LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
EGLĖ JASAITYTĖ
PACIENTŲ SERGANČIŲ KEPENŲ CIROZE, GYDYTŲ LSMUL KAUNO
KLINIKOSE 2013-2015 METAIS, LABARATORINIŲ TYRIMŲ IR
NETIESIOGINIŲ SEROLOGINIŲ FIBROZĖS NUSTATYMO METODŲ
REIKŠMĖ DIAGNOSTIKAI.
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
Darbo vadovė Doc. Jolanta Šumskienė
KAUNAS 2017
2
TURINYS
1. SĄNTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SĄNTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŢVALGA ... 10
10.1. Etiologija, patogenezė, pagrindinės komplikacijos ... 10
10.2. Pakitimai labaratoriniuose tyrimuose ... 11
10.3. Kepenų fibrozės laipsnio nustatymo metodai ... 13
10.4. Netiesioginiai serologiniai kepenų fibrozės laipsnio nustatymo metodai ... 13
11. TYRIMO METODIKA... 16
12. REZULATAI ... 17
12.1. Bendra charakteristika ... 17
12.2. Etiologija ... 17
12.3. Daţniausios komplikacijos ... 19
12.4. Išraiškos laboratoriniuose tyrimuose ... 19
12.5. Netiesioginiai serologiniai fibrozės nustatymo metodai ... 20
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26
14. IŠVADOS ... 28
3
1. SĄNTRAUKA
Autorius: Eglė Jasaitytė
Darbo pavadinimas: Pacientų sergančių kepenų ciroze, gydytų LSMUL Kauno Klinikose 2013 – 2015 metais, laboratorinių tyrimų ir netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmė diagnostikai.
Tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių kepenų ciroze, laboratorinių tyrimų ir netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmę diagnostikai.
Uţdaviniai: Nustatyti pacientų, sergančių kepenų ciroze daţniausias išsivystymo prieţastis, klinikines charakteristikas, pokyčius laboratoriniuose tyrimuose. Įvertinti netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmes ir palyginti tarpusavyje.
Metodika: Atlikta retrospektyvinė pacientų, sergančių kepenų ciroze, gydytų LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje 2013 – 2015 metais, ligos istorijų analizė. Analizuota buvo pacientų bendra charakteristika, daţniausios komplikacijos, laboratoriniai tyrimai ir atliktų biopsijų rezultatai.
Rezultatai: Ištirta 412 pacientų, 51,9 % buvo moterys. Pacientų vidutinis amţius 53,29 ± 11,82 metai. Vidutinė stacionarizavimo trukmė 13,61 ± 13,29 lovadieniai. Daţniausiai kepenų cirozės prieţastis buvo kriptogeninė – 40,3 %, 28,4 % – HCV sukelta 16,0 % – alkoholinės/toksinės kilmės, 12,1 % – biliarinės kilmės. Daţniausia komplikacija buvo stemplės venų varikozės – 53,6 %, 3,2 % sirgo HCC. 71,6 % pacientų turėjo anemiją, 73,5 % - trombocitopeniją. Protrombino laikas (INR) pailgėjęs buvo 72,6 % pacientų. Padidėjusį AST kiekį kraujyje turėjo 84,5 % pacientų, ALT – 46,6 %, GGT – 71,6 %, bendro bilirubino – 58,5 %. 62,4 % pacientų turėjo sumaţėjusį albumino kiekį kraujyje, 60,4 % – sumaţėjusį natrio kiekį. Skaičiuojant GUCI indeksą kepenų cirozė buvo tikėtina 83,0 % pacientų, AAR – 78,9 %, FIB-4 – 64,1%, APRI – 63,1 %, „Bonacini“ – 60,0 %. Pagal GUCI indeksą kepenų cirozė tikėtina 93,0 % pacientams su morfologiškai patvirtinta kepenų cirozę, FIB-4 – 78,9 %, APRI – 73,7 %, AAR – 71,9 %, „Bonacini“ – 57,9 %.
Išvados: Daţniausia kepenų cirozė buvo neaiškios prieţasties – kriptogeninė, daţniausia komplikacija – stemplės venų varikoziniai mazgai. Reikšmingai daţniau anemiją, sutrikusius krešėjimo rodiklius, hipoalbuminejimą, hiponatremija, padidėjusius GGT ir bendro bilirubino rodiklius turėjo alkoholinės/toksinės kilmės kepenų ciroze sergantieji. Didţiausią prognozinę reikšmę turėjo GUCI indeksas, maţiausią – BONACINI. APRI ir FIB-4 indeksų didţiausia prognozinė reikšmė buvo HCV kilmės kepenų cirozei, Bonacini, AAR ir GUCI indeksų – alkoholinės/toksinės kilmės kepenų cirozės diagnostikai. Pacientams su morfologiškai patvirtinta kepenų ciroze didţiausia prognostinė reikšmė buvo GUCI indekso, net 93 %.
4
2. SUMMARY
Author: Eglė Jasaitytė
Title: Laboratory tests and indirect identification methods of serological fibrosis importance for diagnosis in patients with hepatic cirrhosis treated in hospital of LUHS in 2013–2015. The aim of research: To evaluate laboratory tests and indirect identification methods of serological fibrosis importance for diagnosis in patients with hepatic cirrhosis.
Goals of research: To evaluate the most common reasons for the development of hepatic cirrhosis, clinical characteristics, alterations in laboratory findings. To determine importance of indirect identification methods of serological fibrosis and compare with each other.
Methods: There was carried out a retrospective study in patients with hepatic cirrhosis treated in the department of gastroenterolgy in hospital of LUHS in 2013-2015. There was analyzed general characteristics of patients, the most common complications, laboratory findings and analysis of biopsies.
Results: 412 patients were examined, 51.9 % were woman. Mean age of patients – 53.29 ± 11.82 years. Mean duration of hospitalization – 13.61 ± 13.29 days. The most common reason of hepatic cirrhosis was cryptogenic – 40.3 %, 28.4 % - induced by HCV, 16.0 % – alcoholic/toxic origin, 12.1 % – biliary origin. The most common complication was esophageal varices – 53.6 %, 3.2 % had a HCC. 71.6 % of patients had anemia, 73.5 % - thrombocytopenia. Prothrombin time (INR) was increased for 72.6 % of patients. 84.5 % of patients had increased level of AST in blood, ALT – 46.6 %, GGT – 71.6 %, t. bilirubin – 58.5 %. 62.4 % of patients had decreased level of albumin in blood, 60,4 % of patients had decreased level of sodium. Hepatic cirrhosis was expected to 83.0 % of patients according the index of GUCI, AAR – 78.9 %, FIB-4 – 64.1%, APRI – 63.1 %, „Bonacini“ – 60.0 %. According the index of GUCI hepatic cirrhosis was expected to 93.0 % of patients with morphologically confirmed cirrhosis, FIB-4 – 78.9 %, APRI – 73.7 %, AAR – 71.9 %, „Bonacini“ 57.9 %.
Conclusions: In most cases of hepatic cirrhosis were unexplained – cryptogenic, most common complication - esophageal varices. Patients with alcoholic/toxic origin of hepatic cirrhosis had significantly more incidence of anemia, impaired coagulation factors, hypoalbuminemia hyponatremia, increased GGT and total level of bilirubin. The greatest predictive value had GUCCI index, lowest – BONACINI. The greatest predictive value of APRI and FIB-4 indexes was for HCV origin of hepatic cirrhosis, Bonacini, AAR and GUCI indexes – alcoholic/toxic origin of hepatic cirrhosis diagnostics. GUCI index had the greatest predictive value (even 93 %) to patients with morphologically confirmed hepatic cirrhosis.
5
3. PADĖKA
Noriu padėkoti savo baigiamojo mokslinio darbo vadovei Gerb. Doc. Jolantai Šumskienei uţ pagalbą rašant baigiamąjį magistro darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimas išduotas Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro 2016-02-17, (Nr. BEC-MF-297).
6
6. SĄNTRUMPOS
HCV – virusinis hepatitas C (angl. hepatitis C virus) HBV – virusinis hepatitas B (angl. hepatitis B virus)
HCC – kepenų ląstelių karcinoma (angl. hepatocellular carcinoma) AST – Aspartato aminotransferazė
ALT – Alanino aminotransferazė GGT – Gama-Gliutamil transferazė ŠF – Šarminė fosfotazė
INR - plazmos krešėjimo laiko ir vidutinio normalaus krešėjimo laiko santykis (angl. international normalized ratio)
Hb – hemoglobinas Tromb. – trombocitai
AAR – AST ir ALT santykis (angl. AST/ ALT ratio)
APRI – AST ir trombocitų indeksas (angl. AST to Platelet Ratio Index) FIB-4- Fibrozės 4 indeksas (angl. Fibrosis-4)
GUCI – Goteborgo universiteto cirozės indeksas (angl. Göteborg University Cirrhosis Index) CDC – Cirozės diskriminanto balas (angl. Cirrhosis Discriminate Score)
PSO – pasaulinė sveikatos organizacija Proc. – procentai
P – patikimumo lygmuo χ2 – chi kvadrato kriterijus
7
7. SĄVOKOS
Anemija – tai patologinė būklė, kuriai būdingas per maţas eritrocitų ir/ar hemoglobino kiekis kraujyje, dėl ko pablogėja deguonies transportas į audinius ir kyla audinių hipoksija.
Ascitas – tai skysčio kaupimasis pilvaplėvės ertmėje
Autoimuninė liga – liga, kai ţmogaus imuninė sistema atakuoja normalius, nepakitusius savus audinius ir ląsteles.
Echinokokozė – sunkus parazitinis susirgimas, kurį sukelia Echinococcus genties kaspinuočiai.
Hepatinė encefalopatija – svarbi ūminio arba lėtinio kepenų nepakankamumo komplikacija, pasireiškianti potencialiai grįţtamais neurologiniais bei psichikos sutrikimais.
Hepatinė kardiomiopatija – tai būklė, kuomet sergant lėtinėmis kepenų ligomis (daţniausiai ciroze) sutrinka širdies raumens funkcija.
Hepatopulmoninis sindromas – su kepenų liga susijusi plaučių vazodiliatacijos sukelta arterinė hipoksemija.
Hepatorenalinis sindromas – tai būklė, kuomet sergant lėtinėmis kepenų ligomis (daţniausiai ciroze) sutrinka inkstų funkcija.
Hiponatemija – potencialiai pavojinga būklė, kai sumaţėja Na kiekis kraujo serume
Pirminis sklerozuojantis cholangitas – lėtinė, autoimuninė liga paţeidţianti kepenų ir iš kepenų išeinančius tulţies latakėlius.
Spontaninis bakterinis peritonitas – ascito bakterinė infekcija nesant pirminio intraabdominalinio infekcijos ţidinio, prasidedanti bakterijoms translokuojantis iš ţarnų ertmės per jų sieneles į limfinę sistemą, kraujotakos sistemą ir ascitą.
Trombocitopenija – tai laikinas ar pastovus trombocitų kiekio sumaţėjimas kraujyje, pasireiškianti polinkiu kraujuoti.
8
8. ĮVADAS
Kepenų cirozė tai lėtinė kepenų liga, kuriai būdingas normalios kepenų skiltelių struktūros suardymas – susidarant mazgams regeneratams ir jungiamojo audinio pertvaroms [1]. Sergant šia liga, kepenys sukietėja, jose veša jungiamasis audinys, kepenų ląstelės ima irti joms regeneruojant susidaro mazgai, suardoma normali kepenų struktūra ir kepenys negali vykdyti savo funkcijų [7].
Pagrindinės kepenų cirozės prieţastys yra ilgalaikis piktnaudţiavimas alkoholiu, lėtinis hepatitas B ir hepatitas C [2]. Tikslus kepenų cirozės paplitimas nėra ţinomas, tačiau tyrimai teigia, kad apie 29 milijonų ţmonių Europoje serga lėtine kepenų liga [3]. Statistiniai duomenys rodo, kad apie 0,1 % Europos populiacijos serga galutine lėtinės kepenų ligos stadija – kepenų ciroze [13]. Tai atitinka 14–26 naujų atvejų 100 000 gyventojų per metus ir maţdaug 170 000 mirčių per metus [13]. Didėjantis sergamumas ir mirtingumas yra didelė visuomenės sveikatos problema, todėl labai svarbu savalaikė ir tiksli lėtinių kepenų ligų diagnostika bei efektyvus gydymas [14].
Auksiniu standartu kepenų fibrozės laipsniui įvertinti laikoma kepenų biopsija [15]. Morfologinis ištyrimas leidţia nustatyti ligos prieţastį, kepenų paţeidimo laipsnį bei proceso aktyvumą [16]. Vis dėlto kepenų biopsija yra invazinis tyrimas, kurio metu komplikacijų pasitaiko nuo 0,5 % iki 6 % [16]. Neretai esant kontraindikacijoms procedūros negalima atlikti. Taip pat, galimos audinio paėmimo ir vertinimo klaidos: rezultatas atspindi tik bioptato srities pokyčius, išlieka histologinį tyrimą atliekančio patologo vertinimo subjektyvumas [16]. Dėl šių prieţasčių klinikinėje praktikoje sparčiai išpopuliarėjo neinvaziniai kepenų fibrozės vertinimo metodai, vieni iš pigiausių ir paprasčiausių yra serologiniai fibrozės nustatymo tyrimai [16]. Šiuo tyrimu įvertinu pacientų, sergančių kepenų ciroze, laboratorinių tyrimų ir netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmę diagnostikai.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Tyrimo tikslas – įvertinti pacientų, sergančių kepenų ciroze, laboratorinių tyrimų ir netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmę diagnostikai.
Tyrimo uţdaviniai:
1. Nustatyti pacientų, sergančių kepenų ciroze daţniausias išsivystymo prieţastis ir klinikines charakteristikas.
2. Įvertinti pokyčius laboratoriniuose tyrimuose ir palyginti tarp skirtingos etiologijos kepenų cirozės.
3. Įvertinti diagnostines netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmes, palyginti tarpusavyje ir tarp skirtingos etiologijos kepenų cirozės.
4. Nustatyti netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų reikšmes ir palyginti tarpusavyje pacientams su morfologiškai patvirtinta kepenų ciroze.
10
10.
LITERATŪROS APŢVALGA
10.1. Etiologija, patogenezė, pagrindinės komplikacijos
Kepenų cirozė yra polietiologinė liga, įvairios prieţastys gali sukelti kepenų lėtinį uţdegimą arba tulţies sąstovį ko pasekmėje išsivysto kepenų cirozė [1]. Ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse daţniausios kepenų cirozės prieţastys yra lėtinės hepatitų B ir C infekcijos, ţalingas alkoholio vartojimas, pirminė biliarinė cirozė, hemochromatozė, medţiagų apykaitos sutrikimai susiję su antsvoriu ir nutukimu [2]. Retesnės prieţastys yra autoimuninės ligos, pirminis sklerozuojantis cholangitas, Vilsono liga, echinokokozė, medikamentų sukelta kepenų cirozė [2]. Europoje lėtiniu hepatitu B serga apie 0,5–0,7 % gyventojų. Per pastarąjį dešimtmetį sergamumas lėtiniu hepatitu C padidėjo nuo 0,13 % iki 3,26 %. Tyrimai rodo, kad nealkoholinės suriebėjusių kepenų ligos paplitimas Europoje varijuoja nuo 2 % iki 44 % populiacijos ir nuo 42,6% iki 69,5 % sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu [3]. Lėtinis alkoholio vartojimas yra pagrindinė kepenų cirozės prieţastis Europoje. Pastarąjį dešimtmetį vidutiniškai alkoholio vartojimas siekia > 9 l absoliutaus alkoholio asmeniu, tačiau šis skaičius labai varijuoja skirtingose Europos šalyse [5]. Lietuvoje higienos instituto duomenimis 2015 m. vienam 15 metų ir vyresniam šalies gyventojui teko 14 litrų suvartoto absoliutaus alkoholio, 2015 m. dėl alkoholio vartojimo mirė 732 ţmonės, o daţniausios alkoholio vartojimo sukeltos mirties prieţastys buvo alkoholinė kepenų liga (43,6 % visų mirusiųjų dėl alkoholio vartojimo) [4].
Kepenų cirozė atsiranda kaip atsakas į lėtinį kepenų paţeidimą nepriklausomai nuo prieţasties [6]. Veikiant ţalojančiam veiksniui aktyvinamos uţdegiminės ląstelės, kurios neutralizuoja paţeidimą sukėlusį veiksnį ir pašalina nekrozavusius audinius [6, 7]. Aktyvintos ţvaigţdinės ląstelės išskiria tarpląstelinę matricą, vėliau jos vietoje suvešą regeneravusios kepenų ląstelės – taip kepenys atsinaujina, jei nutraukiamas ţalojantis veikinys [8, 9]. Jei ţalojantis veiksnys veikia nuolat sutrinka kepenų ląstelių regeneracijos procesas, pakinta ekstraląstelinės matricos sudėtis (padaugėja kolagenų – I ir II tipo, fibronektinų, proteoglikanų), atsiranda jos perteklius, ima vešėti jungiamasis audinys [8, 9]. Naujai susidariusi matrica patologiškai pasiskirsto, prarandama taisyklinga kepenų architektonika – formuojasi difuzinė kepenų fibrozė [8, 9].
Funkciniu poţiūriu skiriamos dvi kepenų cirozės formos: kompensuota ir dekompensuota kepenų cirozė [10]. Kompensuota kepenų cirozė gali būti besimptomė arba pasireikšti nespecifiniais simptomais: anoreksija, svorio maţėjimu, silpnumu, nuovargiu [10].
11 Ryškiai sutrikus kepenų funkcijai ir pasireiškus būdingoms komplikacijoms kepenų cirozė laikoma dekompensuota [11]. Pagrindinės komplikacijos yra stemplės ir skrandţio varikoziniai mazgai bei kraujavimas iš jų, ascitas, spontaninis bakterinis peritonitas, hepatinė encefalopatija, hepatorenalinis sindromas, hepatopulmoninis sindromas, hepatinė kardiomiopatija, vartų venos trombozė, kepenų ląstelių karcinoma (HCC) [11,12] Šios komplikacijos yra kepenų vartų venų sistemos spaudimo gradiento padidėjimo rezultatas [12].
10.2. Pakitimai laboratoriniuose tyrimuose
Kepenų funkcijos tyrimams priskiriama kepenų fermentai (AST, ALT, GGT, ŠF), serumo bilirubinas bei tyrimai atspindintys sintetinę kepenų funkciją (serumo albuminas ir protrombino laikas) [25]. Nors kepenų fermentų tyrimai yra svarbūs diagnostikai, tačiau ne visada šie tyrimai atspindi esamus morfologinius kepenų pakitimus, jie gali išlikti normalūs esant kompensuotai kepenų cirozei [25].
Aminotransferazių padidėjimas rodo sutrikusį kepenų parenchiminių ląstelių pralaidumą. Sergantiems kepenų ciroze daţniausiai šių fermentų padidėjimas būna vidutiniškai išreikštas. AST ir ALT santykis (AST/ALT) daţniausiai būna < 1, išskyrus alkoholinės kilmės kepenų cirozę, kur jis gali būti > 1 ar 2 [19, 25]. Taip pat, santykis gali padidėti > 1 kai lėtinis hepatitas progresuoja į kepenų cirozę [18].
Šarminė fosfatazė (ŠF) – nėra specifinis kepenų rodiklis, koncentracija serume didėja esant kepenų arba kaulų paţeidimui. Sergantiems kepenų ciroze daţniausiai padidėjimas yra saikingas, du ar tris kartus didesnis uţ normą [20]. Aukštesni ŠF rodikliai gali būti pacientams, sergantiems biliarinės kilmės kepenų ciroze, pavyzdţiui, pirmine biliarine ciroze, pirminiu sklerozuojančiu cholangitu. [21].
Gama-Glutamil transferazės (GGT) koncentracijos padidėjimas kraujyje tiesiogiai koreliuoja su ŠF padidėjimu. GGT taip pat nėra specifinis rodiklis, didesnė koncentracija stebima esant kepenų, tulţies takų ir kasos susirgimams [22]. Sergantiesiems ciroze, didesnės koncentracijos stebimos lėtinio alkoholio vartojimo sukelto kepenų paţeidimo metu lyginant su kitos kilmės kepenų cirozėmis [23].
Bilirubinas nėra specifinis kepenų būklę atspindintis rodiklis. Jo kiekis kraujo plazmoje gali būti normalus sergantiems kompensuota kepenų ciroze [24]. Bilirubino kiekis serume gali išlikti normalus, kol kepenys nepraranda daugiau nei pusės savo ekskrecinės galios, o jo didėjimas rodo cirozės progresavimą [24].
12 Albumino kiekis serume atspindi kepenų sintezės funkciją. Progresuojant kepenų cirozei maţėja kepenų sintetinė funkcija, maţėja ir albumino koncentracija kraujo plazmoje [26]. Hipoalbuminemija nėra specifinis rodiklis kepenų ligoms, taip pat gali būti stebimas daugelyje kitų sveikatos sutrikimų, tokių kaip širdies nepakankamumas, padidėjus baltymų praradimui (enteropatijos, nefrozinis sindromas), esant nepakankamai mitybai [27].
Protrombino laikas – vienas iš svarbesnių ir daţnai atliekamų koaguliacijos tyrimų. Protrombino laikas taikomas norint vertinti dvi klinikines situacijas: netiesioginio veikimo antikoaguliantų terapinį efektą bei kepenų funkciją [28]. Dauguma baltymų, dalyvaujančių kraujo krešėjimo procese, yra gaminami kepenyse, taigi šis dydis atspindi kepenų sintetinės funkcijos sutrikimo laipsnį [29]. Protrombino laiko didėjimas teigiamai koreliuoja su kepenų funkcijos sutrikimu ir gali būti taikomas kepenų cirozės eigos prognozei numatyti. Tačiau protrombino laikas gali būti normalus tol, kol kepenys neprarandama daugiau kaip 80 % sintezavimo galimybių [29].
Hiponatremija yra daţnai pasireiškiantis elektrolitų pusiausvyros sutrikimas pacientams, sergantiems kepenų ciroze [30]. Kepenų cirozės atveju pasireiškia dviejų tipų hiponatremija: hipovoleminė ir hipervoleminė (arba praskiedimo). Hipovoleminės hipernatremijos atveju būdinga dehidratacija ir prereninės kilmės inkstų funkcijos sutrikimas, hipervoleminė hiponatremija pasireiškia didėjančiu bendru viduląstelinio skysčio tūriu, dėl to vystosi edemos ir ascitas, nors plazmos tūris būna padidėjęs, tačiau dėl arterinės vazodilatacijos taip pat pasireiškia hipovolemija [30, 31].
Kreatinino kiekis kraujo plazmoje didėja išsivysčius hepatorenaliniui sindromui, pacientams sergantiems progresuojančia kepenų ciroze [32].
Sergantiems kepenų ciroze stebimi įvairūs hematologiniai rodiklių pakitimai, įskaitant įvairias citopenijas. Trombocitopenija yra anksčiausias kepenų cirozės išsivystymo poţymis, leukopenija ir anemija pasireiškia vėliau [33].
Trombocitų kiekio sumaţėjimui įtakos turi padidėjęs trombocitų ardymas bluţnyje, kaulų čiulpų slopinimas, sumaţėjęs trombocitų gamybą skatinančio faktoriaus – trombopoetino, kuris gaminamas daugiausia kepenyse, aktyvumas [34].
Anemija gali atsirasti dėl daugelio prieţasčių: ūminio kraujavimo iš virškinimo trakto, folio rūgšties trūkumo, tiesioginio toksinio poveikio dėl alkoholio vartojimo, esant lėtinei ligai (uţdegimui), padidėjusios hemolizės bluţnyje ir kaulų čiulpų slopinimo [35, 36]. Leukopenija ir neutropenija vystosi dėl padidėjusio ląstelių ardymo bluţnyje [37].
13
10.3. Kepenų fibrozės laipsnio nustatymo metodai
Įvertinti kepenų fibrozės laipsnį aukso standartu laikoma kepenų biopsija [15]. Kepenų fibrozės įvertinimas sergantiems kepenų ciroze svarbus nustatant prieţastį, paţeidimo laipsnį, proceso aktyvumą bei gydymo efektyvumą [38]. Yra keletas kepenų fibrozės laipsnio vertinimo klasifikacijų, daţniausiai naudojama 5 laipsnių METAVIR klasifikacija: F0 – nėra fibrozės, F1 – portinė fibrozė be pertvarų, F2 – portinė fibrozė, nedaug pertvarų, F3 – daug pertvarų be cirozės, F4 – cirozė. Kai F >= 2 tai laikoma, kad pacientas turi reikšmingą fibrozę [38, 39].
Neinvaziniai kepenų fibrozės laipsnio nustatymo tyrimai skiriami į radiologinius ir serologinius. Yra daug sukurtų serologinių tyrimų, plačiausiai naudojami FibroTest/ FibroSure, Hepascore, FibroSpect, APRI [15]. Radiologiniai: kompiuterinė tomografija, magnetinis rezonansas ir vienas plačiausiai naudojamų tyrimų – ultragarsinė elastografija [15, 41, 64].
Daug neinvazinių serologinių testų buvo siūloma kepenų cirozės diagnostikai, tačiau nė vienas nepasitvirtino kaip standartas [15]. Nepaisant to, kartu su kitais tyrimais jie gali būti naudingi vertinant kepenų fibrozės laipsnį. Gydomiems pacientams testai gali būti naudojami vertinant fibrozės progresavimą, sprendţiant dėl gydymo taktikos pasirinkimo, ypač lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams. Neinvaziniai serologiniai ţymenys skirstomi į tiesioginius ir netiesioginius [15]. Tiesioginiai ţymenys atspindi tarpląstelinės matricos pakitimus, tai yra įvairūs prokolageno peptidai, lamininas, hialurono rūgštis, YKL-40 (chondrex) [15, 40]. Netiesioginiai ţymenys tai serologiniai biocheminiai tyrimai, kurių pakitimai atspindi kepenų funkcinę būklę. Tai aminotrasferazių, gama-glutamil transferazės, bendro bilirubino, alfa-2-makroglobulino, alga-2-globulino (haptoglobino) koncentracijos serume, taip pat koaguliacijos parametrai bei trombocitų kiekis [15]. Šie atskiri tyrimai jungiami į formules, leidţiančias prognozuoti ar nustatyti kepenų fibrozės laipsnį.
10.4. Netiesioginiai serologiniai kepenų fibrozės laipsnio nustatymo metodai
„Bonacini“ indeksas/CDC – cirozės diskriminanto balas (angl. Cirrhosis Discriminate Score)
„Bonacini“ indeksas yra trombocitų, ALT ir AST santykio bei INR reikšmėms priskirtų balų suma. Balų suma > 7 rodo tikėtiną cirozę [42]. „Bonacini“ reikšmė teigiamai koreliuoja su kepenų paţeidimo laipsniu, esant didesniam fibrozės laipsniui, didesnis ir „Bonacini“
14 indeksas. Atlikti tyrimai teigia, kad indeksas turi vertingos prognostinės vertės nepriklausomai nuo kepenų cirozės etiologijos [42].
Balas Trombocitai ( x 109/l) ALT/AST INR
0 > 340 > 1,7 < 1,1 1 280 – 340 1,2 – 1,7 1,1 – 1,4 2 220 – 279 0,6 – 1,19 > 1,4 3 160 – 219 < 0,6 4 100 – 159 5 40 – 99 6 < 40
AAR – AST ir ALT santykis (angl. AST/ ALT ratio)
AAR yra AST ir ALT santykis. Sveikiems ţmonėms santykis yra maţdaug 0,8. Tyrimai rodo, kad esant santykiui > 1 tikėtina kepenų cirozė [45]. Daugiausiai tyrinėtas indeksas buvo sergantiems nealkoholine kepenų liga, tačiau prognostinė reikšmė įrodyta ir sergantiems alkoholinės, hepatitų B ir C kilmės kepenų cirozėmis [46]. Kuo didesnis indeksas tuo labiau tikėtina, kad kepenų cirozė yra dėl lėtinio alkoholio vartojimo [47].
APRI – AST ir trombocitų indeksas (angl. AST to Platelet Ratio Index)
APRI apskaičiuojamas AST kiekio padidėjimą padalinus iš trombocitų skaičiaus ir padauginus iš 100. AST kiekio padidėjimas tai paciento AST kiekis padalintas iš viršutinės AST normos ribos [48]. APRI indekso reikšmės: <= 0,5 – fibrozė/ cirozė maţai tikėtina, > 0,5; <= 1,5 – tikėtina fibrozė, > 1,5 – tikėtina cirozė [48]. APRI indekso prognostinė reikšmė įrodyta pacientams sergantiems HCV, HBV, alkoholio sukelta kepenų ciroze ir nealkoholine kepenų liga [49].
APRI = AST kiekio padidėjimas (IU/l) x 100 trombocitų skaičius (x109
/l)
AST kiekio padidėjimas = AST (IU/l) / viršutinė AST riba (IU/l) AAR = AST (IU/l) / ALT (IU/l)
15 FIB-4 – Fibrozės 4 indeksas (angl. Fibrosis-4)
FTB-4 indeksas susideda iš biocheminių rodiklių: trombocitų skaičiaus, AST, ALT ir paciento amţiaus [52]. Tyrimai teigia, kad indeksas turi didelę prognostinę vertę pacientas sergantiems nealkoholine kepenų ligas ir HCV sukelta kepenų ciroze [53, 54].
GUCI – Goteborgo universiteto cirozės indeksas (angl. Göteborg University Cirrhosis Index)
GUCI indeksas susideda iš AST, INR ir trombocitų skaičiaus [56]. Pirmą kartą šis indeksas buvo pasiūlytas Kandemir„o, ištyręs 68 pacientus sergančius lėtiniu HCV jis nustatė stiprų ryšį tarp fibrozės stadijos ir indekso reikšmės. Jis padarė išvadas, kad šis indeksas gali atskirti pacientus sergančius sunkia fibroze ( F3 - F4) nuo lengvos (F0 - F2) [56]. GUCI indeksas reikšmingai koreliuoja su kepenų fibrozės laipsniu [42, 57].
GUCI = normalizuotas AST (IU/l) x INR x 100 trombocitai (x109/l) Normalizuotas AST = AST (IU/l) / viršutinė AST riba (IU/l) FIB-4 = amţius (metai) x AST (IU/l)
16
11. TYRIMO METODIKA
Tyrimo objektas: Pacientai sergantys kepenų ciroze ir gydyti LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje 2013 – 2015 metais.
Tyrimo tipas: Retrospektyvi ligos istorijų analizė.
Tyrimo metodika: Gavus bioetikos centro leidimą BEC-MF-297 atlikta retrospektyvinė pacientų, sergančių kepenų ciroze, gydytų LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje 2013 – 2015 metais, ligos istorijų analizė. 2013 m. išnagrinėta 175 ligos istorijos, 2014 m. – 133, 2015 m. – 104. Atvejai buvo atrinkti pagal TLK kodus: K 70.3, K 74.3-6. Analizuota buvo pacientų bendra charakteristika, daţniausios komplikacijos, laboratoriniai tyrimai ir atliktų biopsijų rezultatai. Laboratorinių tyrimų norminiai dydţiai buvo vertinti naudojantis LSMUL KK klinikinės laboratorijos standartais. Kepenų fibrozės indeksai buvo skaičiuojami naudojantis formulėmis:
AAR = AST (IU/l) /ALT (IU/l)
APRI = APRI = AST kiekio padidėjimas (IU/l) / trombocitų skaičius (x109
/l) x 100 AST kiekio padidėjimas = AST (IU/l) / viršutinė AST riba (IU/l)
FIB-4 = amţius (metai) x AST (IU/l) / trombocitai (x109/l) X √ALT (IU/l) GUCI = normalizuotas AST (IU/l) x (INR / trombocitai (x109
/l)) x 100; Normalizuotas AST = AST (IU/l) / viršutinė AST riba (IU/l)
BONACINI = trombocitai (balai) + ALT/AST (balai) + INR (balai) Balas Trombocitai ( x 109/l) ALT/AST INR
0 > 340 > 1,7 < 1,1 1 280 – 340 1,2 – 1,7 1,1 – 1,4 2 220 – 279 0,6 – 1,19 > 1,4 3 160 – 219 < 0,6 4 100 – 159 5 40 – 99 6 < 40
Duomenų analizės metodai: duomenys buvo analizuojami IBM SPSS 22 versijos statistikos programa. Kiekybiniai duomenys, pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį, pateikti aritmetiniais vidurkiai su standartiniu nuokrypiu. Parametriniai kriterijai vertinti naudojant Stjudento t testą, neparametriniai kriterijai χ2 kriterijų. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, jei p < 0,05. Statistinės duomenų analizės rezultatai pateikti lentelėse ir diagramose.
17
12. REZULATAI
12.1. Bendra charakteristika
Atlikta retrospektyvinė pacientų, sergančių kepenų ciroze, gydytų LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje 2013 – 2015 metais, ligos istorijų analizė. Ištirta 412 pacientų: 2013 metais – 175, 2014 metais – 133, 2015 metais – 104. Pacientų amţius buvo nuo 22 iki 89 metų, vidutinis amţius 53,29 ± 11,82. Gydymo stacionare trukmė buvo nuo 1 iki 104 lovadienių, vidutinė stacionarizavimo trukmė 13,61 ± 13,29 lovadieniai, mediana – 9 lovadieniai (1 lentelė).
1 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių lytį
Pasiskirstymas pagal lytį Amţiaus vidurkis (metai)
Moterys 198 (48,1 %) 54,56 ± 11.53 *
Vyrai 214 (51,9 %) 51,92 ± 12,00
Visi 412 53,29 ± 11,82
* – p = 0,024 lyginant vyrų ir moterų vidutinį amţių.
12.2. Etiologija
Daţniausiai kepenų cirozės prieţastis buvo kriptogeninė – 40,3 %, 28,4 % – hepatito C viruso sukelta (HCV), 16,0 % – alkoholinės/toksinės kilmės, 12,1 % – biliarinės kilmės. Retesnės prieţastys – hepatito B viruso sukelta (HBV), autoimuninės kilmės, Vilsono ligos, echinokoko sukelta. 2 pacientams nustatyta HCV ir HBV kartu sukelta kepenų cirozė bei 2 pacientams HCV ir alkoholinės/toksinės kilmės kepenų cirozė (1 pav.).
18
1 pav. Kepenų cirozės etiologija.
HCV sukelta kepenų ciroze statistiškai reikšmingai daţniau serga vyrai – 34,3 % negu moterys – 22,9 % (p = 0,01), o biliarinės kilmės reikšmingai daţniau serga moterys – 20,1 % negu vyrai – 3,5 % (p = 0,00 1) (2 pav.).
* – p = 0,01 lyginant vyrus ir moteris.
2 pav. Dažniausios kilmės kepenų cirozės palyginimas su lytimi 40,3 28,4 16 12,1 2,4 0,7 0,7 0,2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Kriptogeninė HCV Alkoholinė/toksinė Biliarinė HBV Vilsono liga Autoimuninė Echinokoko sukelta Pacientai (proc.) E tiolo g ija 41,1 34,3
*
19,2 3,5 39,4 22,9 13,1 20,1*
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45Kriptogeninės HCV Alkoholinės Biliarinės
P ac ient ai (p ro c.) Etiologija Vyrai Moterys
19
12.3. Daţniausios komplikacijos
Daţniausia komplikacija buvo stemplės venų varikozė, net 53,6 %. Beveik pusė sirgusiųjų turėjo ascitą 50,5 %. 6,8 % kraujavo iš stemplės arba skrandţio varikozinių venų. 3,2 % sirgo hepatoceliuline karcinoma (HCC). HCC serga 5,1 % vyrų, statistiškai reikšmingai daţniau nei moterys – 1,4 % (p = 0,034). Stemplės varikozinius mazgus turėjo 59,1 % vyrų, reikšmingai daţniau nei moterys – 48,6 % (p = 0,033). Ascitas vienodai pasireiškė tiek vyrams - 51,0 %, tiek moterims - 50,0 %.
12.4. Išraiškos laboratoriniuose tyrimuose
71,6 % pacientų turėjo anemiją, sunkią anemiją (Hb < 70 x1012
g/l) turėjo 6,6 % pacientų. Statistiškai reikšmingai daţniau anemiją turėjo sergantys alkoholinės kilmės kepenų ciroze – 90,9 %, lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis (p = 0,001). Trombocitopeniją turėjo 73,5 % pacientų, reikšmingai rečiau sergantys biliarinės kilmės kepenų ciroze – 38 %, negu kitos kilmės kepenų cirozėmis (p = 0,001). Protrombino laikas (INR) pailgėjęs buvo 72,6 %, reikšmingai daţniau esant alkoholinės/toksinės kilmės kepenų cirozei – 95,5 % (p = 0,001). Padidėjusį AST kiekį kraujyje turėjo 84,5 % pacientų, ALT – 46,6 %. Padidėjusį GGT kiekį kraujyje turėjo 71,6 % pacientų. Statistiškai reikšmingai daţniau vyrai – 77,8 % negu moterys – 65,9 % (p = 0,007). Reikšmingai daţniau GGT padidėjimas stebėtas esant alkoholinės/toksinės kilmės kepenų cirozei – 80,3 %, lyginant su kitos kilmės cirozėmis (p = 0,015). Padidėjusį bendro bilirubino kiekį kraujyje turėjo 58,5 % pacientai, statistiškai reikšmingai daţniau bendro bilirubino kiekio padidėjimas stebėtas esant alkoholinės/toksinės kilmės kepenų cirozei – 90,9 % (p = 0,001). 62,4 % pacientų turėjo sumaţėjusį albumino kiekį kraujyje, reikšmingai daţniau sergantys alkoholinės kilmės kepenų ciroze – 84,8 (p = 0,001). Padidėjusį amoniako kiekį kraujyje turėjo 48,1 % pacientų, reikšmingai maţesnis amoniako kiekis kraujyje buvo sergant biliarinės kilmės kepenų ciroze – 20 %, nei kitos kilmės (p = 0,001). Sumaţėjusį natrio kiekį turėjo 60,4 % pacientų, statistiškai reikšmingai maţesnis natrio kiekis buvo sergantiems alkoholinės kilmės kepenų cirozė – 74,2, lyginant su kitos kilmės kepenų cirozėmis (p = 0,001) (2 lentelė).
20
2 lentelė. Kepenų cirozės išraiškos laboratoriniuose tyrimuos ir palyginimas tarp skirtingos etiologijos kepenų cirozės
Kraujo tyrimo rodmuo Visi
(proc.)
Kepenų cirozės etiologija (pacientai proc.)
Krip. HCV Alk. Bil. ↓Hb (< 135 x1012 g/l vyr., <119 x1012g/l mot.) 71,6 64,5 62,4 90,9* 48,0 ↓Hb (< 70 x1012 g/l) 6,6 6 3,4 19,7* 2 ↓Tromb. (< 166 x109 /l vyr., < 119 x109/l mot.) 73,5 72,9 88,9 72,3 38* ↓Tromb. (< 80 x109 /l) 34,5 31,3 50,4* 24,2 16 ↓Tromb. (< 50 x109 /l) 12,4 8,4 22,2 9,1 8,0 ↓Tromb. (< 20 x109 /l) 1,2 0,6 1,7 1,5 2 →INR (>1,2) 72,6 75,9 71,8 95,5* 34 ↑AST (>32 IU/l) 84,5 79,5 93,2 92,4 74 ↑ALT (> 45IU/l) 46,6 31,9 58,6 45,5 68 ↑GGT (>55 IU/l) 71,6 75,9 60,7 80,3* 76,0 ↑ B.bil (>34,2 IU/l) 58,5 62 42,9 90,9* 42 ↓albuminas (<35 g/l) 62,4 64,5 53 84,8* 48 ↑amoniakas (< 35 µmol/l) 48,1 53 47 63,6 20* ↓Na (<136 mmol/l) 39,6 38,6 29,9 74,2* 22
* – p < 0,05 lyginant tarp skirtingos etiologijos kepenų cirozės.
12.5. Netiesioginiai serologiniai fibrozės nustatymo metodai
Skaičiuojant „Bonacini“ indeksą kepenų cirozė buvo tikėtina 60 % pacientų. Lyginant skirtingas etiologijas: kriptogeninės kilmės kepenų cirozė – 60,2 %, HCV kilmės – 65,8 %, alkoholinės/toksinės – 77,3 %, biliarinės – 24 %. Statistiškai reikšmingai maţiausias „Bonacini“ indekso kepenų cirozės tikėtinumas buvo biliarinės kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis (p = 0,001) (3 pav.).
21 * – p = 0,001 lyginant tarp skirtingų etiologijų.
3 pav. „Bonacini“ indekso pasiskirstymas pagal etiologiją
Skaičiuojant AAR indeksą kepenų cirozė buvo tikėtina 78,9 %, sergantiems kriptogeninės kilmės kepenų ciroze – 81,9 %, HCV kilmės – 78,6 %, alkoholinės/toksinės – 89,4 %, biliarinės – 56,0 %. Statistiškai reikšmingai maţiausias AAR indekso kepenų cirozės tikėtinumas buvo biliarinės kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis (p = 0,001) (4 pav.).
* – p = 0,001 lyginant tarp skirtingų etiologijų.
4 pav. ARR indekso pasiskirstymas pagal etiologiją 60,0 60,2 65,8 77,3 24,0
*
40,0 39,8 34,2 22,7 76,0 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%Visi Kriptogeninė HCV Alkoholinė Biliarinė
P a c ie nt a i (proc .) Etiologija
cirozė maţai tikėtina (0-7 balai) tikėtina cirozė (8-11 balai) 78,9 81,9 78,6 89,4 56,0
*
21,1 18,1 21,4 10,6 44,0 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%Visi Kriptogeninė HCV Alkoholinė Biliarinė
P ac ient ai (p ro c.) Etiologija
cirozė maţai tikėtina (<1) tikėtina cirozė (>1)
22 Pagal APRI indeksą kepenų fibrozė buvo tikėtina 26,2 %, kepenų cirozė – 63,1 % pacientų. Sergantiems kriptogeninės kilmės cirozė buvo tikėtina 59,6 %, HCV kilmės – 73,5 %, alkoholinės/toksinės kilmės – 69,7 %, biliarinės kilmės – 38 %. Statistiškai reikšmingai maţiausias APRI indekso kepenų cirozės tikėtinumas buvo biliarinės kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis (p = 0,001) (5 pav.).
* – p = 0,001 lyginant tarp skirtingų etiologijų.
5 pav. APRI indekso pasiskirstymas pagal etiologiją
Skaičiuojant FIB-4 indeksą kepenų fibrozė buvo tikėtina 25,2 %, kepenų cirozė – 64,1 % pacientų. Sergantiems kriptogeninės kilmės kepenų cirozė buvo 57,8 %, HCV kilmės – 81,2 %, alkoholinės/toksinės kilmės – 66,7 %, biliarinės kilmės – 42,0 %. Statistiškai reikšmingai didţiausias FIB-4 indekso kepenų cirozės tikėtinumas buvo HCV kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis (p = 0,001) (6 pav.). 63,1 59,6 73,5 69,7 38,0
*
26,2 25,9 23,9 27,3 36,0 10,7 14,5 2,6 3,0 26,0 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%Visi Kripogenine HCV Alkoholine Biliarine
P ac ient ai (p ro c.) Etiologija fibrozė/cirozė maţai tikėtina (≤0,5) tikėtina fibrozė ( >0,5; ≤1,5) tikėtina cirozė (>1,5)
23 * p = 0,001 lyginant tarp skirtingų etiologijų.
6 pav. FIB-4 indekso pasiskirstymas pagal etiologiją
Pagal GUCI indeksą kepenų cirozė buvo tikėtina 83,0 % pacientų, sergantiems kriptogeninės kilmės kepenų ciroze – 80,7%, HCV kilmės – 92,3 %, alkoholinės/toksinės – 92,4 %, biliarinės – 58,0 %. Statistiškai reikšmingai maţiausias GUCI indekso kepenų cirozės tikėtinumas buvo biliarinės kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis (p = 0,001) (7pav.).
64,1 57,8 81,2
*
66,7 42 25,2 29,5 16,2 27,3 30 10,7 12,7 2,6 6,1 28,0 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%Visi Kripogeninė HCV Alkoholinė Biliarinė
P ac ient ai (p ro c.) Etiologija fibrozė/cirozė maţai tikėtina (≤ 1,45) tikėtina fibrozė (>1,45; ≤ 3,25) ciroze (> 3,25)
24 * – p = 0,001 lyginant tarp skirtingų etiologijų.
7 pav. GUCI indekso pasiskirstymas pagal etiologiją
Lyginant netiesioginius serologinius fibrozės nustatymo metodus tarpusavyje didţiausią prognostinę reikšmę turėjo GUCI indeksas, kepenų cirozė tikėtina, net 83 % pacientų, maţiausiai naudingas buvo „Bonacini“ indeksas – 60,0 % (8 pav.).
8 pav. Indeksų palyginimas tarpusavyje, kai cirozė yra tikėtina, visiems pacientams.
Sergantiems kriptogeninės kilmės kepenų ciroze didţiausią prognostinę reikšmę turėjo GUCI indeksas – 92,3 %, maţiausią AAR – 57,8 %. Sergantiems HCV kilmės kepenų ciroze didţiausią prognostinę reikšmę turėjo FIB-4 indeksas – 81,2 %, maţiausią „Bonacini“ – 65,8 %. Sergantiems alkoholinės/toksinės kilmės kepenų ciroze didţiausią prognostinę
83,0 80,7 92,3 92,4 58,0
*
17,0 19,3 7,7 7,6 42,0 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%Visi Kriptogeninė HCV Alkoholinė Biliarinė
P ac ient ai (p ro c.) Etiologija
cirozė maţai tikėtina (< 1) cirozė tikėtina (> 1) 83,0 78,9 64,1 63,1 60,0 25,2 26,2 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0
GUCI AAR FIB-4 APRI “Bonacini”
P ac ienai (p ro c.)
Netiesioginiai serologiniai fibrozės nustatymo metodai
Tikėtina kepenų cirozė Tikėtina kepenų fibrozė
25 reikšmę turėjo GUCI indeksas – 92,4 %, maţiausią AAR – 66,7%. Sergantiems biliarinės kilmės kepenų ciroze didţiausią prognostinę reikšmę turėjo GUCI indeksas – 58,0 %, maţiausią „Bonacini“ – 24,0% (9 pav.).
9 pav. Indeksų palyginimas, kai cirozė yra tikėtina, pagal skirtingas etiologijas.
2013–2015 metais kepenų biopsija atlikta ir morfologiškai kepenų cirozė patvirtinta 57 pacientams sergantiems kepenų ciroze.
Pagal GUCI indeksą kepenų cirozė tikėtina 93,0 % pacientams su morfologiškai patvirtinta kepenų cirozę, FIB-4 – 78,9 %, APRI – 73,7 %, AAR – 71,9 %, „Bonacini“ 57,9 %. Skaičiuojant APRI indeksą tikėtina kepenų fibrozė buvo 24,6 % pacientų, o FIB-4 – 17,5 % (10 pav.).
10 pav. Indeksų palyginimas tarpusavyje pacientams su morfologiškai patvirtinta kepenų ciroze. 92,3 80,7 92,4 58,0 81,9 78,6 89,4 56,0 57,8 81,2 66,7 42,0 59,6 73,5 69,7 38,0 60,2 65,8 77,3 24,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Kriptogeninė HCV Alkoholinė Biliarinė
P ac ient ai (p ro c.) Etiologija
GUCI AAR FIB-4 APRI “Bonacini”
93 78,9 73,7 71,9 57,9 17,5 24,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
GUCI FIB-4 APRI AAR Bonacini
P ac ient ai (p ro c.)
Netiesioginiai serologiniai fibrozės nustatymo metodai
Tiktėtina kepenų cirozė Tiktėtina kepenų fibrozė
26
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Daţniausia kepenų cirozės prieţastis buvo kriptogeninė, sudarė net 40,3 % sergančiųjų. Kituose tyrimuose kriptogeninė kepenų cirozė buvo viena rečiausių [2]. Tokį didelį nenustatytos kepenų cirozės prieţastį galėjo lemti apsunkinta diagnostika. Įtariama, kad šios grupės didţiąją dalį galėjo sudaryti lėtinio alkoholio vartojimo sąlygotas kepenų paţeidimas. Alkoholinės kilmės kepenų cirozė diagnozuojama remiantis paciento ir artimųjų anamnezės duomenimis, labaratoriniais tyrimais: AST/ALT > 1, padidėjusiu GGT, MCV, angliavandenių stokojančiu transferinu bei kepenų histologiniu tyrimu [60, 61].
Pacientai sergantys alkoholinės/toksinės kilmės kepenų ciroze turėjo didţiausius nukrypimus nuo normos laboratoriniuose tyrimuose lyginant su kitos etiologijos kepenų cirozėmis: reikšmingai daţniau anemiją, sutrikusius krešėjimo rodiklius, hipoalbuminemiją, hiponatremiją, padidėjusius GGT ir bendro bilirubino kiekius. Tokį pasiskirstymą galėjo lemti šios grupės socialinis paţeidţiamumas: daţnai pacientai į gydytojus kreipiasi jau atsiradus dekompensacijos fazei, komplikacijos yra gydomos pavėluotai, taip pat, šie pacientai daţniau serga HCV, HBV ir kitomis gretutinėmis ligomis, toliau nuolat vartoja alkoholį, rūko, netinkamai maitinasi [62, 63]. Vieno tyrimo duomenimis, pacientų sergančių alkoholine kepenų ciroze vienerių ir penkerių metų išgyvenamumas tiesiogiai koreliuoja su komplikacijų pasireiškimu ir yra maţesnis lyginant su kitos kilmės kepenų cirozėmis [59].
Didţiausią prognozinę reikšmę turėjo GUCI indeksas, net 83 % visų pacientų ir 93 % pacientų, kuriems kepenų cirozė patvirtinta morfologiškai. Kituose atliktuose tyrimuose šis indeksas taip pat išsiskyrė didesne prognostine verte. Nealkoholinės kilmės ir alkoholinės kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams indekso reikšmė prognozuoti cirozę svyravo nuo 92 % iki 100 % [42]. Kituose atliktuose tyrimuose pacientams sergantiems lėtine HCV infekcija GUCI indekso jautrumas buvo 60 % ir 74 %, specifiškumas 88,7 % ir 89 % [57, 28]. Šiame tyrime Bonacini indekas turėjo ţemiausią prognostinę reikšmę – 60 % visų pacientų ir tik 57,9 % pacientų, kuriems kepenų cirozė patvirtinta morfologiškai. Vieno tyrimo duomenimis skaičiuojant Bonacini indeksą 67 % pacientų, sergantiems lėtine HCV infekcija, buvo tikėtina kepenų cirozė, 33 % cirozės patvirtinimui reikėjo atlikti biopsiją [43]. Kiti tyrimai teigia, kad Bonacini indeksas nebuvo reikšmingas net esant dideliam fibrozės laipsniui ir jo prognostinė vertė yra ţema [44]. Kitų netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų prognostinė reikšmė pasiskirstė panašiai: AAR – 78,9 %, FIB-4 – 64,5 %, APRI – 63,1 %. Išnagrinėjus 40 tyrimų apskaičiuota, kad prognozuoti kepenų cirozę APRI indekso jautrumas buvo 76 %, specifiškumas – 72 %, prognozuoti fibrozę jautrumas – 77 %, specifiškumas
27 72 % pacientams, sergantiems HCV sukelta kepenų ciroze [50]. Vieno apţvalginio tyrimo duomenimis išanalizavus 20 tyrimų, pacientams sergantiems IV stadijos kepenų ciroze APRI indekso jautrumas buvo 66,5 %, specifiškumas 71,7 % [51]. Įrodyta, kad FIB-4 indeksas reikšmingas prognozuoti kepenų cirozę pacientams, sergantiems nealkoholine suriebėjusių kepenų liga bei HCV sukelta kepenų ciroze [53, 54]. Šiame tyrime taip pat FIB-4 indeksas turėjo didţiausią prognozinę reikšmę sergantiems HCV kilmės kepenų ciroze. Vieno tyrimo duomenimis pacientams, sergantiems nealkoholine kepenų liga, FIB-4 indeksas turėjo didţiausią prognostinę vertę lyginant su kitais serologiniais fibrozės nustatymo metodais [55]. Visų indeksų prognostinės vertės didėjo pacientams, kuriems kepenų cirozė yra patvirtinta morfologiškai.
28
14.
IŠVADOS
1. Daţniausia kepenų cirozės prieţastis buvo kriptogeninė. Kitos pagal daţnumą buvo HCV sukelta, alkoholinės/toksinės ir biliarinės kilmės kepenų cirozės. Retesnės – HBV, Vilsono ligos, autoimuninės kilmės bei echinokoko sukeltos kepenų cirozės. Daţniausia komplikacijos buvo stemplės venų varikoziniai mazgai, 3,2 % sirgo HCC.
2. Didţiausi laboratorinių tyrimų rodiklių nukrypimai nuo normos ribos buvo alkoholinės/toksinės kilmės kepenų ciroze sergantiems pacientams, maţiausi – biliarinės kilmės. Reikšmingai daţniau anemiją, sutrikusius krešėjimo rodiklius, hipoalbuminemiją, hiponatremija, padidėjusius GGT ir bendro bilirubino rodiklius turėjo alkoholinės/toksinės kilmės kepenų ciroze sergantieji.
3. Didţiausią prognostinę reikšmę turėjo GUCI indeksas, maţiausią – „Bonacini“. Lyginant indeksus tarp skirtingų etiologijų visi indeksai maţiausią prognostinę reikšmę turėjo biliarinės kilmės kepenų cirozės diagnostikai. APRI ir FIB-4 indeksų didţiausia
prognostinė reikšmė buvo HCV kilmės kepenų cirozei, Bonacini, AAR ir GUCI indeksų – alkoholinės/toksinės kilmės kepenų cirozės diagnostikai. Lyginant kepenų cirozės
etiologijas, sergantiems HCV kilmės didţiausią prognostinę reikšmę turėjo FIB-4 indeksas, sergantiems kriptogeninės, alkoholinės/toksinės ir biliarinės kilmės kepenų cirozėmis – GUCI indeksas.
4. Pacientams su morfologiškai patvirtinta kepenų ciroze didţiausia prognostinė reikšmė buvo GUCI indekso, net 93 %, maţiausia – Bonacini.
29
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015; 148:547-551.
2. Heidelbaugh JJ, Sherbondy M. Cirrhosis and chronic liver failure. Part II:Complications and treatment. Am Fam Physician 2006;74:765–774.
3. Martin Blachier, Henri Leleu. The burden of liver disease in Europe: A review of available epidemiological data. Journal of Hepatology 2013; 58:593–608.
4. Lietuvos sveikatos apsaugos ministerija, Higienos instituto Sveikatos informacijos centras. Lietuvos sveikatos statistika 2015. Vilnius 2016. p 41.
5. Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, Irving H, Baliunas D, Patra J, et al. Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev 2010;29:437–445.
6. Lee YA, Wallace MC, Friedman SL. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story. Gut 2015; 64:830–836.
7. Perepelyuk M, Terajima M, Wang AY, et al. Hepatic stellate cells and portal fibroblasts are the major cellular sources of collagens and lysyl oxidases in normal liver and early after injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013; 304:605–611.
8. Friedman SL. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology 2008; 134:1655– 1661.
9. Zhou WC, Zhang QB, Qiao L. Pathogenesis of liver cirrhosis 2014; 20(23):7312-7324. 10. Heidelbaugh JJ, Bruderly M. Cirrhosis and chronic liver failure: part I. Diagnosis and
evaluation. Am Fam Physician. 2006;74(5):756–761.
11. Poordad FF. Presentation and complications associated with cirrhosis of the liver. Curr Med Res Opin. 2015; 31(5):925–937.
12. Horia Stefanescu, Bogdan Procopet. Noninvasive assessment of portal hypertension in cirrhosis: Liver stiffness and beyond. World J Gastroenterol. 2014; 20(45): 16811– 16819.
13. Zatonski WA, Sulkowska U, Manczuk M, Rehm J, Boffetta P, Lowenfels AB, et al. Liver cirrhosis mortality in Europe, with special attention to Central and Eastern Europe. Eur Addict Res 2010;16:193-201.
14. Ali A Mokdad, Alan D Lopez, Saied Shahraz. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Mokdad et al. BMC Medicine 2014; 12:145–150.
15. Yoav Lurie, Muriel Webb, Ruth Cytter-Kuint. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis. World J Gastroenterol. 2015; 21(41): 11567–11583.
16. Transient elastography: a new surrogate marker of liver fibrosis influenced by major changes of transaminases. Journal of Viral Hepatitis 2007;14:360–369.
17. Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015; 148:547–550.
18. Mona Botros, Kenneth A Sikaris. The De Ritis Ratio: The Test of Time. Clin Biochem Rev. 2013; 34(3):117–130.
30 19. Cara Torruellas, Samuel W French. Diagnosis of alcoholic liver disease. World Journal
of Gastroenterology 2014; 20(33): 11684–11699.
20. Siddique A1, Kowdley KV. Approach to a patient with elevated serum alkaline phosphatase. Clin Liver Dis. 2012; 16(2): 199–229.
21. Pichler C, Boettler T, Thimme R. Cholestatic liver disease. Dtsch Med Wochenschr. 2016;141(23):1683–1687.
22. Carobene A, Braga F, Roraas T. A systematic review of data on biological variation for alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and γ-glutamyl transferase. Clin Chem Lab Med. 2013;51(10):1997–2007.
23. Kunutsor SK1. Gamma-glutamyltransferase-friend or foe within? Liver Int. 2016; 36(12):1723–1734.
24. Lammers WJ, Kowdley KV, van Buuren HR. Predicting outcome in primary biliary cirrhosis. Annals Hepatology. 2014;13(4):316–326.
25. Swastik Agrawal1, Radha K Dhiman1, Jimmy K Limdi. Evaluation of abnormal liver function tests. Agrawal S, et al. Postgrad Med J 2016;92:223–234
26. Bernardi M, Ricci CS, Zaccherini G. Role of human albumin in the management of complications of liver cirrhosis. J Clin Exp Hepatol. 2011; 4(4):302-311.
27. Gatta A, Verardo A, Bolognesi M. Hypoalbuminemia. Korean J Intern Med. 2012; 27(1):13–19.
28. Kamal AH, Tefferi A, Pruthi RK. How to interpret and pursue an abnormal prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and bleeding time in adults. Mayo Clinic Proceedings. 2007;82(7):864–873.
29. Tripodi A. Hemostasis abnormalities in cirrhosis. Current Opinion in Hematology. 2015;22(5):406–612.
30. Savio John, Paul J Thuluvath. Hyponatremia in cirrhosis: Pathophysiology and management. World Journal of Gastroenterol. 2015; 21(11): 3197–3205.
31. Vikash K. Sinha, Benjamin Ko. Hyponatremia in Cirrhosis-Pathogenesis, Treatment, and Prognostic Significance. Advances in Chronic Kidney Disease, 2015; 5(12): 361– 367.
32. Florence Wong. The evolving concept of acute kidney injury in patients with cirrhosis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2015; 12: 711-719.
33. Qamar AA, Grace ND, Groszmann RJ, et al. Incidence, prevalence, and clinical significance of abnormal hematologic indices in compensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:689–695.
34. Hayashi H, Beppu T, Shirabe K. Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: a review. World Journal of Gastroenterol. 2014;20(10):2595-2605.
35. Mogens Fenger, Niels Vidiendal Olsen, Søren Møller. Hepatic erythropoietin response in cirrhosis. A contemporary review. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory InvestigationScand 2016;76(3):183–189.
36. Pier Mannuccio Mannucci, Armando Tripodi. Hemostatic defects in liver and renal dysfunction. American Society of Hematology 2012; 8(1):168–1173.
37. Sheehan V, Weir A, Waters B. Hepatitis C and neutropenia. Current Opinion in Hematology. 2014;21(1):58–63.
38. Basem Hasan Elesawy, Amal Abd El hafez. Limited reliability of five non-invasive biomarkers in predicting hepatic fibrosis in chronic HCV mono-infected patients
31 opposed to METAVIR scoring. Pathology - Research and Practice 2014; 12(210):922-928.
39. Boursier, J.,Brochard, C. Bertrais. Combination of blood tests for significant fibrosis and cirrhosis improves the assessment of liver‐prognosis in chronic hepatitis C. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2014;2 (40) 178–188.
40. Li F, Zhu CL, Zhang H, Huang H, Wei Q, Zhu X, Cheng XY. Role of hyaluronic acid and laminin as serum markers for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Braz J Infect Dis. 2012;16:9–14
41. Singh S, Venkatesh SK, Wang Z, Miller FH, Motosugi U, Low RN, Hassanein T, Asbach P, Godfrey EM, Yin M, et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:440–451.
42. Monika Gudowska, EwaGruszewska, Anatol Panasiuk. Selected Noninvasive Markers in Diagnosing Liver Diseases. Laboratory Medicine 2016;47:1;67-72.
43. Colli A, Colucci A, Paggi S, et al. Accuracy of a predictive model for severe hepatic fibrosis or cirrhosis in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2005;11:7318–7322. 44. Saadeh S, Cammell G, Carey WD, Younossi Z, Barnes D, Easley K. The role of liver
biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 33: 196-200.
45. Chao-Wei Hsu, Kung-Hao Liang. Development of a non-invasive fibrosis test for chronic hepatitis B patients and comparison with other unpatented scores. Hsu et al. BMC Research Notes 2013, 6:212-219.
46. Shawky Abdelhamid Fouad, Serag Esmat, Dalia Omran. Noninvasive assessment of hepatic fibrosis in Egyptian patients with chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2012 June 21; 18(23): 2988–2994.
47. Gurung, Purbe, Gyawali. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase (AST/ALT): the correlation of value with underlying severity of alcoholic liver disease. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2013;11(43):233-6.
48. Shin WG, Park SH, Jang MK. Aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI) can predict liver fibrosis in chronic hepatitis B. Digestive and Liver Disease 2012; 40: 267–274.
49. Angulo P, Bugianesi E, Bjornsson ES, et al. Simple noninvasive systems predict long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2013; 145:782–786.
50. Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology. 2011;53:726–736.
51. Ayman Yosry Abd El Rihim, Rabab Fouad Omar, Waleed Fathalah. Role of fibroscan and APRI in detection of liver fibrosis: A systematic review and meta-analysis. Arab Journal of Gastroenterology 2013;14: 44–50.
52. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, et al. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology 2007; 46:32–36.
53. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006; 43:1317–1321.
32 54. Yang H R, Kim H R, Kim M J, Ko J S, and Seo J K. Noninvasive Parameters and hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol.2012 7; 18(13):1525–1530.
55. Shah AG, Lydecker A, Murray K, et al. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:1104–1112.
56. Kandemir O, Polat G, Saraçoğlu G, Taşdelen B. The predictive role of AST level, prothrombin time, and platelet count in the detection of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Turk J Med Sci 2009; 39 (6): 857-862.
57. 13 Fouad SA, Esmat S, Omran D, Rashid L, Kobaisi MH. Noninvasive assessment of hepatic fibrosis in Egyptian patients with chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2012;18:2988–2994.
58. 19. Ehsan N, Badr MT, Raouf AA, Badra G. Correlation between liver biopsyfindings and different serum biochemical tests in staging fibrosis inEgyptian patients with chronic hepatitis C virus infection. Arab JGastroenterol. 2008;9:7–12.
59. Jepsen P, Ott P, Andersen PK, et al. Clinical course of alcoholic liver cirrhosis: a Danish population-based cohort study. Hepatology 2010; 51:1675–1679.
60. Morita Y, Ueno T, Sasaki N, et al. Comparison of liver histology between patients with non-alcoholic steatohepatitis and patients with alcoholic steatohepatitis in Japan. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29:277–282.
61. Singh DK, Rastogi A, Sakhuja P, et al. Comparison of clinical, biochemical and histological features of alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic steatohepatitis in Asian Indian patients. Indian J Pathol Microbiol 2010; 53:408–412.
62. Alvarez MA, Cirera I, Solà R, et al. Long-term clinical course of decompensated alcoholic cirrhosis: a prospective study of 165 patients. J Clin Gastroenterol 2011; 45:906–911.
63. Cuthbert JA, Arslanlar S, Yepuri J, et al. Predicting short-term mortality and long-term survival for hospitalized US patients with alcoholic hepatitis. Dig Dis Sci 2014; 59:1594–1698.
64. Dietrich CF, Cantisani V. Current status and perspectives of elastography. Eur J Radiol. 2014;83:403–404.
