSMUL KK atliktais tyrimais bei užsienio literatūros duomenimis, pastebima, jog CC dažniausiai diagnozuojama vyresnio amžiaus pacientams – atitinkamai 71,79 (±8,62) metų [24] bei 72.7±11.7 [37] metų, kai tuo tarpu užsienio literatūroje skelbiamas amžiaus vidurkis yra kiek mažesnis – 68,5-70 metų [39, 40]. Mūsų tyrimo duomenimis navikas taip pat buvo nustatytas šiek tiek ankstyvesniame amžiuje nei 2008-2012 metų tyrimuose Lietuvoje, t. y. 68,84 ± 13,56 metų. Nedidelis skirtumas nustatytas ir tarp Lietuvoje bei užsienyje atliktų CC tyrimų dalyvių lytinio pasiskirstymo: užsienyje didesnę dalį tiriamųjų sudarė vyrai [39, 40], Lietuvoje – moterys [24]. Tokį rezultatų pasiskirstymą galėjo lemti tai, kad vyrų sergamumas CC yra didesnis užsienyje, o moterų Lietuvoje. Tačiau negalima atmesti ir tikimybės, kad užsienyje vyrai labiau rūpinasi savo sveikata nei Lietuvoje, kas sąlygotų dažnesnius sveikatos patikrinimus ir didesnį nustatytų CC navikų dažnį, kai tuo tarpu Lietuvoje kai kurie iš jų gali būti likę nediagnozuoti. Literatūros duomenimis, CC dažniau pasitaiko vyrams – 52-54%, tačiau moterų mirtingumas nuo CC yra didesnis, lyginant vyrų ir moterų „metinį procentinį pokytį“ [41].
Lyginant mūsų tyrime nustatytus naviko sukeliamus klinikinius simptomus su 2008-2012 metais Lietuvoje atlikto tyrimo duomenimis [37], pastebima, kad ankstesniame tyrime vyravo dešinės pašonės skausmas (77.1%), o gelta buvo stebima mažesnei daliai pacientų (62.9%). Mūsų tyrimo duomenimis, priešingai – vyravo geltos pasireiškimas (70,5%), o dešinio viršutinio pilvo kvadranto skausmu skundėsi mažesnė dalis pacientų (54,5%). Tokie rezultatų pokyčiai galimai yra dėl skirtingo CC anatominio pasiskirstymo įvairiose biliarinio medžio dalyse ir nevienodai išreikšto latakų obstrukcijos laipsnio (mūsų tyrimo metu iCC nustatyta 21 (47,7%), o ekstrahepatinė ar išplitusi 23 (52,3%) pacientams; 2008-2012 metų tyrime iCC nustatyta 8 (22.9%), o ekstrahepatinė – 27 (77.1%) pacientams).
KT rezultatuose stebima, jog eCC ir stipriai išplitę navikai (esantys tiek intrahepatiškai, tiek ekstrahepatiškai) buvo matomi kaip visiškai ar dalinai latako spindį obturuojančios patologinės masės, biliarinius latakus siaurinantys, neturintys kapsulės dariniai. Literatūros duomenimis, tipinės iCC dažniausiai yra hipo- arba izodensinio tankio [39, 40, 42, 44], kai tuo tarpu mūsų tyrime iCC buvo hipodensinio 8 (47,1%) ir heterodensinio tankio 7 (41,2%), o izodensinio tankio CC visai nebuvo nustatyta. Tačiau, pagal Sun Ah Kim su bendraautoriais, 2011 metais Seulo Nacionalinėje universitetinėje ligoninėje atlikto tyrimo duomenis, iCC heterodensiškumas priklauso nuo naviko dydžio, kas ir galėjo padaryti įtaką mūsų tyrimo rezultatams [43].
Lyginant 2013-2015 metų KT prognostines vertes su 2008-2012 metais Lietuvoje atlikto panašaus tyrimo rezultatais [37], pastebima, kad KT jautrumas, nustatytas mūsų tyrimo metu (80%), yra mažesnis nei nustatytas anksčiau (90%), o gauta teigiama prognostinė vertė – didesnė (atitinkamai
26 94,1% ir 90%). KT tyrimų prognostinių verčių, nustatytų Lietuvoje (2008-2012 ir 2013-2015 metais), palyginimas pateikiamas 12 pav.
12 pav. KT tyrimo prognostinių verčių palyginimas
90 80 75 50 90 94.1 75 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 LT 2008-2012 [37] LT 2013-2015 Proc ent ai ( % ) Jautrumas Specifiškumas
27
13. IŠVADOS
1. ICC KT tyrime dažniausiai matoma kaip homogeniškas hipodensinio arba heterodensinio tankio, periferijoje silpniau kontrastinę medžiagą kaupiantis, židinys, MRT – atitinkamai hipointensinio arba heterointensinio tankio darinys. ECC KT ir MRT tyrimuose matoma kaip tulžies latakų spindį siaurinančios patologinės masės.
2. MRT tyrimas yra jautresnis ir specifiškesnis už KT tyrimą.
3. Šiame tyrime KT jautrumas ir specifiškumas yra mažesnis nei anksčiau LSMUL KK atliktoje studijoje, o teigiama prognostinė vertė didesnė.
28
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Remiantis atlikto tyrimo rezultatais, galima teigti, kad CC yra labai svarbu nustatyti kuo anksčiau, nes tai stipriai lemia gydymo efektyvumą bei paciento gyvenimo trukmę. Tiriant pacientą, gyvenantį endeminiuose regionuose, kur labai paplitę kepenų trematodai, ar turintį kitų CC predisponuojančių rizikos veiksnių (parazitinę infekciją, tulžies latakų cistų, pirminį sklerozuojantį cholangitą, tulžies latakų akmenligę ir k. t.), radiologinių tyrimų vaizdai turėtų būti vertinami atidžiau, nes tokiems pacientams yra didesnė CC atsiradimo tikimybė. KT tyrimo metu pastebėjus hipodensinio arba heterodensinio tankio, periferijoje silpniau kontrastinę medžiagą kaupiantį, darinį kepenyse, ar stebint tulžies latakų spindžio susiaurėjimą su patologinėmis masėmis latakų spindyje ar be jų – galima įtarti CC. Diagnozę siūlome tikslinti jautresniu ir specifiškesniu MRT ar MRCP tyrimu, tačiau galutinai patvirtinti galima tik atlikus patologinio darinio biopsiją ir histologinį ištyrimą.
Nustačius CC diagnozę, reikia kuo skubiau taikyti gydymą, siekiant kuo geresnio gydymo rezultato bei ilgesnės paciento gyvenimo trukmės.
29
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Smailytė G. Vilniaus universiteto Onkologijos institutas, Vėžio kontrolės ir profilaktikos centras, Vėžio apskaitos skyrius, Skyriaus vedėja. Romanas Zykus, editor. 6-2-2011
2. Bile Duct Cancer (Cholangiocarcinoma) – Statistics [Internet]. Cancer.Net Editorial Board; 2016 [cited 2017Mar27]. Available from: http://www.cancer.net/cancer-types/bile-duct-cancer-cholangiocarcinoma/statistics
3. Overview. Silent disease [Internet]. Cholangiocarcinoma.org. National Institutes of Health; [cited 2017March]. Available from: http://cholangiocarcinoma.org/the-disease/defined/
4. Zhang H, Yang T, Wu M, Shen F, Intrahepatic cholangiocarcinoma: Epidemiology, risk factors, diagnosis and surgical management. Cancer Lett. 2015; 1-8
5. Cancer Facts & Figures 2016 [Internet]. American Cancer Society; 2016 [cited 2016August5]. Available from https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2016.html
6. Chung YE, Kim MJ, Park YN et-al. Varying appearances of cholangiocarcinoma: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2009; 29 (3): 683-700.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999; 341:1368. 8. Urba M. Kepenų vartų cholangiokarcinoma. Gastroenterologija ir hepatalogija. 2013; 1(7)
9. DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg 2007; 245:755.
10. Bismuth H, Nakache R, Diamond T. Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1992; 215:31.
11. American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th, Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (Eds), Springer, New York 2010. p.201.
12. American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th, Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (Eds), Springer, New York 2010. p.219.
13. American Joint Committee on Cancer Staging Manual, Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (Eds), Springer, New York 2010. p.227.
14. Yong Eun Chung Myeong-Jin Kim Young Nyun Park Yoon-Hee Lee Jin-Young Choi. Staging of extrahepatic cholangiocarcinoma. Eur Radiol 2008; 18: 2182–2195
15. Shin HR, Oh JK, Masuyer E, Curado MP, Bouvard V, Fang Y, et al. Comparison of incidence of intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma–focus on East and South-Eastern Asia. Asian Pac J Cancer Prev 2010; 11(5): 1159–66
30 16. Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United
States. Hepatology. 2001; 33: 1353-1357
17. Sripa B, Kaewkes S, Sithithaworn P, et al. Liver fluke induces cholangiocarcinoma. PLoS Med. 2007; 4: e201
18. Singal AK, Vauthey JN, Grady JJ, Stroehlein JR. Intra-hepatic cholangiocarcinoma--frequency and demographic patterns: thirty-year data from the M.D. Anderson Cancer Center. J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Jul.; 137(7): 1071-8
19. Ghouri, Y. A., Mian, I., and Blechacz, B. Cancer review: cholangiocarcinoma. Journal of Carcinogenesis. 2015; 14:1.
20. Yao, D., Kunam, V.K., and Li, X. A review of the clinical diagnosis and therapy of cholangiocarcinoma. Journal of International Medical Research. 2014; 42: 3–16
21. Khan, S.A., Toledano, M.B., and Taylor-Robinson, S.D. Epidemiology, risk factors, and pathogenesis of cholangiocarcinoma. HPB. 2008; 10: 77–82
22. McGlynn KA, Tarone RE, El-Serag HB. A comparison of trends in the incidence of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Jun; 15(6): 1198–203.
23. West J, Wood H, Logan RF, et al. Trends in the incidence of primary liver and biliary tract cancers in England and Wales 1971-2001. Br J Cancer 2006; 94:1751.
24. Zykus R., Jonaitis L., Adamonis K., Kupčinskas L. Cholangiokarcinomos diagnostikos ypatybės ir sunkumai: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų patirtis ir literatūros apžvalga. Medicinos teorija ir praktika, 2012; 18(1): 40-47
25. Poultsides GA, Zhu AX, Choti MA, Pawlik TM. Intrahepatic cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am. 2010 Aug; 90 (4): 817–37
26. Gia L. Tyson, MD and Hashem B. El-Serag, MD, MPH. Risk Factors of Cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011 Jul; 54(1): 173–184.
27. Blechacz BR, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Clin Liver Dis 2008 Feb; 12(1): 131–50, ix.
28. Razumilava, N. And Gores, G.J. Classification, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2013; 11: 13-21.
29. Kassahun WT, Hauss J. Management of combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. Int J Clin Pract. 2008; 62(8): 1271–8.
30. Giovanni Brandi, Michela Venturi, Maria Abbondanza Pantaleoa, Giorgio Ercolani, on behalf of GICO. Cholangiocarcinoma: Current opinion on clinical practice diagnostic and therapeutic algorithms. A review of the literature and a long-standing experience of a referral center. Digestive and Liver Disease. 2016; 48: 231–241
31 31. Charatcharoenwitthaya, P., Enders, F.B., Halling, K.C., and Lindor, K.D. Utility of serum tumor markers, imaging, and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Hepatology (Baltimore, Md.). 2008; 48: 1106-1117
32. Rizvi, S. and Gores, G.J. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2013; 145: 1215-1229
33. Saini S. Imaging of the hepatobiliary tract. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1889–94 34. Aljiffry M, Walsh MJ, Molinari M. Advances in diagnosis, treatment and palliation of
cholangiocarcinoma: 1990-2009. World J Gastroenterol. 2009 Sep 14; 15(34): 4240–62 35. Vilgrain, V. Staging cholangiocarcinoma by imaging studies. HPB. 2008; 10: 106-109
36. Chryssou E, Guthrie JA, Ward J, Robinson PJ. Hilar cholangiocarcinoma. MR correlation with surgical and histological findings. Clin Radiol. 2010 Oct; 65(10): 781–8
37. Bakutė R., Jonkutė E. Ultragarsinio tyrimo ir kompiuterinės tomografijos palyginamoji vertė diagnozuojant cholangiokarcinomą. JMTK tezių knyga. 2013; 1: 542.
38. Blechacz, B., Komuta, M., Roskams, T., and Gores, G.J. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nature reviews Gastroenterology and Hepatology. 2011; 8: 512-522
39. Sainani NI, Catalano OA, Holalkere NS, Zhu AX, Hahn PF, Sahani DV: Cholangiocarcinoma: current and novel imaging techniques. Radiographics. 2008; 28: 1263–1287
40. M. Ciresa, A. M. De Gaetano, M. Pompili et al. Enhancement patterns of intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma at multiphasic computed tomography and magnetic resonance imaging and correlation with clinicopathologic features. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2015; 19: 2786-2797
41. Patel T. Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. BMC Cancer 2002; 2: 1–5. 42. Slattery JM, Sahani DV: What is the current state-of-the-art imaging for detection and staging of
cholangiocarcinoma? Oncologist. 2006; 11: 913–92
43. Sun Ah Kim, MD, Jeong Min Lee, MD, Kyoung Bun Leeet al. CT Enhancement Patterns of Intrahepatic Mass-forming Cholangiocarcinomas. Radiology. 2011; 260: 148-157
44. Y. Nagakawa, K. Kasuya, K. Bunso et al. Usefulness of multi- 3-dimensional computed tomograms fused with multiplanar reconstruction images and peroral cholangioscopy findings in hilar cholangiocarcinoma. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences. 2014; 21(4): 256–26
