LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS VIDAUS LIGŲ KLINIKA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

VIDAUS LIGŲ KLINIKA

Inesa Navickaitė

ELEKTROKARDIOGRAFINIO PRIEŠLAIKINĖS REPOLIARIZACIJOS FENOMENO PAPLITIMO NUSTATYMAS TARP KAUNO KLINIKINĖS LIGONINĖS AMBULATORINIŲ

PACIENTŲ. AMŽIAUS IR LYTIES ĮTAKOS FENOMENO PASIREIŠKIMUI VERTINIMAS

Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovė: Prof. dr. Eglė Kalinauskienė

2

1. TURINYS

6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

7. SANTRUMPOS ... 6

8. SĄVOKOS ... 7

9. ĮVADAS ... 8

10. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

11. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10

12. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 13

4.1. Tyrimo organizavimas ... 13

4.2. Tiriamoji populiacija ... 13

4.3. Elektrokardiografiniai duomenys ...13

4.4. Statistinės analizės metodai ...14

13. REZULTATAI ...15 14. REZULTATŲ APTARIMAS ...19 15. IŠVADOS...20 16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ...21 17. LITERATŪROS SĄRAŠAS...22

3

2. SANTRAUKA

Autorius: Inesa Navickaitė

Mokslinis vadovas: Prof. dr. Eglė Kalinauskienė

Pavadinimas: „Elektrokardiografinio priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno paplitimo nustatymas tarp Kauno klinikinės ligoninės ambulatorinių pacientų. Amžiaus ir lyties įtakos fenomeno pasireiškimui vertinimas“.

Tyrimo tikslas: Nustatyti elektrokardiografinio priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno (PRF) paplitimą tarp Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientų ir įvertinti PRF pasireiškimo sąsajas su pacientų amžiumi ir lytimi.

Tyrimo uždaviniai: 1) Nustatyti PRF paplitimą tarp Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientų. 2) Palyginti šio fenomeno pasireiškimo dažnį skirtingo amžiaus ir lyties pacientų grupėse. 3) Įvertinti ryšį tarp PRF paplitimo skirtingose derivacijose, pacientų amžiaus ir lyties.

Tyrimo metodika: į tyrimą buvo įtraukti 217 Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientai, kurie buvo konsultuoti nuo 2018-03-01 iki 2018-05-30. Pacientai suskirstyti į grupes pagal amžių ir lytį. Analizuoti pacientų elektrokardiografiniai duomenys. Tirtas elektrokardiografinio priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno paplitimas, amžiaus ir lyties sąsajos su fenomeno pasireiškimu. Tyrimo rezultatai: PRF pasireiškimo dažnis nustatytas 27,2% atvejų tirtoje populiacijoje. Fenomeno pasireiškimo dažnis priekinę kairio skilvelio sienelę atspindinčiose derivacijose yra 0,9%, šoninę kairiojo skilvelio sienelę atspindinčiose derivacijose - 11,5%, o apatinę sienelę atspindinčiose derivacijose stebėtas 19,4% atvejų pasireiškimas tirtoje populiacijoje. Vertinant PRF pasireiškimą skirtingose amžiaus grupėse pagal atitinkamas derivacijas, pastebėta, kad apatinę kairiojo skilvelio sienelę atitinkančiose derivacijose <45 metų amžiaus grupės vyrams fenomeno pasireiškimo dažnis yra didesnis nei tokio paties amžiaus moterims (p=0,004), kitose lokalizacijose skirtumų nestebima. Taip pat stebima tendencija, kad didėjant amžiui, minimaliai didėja ir absoliutaus PRF pasireiškimo galimybė, tačiau gauti rezultatai yra nereikšmingi.

Išvados: nustatytas PRF paplitimas yra 27,2% tirtoje populiacijoje, dažniausiai PRF pasireiškia apatinę sienelę atitinkančiose derivacijose. Vyriška lytis yra rizikos veiksnys fenomeno pasireiškimui apatinę kairiojo skilvelio sienelę žyminčiose derivacijose jauname amžiuje, tačiau vienareikšmiškai teigti, kad fenomenas būdingas jauno amžiaus pacientams negalime.

4

3. SUMMARY

Author: Inesa Navickaite

Scientific supervisor: Prof. dr. Egle Kalinauskiene

Title: Determination of prevalence of the early repolarization pattern among ambulatory patients of Kaunas clinical hospital. Evaluation of age and gender influence on rate of the pattern.

The aim: to determine the prevalence of the early repolarization pattern (ERP) among patients of the 1st

consultancy clinic of Kaunas clinical hospital and to evaluate age and gender influence on rate of the pattern.

Objectives: 1) to determine the prevalence of the ERP among the patients of the 1st consultancy clinic of Kaunas clinical hospital. 2) to compare the occurrence of the pattern in different age and gender groups. 3) to determine the connection between the prevalence of the pattern in different leads and patients’ gender and age.

Methods: 217 patients of the 1st consultancy clinic of Kaunas clinical hospital had ECGs procedure due to the different clinical reasons during the period from March 1, 2018 to May 30, 2018. 232 (n=232) patients ECGs have been selected for the research. Patients were grouped according to age and gender and ECGs were analyzed. The prevalence of the ERP and the association between age, gender and occurrence of the pattern were evaluated.

Results: the ERP was observed in 27,2% of the evaluated patients EKGs. The pattern occurrence in the anterior leads was observed in 0,9%, in the lateral leads – 11,5%, in the inferior leads – 19,4% of the population. The pattern occurrence was more frequently observed in the men of age group <45 years than women (p=0,004).

Conclusions: prevalence of the early repolarization pattern is 27,2%; most commonly it is observed in inferior leads. Male gender is a risk factor associated with the occurrence of the pattern. The pattern is more frequently found in the inferior leads in young males; however, we cannot confirm the pattern is specific to young patients.

5

4. PADĖKA

Dėkoju savo magistrinio darbo vadovei profesorei Eglei Kalinauskienei už nuolatinį palaikymą, suteiktas žinias ir motyvaciją siekiant mokslinių rezultatų.

5. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo.

6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Etikos komitetas išdavęs bioetikos leidimą atlikti tyrimą: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras.

Leidimo numeris: BEC-MF-426 Leidimo išdavimo data: 2018-05-23

6

7. SANTRUMPOS

ŠKL – širdies ir kraujagyslių sistemos ligos

ŠSD – širdies susitraukimų dažnis

EKG – elektrokardiograma

PV – prieširdžių virpėjimas

KS – kairysis skilvelis

SKD – staigi kardialinė mirtis

PRF – priešlaikinės repoliarizacijos fenomenas ŪKS – ūminis koronarinis sindromas

7

8. SĄVOKOS

Repoliarizacija – tai membranos potencialo kitimas, kai jo vertė grįžta į neigiamą pusę po depoliarizacijos fazės.

Staigi kardialinė mirtis – tai mirtis dėl širdies ligos, įvykstanti per valandą ir mažiau nuo simptomų pradžios.

8

9. ĮVADAS

Širdies ir kraujagyslių sistemos ligos (ŠKL) senstančioje visuomenėje išlieka sunkiai sprendžiama problema, kuri ateityje pareikalaus keletą kartų didesnių sveikatos sistemos išlaidų visame pasaulyje [1]. Mirtingumo nuo ŠKL rodiklis yra mažėjantis, tačiau Lietuvoje 2014 m. mirtingumas nuo ŠKL buvo vienas didžiausių, lyginant su kitomis mirties priežastimis, ir daugiau nei 2 kartus viršijo Europos sąjungos vidurkį – standartizuotas mirtingumo rodiklis 100000 gyventojų Europos sąjungos šalyse - 192,1, Lietuvoje - 419,5 [2]. Nors vyksta proveržis medicinos vystymo srityje, tačiau mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų išlieka pagrindine mirties priežastimi [2,3].

Staigi kardialinė mirtis (SKD) – tai mirtis dėl širdies ligos, įvykstanti per valandą ir mažiau nuo simptomų pradžios [4]. Nepaisant pažangos epidemiologiniuose tyrimuose, klinikinėje praktikoje ir intervenciniuose tyrimuose SKD išlieka didele visuomenės sveikatos problema. Paskaičiuota, kad amžiaus grupėje virš 35 metų vidutiniškai ji lemia apie 1 – 2 iš 1000 mirčių atvejus ir sudaro 50% visų mirčių dėl širdies ir kraujagyslių ligų [5]. SKD rizikos nustatymas grindžiamas ūminio koronarinio sindromo (ŪKS) rizikos įvertinimu ir konkrečių rizikos grupių identifikavimu remiantis šeimine anamneze, genetiniais veiksniais bei ritmo ir laidumo sutrikimų išaiškinimu [5,6]. Pastebėta, kad elektrokardiografinis priešlaikinės repoliarizacijos fenomenas (PRF) yra susijęs su skilvelinių aritmijų ir širdies sustojimo rizika [7]. Įvairių autorių studijos demonstruoja, kad pacientams, kurie buvo atgaivinti po nežinomos etiologijos staigaus širdies sustojimo, apatinėse ir šoninėse derivacijose priešlaikinės repoliarizacijos fenomenas buvo identifikuotas dažniau nei kontrolinėse grupėse [8,9]. Stebima, kad šis fenomenas bendroje populiacijoje pasireiškia nuo 2,3 iki 29,3% žmonių, priklausomai nuo rasės, amžiaus ir lyties [7,10]. PRF nustatymo dažnis aukštas ne tik pacientams, kurie patyrė skilvelinių aritmijų epizodą, jis būdingas ir jauniems, sveikiems asmenims [10]. Teigiama, jog PRF labiau būdingas vyrams nei moterims, tyrimais įvertinus vyriškų hormonų įtaką skirtingoms EKG repoliarizacijos charakteristikoms, pastebėta, kad testosterono trūkumas žemina J tašką ir T bangos piką, tačiau nepasiekia sveikų moterų lygio [11].

Epidemiologiniai PRF tyrimai Lietuvoje nėra atlikti, o studijų, kuriose pokyčių ieškoma skirtingose derivacijose vertinant juos įvairiose amžiaus ir lyties pacientų grupėse, pasaulyje nėra pakankamai. Šiuo darbu siekiama nustatyti fenomeno paplitimą ir atsakyti į išliekančius klausimus: koks yra PRF pasireiškimo dažnis? Kaip dažnai PRF nustatomas skirtingas kairiojo skilvelio (KS) sieneles atitinkančiose derivacijose įvairiose amžiaus grupėse? Ar PRF yra susijęs su lytimi?

9

10.

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas:

Nustatyti elektrokardiografinio priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno paplitimą tarp Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientų ir įvertinti PRF pasireiškimo sąsajas su pacientų amžiumi ir lytimi.

Darbo uždaviniai:

1) Nustatyti PRF paplitimą tarp Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientų;

2) Palyginti šio fenomeno pasireiškimo dažnį skirtingo amžiaus ir lyties pacientų grupėse;

10

11.

LITERATŪROS APŽVALGA

Išanalizavus tyrimus, atliktus PRF tema Lietuvoje, lyginant su tyrimais, kurie atlikti pasaulyje, pastebėta, kad ši tema yra nepakankamai nagrinėjama, o paplitimas skirtingose amžiaus ir lyties grupėse mūsų šalyje dar niekada nebuvo įvertintas.

Priešlaikinės repoliarizacijos fenomenas – tai elektrokardiografiis modelis, dar vadinamas ,,J banga“ (angl. J-wave ) ar ,,J taško pakilimu“ (angl. J-point elevation), kurio metu ne mažiau nei dviejose derivacijose stebimas pakilimas QRS komplekso pabaigos ir ST segmento pradžios taške [4]. Taip pat galimas ST segmento pakilimas, kuris nėra susijęs su miokardo infarktu ar kita kardiovaskuline patologija [12]. Nors PRF terminas naudojamas kardiologijoje apie 40 metų, ilgą laiką fenomenas nebuvo tiksliai apibūdintas. 2015 metais išleistame nutarime [13] apibrėžti PRF nustatymo kriterijai: 1) QRS komplekso pabaigos skilimas (angl. notch) arba R bangos nuolydis (angl. slur), kurie stebimi virš bazinės linijos; 2) Matuojamasis taškas Jp yra didesnis arba lygus 0,1mV reikšmei dvejose gretimose derivacijose, išskyrus V1 – V3; 3) QRS komplekso trukmė privalo būti mažesnė nei 120 ms, matuojant QRS kompleksą derivacijose kuriose PRF nestebimas.

Praeito amžiaus devintame dešimtmetyje buvo iškelta ir patvirtinta hipotezė, kad elektrokardiografiniame tyrime J banga gali būti stebima dėl ankstyvose transmembraninio veikimo potencialo fazėse (1 ir 2) atsiradusio transmuralinio potencialų skirtumo [11]. Dažnai skilvelio epikarde stebimas išreikštas Ito (trumpalaikės išeinančios fazės, kurios metu teigiami jonai išeina per trumpalaikius išeinančios kalio srovės kanalus) srautas. Kai išreikštas Ito yra epikarde, bet nestebimas endokarde, susidaro transmuralinis potencialų skirtumas, kuris pasireiškia priešlaikine skilvelio repoliarizacija, kuri elektrokardiografiškai registruojama kaip J taško pakilimas. Ši hipotezė 1996 metais buvo patvirtinta mokslininkų iš Amerikos atliekant tyrimus su gyvūnais [11,14]. Veiksniai, kurie daro įtaką trumpalaikės išeinančios kalio srovės kanalui, gali modifikuoti J bangos pasireiškimą ir jo formą EKG, kaip pavyzdžiui, dėl lėto atsigavimo po inaktyvacijos sumažėjus kanalo aktyvumui, J banga sumažėja [15]. Ito širdyje paprastai būna nevienodai pasiskirstęs, dėl to vietose, kur išraiška yra aktyvesnė (pavyzdžiui dešinio skilvelio epikardas), pasireiškia didesniu transmuraliniu potencialų skirtumu, dėl kurio EKG gali būti užrašomas ST segmento pakilimas [11,15]. Nuo Ito priklauso ne tik J bangos dydis ir potencialus ST segmento kilimas - esant labai išreikštiems trumpalaikės išeinančios kalio srovės kanalams, antroje fazėje veikiantys L tipo kalcio kanalai (IcaL) gali būti pakankamai nesuaktyvinami ir IcaL veikimo potencialas 2 fazėje mažėja, o tai gali sąlygoti ekstrasistoliją. Ekstrasistolių atsiradimo mechanizmas aiškinamas kaip pakartotinis 2 fazės iniciavimas (angl. phase 2 reentry), kurios metu veikimo potencialas yra perduodamas į tuos plotus, kuriuose buvo prarastas [11.16]. Analizuojant įvairius tyrimus pastebėta, kad skirtingose farmakologiniuose modeliuose

11 pakartotinis 2 fazės iniciavimas imituojamas naudojant preparatus atveriančius kalio kanalus, kalcio kanalų blokatorius ir natrio kanalų blokatorius su arba be acetilcholino, kuris skirtas imituoti n.vagus stimuliaciją [17,18]. Būtina pažymėti, kad Ito veikimo potencialas nėra vienintelis veiksnys, kuris tiesiogiai yra susijęs su PRF, studijos demonstruoja sąsajas tarp elektrokardiografinio fenomeno pasireiškimo ir širdies susitraukimų dažnio, vyriškų hormonų kiekio bei tam tikrų vaistų vartojimo [19]. Mutacijos tam tikruose genų lokusuose ir tam tikruose genuose taip pat atlieka svarbų vaidmenį PRF atsiradimo mechanizme [20].

Įvertinus patogenetines J bangos atsiradimo grandis, galima manyti, kad PRF sukelia bent jau dalinai sutampa su genais, kurie sukelia Brugada sindromą. Galimai pokyčius sukeliančių genų paieška prasidėjo 7 lokusuose: mutacijos rastos vietose, kurios atsakingos už nuo ATP priklausomų kalio kanalų (KCNJ8 ir ABCC9), kalcio kanalų (CACAN1c, CACNB2b, CACA2D1) ir natrio kanalų (SCN5A, SCN10A) veiklą [20]. Nors kai kurios mutacijos, lemiančios EKG pokyčius jau žinomos, tačiau tikslus mutacijos mechanizmas atitinkamuose genuose ir įtaka konkrečiam fenotipui išlieka ne visiškai aiškūs. Taip pat svarbu pažymėti, kad genetinės mutacijos yra nustatomos tik penktadaliui PRF atvejų, tačiau nepaisant to, genetinių mutacijų identifikavimas yra aiškus signalas, kad genetika yra glaudžiai susijusi su PRF. Nustatyta, kad vaikams, kurių tėvai yra vieno iš nurodytų genų mutacijų turėtojai, PRF nustatomas 2,5 karto dažiau nei likusioje populiacijoje [21,22]. Viename tyrime J.B. Gourraud ir kiti [23] atliko genetinius tyrimus 4 šeimoms, kuriems pasireiškė PRF. Atliktos studijos rezultatai demonstruoja, kad elektrokardiografinis fenomenas yra paveldimas autosominiu dominantiniu būdu ir galimai yra susijęs su ritmo ir laidumo sutrikimais. Remiantis minėtais tyrimais, galime teigti, kad genetiniai veiksniai atlieka svarbų vaidmenį PRF atsiradimo mechanizme, tačiau Lietuvoje tokie tyrimai dar nebuvo atliekami.

Pagal PRF pasireiškimą skirtingose derivacijose, fenomenas yra skirstomas į tris tipus. Pirmasis tipas nustatomas, kai tipiniai elektrokardiografiniai požymiai aptinkami I, V4 – V6 derivacijose ir daugiausia yra paplitęs tarp sveikų vyriškos lyties sportininkų. Antrojo tipo metu stebimi pokyčiai II, III, avF derivacijose ir taip pat dažniau nustatomas sveikiems vyrams, nei moterims. Trečiasis tipas yra rečiausias, jo metu stebimi difuziniai PRF būdingi pokyčiai visose derivacijose. Pavojingiausiais laikomi antrasis ir trečiais tipai, jų metu dažniausiai stebimi aritmijų epizodai, pirmasis tipas retai pasitaiko asmenims, kuriems buvo nustatytas aritmijos epizodas [11,24]. 2016 metais publikuotame tyrime buvo tirti ambulatoriniai Kauno klinikinės ligoninės kardiologų pacientai, kurių elektrokardiogramoje buvo užfiksuotas >0,1mV ST pakilimas bent dviejose derivacijose. Šio tyrimo rezultatai demonstruoja, kad PRF dažniau pasireiškia vidutinio amžiaus vyrams ir daugiausiai yra stebimas II, III ir avF derivacijose [25]. 2003 metais, Klatsky su kolegomis pristatė 2234 EKG, užrašytų sveikatos patikrinimo metu,

12 analizę [26], kurios rezultatai demonstruoja, kad PRF dažniau pasireiškia <40 metų amžiaus vyrams, dažniau juodaodžiams.

Kadangi daugiausia PRF diagnozuojama jauniems vyrams, tikėtasi, kad su amžiumi susijusiuose patogenetiniuose mechanizmuose svarbų vaidmenį atlieka androgenai. Pastebėta, kad laikotarpiu po brendimo ST segmento pakilimas pasidaro labiau pastebimas krūtininėse derivacijose, ypač dešiniosiose, o po to su amžiumi palaipsniui mažėja. Toks elektrokardiografinis kitimas moterims nestebimas [27]. Kitos studijos metu buvo palyginti sveikų ir hormoninį sutrikimą turinčių vyrų elektrokardiogramos, kuriose stebėta, kad tų, kuriems pasireiškęs antrinis hipogonadotropinis hipogonadizmas, J taško amplitudė yra statistiškai reikšmingai mažesnė [28]. Taip pat įrodyta, kad vyrų epikarde yra daugiau trumpalaikės išeinančios kalio srovės kanalų nei pas moteris, dėl kurių būvimo susidaro aukštesnės įtampos gradientas 2 fazėje ir tai didina elektrokardiografiškai užrašomų J taško ir ST segmento amplitudes [29].

Priklausomi nuo lyties elektrokardiografiniai skirtumai ir galimas PRF inicijavimas yra aprašomi ir studijose, kuriose vertinamas QT intervalas [30]. Tyrime su jūrų kiaulytėmis buvo įrodyta, kad testosteronas sutrumpina miocitų veikimo potencialo trukmę, neigiamas veikdamas L tipo kalcio kanalus, taip slopindamas depoliarizuojančią srovę, ir aktyvindamas uždelsto išsilyginimo kalio kanalus (Iks), taip skatindamas išorinę repoliarizuojančią srovę [31]. IcaL ir Iks jonų srautai yra aktyvūs 2 ir 3 veikimo potencialo fazėse ir elekrokardiografiškai atsispindi QT intervale. Reikia paminėti, kad atliekant tyrimus su gyvūnais stebima jonų kanalų išraiškos skirtumų, dėl to išlieka neaiškumų, koks yra pagrindinis elektrokardiografinių pokyčių mechanizmas, susijęs su žmonių amžiumi ir lytimi [30]. Maisto ir vaistų kontrolės tarnybai išanalizavus 34 tyrimus, kuriuose stebėtas QT intervalas, L. Johannesen ir bendraautoriai [32] pateikia informacija, kad daugiajoninis kalcio kanalų blokavimas sutrumpina ankstyvą repoliarizacijos fazę ir gali būti stebimas elektrokardiogramoje, kaip sutrumpėjęs J – T intervalas ir inicijuoti PRF. Nors pagrindinis šių tyrimų objektas buvo koreliacija tarp testosterono kiekio kraujyje ir elektrokardiografiškai stebimo trumpesnio repoliarizacijos laiko, tačiau pastebėtas ryšys tarp testosterono kiekio kraujyje ir ST-J pakilimo visose, išskyrus V1 - V3, derivacijose [30]. Faktas, kad testosterono kiekis kraujyje gali lemti PRF atsiradimą, pagrindžiamas ir kitame moksliniame tyrime, kurio metu stebėtas reikšmingai didesnis testosterono kiekis elektrokardiografinį PRF turintiems vyrams nei vyresnio amžiaus vyrams be priešlaikinės repoliarizacijos požymių [33]. Atlikus tyrimus moterų populiacijoje, nustatyta, kad estrogenizacija turi apsauginį poveikį širdies aritmijų išsivystymui, tačiau tiesiogiai nėra susijusi su repoliarizacija ar QT intervalo pokyčiais [34,35].

13

12.

TYRIMO METODIKA IR METODAI

12.1 Tyrimo organizavimas

Tyrimas buvo atliktas Kauno klinikinėje ligoninėje. Į tyrimą buvo įtraukti 217 Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientų, analizuoti jų elektrokardiografiniai duomenys. Pacientų įtraukimo į tyrimą laikotarpis: nuo 2018-03-01 iki 2018-05-30.

12.2 Tiriamoji populiacija

Į tyrimą buvo įtraukti visi pacientai (jų elektrokardiografiniai duomenys), kurie buvo konsultuoti ambulatoriniame sektoriuje anksčiau nurodytu laikotarpiu. Neįtraukimo į tyrimą kriterijai: analizuojant elektrokardiogramą nustatoma QRS trukmė >120ms.

Pacientai suskirstyti į grupes pagal lytį ir amžių pagal PSO rekomendacijas: iki 40 metų – jaunas žmogus, nuo 40 iki 59 metų – vidutinio amžiaus, nuo 60 iki 74 metų amžiaus – pagyvenęs, nuo 75 iki 90 metų amžiaus – senyvas, o sulaukęs daugiau nei 90 metų – ilgaamžis. Pacientų, kurie patektų į ilgaamžių žmonių grupę šiame tyrime nubuvo.

12.3 Elektrokardiografo duomenys

Elektrokardiogramos užrašytos pacientams tomis pačiomis sąlygomis – Kauno klinikinės ligoninės I-oje konsultacinėje poliklinikoje, Esaote ArchiWin 4320 aparatu, gulint.

Priešlaikinės repoliarizacijos vertinimas buvo atliekamas vadovaujantis 2015 metais išleistu dokumentu [13], kuriame atnaujinti PRF diagnostikos kriterijai. Fenomenas laikytas esančiu, jei elektrokardiogramoje stebėti pokyčiai atitiko visus tris toliau nurodytus kriterijus: 1) stebimas QRS komplekso pabaigos skilimas (angl. notch) arba R bangos nuolydis (angl. slur) virš bazinės linijos; 2) matuojamasis taškas Jp yra didesnis arba lygus 0,1mV reikšmei dvejose gretimose derivacijose, išskyrus V1 – V3; 3) QRS komplekso trukmė yra mažesnė nei 120 ms, matuojant QRS kompleksą derivacijose kuriose PRF nestebimas.

14 KS sienelė vertinta kaip apatinė, kai fenomenas pasireiškė II, III, avF derivacijose; laikyta šonine, kai fenomenas pasireiškė I, avL derivacijose; priekine, kai PRF pasireiškimas stebėtas V4 – V6 derivacijose [36].

12.4 Statistinės analizės metodai

Statistinė analizė atlikta naudojant IBM SPSS 25.0 ir Microsoft Excel 2016 programinę įrangą. Kokybiniai dydžiai pateikti nurodant absoliučius skaičius ir procentines išraiškas, jų palyginimui taikytas Chi kvadratu testas (arba tikslusis Fišerio testas). Bendrai lyties ir amžiaus įtakai PRF pasireiškimui nustatyti sudarytas logistinės regresijos modelis. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo 𝛼=0,05. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, jei p<0,05.

15

13.

REZULTATAI

Tyrimui buvo atrinkta 217 pacientų, kurie buvo suskirstyti į 4 amžiaus grupes (1 lentelė). Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 58,96 +/-15,95 metai, atitinkamai vyrų 54,24 +/-14,37, moterų 63,04 +/-16,17 metai. Vyrų tiriamojoje populiacijoje buvo 46,1% (n=100), moterų 53,9%. (n=117).

1 lentelė. Pacientų pasiskirstymas amžiaus grupėse Amžiaus grupė Pacientų skaičius % (n)

< 45m. 17,1 (37)

45 - 59 m. 32,7 (71)

60 - 74 m. _{30,4 (66)}

75 - 90 m. _{29,8 (43)}

Iš viso: 100,0 (217)

Atskirai vertinant vyrų ir moterų pasiskirstymą amžiaus grupėse, pastebėta, kad ketvirtojoje, seno amžiaus grupėje, moterų buvo statistiškai reikšmingai daugiau nei vyrų (p<0,005) (2 lentelė).

2 lentelė. Pacientų pasiskirstymas amžiaus grupėse pagal lytį Amžiaus grupė Vyrai % (n) Moterys % (n)

< 45 m. 22,0 (22) 12,8 (15) 45 – 59 m. 42,0 (42) 24,8 (29) 60 – 74 m. 31,0 (31) 29,9 (35)

75 – 90 m. 5,0 (5) 32,5 (38)

Bendrai priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno pasireiškimo dažnis yra 27,2% (n=59) visų atvejų tirtoje populiacijoje. Absoliutus fenomeno pasireiškimo dažnis skirtingo amžiaus grupėse nesiskiria statistiškai patikimai (p=0,275) (3 lentelė).

3 lentelė. Fenomeno paplitimas skirtingose amžiaus grupėse Amžiaus grupė Atvejų skaičius % (n)

< 45 m. 21,6 (8) 45 – 59 m. 29,6 (21) 60 – 74 m. 21,2 (14) 75 – 90 m. 37,2 (16)

Absoliutus fenomeno pasireiškimo dažnis tarp lyčių reikšmingai nesiskyrė, PRF pasireiškė 25,6% (n=30) moterų ir 29,0% (n=29) visų tirtų vyrų (p=0,579) atvejų. Fenomeno pasireiškimo dažnis priekinėje KS sienelėje buvo itin retas, viso pasireiškė tik 0,9% (n=2), apatinėje KS sienelėje stebėtas

16 19,4% (n=42), o šoninėje KS sienelėje - 11,5% (n=25) atvejų tirtoje populiacijoje. Statistiškai patikimai dažniau absoliutus fenomeno pasireiškimas nustatomas apatinę KS sienelę atitinkančiose derivacijose (p<0,05). Vertinant fenomeno pasireiškimą skirtingose amžiaus grupėse, pastebėta, kad šoninę KS sienelę atitinkančiose derivacijose fenomenas dažniau pasireiškė vyresnio amžiaus pacientams (4 lentelė).

4 lentelė. Fenomeno paplitimas amžiaus grupėse skirtingas kairiojo skilvelio sieneles atitinkančiose derivacijose

Vertinant PRF pasireiškimą skirtingose lyties ir amžiaus grupėse pagal atitinkamas derivacijas, pastebėta, kad apatinę kairiojo skilvelio sienelę atitinkančiose derivacijose <45 metų amžiaus grupės vyrams fenomeno pasireiškimo dažnis yra didesnis nei tokio paties amžiaus moterims (p=0,004). Vidutinio, pagyvenusio ir senyvo amžiaus žmonių grupėse reikšmingų skirtumų tarp lyčių nebuvo stebėta (1 paveikslas). Vertinant PRF pasireiškimą šoninėje kairiojo skilvelio sienelėje, stebėta, kad fenomenas jauniems žmonėms nepasireiškia, o senyvo amžiaus grupės moterims pasireiškia dažniau nei atitinkamos grupės vyrams, tačiau statistinio reikšmingumo negauta (p=0,392) (2 paveikslas). Reikšmingų rezultatų skirtingose amžiaus grupėse tarp vyrų ir moterų nebuvo gauta ir vertinant pasireiškimą kairioje skilvelio priekinėje sienelėje (3 paveikslas).

Amžiaus grupė Apatinėje KS sienoje % (n) Šoninėje KS sienoje % (n) Priekinėje KS sienoje % (n) < 45 m. 24,3 (9) 0,0 (0) 0,0 (0) 45 – 59 m. 26,8 (19) 8,5 (6) 1,4 (1) 60 – 74 m. 15,2 (10) 9,1 (6) 0,0 (0) 75 – 90 m. 9,3 (4) 30,2 (13) 2,3 (1) p reikšmė 0,085 0,005 0,558

17 1 paveikslas. Priešlaikinio repoliarizacijos fenomeno pasireiškimas apatinėje kairiojo skilvelio

sienelėje

2 paveikslas. Priešlaikinio repoliarizacijos fenomeno pasireiškimas šoninėje kairiojo skilvelio sienelėje 40.9 26.1 12.5 23.3 15.8 9.5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

<45 metai 45 - 59 metai 60 - 74 metai 75 - 90 metų

P AS IR EI Š K IMO DA Ž NI S , %

APATINĖ SIENELĖ

< 45 metai 45 - 59 metai 60 - 74 - metai 75 - 90 metų

P ASI R EI Š K IMO DA Ž NI S , %

ŠONINĖ SIENELĖ

18 3 paveikslas. Priešlaikinio repoliarizacijos fenomeno pasireiškimas priekinėje kairiojo skilvelio

sienelėje

Siekiant nustatyti bendrą amžiaus ir lyties įtaką PRF pasireiškimui, buvo sudarytas logistinės regresijos modelis (5 lentelė). Pastebėta, kad lyginant pasireiškimo dažnį tarp skirtingos lyties grupių, pasireiškimas vyrų grupėje didėja 1,254 karto. Taip pat stebima tendencija, kad didėjant amžiui, minimaliai didėja ir PRF pasireiškimo galimybė, tačiau gauti rezultatai yra statistiškai nereikšmingi.

5 lentelė. Bendra amžiaus ir lyties įtaka PRF pasireiškimui Reikšmingumas

(p)

Galimybių santykis

Galimybių santykio pasikliautinasis intervalas Amžius 0,469 1,007 0,988 – 1,027 Lytis 0,492 1,254 0,676 – 2,326 2.2 2.4 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

< 45 metai 45 - 59 metai 60 - 74 - metai 75 - 90 metų

P ASI R EI Š K IMO DA Ž NI S , %

PRIEKINĖ SIENELĖ

19

14.

REZULTATŲ APTARIMAS

Tai buvo pirmasis tyrimas Lietuvoje, kuriuo buvo siekiama nustatyti priešlaikinės repoliarizacijos paplitimą ir įvertinti sąsajas su amžiumi ir lytimi.

Šiame tyrime nustatytas priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno pasireiškimo dažnis yra 27,2% atvejų tirtoje populiacijoje. Skaičiai reprezentuojantys fenomeno paplitimą pasaulyje yra variabilūs – nuo 2,3 iki 29,3% [7,10]. Mūsų tyrime gautas dažnis patenka į šį intervalą. Fenomeno pasireiškimas priekinę kairiojo skilvelio sienelę atitinkančiose derivacijose buvo itin retas, viso pasireiškė tik 0,9% tirtosios populiacijos, apatinėje sienelėje stebėtas 19,4%, o šoninę kairio skilvelio sienelę atitinkančiose derivacijose stebėtas 11,5% pasireiškimo dažnis. Šie skaičiai atitinka skaičius, demonstruojamus naujausiose publikacijose, kuriose teigiama, kad šoninėse ir/ar apatinėse derivacijose J pakilimas ≥ 0.1mV pasireiškia nuo 1 iki 24% atvejų. Šie atvejo – kontrolės tyrimai demonstruoja rezultatus, kuriais teigiama, kad PRF pasireiškimas, ypač stebimas apatinėse ar apatinėse ir šoninėse derivacijose yra susijęs su didesne staigios kardialinės mirties rizika bei gyvybei pavojingų aritmijų atvejais [37].

Analizuojant PRF pasireiškimo dažnį skirtingo amžiaus ir lyties grupėse, šiame tyrime pastebėta, kad jaunesniems nei 45 metų amžiaus vyrams fenomeno pasireiškimas apatinę kairiojo skilvelio sienelę atitinkančiose derivacijose stebimas dažniau nei tokio paties amžiaus moterims ar vyresniems žmonėms, nepriklausomai nuo lyties. Anksčiau Kauno klinikinėje ligoninėje atliktame tyrime taip pat stebėta tendencija, kad PRF dažniau pasireiškia jauniems ir vidutinio amžiaus vyrams ir dažniausiai yra stebimas apatinėse derivacijose [25]. Tai, kad fenomenas būdingiausias jauno amžiaus vyrams ir dažniausiai pasireiškia apatinėse derivacijose patvirtina ir kitose šalyse atlikti įvairių mokslininkų tyrimai [26,37,38]. Įrodyta, kad vyriškų hormonų kiekis organizme tiesiogiai veikia repoliarizaciją - lyginant sveikus ir hormoninių nuokrypių turinčius vyrus, stebima, kad tiems, kurių kraujyje yra mažesnis testosterono kiekis, J amplitude taip pat yra mažesnė [28]. Be to nustatyta, kad vyrų epikarde yra daugiau trumpalaikės išeinančios kalio srovės kanalų nei pas moteris, dėl kurių būvimo užrašomos didesnės amplitudės J taškas ir ST segmentas [29]. Atliekant tyrimus moterų populiacijoje pagrindžiamas apsauginis hormono estrogeno poveikis skilvelinių aritmijų išsivystymui [34]. Šie tyrimai pagrindžia mūsų tyrime gautus rezultatus. Sudarius logistinės regresijos modelį, kuriuo buvo siekta įvertinti bendrą amžiaus ir lyties įtaką PRF pasireiškimui tirtojoje populiacijoje, stebėtas dažnesnis fenomeno pasireiškimas vyriškos lyties atstovams.

Svarbu pastebėti, kad PRF pasireiškimas būdingame amžiuje yra susijęs su blogesne prognoze - mokslininkas Rosso su kolegomis nustatė, kad PRF pasireiškimas jauname amžiuje (nuo 35 – 45 metų) didina aritmijos epizodo riziką nuo 3,4 iki 11 kartų 100000 pacientų [39], o tai įrodo PRF nustatymo svarbą klinikinėje praktikoje.

20

15.

IŠVADOS

1) Atlikus statistinę analizę ir apskaičiavus priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno tarp Kauno klinikinės ligoninės I-os konsultacinės poliklinikos pacientų procentinę išraišką, stebima, kad bendras pasireiškimo dažnis yra 27,2% atvejų tirtoje populiacijoje, dažniausiai apatinę KS sienelę atitinkančiose derivacijose. Atitinkamai – priekinėje sienelėje - 0,9%, šoninėje sienelėje - 11,5%, apatinėje sienelėje - 19,4% atvejų.

2) Statistinės analizės rezultatai demonstruoja, kad lytis ir amžius nėra rizikos veiksniai absoliučiam fenomeno pasireiškimui. Tačiau vertinant fenomeno pasireiškimą skirtingose KS sieneles atitinkančiose derivacijose, nustatyta, kad šoninę KS sienelę atitinkančiose derivacijose fenomenas statistiškai patikimai dažniau pasireiškė vyresnio amžiaus pacientams.

3) Įvertinus fenomeno pasireiškimo dažnį tarp skirtingos lyties ir amžiaus pacientų atitinkamose derivacijose, nustatytas statistiškai patikimai dažnesnis PRF pasireiškimas tarp jauno amžiaus vyrų apatinę sienelę atitinkančiose derivacijose, lyginant su tokio paties amžiaus moterimis. Šioje grupėje jauno amžiaus moterims fenomeno nepasireiškė, tarp jauno amžiaus vyrų stebėtas 40,9% pasireiškimas.

21

16.

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Šiame tyrime nustačius priešlaikinės repoliarizacijos fenomeno pasireiškimo sąsajas su amžiumi ir lytimi ir atlikus naujausios literatūros analizę, galima teigti, jog tyrimo rezultatai yra aktualūs klinikinėje kardiologijoje. Iki rezultatų pritaikymo klinikinėje praktikoje reikia atlikti išsamesnius ir didesnių imčių tyrimus, kuriuose būtų vertinamos gretutinės pacientų ligos bei genetinė predispozicija. Įvertinus fenomeno pasireiškimo sukeliamą riziką skilvelinių aritmijų epizodams, jau šiame tyrime nustatytas fenomeno pasireiškimo dėsningumas gali padėti atrinkti pacientus platesniems ir tikslingiems klinikiniams ir genetiniams tyrimams. Gauti rezultatai leidžia prognozuoti populiacijos dalį, kuri turi didžiausią fenomeno, tame ir aritmijų pasireiškimo, riziką. Tokiu atveju, šiuos duomenis būtų galima panaudoti atitinkamų kardiologinių būklių prevencijoje, pavyzdžiui, taikant rizikos grupės pacientams specialią stebėjimo programą, kurios metu būtų tiriamas pacientų kalio ir testosterono kiekis. Taip pat šiems pacientams būtų naudingos išmaniosios priemonės, kurios galėtų registruoti paros širdies ritmą, vertinant J bangos amplitudę, teiktų informacinius pranešimus dėl reikalingo sveikatos būklės stebėjimo, kurie galimai atkreiptų pacientų dėmesį laiku ir išgelbėtų pacientus nuo staigių ir galimai mirtinų kardiovaskulinių įvykių.

22

17.

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou O a et al., Butler J, Dracup K, Ezekowitz MD, et al. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circulation [Internet]. 2011;123(8):933–44. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21262990

2. Higienos institutas, Centras SI. Lietuvos gyventojų sveikatos būklė europos sąjungos šalių kontekste. 2016

3. Laslett LJ, Alagona P, Clark BA, Drozda JP, Saldivar F, Wilson SR, et al. The worldwide environment of cardiovascular disease: Prevalence, diagnosis, therapy, and policy issues: A report from the american college of cardiology. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2012;60(25 SUPPL.):S1– 49. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.11.002

4. Ali A, Butt N, Sheikh AS. Early repolarization syndrome: A cause of sudden cardiac death. World J Cardiol [Internet]. 2015;7(8):466. Available from: http://www.wjgnet.com/1949-8462/full/v7/i8/466.htm

5. Myerburg RJ. NASPE P LENARY L ECTURE 2000 Sudden Cardiac Death : Exploring the Limits of Our Knowledge. 2001;12(3):369–81.

6. To UE, Of M, Death S, Arrhythmia F, Of E, Death S, et al. S d d c a. 2001;345(20):1473–82. 7. Cheng YJ, Li ZY, Yao FJ, Xu XJ, Ji CC, Chen XM, et al. Early repolarization is associated with

a significantly increased risk of ventricular arrhythmias and sudden cardiac death in patients with structural heart diseases. Hear Rhythm [Internet]. 2017;14(8):1157–64. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2017.04.022

8. Jani T. Tikkanen, Olli Anttonen, M. Juhani Junttila, Aapo L. Aro, Tuomas Kerola, Harri A. Rissanen, Antti Reunanen and HVH. Long-Term Outcome Associated with Early Repolarization on Electrocardiography. N Engl J Med. 2009;361:2529–37.

9. Tikkanen JT, Junttila MJ, Anttonen O, Aro AL, Luttinen S, Kerola T, et al. Early repolarization: Electrocardiographic phenotypes associated with favorable long-term outcome. Circulation. 2011;123(23):2666–73.

10. Atta S. Early Repolarization Pattern at High Risk for Sudden Cardiac Death Unmasked by Exercise Test. J Clin Exp Cardiolog [Internet]. 2012;03(12). Available from: https://www.omicsonline.org/early-repolarization-pattern-at-high-risk-for-sudden-cardiac-death-unmasked-by-exercise-test-2155-9880.1000223.php?aid=9817

11. Antzelevitch C, Yan GX. J wave syndromes. Hear Rhythm [Internet]. 2010;7(4):549–58. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2009.12.006

23 2015.

13. MacFarlane PW, Antzelevitch C, Haissaguerre M, Huikuri H V., Potse M, Rosso R, et al. The early repolarization pattern: A consensus paper. J Am Coll Cardiol. 2015;66(4):470–7.

14. Billy GG. NIH Public Access. 2015;6(9):790–5.

15. Yan GX, Lankipalli RS, Burke JF, Musco S, Kowey PR. Ventricular repolarization components on the electrocardiogram: Cellular basis and clinical significance. J Am Coll Cardiol. 2003;42(3):401–9.

16. Krishnan SC, Antzelevitch C. Flecainide-induced arrhythmia in canine ventricular epicardium: Phase 2 reentry? Circulation. 1993;87(2):562–72.

17. Koncz I, Gurabi Z, Patocskai B, Panama BK, Szél T, Hu D, et al. Mechanisms underlying the development of the electrocardiographic and arrhythmic manifestations of early repolarization syndrome. J Mol Cell Cardiol [Internet]. 2014;68:20–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2013.12.012

18. Priori SG, Napolitano C. J-Wave Syndromes: Electrocardiographic and Clinical Aspects. Card Electrophysiol Clin [Internet]. 2018;10(2):355–69. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ccep.2018.02.009

19. Gussak I, Antzelevitch C. Early repolarization syndrome: A decade of progress. J Electrocardiol. 2013;46(2):110–3.

20. Antzelevitch C, Yan GX, Ackerman MJ, Borggrefe M, Corrado D, Guo J, et al. J-Wave syndromes expert consensus conference report: Emerging concepts and gaps in knowledge. Europace. 2017;19(4):665–94.

21. Watanabe H, Makiyama T, Koyama T, Kannankeril PJ, Seto S, Okamura K, et al. High prevalence of early repolarization in short QT syndrome. Hear Rhythm [Internet]. 2010;7(5):647–52. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2010.01.012

22. Reinhard W, Kaess BM, Debiec R, Nelson CP, Stark K, Tobin MD, et al. Heritability of early repolarization a population-based study. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(2):134–8.

23. Gourraud JB, Le Scouarnec S, Sacher F, Chatel S, Derval N, Portero V, et al. Identification of large families in early repolarization syndrome. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2013;61(2):164– 72. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.09.040

24. Nam G-B, Kim Y-H, Antzelevitch C. Augmentation of J Waves and Electrical Storms in Patients with Early Repolarization. N Engl J Med. 2008;8(35819):2078–9.

25. Kalinauskiene E, Balnyte R, Naudziunas A. A constant ST segment elevation in leads II, III, AVF: An electrocardiographic, echocardiographic, clinical, exercise test, laboratory and multi-slice computed tomography angiographic study. J Electrocardiol [Internet]. 2016;49(4):610–3. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jelectrocard.2016.04.007

24 26. Klatsky AL, Oehm R, Cooper RA, Udaltsova N, Armstrong MA. The early repolarization normal

variant electrocardiogram: Correlates and consequences. Am J Med. 2003;115(3):171–7.

27. Ezaki K, Nakagawa M, Taniguchi Y, Nagano Y, Teshima Y, Yufu K, et al. Gender Differences in the ST Segment. Circ J [Internet]. 2010;74(11):2448–54. Available from: http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/circj/CJ-10-0221?from=CrossRef

28. Kirilmaz A, Bolu E, Kilicaslan F, Erinc K, Uzun M, Isik E, et al. Comparison of electrocardiographic repolarization patterns between hypogonad males and normal subjects. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2003;8(4):284–8.

29. Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Fish JM, Zygmunt AC, Pérez GJ, et al. Ionic and cellular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation. 2002;106(15):2004–11.

30. Vicente J, Johannesen L, Galeotti L, Strauss DG. Mechanisms of sex and age differences in ventricular repolarization in humans. Am Heart J [Internet]. 2014;168(5):749–756.e3. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ahj.2014.07.010

31. Bai CX, Kurokawa J, Tamagawa M, Nakaya H, Furukawa T. Nontranscriptional regulation of cardiac repolarization currents by testosterone. Circulation. 2005;112(12):1701–10.

32. Johannesen L, Vicente J, Gray RA, Galeotti L, Loring Z, Garnett CE, et al. Improving the assessment of heart toxicity for all new drugs through translational regulatory science. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(5):501–8.

33. Junttila MJ, Tikkanen JT, Porthan K, Oikarinen L, Jula A, Kenttä T, et al. Relationship between testosterone level and early repolarization on 12-lead electrocardiograms in men. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2013;62(17):1633–4. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.015

34. Saba S, Link MS, Homoud MK, Wang PJ, Estes NAM. Effect of low estrogen states in healthy women on dispersion of ventricular repolarization. Am J Cardiol. 2001;87(3):354–6.

35. Sedlak T, Shufelt C, Iribarren C, Merz CNB. Sex Hormones and the QT Interval: A Review. J Women’s Heal [Internet]. 2012;21(9):933–41. Available from: http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/jwh.2011.3444

36. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, et al. Circulation ESC / ACC / AHA / WHF EXPERT CONSENSUS DOCUMENT Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction ( 2018 ). 2018.

37. Casado Arroyo R, Sieira J, Kubala M, Latcu DG, Maeda S, Brugada P. Electrophysiological Basis for Early Repolarization Syndrome. Front Cardiovasc Med [Internet]. 2018;5. Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fcvm.2018.00161/full

25 hypothermia in a patient with early repolarization syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2013;24(5):586–8.

39. Rosso R, Kogan E, Belhassen B, Rozovski U, Scheinman MM, Zeltser D, et al. J-Point Elevation in Survivors of Primary Ventricular Fibrillation and Matched Control Subjects. Incidence and Clinical Significance. J Am Coll Cardiol. 2008;52(15):1231–8.