1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS AKIŲ LIGŲ KLINIKA
JURGITA ZAKARAVIČIŪTĖ
GREIVSO OFTALMOPATIJA SERGANČIŲ PACIENTŲ OPTINĖS KOHERENTINĖS TOMOGRAFIJOS DUOMENŲ ĮVERTINIMAS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Mokslinė vadovė: Prof. Jūratė Jankauskienė
KAUNAS 2021
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8
7. SĄVOKOS ... 9
8. ĮVADAS ... 10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1. Greivso liga, Greivso oftalmopatija ir epidemiologija ... 12
10.2. Greivso oftalmopatijos patogenezė ... 13
10.3. Greivso oftalmopatijos rizikos veiksniai, klinikinis pasireiškimas ... 13
10.4. Greivso oftalmopatijos klasifikacija ... 14
10.5. Greivso oftalmopatijos diagnostika ... 16
11. TYRIMO METODIKA ... 18
11.1. Tyrimo planavimas ... 18
11.2. Tyrimo objektas ... 18
11.3. Tiriamųjų atranka ... 18
11.4. Tyrimo metodai ... 18
11.5. Duomenų analizės metodai ... 19
12. REZULTATAI... 21
12.1. Tiriamųjų demografiniai rodikliai ... 21
12.2. Tiriamųjų klinikiniai parametrai ... 21
12.3. Optinės koherentinės tomografijos rezultatai ... 22
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
14. IŠVADOS ... 27
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorė: Jurgita Zakaravičiūtė
Darbo pavadinimas: Greivso oftalmopatija sergančių pacientų optinės koherentinės tomografijos duomenų įvertinimas.
Tyrimo tikslas: įvertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų optinės koherentinės tomografijos (OKT) duomenų pakitimų sąryšį su klinikiniais požymiais.
Tyrimo uždaviniai: 1) Įvertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų išverstakumą ir regos aštrumą; 2) Nustatyti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storį; 3) Įvertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų regos nervo diską; 4) Įvertinti OKT pakitimų priklausomybę nuo išverstakumo dydžio; 5) Įvertinti OKT pakitimų priklausomybę nuo regos aštrumo.
Metodika: retrospektyviniam tyrimui atlikti buvo atrinkti LSMUL KK Akių konsultacinio diagnostinio skyriaus 97 pacientai gydyti 2020 metais, kuriems diagnozuota Greivso oftalmopatija, atliktas optinės koherentinės tomografijos tyrimas. Tirtos abi (194) akys. Rinkti šie duomenys: egzoftalmometrinio tyrimo veidrodiniu Hertelio egzoftalmometru, geriausio koreguoto regos aštrumo pagal Sneleno lentelę, OKT (TNSS storio, RND parametrų) rezultatai. Visi surinkti tiriamųjų duomenys apdoroti statistinės analizės programoje IBM SPSS 22.0. Statistiškai reikšmingu laikytas skirtumas, kai p < 0,05.
Rezultatai: Išverstakumo dydžio vidurkis OD 17,18 (1,64) mm, OS 17,8 (1,44) mm. Nustatyta, kad išverstakumas dešinėje akyje pasireiškė 66 proc. (n=64) pacientų, kairėje - 88 proc. (n=85). Abipusis išverstakumas buvo būdingas 64 proc. (n=62) pacientų, vienpusis – 26 proc. (n=25). Nei vienoje akyje išverstakumas nepasireiškė 10 proc. (n=10) pacientų. Geriausio koreguoto regos aštrumo vidurkis buvo OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12). Nustatytas pacientų TNSS storio vidurkis: OD 103,22 (12,78), OS 101,98 (14,26). Įvertinti RND parametrų vidurkiai: NRK OD 1,36 (0,39), NRK OS 1,41 (0,41); DP OD 1,95 (0,35), DP OS 1,99 (0,39); ET OD 0,1 (0,12), ET OS 0,1 (0,11). Nustatyta, kad tarp išverstakumo ir TNSS storio, NRK, DP, ET statistiškai reikšmingos koreliacijos nėra (p>0,05). Rastos vidutinės statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp GKRA ir TNSS storio (r=0,528, p<0,001), tarp GKRA ir NRK (r=0,656, p<0,001) bei neigiama vidutinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp GKRA ir ET (r=-0,521, p<0,001).
Išvados: Abipusis išverstakumas buvo būdingas 64 proc. (n=62) GO pacientų, vienpusis – 26 proc. (n=25). Nei vienoje akyje išverstakumas nepasireiškė 10 proc. (n=10) pacientų. GKRA vidurkis buvo OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12). Nustatytas pacientų TNSS storio vidurkis OD 103,22 (12,78) µm, OS
4 101,98 (14,26) µm. Nustatytas DP vidurkis OD 1,95 (0,35) mm2, OS 1,99 (0,39) mm2, NRK vidurkis OD 1,36 (0,39) mm2, OS 1,41 (0,41) mm2, ET vidurkis OD 0,1 (0,12) mm3, OS 0,1 (0,11) mm3. Statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp išverstakumo ir TNSS storio, NRK, DP, ET nebuvo rasta (p>0,05). Nustatytos vidutinės statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp GKRA ir TNSS storio (p<0,001), tarp GKRA ir NRK (p<0,001) bei neigiama vidutinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp GKRA ir ET (p<0,001). Kuo mažesnis regos aštrumas, tuo plonesnis TNSS ir mažesnis NRK bei kuo mažesnis regos aštrumas, tuo didesnis ET.
5
2. SUMMARY
Author: Jurgita Zakaravičiūtė
Title: Optical Coherence Tomography data evaluation in patients with Graves' Ophthalmopathy. Aim of this study: to evaluate the relationship between Optical Coherence Tomography (OCT) data changes and clinical features in patients with Graves' ophthalmopathy.
Objectives: 1) To evaluate exophthalmos and visual acuity in patients with Graves' ophthalmopathy; 2) To determine retinal nerve fiber layer thickness in patients with Graves' ophthalmopathy; 3) To evaluate optic nerve disc in patients with Graves' ophthalmopathy; 4) To evaluate the dependency between OCT changes and exophthalmos; 5) To evaluate the dependency between OCT changes and visual acuity.
Methods: For this retrospective study there were selected 97 patients with Graves' ophthalmopathy who were treated at the Hospital of LUHS Kaunas Clinics The Eye Consultative–Diagnostic Unit in 2020. Optical Coherence Tomography was performed to all patients. Both (194) eyes were analysed. Collected data: exophthalmometry with Hertel mirror exophthalmometer, best corrected visual acuity (BCVA) (Snellen chart), OCT (retinal nerve fiber layer (RNFL), optic disc parameters) results. All gathered data were processed with statistical analysis software IBM SPSS 22.0. Selected statistical significance level was p < 0,05.
Results: Exopthalmos mean was OD 17,18 (1,64) mm, OS 17,8 (1,44) mm. Exopthalmos in the right eye was present in 66% (n=64) of patients, in the left eye – in 88% (n=85) of patients. Bilateral exophthalmos manifested in 64% (n=62) of patients, unilateral – in 26% (n=25). 10% (n=10) of patients had no exophthalmos at all. BCVA mean was OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12). Determined RNFL thickness mean in patients with Graves' ophthalmopathy was: OD 103,22 (12,78), OS 101,98 (14,26). Optic nerve disc parameters: mean neuroretinal rim area (NRA) OD 1,36 (0,39), OS 1,41 (0,41); mean disc area OD 1,95 (0,35), OS 1,99 (0,39); mean cup volume (CV) OD 0,1 (0,12), OS 0,1 (0,11). There was found no statistically significant correlation between exophthalmos and RNFL thickness, neuroretinal rim area, disc area, cup volume (p>0,05). Moderate statistically significant correlations were found between BCVA and RNFL thickness (r=0,528, p<0,001) and between BCVA and neuroretinal rim area (r=0,656, p<0,001). Negative moderate statistically significant correlation was found between BCVA and cup volume (r=-0,521, p<0,001).
Conclusions: Bilateral exophthalmos manifested in 64% (n=62) of patients, unilateral – in 26% (n=25). 10% (n=10) of patients had no exophthalmos at all. BCVA mean was OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12).
6 Determined RNFL thickness mean in patients with Graves' ophthalmopathy was: OD 103,22 (12,78), OS 101,98 (14,26). Optic nerve disc parameters: mean neuroretinal rim area (NRA) OD 1,36 (0,39), OS 1,41 (0,41); mean disc area OD 1,95 (0,35), OS 1,99 (0,39); mean cup volume (CV) OD 0,1 (0,12), OS 0,1 (0,11). There was found no statistically significant correlation between exophthalmos and RNFL thickness, neuroretinal rim area, disc area, cup volume (p>0,05). Moderate statistically significant correlations were determined between BCVA and RNFL thickness (p<0,001), BCVA and NRA (p<0,001) and negative correlation between BCVA and CV (p<0,001). The lower the visual acuity, the thinner the RNFL and the smaller NRA. The lower the visual acuity, the greater the CV.
7
3. PADĖKA
Dėkoju darbo vadovei prof. Jūratei Jankauskienei už suteiktą galimybę atlikti baigiamąjį magistro darbą Akių ligų klinikoje, pagalbą ir patarimus.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto baigiamajame moksliniame darbe nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos komiteto leidimas gautas 2020.12.21, leidimo numeris Nr. BEC- MF-161.
8
6. SANTRUMPOS
Anti-TPO – antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę DON – distiroidinė optinė neuropatija
DP – disko plotas (mm2) ET – ekskavacijos tūris (mm3) GL – Greivso liga
GO – Greivso oftalmopatija/Greivso orbitopatija KAB – klinikinio aktyvumo balas
KT – kompiuterinė tomografija MRT – magnetinio rezonanso tyrimas NRK – neuroretininio krašto plotas (mm2) OKT – optinė koherentinė tomografija
RAVD – reliatyvus aferentinis vyzdžio defektas RND – regos nervo diskas
T3 – trijodtironinas T4 – tiroksinas
TBII – tirotropino susijungimą inhibuojantis imunoglobulinas TNSS – tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis
TTH – tirotropinis hormonas
TTHR – tirotropinio hormono receptorius UG – ultragarsinis tyrimas
9
7. SĄVOKOS
1. Distiroidinė optinė neuropatija – tai reta, tačiau labai pavojinga Greivso oftalmopatijos komplikacija dėl regos nervo disfunkcijos galinti sukelti negrįžtamą aklumą. Ją sukelia patinę išoriniai akies raumenys spaudžiantys regos nervą akiduobės viršūnėje.
2. Greivso oftalmopatija – pats dažniausias ekstratiroidinis Greivso ligos pasireiškimas. Tai autoimuninis uždegiminis sutrikimas, kuris pažeidžia akiduobės jungiamąjį ir riebalinį audinius bei ekstraokulinius raumenis.
3. Išverstakumas – tai akies obuolio pasislinkimas į priekį.
4. Optinė koherentinė tomografija – tai reliatyviai naujas, neinvazinis vaizdinis tyrimo metodas, kuris pateikia didelės raiškos in vivo akies audinių skerspjūvio vaizdą. Tyrimas paremtas žemo koherentiškumo šviesa, kuri dėl atspindžių skirtumų sukuria vaizdus. OKT suteikia kokybinę (vaizdinę) ir kiekybinę informaciją, leidžia vertinti tinklainės ir regos nervo morfologiją.
10
8. ĮVADAS
Greivso liga (GL) – tai autoimuninės kilmės sutrikimas, pažeidžiantis skydliaukę, akiduobę ir retais atvejais odą. Ši liga išlieka pati dažniausia hipertiroidizmo priežastis. Dažniausia ir svarbiausia ekstratiroidinė GL išraiška yra Greivso oftalmopatija (GO). Pagrindiniai ligos požymiai yra viršutinio voko retrakcija, išverstakumas, vokų patinimas, galimas regos aštrumo sumažėjimas [1–4]. Klinikinį pasireiškimą sukelia akiduobės audinių kompresija ribotoje akiduobės ertmėje [1]. Didžiajai daliai pacientų yra stebima lengva GO forma ir tik maždaug 3–5 proc. pacientų būklė gali blogėti ir progresuoti į sunkią ar regėjimui grėsmingą formą [5]. Greivso oftalmopatijos diagnostika remiasi klinikiniu įvertinimu, funkcine skydliaukės būkle ir radiologiniais tyrimais.
Pasaulyje stebimas augantis sergamumas autoimuninėmis ligomis, ypač pramoninėse šalyse, greičiausiai dėl aplinkos sąlygų pasikeitimų [6]. Būtent dėl to ankstyva Greivso oftalmopatijos diagnostika yra itin reikšminga siekiant užkirsti kelią negrįžtamiems regėjimo pakenkimams ir pablogėjusiai gyvenimo kokybei.
Vis dėlto Greivso oftalmopatijos diagnostika vis dar išlieka iššūkiu ir šiuolaikinėje klinikinėje praktikoje, nes simptomai gali svyruoti nuo nespecifinių lengvų iki sunkių išsivysčius optinei neuropatijai. Todėl neretai sunku laiku nustatyti regos nervo neuropatiją dėl gana plačių klinikinių svyravimų. Regos aštrumo pablogėjimas, regos nervo disko pokyčiai nebūtinai visada atitinka vienas kitą, todėl svarbu tirti, ar šie pakitimai yra tarpusavyje susiję. Naujausi duomenys teigia, kad optinė koherentinė tomografija (OKT) gali būti naudingas, saugus ir greitas tyrimas GO diagnostikoje. Tai neinvazinis vaizdinis tyrimo metodas, kuris parodo akies audinių skerspjūvio vaizdą [7]. Šis tyrimas suteikia kokybinę (vaizdinę) ir kiekybinę informaciją, leidžia įvertinti tinklainės ir regos nervo morfologiją [7, 8]. Tinklainės storio vertinimas GO sergantiems pacientams literatūroje ribotas, tačiau kelių tyrimų duomenimis nustatyta, kad sergant GO yra būdingas tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (TNSS) išplonėjimas [9, 10].
Kadangi ankstyvus tinklainės patologinius pokyčius ne visada atspindi klinikiniai GO požymiai, didelę reikšmę šių pakitimų nustatyme turi OKT tyrimas, kurio dėka galima vertinti pradinius pažeidimus dar ikiklinikinėje stadijoje ar prieš atsirandant komplikacijoms. OKT įgalina ankstyvą ir tikslų TNSS išplonėjimo nustatymą. Taip pat ankstyvas optinės neuropatijos diagnozavimas suteikia galimybę skirti tinkamą gydymą ir užkirsti kelią rimtų komplikacijų išsivystymui.
Šiuo tyrimu siekiama įvertinti OKT duomenų pokyčius bei išsiaiškinti jų sąryšį su išverstakumu ir regos aštrumu.
11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų optinės koherentinės tomografijos (OKT) duomenų pakitimų sąryšį su klinikiniais požymiais.
Uždaviniai:
1. Įvertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų išverstakumą ir regos aštrumą.
2. Nustatyti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storį.
3. Įvertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų regos nervo diską. 4. Įvertinti OKT pakitimų priklausomybę nuo išverstakumo dydžio. 5. Įvertinti OKT pakitimų priklausomybę nuo regos aštrumo.
12
10.
LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Greivso liga, Greivso oftalmopatija ir epidemiologija
Autoimuninių ligų paplitimas pasaulyje siekia 3–5 proc. bendros populiacijos, be to epidemiologinės studijos teigia, kad šių susirgimų dažnis sparčiai auga galimai dėl besikeičiančių aplinkos veiksnių [6, 11]. Autoimuninės kilmės ligos gali pažeisti daugelį žmogaus endokrininių organų, tačiau dažniausiai pasireiškia skydliaukės veiklos sutrikimais [12]. Greivso liga – tai autoimuninė skydliaukės liga, kurią sukelia antikūnai prieš tirotropinio hormono receptorius (TTHR) skydliaukės folikulinėse ląstelėse [6]. Ji gali pažeisti ne tik skydliaukę, bet ir akis bei odą (blauzdų poodinį audinį). GL apibrėžiama kaip difuzinis gūžys ir tirotoksikozė – būklė, kai skydliaukė gamina per didelį kiekį hormono tiroksino. Jodas yra neatsiejamas skydliaukės hormonų komponentas, kurio pasiskirstymas pasaulyje yra gana nevienodas. Nors daugelis skydliaukės sutrikimų yra glaudžiai susiję su jodo trukūmu organizme, autoimuninės kilmės ligos, įskaitant ir Greivso ligą, pasireiškia esant pakankamam jo kiekiui [13]. Greivso liga yra pati dažniausia hipertiroidizmo priežastis pasaulyje. Europoje Greivso ligos paplitimas yra 21–50 atvejų 100 000 gyventojų [11]. Švedijoje atliktas epidemiologinis tyrimas parodė, kad GL paplitimas – 21,4 atvejų 100 000 gyventojų [14]. Tuo tarpu Azijoje ir Vidurio Rytuose jis siekia net 120 atvejų 100 000 gyventojų [11]. Nors ši liga gali pasireikšti bet kuriame amžiuje, dažniausiai simptomai prasideda 50–60 metų pacientams [11, 15]. Daugelio tyrimų duomenimis, moterys serga daug dažniau negu vyrai (moterų ir vyrų susirgimo dažnis atitinkamai 5:1) [11, 15, 16].
Pats dažniausias ekstratiroidinis Greivso ligos pasireiškimas yra Greivso oftalmopatija (GO), ar Greivso orbitopatija (GO). Šis sutrikimas paveikia kone 25–50 proc. pacientų susirgusių Greivso liga [17, 18]. Jeigu GL pradžioje Greivso oftalmopatija nebūna pasireiškusi, apie 15 proc. pacientų tai įvyksta per pirmus 3–6 mėnesius [19]. GO – tai autoimuninis uždegiminis sutrikimas, kuris pažeidžia akiduobės jungiamąjį ir riebalinį audinius bei ekstraokulinius raumenis. 80–90 proc. atvejų būdingas esant hipertiroidizmui, tačiau kartais gali pasireikšti ir esant hipotirozei ar eutirozei [18, 20]. Simptomai gali svyruoti nuo lengvo akių dirginimo iki ryškaus pažeidimo ir ilgalaikio regos praradimo [20]. Regėjimui grėsmingos komplikacijos reikalaujančios neatidėliotino gydymo įvyksta 3–5 proc. pacientų, dažniausiai dėl kompresinės optinės neuropatijos ar ragenos opos [20].
Olmstede (JAV) atlikto tyrimo duomenimis, GO paveikė moteris 6 kartus dažniau nei vyrus, paplitimas tarp moterų buvo 16/100 000 gyv. per metus, kai tuo tarpu tarp vyrų 2,9/100 000 gyv. per metus [21]. Putta-Manohar ir kt. teigia, jog moterys serga GO 2–5 kartus dažniau negu vyrai [22]. Bartley ir kt. teigia, kad yra du ligos pasireiškimo pikai: moterims 40–44 ir 60–64 metais, tuo tarpu
13 vyrams 5 metais vėliau (45–49 ir 65–69 metais) [21]. Europoje atliktas tyrimas atskleidė mažėjantį GO aktyvumo ir sunkumo lygį, galimai dėl mažėjančio rūkančiųjų skaičiaus bei efektyvesnio ankstyvo ligos gydymo [23]. Malaizijoje atlikto tyrimo duomenys parodė, kad GO paplitimo rodiklis pacientų sergančių GL trijose Azijos šalyse (Malaizija, Indija, Kinija) buvo 34,7 proc. [17].
10.2. Greivso oftalmopatijos patogenezė
Patogenezės mechanizmai iki šiol nėra galutinai suprasti. Manoma, kad genetiniai, aplinkos ir endogeniniai veiksniai nulemia antikūnų prieš TTHR gamybą. Šie antikūnai prisijungia prie TTHR akiduobės fibroblastuose ir sukelia uždegiminių citokinų išsiskyrimą [24]. Fibroblastai išskiria gliukozaminoglikanus ir hidrofilinį hialuroną tarpląstelinėje medžiagoje, padidėja osmosinis slėgis, kuris nulemia skysčių kaupimąsi tarp raumeninių skaidulų, todėl patinsta išoriniai akies raumenys [2, 25]. Veikiant citokinams, fibroblastai diferencijuojasi ir sukelia uždegiminį procesą. Fibroblastai taip pat skatina naujų riebalinių ląstelių susidarymą (adipogenezę), todėl vyksta riebalinio akiduobės audinio suvešėjimas [25]. Ilgai trunkanti akiduobės edema palaipsniui sukelia atrofiją, fibrozę ir gali pasireikšti žvairumas [2]. Yra duomenų, kad viršutinės akiduobės venos užspaudimas taip pat prisideda prie ligos simptomų atsiradimo [8].
10.3. Greivso oftalmopatijos rizikos veiksniai, klinikinis pasireiškimas
Nors GO yra multietiologinė liga, medicinos literatūroje yra išskiriami veiksniai turintys įtakos šios ligos klinikiniams požymiams. Vaikams ši liga yra gana reta, pasireiškianti tik 0,1–3/100 000 vaikų ir su lengvesne simptomatika, dažniausiai minkštųjų audinių paburkimu ir išverstakumu, bet sunkūs akių raumenų bei regos nervo pažeidimai beveik niekada nepasitaiko [18]. GO pasireiškimo riziką didina tiek jaunesnis, tiek vyresnis pacientų sergančių GL amžius [3].
Pats svarbiausias modifikuojamas GO rizikos veiksnys yra rūkymas. Jis padidina pasireiškimo riziką net 7,7 karto. Rizika didėja priklausomai nuo per dieną surūkytų cigarečių skaičiaus [3, 26]. Rūkantiems pacientams taip pat dažniau pasireiškia sunki ligos forma (optinė neuropatija), dažnesni paūmėjimai ir tikėtinas silpnesnis atsakas į imunosupresinį gydymą [26, 27].
Skydliaukės funkcinė būklė taip pat neatsiejama nuo GO išsivystymo. Nurodoma, kad tirotropinio hormono (TTH), trijodtironino (T3) ir tiroksino (T4) didesni kiekiai didina GO išsivystymo riziką [28, 29]. Apie 5 proc. pacientų su eutiroidine ar hipotiroidine skydliaukės funkcine būkle turi
14 žemesnius antikūnų prieš TTHR titrus. Taigi, šių antikūnų kiekis tiesiogiai koreliuoja su GO klinikine eiga ir prognoze [26].
Lahooti ir kt. atliktų genetinių tyrimų metu buvo nustatytas polinkis sirgti GO tarp pacientų turinčių CASQ1 geną [30]. Nustatyta, kad skydliaukės autoimuninio proceso metu GO atsiradimas yra susijęs ir su genų polimorfizmu: žmogaus leukocitų antigenas–DR3 (angl. HLA–DR3), citotoksinis T limfocitų antigenas–4 (angl. CTLA–4), interleukino–1 (angl. IL–1), interleukino–23 (angl. IL–23) receptoriaus, CD–40, baltymų tirozino fosfatazės nereceptoriaus 22 (angl. PTPN22), T limfocitų receptoriaus β–grandinės (angl. TCR–β), naviko nekrozės faktorius–β (angl. TNF–β), IGF–1 receptorius, tiroglobulinas [28, 31, 32].
GO simptomai paprastai prasideda kartu su hipertiroidizmu, tačiau taip pat gali atsirasti prieš hipertiroidizmo pasireiškimą ar netgi vėliau [18]. Daugelio autorių teigimu, pagrindiniai simptomai yra abipusis išverstakumas, viršutinio voko retrakcija bei vokų patinimas [3, 4, 33, 34]. Viršutinio voko retrakcija pasireiškia dėl viršutinio voko keliamojo raumens uždegimo ir fibrozės, o išverstakumą sukelia akiduobės riebalinio audinio ir/ar raumenų išsiplėtimas [25]. Dažniausiai simptomai yra abipusiai, asimetriniai. Neretai pacientai kreipiasi į gydymo įstaigą pradžioje pasireiškus nespecifiniams požymiams: akių sausumui, smėlio jausmui akyse, paraudimui, fotofobijai, ašarojimui, dvejinimuisi, žvairumui [20, 26]. Akių sausumą nulemia viršutinio voko retrakcija, suretėjęs mirksėjimas, padidėjęs ašarų išgaravimas ir lagoftalmas (nepilnas vokų užsivėrimas). Žvairumą sukelia uždegimas ir išorinių akies raumenų fibrozė, dažniausiai apatinio tiesiojo raumens, taip pat vidinio, viršutinio, šoninio tiesiųjų bei įstrižinių raumenų [20]. Tik nedidelei daliai pacientų (apie 3–5 proc.) išsivysto regėjimui grėsmingos būklės – ragenos opos ar optinė neuropatija. Tuomet būdingas uždegimas, intensyvus akių skausmas [26]. Distiroidinę optinę neuropatiją (DON) sukelia patinę išoriniai akies raumenys spaudžiantys regos nervą akiduobės viršūnėje, tuomet sutrinka spalvų juslė ir centrinis matymas. Galimi, bet ne visada pasireiškiantys požymiai – regos nervo disko (RND) edema ir reliatyvus aferentinis vyzdžio defektas (RAVD) [25].
Paprastai GO yra būdinga dvifazė eiga. Pirmoji aktyvi fazė trunka apie 6–24 mėn. Vėliau ligos simptomai pradeda lėtai lengvėti ir pereinama į stabilią ar neaktyvią fazę, trunkančią apie metus [20, 25].
10.4. Greivso oftalmopatijos klasifikacija
Greivso oftalmopatijos diagnostika stipriai priklauso nuo klinikinio oftalmologinio ištyrimo. Diagnostikos proceso tikslumui svarbios GO klasifikacijos, kurios paremtos ligos klinikine eiga ir
15 požymiais. EUGOGO (European Group on Graves‘ orbitopathy) klasifikacija buvo sukurta 1999 metais ir yra plačiai naudojama visoje Europoje [25]. Ji yra paremta Greivso oftalmopatijos aktyvumo ir sunkumo parametrais. Aktyvumas yra GO uždegiminio proceso indikatorius, o sunkumas nurodo paciento gyvenimo kokybę bei riziką netekti regos. Ligos aktyvumas vertinamas remiantis modifikuotais klinikinio aktyvumo balais (KAB) (angl. Clinical Activity Score (CAS) (1 lentelė) [25, 35]. Kiekvienam esamam požymiui duodamas 1 balas. Surinktų balų suma nurodo GO aktyvumą: aktyvi oftalmopatija, jei pradinio vertinimo metu ≥3/7 balų arba ≥4/10 balų viso vertinimo metu [25, 35].
1 lentelė. Klinikinio aktyvumo balai (KAB)
Pradinis vertinimas (1–7 balai).
1 Spontaninis akiduobės skausmas.
2 Akiduobės skausmas priklausomas nuo žvilgsnio. 3 Vokų patinimas (dėl aktyvios GO).
4 Vokų eritema.
5 Junginės paraudimas (dėl aktyvios GO). 6 Chemozė.
7 Ašarų mėsytės ar klostės uždegimas.
8 Išverstakumo padidėjimas >2mm.
9 Vienos akies judesių sumažėjimas bet kuria kryptimi >8o. 10 Regos aštrumo sumažėjimas viena eilute Sneleno lentelėje.
GO gydymo taktika priklauso nuo ligos sunkumo, kuris apibrėžiamas pagal paciento gyvenimo kokybės sutrikdymą ir regos praradimo riziką. EUGOGO sudaryta ligos sunkumo skalė išskiria lengvą, vidutinę–sunkią ir regėjimui grėsmingą ligos formas [25].
Lengva forma (maža ligos įtaka gyvenimo kokybei) pasireiškia 1 ar daugiau iš šių požymių: maža voko retrakcija (<2mm), nežymus minkštųjų audinių paburkimas, išverstakumas padidėjęs <3mm virš normos ribos pagal rasę ir lytį, kintama arba nėra diplopijos, ragenos pokyčiai išnykstantys naudojant drėkinamuosius lašus [25, 35].
Vidutinė–sunki forma (ženkli ligos įtaka gyvenimo kokybei) pasireiškia 1 ar daugiau iš šių požymių: voko retrakcija >2mm, vidutinis arba ryškus minkštųjų audinių paburkimas, išverstakumas padidėjęs ≥3mm virš normos ribos pagal rasę ir lytį, kintama ar nuolatinė diplopija [25, 35].
Regėjimui grėsminga forma: optinė neuropatija ar ragenos pažeidimas [25, 35]. Tiriant antrą kartą (po 1–3 mėn.) vertinami papildomi 3 požymiai (iš viso galimi 10 balų).
16 10.5. Greivso oftalmopatijos diagnostika
Greivso oftalmopatijos diagnostikos procese turi dalyvauti tiek akių ligų gydytojas, tiek endokrinologas, išskyrus lengvos formos atvejus [36]. Yra nustatomas ligos aktyvumas ir sunkumas remiantis EUGOGO klasifikacijos skale.
Diagnostikos esminiai punktai yra: (1) būdingi simptomai ir požymiai, (2) nustatytas skydliaukės autoimuninis sutrikimas, (3) kitų patologijų atmetimas. GO būdingi akių simptomai: Grefe simptomas – pacientui žvelgiant žemyn atsilieka viršutinis vokas, tarp viršutinio voko ir viršutinės ragenos dalies yra matomas baltas skaidrus odenos plotas; Štelvago simptomas – retas mirkčiojimas (<8–12k./min.); Miobiuso simptomas – lėtai artinant pieštuką prie paciento akių, viena akis nukrypsta į šalį; Dalrymplio simptomas – platūs vokų plyšiai [37, 38].
Viršutinio voko retrakcijai nustatyti naudojamas MRD matmuo, kuris skaičiuojamas matuojant atstumą tarp viršutinio voko apatinio krašto ir vyzdžio šviesos reflekso, jo norma yra 4–5mm. Taip pat matuojamas vokų plyšys tarp viršutinio ir apatinio vokų kraštų. Laikoma, kad vokų retrakcija yra, kai MDR matmuo ≥7mm arba vokų plyšys >11mm [33].
Vienas iš pagrindinių GO požymių – išverstakumas. Jam nustatyti yra naudojama egzoftalmometrija, kuri atliekama specialiu prietaisu – egzoftalmometru ir matuojama milimetrais. Tyrimo normalios vertės varijuoja priklausomai nuo rasės ir lyties: baltaodžiams vyrams išverstakumo dydis yra apie 16,5 mm, moterims visose rasėse šis rodiklis yra šiek tiek mažesnis. Abiejų akių išverstakumo dydžio skirtumas didesnis nei 2 mm yra laikomas patologiniu [2, 33].
Vertinamas regos aštrumas (visus). Paprastai sumažėjimas būdingas esant sunkiai GO formai esant pažeistai ragenai ir/ar regos nervo disko kompresijai. Taip pat atliekama perimetrija – vertinami akipločio defektai. Tiriama spalvų juslė [2, 38].
Taip pat yra tiriama funkcinė skydliaukės būklė. Nors dažniausiai GO pasireiškia su hipertiroidizmu, 10–20 proc. atvejų gali būti eutirozė ar hipotirozė [2, 18, 20]. Atliekami laboratoriniai kraujo tyrimai: tirotropinis hormonas (TTH), trijodtironinas (T3), tiroksinas (T4). Padidėjusios serumo T4, T3 reikšmės ir TTH sumažėjimas nurodo hipertirozinę būklę. Esant normaliems skydliaukės hormonų tyrimams reikšminga ištirti TTHR antikūnus, tirotropino susijungimą inhibuojantį imunoglobuliną (TBII), antikūnus prieš skydliaukės peroksidazę (anti–TPO) [2, 38, 39].
Radiologiniais tyrimais yra vertinamas išorinių akies raumenų sustorėjimas, galima diferencijuoti GO nuo navikų ar uždegiminių procesų [2, 28]. Kompiuterinė tomografija (KT) – tai neinvazinis vaizdinis tyrimas, kurį atlikus vertinami akiduobės ir kaukolės kaulai. Akiduobės sienos ir viršūnės vertinimas reikšmingas esant optinei neuropatijai [2, 38]. KT – tai greitas, pigus tyrimas, tačiau jo trūkumas – radioaktyvumas ir mažesnis informatyvumas. Magnetinio rezonanso tyrimu (MRT)
17 galima geriau įvertinti minkštuosius audinius, nėra radioaktyvumo, tačiau tai brangus ir ilgesnis tyrimas [28]. Šis tyrimas informatyviai parodo akiduobės viršūnę, o tai padeda patvirtinti optinę neuropatiją [2, 33]. Ultragarsinis tyrimas (UG) – neinvazinis metodas, kuriuo galima įvertinti išorinių akies raumenų storį, tačiau matavimų skirtumai yra gana dideli [28].
Optinė koherentinė tomografija (OKT) – tai reliatyviai naujas, neinvazinis tyrimo metodas, kuris pateikia didelės raiškos in vivo akies audinių skerspjūvio vaizdą [7]. Tyrimas paremtas žemo koherentiškumo šviesa, kuri dėl atspindžių skirtumų sukuria vaizdus. OKT suteikia kokybinę (vaizdinę) ir kiekybinę informaciją, leidžia įvertinti tinklainės ir regos nervo morfologiją [7, 8]. OKT gali būti laiko domeno (angl. time–domain OCT, TD–OCT) ir naujesnė spektrinio domeno (angl. spectral–domain OCT, SD–OCT). Dėl didesnio greičio spektrinio domeno OKT sumažina artefaktus susijusius su akies judesiais ir suteikia detalų tinklainės sluoksnių vaizdą [40]. Sergant GO optinė koherentinė tomografija suteikia svarbios informacijos apie TNSS storį, regos nervo parametrus. Sen ir kt. atliktame tyrime teigia, kad GO pacientams būdingas TNSS išplonėjimas, todėl svarbu vykdyti ankstyvą šio požymio stebėseną [9]. Blum Meirovitch ir kt. tyrimo duomenimis GO pacientai turėjo plonesnį TNSS lyginant su kontroline grupe ir TNSS storis koreliavo su ligos sunkumu [7].
18
11.
TYRIMO METODIKA
11.1. Tyrimo planavimas
Literatūros apžvalga atlikta NCBI Pubmed duomenų bazėje. Retrospektyviniam tyrimui buvo atrinkti 97 pacientai, kuriems diagnozuota Greivso oftalmopatija ir atliktas optinės koherentinės tomografijos tyrimas. Tirtos abi (194) akys. Tiriamųjų optinės koherentinės tomografijos rezultatai vertinti pagal pasirinktus tyrimo metodus. Gauti duomenys apdoroti statistinės analizės metodais.
11.2. Tyrimo objektas
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Akių konsultacinio diagnostinio skyriaus pacientai sergantys Greivso oftalmopatija ir gydyti 2020 metais.
11.3. Tiriamųjų atranka
Gavus LSMU Bioetikos leidimą (BEC- MF-161) vykdyti retrospektyvinį mokslinį tyrimą ir LSMUL KK Medicinos statistikos tarnybos leidimą vykdyti mokslinį tiriamąjį darbą Kauno klinikose buvo gautas pacientų sąrašas, kuriems 2020 metais pagal TLK–10 nustatyta diagnozė H06.2 (Egzoftalmas dėl distirozės). Atrinkti pacientai, kurie konsultuoti LSMUL KK Akių konsultaciniame diagnostiniame skyriuje. Atrankos kriterijai:
1) pacientai nuo 18 metų;
2) atlikta optinė koherentinė tomografija; 3) atlikta egzoftalmometrija;
4) išmatuotas regos aštrumas; 5) nėra gretutinių akių ligų.
Atmetimo kriterijai: nepakankamai informatyvūs OKT rezultatai. Tyrimo imtį sudarė 97 pacientai (194 akys).
11.4. Tyrimo metodai
1. Egzoftalmometrinis tyrimas išverstakumui išmatuoti veidrodiniu Hertelio egzoftalmometru.
19 3. Optinės koherentinės tomografijos tyrimas (DRI–OCT Triton, Topcon, Japonija). Visiems pacientams tyrimas atliktas tuo pačiu prietaisu. 6 x 6 mm dydžio tyrimo vaizduose vertintas bendras TNSS storis (µm) (1 pav.). Taip pat vertinti RND duomenys: NRK – neuroretininio krašto plotas (mm2), DP – disko plotas (mm2) ir ET – ekskavacijos tūris (mm3) (2 pav.).
1 pav. TNSS parametrai atlikus OKT tyrimą
Paaiškinimai: angl. RNFL – TNSS (tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis). 35 metų pacientės OKT tyrimo nuotrauka.
2 pav. RND parametrai atlikus OKT tyrimą
Paaiškinimai: angl. rim area – NRK (neuroretininio krašto plotas), angl. disc area – DP (disko plotas), angl. cup volume – ET (ekskavacijos tūris). 35 metų pacientės OKT tyrimo nuotrauka.
11.5. Duomenų analizės metodai
Visi surinkti tiriamųjų duomenys buvo perkelti į Microsoft Excel 2010 programą. Tuomet perkelti ir apdoroti statistinės analizės programoje IBM SPSS 22.0. Normalusis kintamųjų skirstinys buvo vertintas naudojant Kolmogorov–Smirnov, Shapiro–Wilk testus ir histogramas. Atlikta aprašomoji statistinė analizė skaičiuojant dydžių vidurkį, medianą, standartinį nuokrypį, minimalias ir maksimalias
20 reikšmes. Statistinė priklausomybė apskaičiuota naudojant Pearson ir Spearman koreliacijos metodus. Statistiškai reikšmingu laikytas skirtumas, kai p < 0,05.
21
12.
REZULTATAI
12.1. Tiriamųjų demografiniai rodikliai
Šio retrospektyvinio mokslinio tyrimo tiriamųjų imtį sudarė 97 pacientai: 89,7 proc. moterų (n=87) ir 10,3 proc. vyrų (n=10).
Pacientų amžius svyravo nuo 25 iki 82 metų, amžiaus vidurkis 55,57 (12,08) metai. Moterų amžiaus vidurkis buvo 56,06 (11,87) metai, vyrų – 51,3 (13,72) metai. Atlikus Kolmogorov–Smirnov testą, nustatyta, kad kintamųjų pasiskirstymas yra pagal normalųjį skirstinį, W(97)=0,06, p=0,2, todėl naudojant Stjudent t kriterijų rasta, jog amžius pagal lytį statistiškai reikšmingai nesiskyrė, t(95)=1,18, p=0,24.
12.2. Tiriamųjų klinikiniai parametrai
Siekiant įvertinti, ar išverstakumo dydis koreliuoja su OKT tyrimo metu nustatytu bendru TNSS storiu bei RND parametrais, pirmiausiai buvo vertintas abiejų akių (n=194) išverstakumas Hertelio egzoftalmometru. Šiame tyrime išmatuoto išverstakumo dydžio vidurkis buvo OD (dešinėje akyje) 17,18 (1,64) mm, OS (kairėje akyje) 17,8 (1,44) mm. Mažiausios reikšmės OD 12 mm, OS 14,5 mm, didžiausios reikšmės OD 22 mm, OS 22 mm (2 lentelė). Tyrime laikyta, jog išverstakumas yra, kai jo reikšmė >16 mm. Nustatyta, kad išverstakumas dešinėje akyje pasireiškė 66 proc. (n=64) pacientų, kairėje - 88 proc. (n=85). Abipusis išverstakumas buvo būdingas 64 proc. (n=62) pacientų, vienpusis – 26 proc. (n=25). Nei vienoje akyje išverstakumas nepasireiškė 10 proc. (n=10) pacientų.
Norint įvertinti, ar regos aštrumas koreliuoja su OKT tyrime nustatytu bendru TNSS storiu ir RND parametrais, įvertintas geriausias koreguotas regos aštrumas pagal Sneleno lentelę. Šiame tyrime pacientų geriausio koreguoto regos aštrumo vidurkis buvo OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12) (2 lentelė).
2 lentelė. Išverstakumo ir geriausio koreguoto regos aštrumo parametrai (n=97)
Klinikiniai parametrai Vidurkis Min Max
Išverstakumas OD (mm) 17,18 (1,64) 12 22
Išverstakumas OS (mm) 17,8 (1,44) 14,5 22
GKRA OD 0,84 (0,13) 0,4 1,0
GKRA OS 0,85 (0,12) 0,5 1,0
Paaiškinimai: n – tiriamųjų skaičius, OD – dešinė akis, OS – kairė akis, GKRA – geriausias koreguotas regos aštrumas, min – minimali reikšmė, max – maksimali reikšmė.
22 12.3. Optinės koherentinės tomografijos rezultatai
Atlikus OKT tyrimą buvo nustatytas pacientų bendro TNSS storio vidurkis: OD 103,22 (12,78), OS 101,98 (14,26) (3 lentelė).
3 lentelė. Optinės koherentinės tomografijos rezultatai: TNSS storio parametrai (n=97).
Parametrai Mediana Vidurkis Min Max
TNSS OD (µm) 105 103,22 (12,78) 52 129
TNSS OS (µm) 104 101,98 (14,26) 57 129
Paaiškinimai: n – tiriamųjų skaičius, OD – dešinė akis, OS – kairė akis, TNSS – tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis, min – minimali reikšmė, max – maksimali reikšmė.
Šiame tyrime tirtų GO pacientų RND parametrai pateikti 4 lentelėje.
4 lentelė. Optinės koherentinės tomografijos rezultatai: RND parametrai (n=97)
Parametrai Mediana Vidurkis Min Max
NRK OD (mm2) 1,38 1,36 (0,39) 0,20 2,53 NRK OS (mm2) 1,42 1,41 (0,41) 0,33 3,11 DP OD (mm2) 1,92 1,95 (0,35) 1,16 2,96 DP OS (mm2) 1,96 1,99 (0,39) 1,17 3,11 ET OD (mm3) 0,06 0,1 (0,12) 0,00 0,54 ET OS (mm3) 0,07 0,1 (0,11) 0,00 0,62
Paaiškinimai: n – tiriamųjų skaičius, OD – dešinė akis, OS – kairė akis, RND – regos nervo diskas, NRK – neuroretininis kraštas, DP – disko plotas, ET – ekskavacijos tūris, min – minimali reikšmė, max – maksimali reikšmė.
Šiame tyrime buvo tirtos abi akys (n=194). Atlikus Kolmogorov–Smirnov testą, nustatyta, kad abiejų akių TNSS storio, RND ET parametrai nėra pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį, todėl naudojant Spearman koreliacijos testą buvo įvertinta koreliacija tarp dešinės ir kairės akių minėtų kintamųjų. Kolmogorov–Smirnov testu rasta, kad abiejų akių NRK ir DP parametrai yra pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį, todėl naudojant Pearson koreliacijos testą įvertinta koreliacija tarp dešinės ir kairės akių minėtų kintamųjų. Buvo nustatyta visų rodiklių stipri koreliacija (p<0,001), todėl tolesnei statistinei analizei naudoti tik dešinės akies rodikliai.
Šiame tyrime buvo vertintas ryšys tarp išverstakumo ir OKT TNSS storio bei RND parametrų. TNSS storio, NRK, DP parametrų koreliacijai su išverstakumu apskaičiuoti naudotas Pearson koreliacijos testas. ET koreliacijai su išverstakumu tirti naudotas Spearman koreliacijos testas.
23 Nustatyta, kad tarp išverstakumo ir TNSS storio, NRK, DP, ET statistiškai reikšmingos koreliacijos nėra (p>0,05; 5 lentelė).
5 lentelė. Ryšys tarp išverstakumo ir OKT tinklainės ir RND parametrų (n=97)
Parametrai Išverstakumas p r TNSS 0,132 0,197 NRK 0,026 0,802 DP 0,12 0,241 ET 0,096 0,351
Paaiškinimai: n – tiriamųjų skaičius, OKT – optinė koherentinė tomografija, TNSS – tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis, RND – regos nervo diskas, NRK – neuroretininio krašto plotas, DP – disko plotas, ET – ekskavacijos tūris, min – minimali reikšmė, max – maksimali reikšmė, r – Pearson/Spearman koreliacijos koeficientas, p – statistinio reikšmingumo lygmuo.
Taip pat buvo siekiama išsiaiškinti, ar yra ryšys tarp GKRA ir OKT duomenų. Atlikus Pearson koreliacijos testą nustatytos vidutinės statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp GKRA ir TNSS storio (r=0,528, p<0,001), tarp GKRA ir NRK (r=0,656, p<0,001) bei neigiama vidutinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp GKRA ir ET (r=-0,521, p<0,001) (6 lentelė). Gauti rezultatai parodo, kad kuo mažesnis regos aštrumas, tuo plonesnis TNSS ir mažesnis NRK bei kuo mažesnis regos aštrumas, tuo didesnis ET.
6 lentelė. Ryšys tarp GKRA ir OKT tinklainės ir RND parametrų (n=97)
Parametrai GKRA p r TNSS 0,528 <0,001 NRK 0,656 <0,001 DP 0,095 0,353 ET -0,521 <0,001
Paaiškinimai: n – tiriamųjų skaičius, GKRA – geriausias koreguotas regos aštrumas, OKT – optinė koherentinė tomografija, TNSS – tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis, RND – regos nervo diskas, NRK – neuroretininio krašto plotas, DP – disko plotas, ET – ekskavacijos tūris, min – minimali reikšmė, max – maksimali reikšmė, r – Pearson koreliacijos koeficientas, p – statistinio reikšmingumo lygmuo.
24
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime buvo vertinti Greivso oftalmopatija sergančių pacientų demografiniai, klinikiniai parametrai ir OKT duomenys. Buvo siekiama įvertinti, ar nuo išverstakumo dydžio ir geriausio koreguoto regos aštrumo priklauso OKT parametrų pokyčiai.
Didžioji dalis mokslinės literatūros teigia, kad GO žymiai dažniau pasireiškia moterims nei vyrams. Daukšienės ir kt. atliktame tyrime rašoma apie 4 kartus didesnį GO pasireiškimą moterims [41]. Kitų mokslininkų tyrimų duomenimis moterims GO pasireiškia net 6 kartus dažniau nei vyrams [21]. Šiame tyrime Greivso oftalmopatijos pasireiškimas taip pat daug didesnis moterų tarpe negu vyrų (8,7 kartus).
Mokslinėje literatūroje aprašomas GO sergančių pacientų išverstakumo dydis gana plačiai varijuoja. Jankauskienės ir kt. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Akių ligų klinikoje atliktame tyrime buvo nustatyta, kad suaugusiųjų sergančių GO išverstakumo vidurkis 18,05 (2,91) [42]. Mourits ir kt. atliko tyrimą, kuriame matavo išverstakumą Hertelio egzoftalmometru sveikiems ir GO sergantiems pacientams, pastarųjų išverstakumo vidurkis buvo 18,03 (3,65) mm [43]. Sayin ir kt. atliktame tyrime išmatuotas išverstakumas GO pacientams buvo statistiškai reikšmingai didesnis (19,1 (3,0) negu kontrolinei grupei [44]. Wu ir kt. restrospektyviniame tyrime tyrė GO pacientų išverstakumą prieš ir po dekompresinės akiduobės operacijos, išverstakumo vidurkis prieš operaciją buvo 20,3 (1,8) mm [45]. Park ir kt. nustatė, kad GO pacientų išverstakumo vidurkis dešinėje akyje buvo 17,17 (3,02) mm, kairėje akyje 17,33 (2,9) mm [46]. Šiame tyrime išmatuoto pacientų išverstakumo dydžio vidurkiai (OD 17,18 (1,64), OS 17,8 (1,44) buvo panašūs į daugelį literatūroje aprašomų dydžių. Skirtumus skirtingose populiacijose gali lemti daug veiksnių. Mokslinės literatūros duomenimis didžiausią įtaką šiems skirtumams daro lytis, amžius, kūno masės indeksas (KMI), akies ašies ilgis [47, 48]. Yra žinoma, kad vyrams išverstakumo reikšmė būna didesnė, o šiame tyrime moterys sudarė net 89,7 proc. visų tiriamųjų. Taip pat daugumoje mokslinių straipsnių teigiama, kad GO pacientams dažniausiai pasireiškia abipusis išverstakumas [4, 18, 49, 50]. Šiame tyrime taip pat didesnei daliai GO pacientų (64 proc.) buvo nustatytas abipusis išverstakumas.
Duomenys apie regos aštrumo pakitimus pacientams sergantiems GO gana riboti. Svarbu paminėti, kad šio rodiklio duomenys priklauso nuo Greivso oftalmopatijos sunkumo. Ligai progresuojant ir išsivysčius DON, gresia regos praradimas [25, 51]. Jankauskienės ir kt. atliktame tyrime nustatytas regos aštrumo vidurkis suaugusiems Greivso oftalmopatijos pacientams 0,7 (0,16), kuris buvo reikšmingai mažesnis negu kontrolinėje grupėje (0,9 (0,1) [42]. Li ir kt. mokslininkų tyrimas parodė, kad GO pacientų regos aštrumas buvo 0,76 (0,15) [52]. Šiame tyrime taip pat stebėtas regos aštrumo
25 nežymus sumažėjimas ir išmatuoto geriausio koreguoto regos aštrumo vidurkiai (OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12)) buvo panašūs į literatūroje aptariamų atvejų rodiklius.
Pakankamai mokslinių tyrimų apie tinklainės storio pokyčius Greivso oftalmopatijos pacientams vis dar trūksta. Forte ir kt. atliktame tyrime rasta, kad TNSS buvo suplonėjęs 23,3 proc. pacientų sergančių GO ir akių hipertenzija [10]. Sen ir kt. bei Casini ir kt. mokslininkai nustatė, kad TNSS storis buvo reikšmingai sumažėjęs GO pacientams lyginant su kontrolinėmis grupėmis [9, 53]. Panašius tyrimų rezultatus nustatė ir Mugdha ir kt. mokslininkai radę, jog TNSS storis buvo reikšmingai sumažėjęs (92,06 (12,44) µm) GO pacientams lyginant su kontroline grupe [54]. Šiame moksliniame tyrime nustatytas pacientų TNSS storio vidurkis buvo OD 103,22 (12,78), OS 101,98 (14,26). Be to, naujausiuose moksliniuose straipsniuose rekomenduojama įtraukti TNSS storio matavimą, regos nervo vertinimą GO diagnostikoje optinės koherentinės tomografijos metodu [8, 55, 56]. Ši technologija leidžia identifikuoti ankstyvus tinklainės bei regos nervo disko pokyčius Greivso oftalmopatijos pacientams ir tokiu būdu užkirsti kelią ar atitolinti grėsmingus regos pažeidimus [5, 7, 56]. Bartalena ir kt. teigia, kad ikiklinikinė optinė neuropatija gali pasireikšti net esant lengvai GO formai [22]. DON sukelia progresuojantį TNSS storio plonėjimą [57]. Tolesni tyrimai reikalingi, norint įvertinti OKT parametrų prognostinę vertę diagnozuojant ikiklinikinę distiroidinę optinę neuropatiją.
Distiroidinė optinė neuropatija yra reta, tačiau labai pavojinga Greivso oftalmopatijos komplikacija. Anksti diagnozuoti DON dažnai sudėtinga, tačiau itin svarbu norint užkirsti kelią negrįžtamam regos netekimui. Manoma, kad akiduobės audinių uždegiminis procesas gali prisidėti prie regos nervo pažeidimo [53]. Todėl itin svarbu ieškoti ankstyvų RND pakitimų GO pacientams. Casini ir kt. atliktame tyrime Greivso oftalmopatijos pacientams buvo rasti regos nervo disko pokyčiai. Mokslininkai lygino RND parametrus GO pacientų grupėje su kontroline grupe: NRK – 1,55 (0,37) mm2, tačiau statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo sveikų asmenų (p=0,108), DP buvo statistiškai reikšmingai didesnis lyginant su kontroline grupe (2 (0,44), p=0,005) [53]. Šie pokyčiai parodo galimą pradinį regos nervo pažeidimą dėl GO. Sayin ir kt. atliktame tyrime taip pat buvo rastas statistiškai reikšmingai didesnis DP sergantiesiems (2,58 (0,5), p<0,001) negu kontrolinei grupei [44]. Sen ir kt. mokslininkai irgi lygino RND parametrus GO pacientams su kontroline grupe. Tyrime nebuvo nustatyti statistiškai reikšmingi NRK, DP, ET skirtumai šiose dviejose grupėse, parametrų vidurkiai buvo: NRK 1,58 (0,22), DP 2,04 (0,32), ET 0,11 (0,13) [9].
Šiame tyrime išmatuotas optinės koherentinės tomografijos tyrimu DP vidurkis buvo OD 1,95 (0,35), OS 1,99 (0,39), NRK vidurkis OD 1,36 (0,39), OS 1,41 (0,41), ET vidurkis OD 0,1 (0,12), OS 0,1 (0,11). Šiuos parametrus lyginti su minėtuose moksliniuose straipsniuose pateiktais išmatuotais rodikliais sunku, nes šiame tyrime nebuvo įtraukta kontrolinė sveikų pacientų grupė. Norint tiksliau
26 įvertinti regos nervo disko pakitimus, reikėtų ištirti GO pacientus, įtraukti kontrolinę grupę ir palyginti gautus rezultatus tarpusavyje.
Casini ir kt. atliktame tyrime nerado statistiškai reikšmingo ryšio tarp OKT parametrų ir išverstakumo reikšmių [53]. Mokslininkų tyrimo rezultatai sutampa su šio tyrimo gautu rezultatu, kad tarp išverstakumo ir TNSS storio, NRK, DP, ET statistiškai reikšmingos koreliacijos nėra (p>0,05).
Micieli ir kt. mokslininkų straipsnyje teigiama, kad TNSS storis stipriai koreliuoja su regos funkcija esant kompresinei optinei neuropatijai [58]. Nors šiame tyrime taip pat nustatyta vidutinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp GKRA ir TNSS storio (r=0,528, p<0,001), tačiau šiems pacientams nebuvo diagnozuota DON, todėl lyginti minėtų tyrimų rezultatus netikslinga. Kitų duomenų apie TNSS storio ir RND parametrų ryšį su regos aštrumu mokslinėje literatūroje nebuvo rasta. Tikslinga būtų atlikti ilgalaikę pacientų stebėseną ir ištyrimą: periodiškai atlikti OKT, sekti regos aštrumą. Išsivysčius optinei neuropatijai būtų galima lyginti TNSS ir RND parametrų pokytį esant GO be DON ir atsiradus DON bei vertinti OKT duomenų koreliaciją su regos aštrumu.
27
14.
IŠVADOS
1. Abipusis išverstakumas buvo būdingas 64 proc. (n=62) Greivso oftalmopatijos pacientų, vienpusis – 26 proc. (n=25). Nei vienoje akyje išverstakumas nepasireiškė 10 proc. (n=10) pacientų. Geriausio koreguoto regos aštrumo vidurkis buvo OD 0,84 (0,13), OS 0,85 (0,12). 2. Išanalizavus Greivso oftalmopatija sergančių pacientų OKT rezultatus ir juos statistiškai
apdorojus, nustatytas pacientų TNSS storio vidurkis buvo OD 103,22 (12,78) µm, OS 101,98 (14,26) µm.
3. Įvertinus Greivso oftalmopatijos pacientų regos nervo disko parametrus OKT tyrime ir atlikus statistinę analizę, nustatytas DP vidurkis buvo OD 1,95 (0,35) mm2, OS 1,99 (0,39) mm2, NRK vidurkis OD 1,36 (0,39) mm2, OS 1,41 (0,41) mm2, ET vidurkis OD 0,1 (0,12) mm3, OS 0,1 (0,11) mm3.
4. Statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp išverstakumo ir TNSS storio, NRK, DP bei ET Greivso oftalmopatijos pacientams nebuvo rasta (p>0,05).
5. Nustatytos vidutinės statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp GKRA ir TNSS storio (p<0,001), tarp GKRA ir NRK (p<0,001) bei neigiama vidutinė statistiškai reikšminga koreliacija tarp GKRA ir ET (p<0,001). Kuo mažesnis regos aštrumas, tuo plonesnis TNSS ir mažesnis NRK bei kuo mažesnis regos aštrumas, tuo didesnis ET.
28
15.
LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Cagiltay E, Akay F, Demir O, Aydın E, Akmaz B, Pamuk B. The Increment of Choroidal
Thickness in Euthyroid Graves' Ophthalmopathy: Is It an Early Sign of Venous Congestion? J Ophthalmol. 2018; 2018:5891531.
2. Weiler DL. Thyroid eye disease: a review. Clin Exp Optom. 2017; 100(1):20-25.
3. Reddy SV, Jain A, Yadav SB, Sharma K, Bhatia E. Prevalence of Graves' ophthalmopathy in
patients with Graves' disease presenting to a referral centre in north India. Indian J Med Res. 2014; 139(1):99-104.
4. Lim NC, Sundar G, Amrith S, Lee KO. Thyroid eye disease: a Southeast Asian experience. Br J
Ophthalmol. 2015; 99(4):512-8.
5. Çalışkan S, Acar M, Gürdal C. Choroidal Thickness in Patients with Graves' Ophthalmopathy.
Curr Eye Res. 2017; 42(3):484-490.
6. Rose NR. Prediction and Prevention of Autoimmune Disease in the 21st Century: A Review and
Preview. Am J Epidemiol. 2016; 183(5):403-6.
7. Blum Meirovitch S, Leibovitch I, Kesler A, Varssano D, Rosenblatt A, Neudorfer M. Retina and
Nerve Fiber Layer Thickness in Eyes with Thyroid-Associated Ophthalmopathy. Isr Med Assoc J. 2017; 19(5):277-281.
8. Bruscolini A, La Cava M, Gharbiya M, Sacchetti M, Restivo L, Nardella C, Marenco M,
Lambiase A. Management of Patients with Graves' Disease and Orbital Involvement: Role of Spectral Domain Optical Coherence Tomography. J Immunol Res. 2018; 2018:1454616.
9. Sen E, Berker D, Elgin U, Tutuncu Y, Ozturk F, Guler S. Comparison of optic disc topography
in the cases with graves disease and healthy controls. J Glaucoma. 2012; 21(9):586-9.
10. Forte R, Bonavolontà P, Vassallo P. Evaluation of retinal nerve fiber layer with optic nerve
tracking optical coherence tomography in thyroid-associated orbitopathy. Ophthalmologica. 2010; 224(2):116-21.
11. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J
Intern Med. 2015; 278(4):369-95.
12. Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present, and future.
Thyroid. 2010; 20(7):715-25.
13. Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, Gutierrez-Buey G, Lazarus JH, Dayan CM, Okosieme OE.
Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(5):301-316.
29
14. Nyström HF, Jansson S, Berg G. Incidence rate and clinical features of hyperthyroidism in a
long-term iodine sufficient area of Sweden (Gothenburg) 2003-2005. Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 78(5):768-76.
15. McLeod DS, Cooper DS. The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine.
2012; 42(2):252-65.
16. Burch HB, Cooper DS. Management of Graves Disease: A Review. JAMA. 2015;
314(23):2544-54.
17. Lim SL, Lim AK, Mumtaz M, Hussein E, Wan Bebakar WM, Khir AS. Prevalence, risk factors,
and clinical features of thyroid-associated ophthalmopathy in multiethnic Malaysian patients with Graves' disease. Thyroid. 2008; 18(12):1297-301.
18. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology
and natural history. Intern Med. 2014; 53(5):353-60.
19. Taylor PN, Zhang L, Lee RWJ, Muller I, Ezra DG, Dayan CM, Kahaly GJ, Ludgate M. New
insights into the pathogenesis and nonsurgical management of Graves orbitopathy. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16(2):104-116.
20. Li Z, Cestari DM, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol.
2018; 29(6):528-534.
21. Bartley GB. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated
with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc. 1994; 92:477-588.
22. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and
perspectives. Endocr Rev. 2000; 21(2):168-99.
23. Perros P, Žarković M, Azzolini C, Ayvaz G, Baldeschi L, Bartalena L, Boschi A, Bournaud C,
Brix TH, Covelli D, Ćirić S, Daumerie C, Eckstein A, Fichter N, Führer D, Hegedüs L, Kahaly GJ, Konuk O, Lareida J, Lazarus J, Leo M, Mathiopoulou L, Menconi F, Morris D, Okosieme O, Orgiazzi J, Pitz S, Salvi M, Vardanian-Vartin C, Wiersinga W, Bernard M, Clarke L, Currò N, Dayan C, Dickinson J, Knežević M, Lane C, Marcocci C, Marinò M, Möller L, Nardi M, Neoh C, Pearce S, von Arx G, Törüner FB. PREGO (presentation of Graves' orbitopathy) study: changes in referral patterns to European Group On Graves' Orbitopathy (EUGOGO) centres over the period from 2000 to 2012. Br J Ophthalmol. 2015; 99(11):1531-5.
24. Subekti I, Soewondo P, Soebardi S, Darmowidjojo B, Harbuwono DS, Purnamasari D, Tarigan
TJE, Wisnu W, Tahapary DL, Kurniawan F, Sidik M, Nusanti S, Dewiputri S, Suharko H, Suardana GG, Suroyo I, Wulani V, Siswoyo AD, Gondhowiardjo S, Kodrat H. Practical Guidelines Management of Graves Ophthalmopathy. Acta Med Indones. 2019; 51(4):364-371.
30
25. Barrio-Barrio J, Sabater AL, Bonet-Farriol E, Velázquez-Villoria Á, Galofré JC. Graves'
Ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO Classification, Assessment, and Management. J Ophthalmol. 2015; 2015:249125.
26. Bahn RS. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010; 362(8):726-38.
27. Piantanida E, Tanda ML, Lai A, Sassi L, Bartalena L. Prevalence and natural history of Graves'
orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest. 2013; 36(6):444-9.
28. Jarušaitienė D. Jaunatvinės Greivso oftalmopatijos klinikinės išraiškos ir rizikos veiksnių
įvertinimas. Kaunas, 2016.
29. Stein JD, Childers D, Gupta S, Talwar N, Nan B, Lee BJ, Smith TJ, Douglas R. Risk factors for
developing thyroid-associated ophthalmopathy among individuals with Graves disease. JAMA Ophthalmol. 2015; 133(3):290-6.
30. Lahooti H, Cultrone D, Edirimanne S, Walsh JP, Delbridge L, Cregan P, Champion B, Wall JR.
Novel single-nucleotide polymorphisms in the calsequestrin-1 gene are associated with Graves' ophthalmopathy and Hashimoto's thyroiditis. Clin Ophthalmol. 2015; 9:1731-40.
31. Krieger CC, Place RF, Bevilacqua C, Marcus-Samuels B, Abel BS, Skarulis MC, Kahaly GJ,
Neumann S, Gershengorn MC. TSH/IGF-1 Receptor Cross Talk in Graves' Ophthalmopathy Pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(6):2340-7.
32. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy.
Thyroid. 2010; 20(7):777-83.
33. Phelps PO, Williams K. Thyroid eye disease for the primary care physician. Dis Mon. 2014;
60(6):292-8.
34. Smith TJ, Hegedüs L. Graves' Disease. N Engl J Med. 2016; 375(16):1552-1565.
35. Drui D, Du Pasquier Fediaevski L, Vignal Clermont C, Daumerie C. Graves' orbitopathy:
Diagnosis and treatment. Ann Endocrinol (Paris). 2018; 79(6):656-664.
36. Stan MN, Garrity JA, Bahn RS. The evaluation and treatment of graves ophthalmopathy. Med Clin North Am. 2012; 96(2):311-328.
37. Saraci G, Treta A. Ocular changes and approaches of ophthalmopathy in basedow - graves-
parry- flajani disease. Maedica (Bucur). 2011; 6(2):146-52.
38. Wiersinga WM, Kahaly GJ (eds): Graves' Orbitopathy: A Multidisciplinary Approach - Questions and Answers. Basel, Karger, 2017, pp 74-92.
39. Menconi F, Marcocci C, Marinò M. Diagnosis and classification of Graves' disease. Autoimmun
Rev. 2014; 13(4-5):398-402.
40. Ooto S, Hangai M, Yoshimura N. Effects of sex and age on the normal retinal and choroidal structures on optical coherence tomography. Curr Eye Res. 2015; 40(2):213-25.
31
41. Daukšienė D, Daukša A, Mickuvienė N. Independent pretreatment predictors of Graves' disease outcome. Medicina (Kaunas). 2013; 49(10):427-34.
42. Jankauskiene J, Jarusaitiene D. Assessment of visual acuity, refraction changes, and proptosis in different ages of patients with thyroid diseases. Int J Endocrinol. 2012; 2012:643275.
43. Mourits MP, Lombardo SH, van der Sluijs FA, Fenton S. Reliability of exophthalmos
measurement and the exophthalmometry value distribution in a healthy Dutch population and in Graves' patients. An exploratory study. Orbit. 2004; 23(3):161-8.
44. Sayın O, Yeter V, Arıtürk N. Optic Disc, Macula, and Retinal Nerve Fiber Layer Measurements
Obtained by OCT in Thyroid-Associated Ophthalmopathy. J Ophthalmol. 2016; 2016:9452687.
45. Wu W, Selva D, Bian Y, Wang X, Sun MT, Kong Q, Yan W. Endoscopic medial orbital fat
decompression for proptosis in type 1 graves orbitopathy. Am J Ophthalmol. 2015; 159(2):277-84.
46. Park NR, Moon JH, Lee JK. Hertel exophthalmometer versus computed tomography scan in
proptosis estimation in thyroid-associated orbitopathy. Clin Ophthalmol. 2019; 13:1461-1467.
47. Chan W, Madge SN, Senaratne T, Senanayake S, Edussuriya K, Selva D, Casson RJ.
Exophthalmometric values and their biometric correlates: The Kandy Eye Study. Clin Exp Ophthalmol. 2009; 37(5):496-502.
48. Karti O, Selver OB, Karahan E, Zengin MO, Uyar M. The Effect of Age, Gender, Refractive
Status and Axial Length on the Measurements of Hertel Exophthalmometry. Open Ophthalmol J. 2015; 9:113-115.
49. Marinò M, Ionni I, Lanzolla G, Sframeli A, Latrofa F, Rocchi R, Marcocci C. Orbital diseases
mimicking graves' orbitopathy: a long-standing challenge in differential diagnosis. J Endocrinol Invest. 2020; 43(4):401-411.
50. Panagiotou G, Perros P. Asymmetric Graves' Orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;
11:611845.
51. Liang QW, Yang H, Luo W, He JF, Du Y. Effect of orbital decompression on dysthyroid optic neuropathy: A retrospective case series. Medicine (Baltimore). 2019; 98(3):e14162.
52. Li EY, Kwok TY, Cheng AC, Wong AC, Yuen HK. Fat-removal orbital decompression for
disfiguring proptosis associated with Graves' ophthalmopathy: safety, efficacy and predictability of outcomes. Int Ophthalmol. 2015; 35(3):325-9.
53. Casini G, Marinò M, Rubino M, Licari S, Covello G, Mazzi B, Ionni I, Rocchi R, Sframeli AT,
Figus M, Loiudice P. Retinal, choroidal and optic disc analysis in patients with Graves' disease with or without orbitopathy. Int Ophthalmol. 2020; 40(9):2129-2137.
32 54. Mugdha K, Kaur A, Sinha N, Saxena S. Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness profile in thyroid ophthalmopathy without optic nerve dysfunction. Int J Ophthalmol. 2016; 9(11):1634-1637.
55. Kleinberg TT, Bilyk JR. Evolution of Disc Edema in Thyroid-Related Compressive Optic
Neuropathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2016; 32(4):e100.
56. Park KA, Kim YD, In Woo K, Kee C, Han JC. Optical coherence tomography measurements in
compressive optic neuropathy associated with dysthyroid orbitopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2016; 254(8):1617-1624.
57. Dolman PJ. Dysthyroid optic neuropathy: evaluation and management. J Endocrinol Invest.
2021; 44(3):421-429.
58. Micieli JA, Newman NJ, Biousse V. The role of optical coherence tomography in the evaluation
