LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS VIDAUS LIGŲ KLINIKA

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

VIDAUS LIGŲ KLINIKA

Neringa Užkurnienė

KEPENŲ PAŽEIDIMAS, SERGANT LĖTINIU ŠIRDIES

NEPAKANKAMUMU

Medicinos studijų programa

Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovė: doc. dr. Laima Jankauskienė

2

TURINYS

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

SANTRUMPOS ... 6

1. ĮVADAS ... 7

2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8

3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9

3.1. Lėtinio širdies nepakankamumo (LŠN) apibrėžimas, priežastys ir epidemiologija ... 9

3.2. LŠN klasifikacija ... 9

3.3. Širdies nepakankamumo žymenys ... 10

3.4. LŠN sąlygojamo kepenų pažeidimo patofiziologija ... 10

3.5. Kepenų pažeidimo išraiškos ... 11

3.6. Kepenų pažeidimo vertinimas ... 11

4. TYRIMO METODIKA ... 13

4.1. Tyrimo planavimas ... 13

4.2. Tyrimo objektas... 13

4.3. Tiriamųjų atranka ... 13

4.4. Tyrimo metodai ... 13

4.5. Duomenų analizės metodai ... 13

5. REZULTATAI ... 15

5.1. Tiriamųjų imtis ir charakteristika ... 15

5.2. LŠN charakteristikos ... 15

5.3. Kepenų laboratorinių rodiklių vertinimas ... 16

5.4. Kepenų pažeidimo klinikiniai požymiai ... 18

6. REZULTATŲ APTARIMAS ... 20

7. IŠVADOS ... 22

3

SANTRAUKA

Darbo autorius: Neringa Užkurnienė.

Darbo pavadinimas: Kepenų pažeidimas, sergant lėtiniu širdies nepakankamumu.

Darbo tikslas: įvertinti pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu, kepenų funkcijos

sutrikimus.

Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti kepenų funkcijos rodiklius, sergant lėtiniu širdies nepakankamumu.

2. Ištirti ALT, AST ir bendro bilirubino koncentracijos pokyčių priklausomybę nuo NYHA širdies nepakankamumo klasės. 3. Įvertinti NT-proBNP padidėjimo ir kepenų funkcijos rodiklių koreliaciją. 4. Nustatyti ryšį tarp kepenų pažeidimo klinikinių požymių ir kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos bei NYHA funcinės klasės.

Tyrimo metodika: analizuotos 85 pacientų, kurie 2017 metais buvo gydomi Kauno klinikinės

ligoninės (KKL) kardiologijos skyriuje dėl lėtinio širdies nepakankamumo, ligos istorijos. Atrinkti pacientai, kurių diagnozė stacionarizavimo metu buvo stazinis širdies nepakankamumas. Iš ligos istorijų išrinkti reikalingi duomenys buvo išanalizuoti naudojantis SPSS 24.0 paketu ir Microsoft Excel 2013 programomis. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo p=0,05.

Rezultatai: Vidutinis pacientų amžius 73,99 ± 11,278 metai. Sumažėjusi kairiojo skilvelio

išmetimo frakcija (KSIF) (<45%) nustatyta 67,1% pacientų. 50,6% pacientų priklauso IV funkcinei klasei pagal NYHA klasifikaciją, 41,2% pacientai – III funkcinei klasei, 8,2% pacientai – II funkcinei klasei. Padidėjusi NT-proBNP reikšmė nustatyta 90,59% pacientų. Padidėjusi bendro bilirubino koncentracija kraujyje nustatyta 78,8% pacientų ir dažniau padidėja, kuomet KSIF yra sumažėjusi. Ascitas buvo diagnozuotas 20% pacientų, kepenų padidėjimas - 55,3% pacientų.

Išvados: 1. 78,8% pacientų, sergančių LŠN, nustatyta padidėjusi bendro bilirubino koncentracija

kraujyje. Kepenų fermentų ALT ir AST koncentracijos padidėjimas nustatomas rečiau (atitinkamai 3,53% pacientų ALT ir 7,05% - AST). 2. Bendro bilirubino bei kepenų fermentų ALT ir AST koncentracija nepriklauso nuo NYHA funkcinės klasės (p>0,05). 3. Padidėjusi bendro bilirubino koncentracija dažniau nustatoma, kai NT-proBNP koncentracija yra padidėjusi (p=0,034). Kepenų fermentų ALT ir AST koncentracija nepriklauso nuo NT-proBNP koncentracijos (p>0,05). 4. Kepenų pažeidimo klinikiniai požymiai (ascitas ir padidėjusios kepenys) dažniau pasireiškia, kai KSIF sumažėjusi (p<0,05). Taip pat nustatyta, jog ascitas pasireiškia dažniau IV NYHA funkcinės klasės pacientams nei III (p<0,0001), tačiau kepenų padidėjimo dažnis nepriklauso nuo NYHA funkcinės klasės (p>0,05).

4

ABSTRACT

Author of the Paper: Neringa Užkurnienė.

Title of the Paper: Hepatic Impairment in Patients with a Chronic Heart Failure.

Aim of the Paper: To assess hepatic dysfunctions in patients suffering from a chronic heart

failure.

Objectives of the Paper: 1. To assess hepatic function indicators when suffering from a chronic

heart failure. 2. To examine the dependence of the changes of ALT, AST and total bilirubin concentrations on the NYHA class of heart failure. 3. To assess the correlation between NT-proBNP increase and hepatic function indicators. 4. To determine the relationship between clinical peculiarities of hepatic impairment, left ventricular ejection fraction and the NYHA functional class.

Research methodology: Case-histories of 85 patients, who were treated in the Department of

Cardiology of Kaunas Clinical Hospital (KCH) during the year 2017 from a chronic heart failure, were analysed. The patients whose diagnosis during hospitalization was a congestive heart failure were selected. The necessary data extracted from case-histories were analysed by using SPSS 24.0 package and Microsoft Excel 2013. The chosen significance level was p=0.05.

Results: The average age of the patients was 73.99 ± 11.278 years. A reduced left ventricular

ejection fraction (LVEF) (<45%) was identified in 67.1% of the patients. 50.6% of the patients were included in the functional class IV under the NYHA classification, 41.2% of the patients belonged to the functional class III, while 8.2% of the patients were involved in the functional class II. An increased value of NT-proBNP was found in 90.59% of the patients. Further, a total bilirubin concentration in the blood was found in 78.8% of the patients and it increased more frequently when LVEF was decreased. Ascites was diagnosed to 20% of the patients, while liver enlargement to 55.3% of the patients.

Conclusions: 1. An increased total bilirubin concentration in a blood was found in 78.8% of the

patients suffering from CHF (chronic heart failure). An increase of the concentration of liver enzymes ALT and AST was found less frequently (3.53% of the patients - ALT and 7.05% of the patients – AST, respectively). 2. The concentration of total bilirubin and liver enzymes ALT and AST does not depend on the NYHA functional class (p>0.05). 3. An increased concentration of total bilirubin is found more frequently when NT-proBNP concentration is increased (p=0.034). The concentration of liver enzymes ALT and AST does not depend on NT-proBNP concentration (p>0.05). 4. Clinical peculiarities of hepatic impairment (ascites and enlarged liver) are more frequent when LVEF is decreased (p<0.05). Moreover, it was also ascertained that ascites is more frequent among patients of the NYHA functional class IV than patients of class III (p<0.0001). However, the liver enlargement rate does not depend on the NYHA functional class (p>0.05).

5

PADĖKA

Už pagalbą ruošant baigiamąjį mokslinį darbą noriu padėkoti darbo vadovei doc. dr. Laimai Jankauskienei.

INTERSESŲ KONFLIKTAS

Darbo autorei interesų konflikto nebuvo.

ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro komisijos pritarimas tyrimui Nr. BEC-MF-330. Leidimo išdavimo data 2018-03-19.

6

SANTRUMPOS

BNP – smegenų natriuretinis peptidas. DK – dilatacinė kardiomiopatija. IŠL – išeminė širdies liga.

KFN – kepenų funkcijos nepakankamumas. KKL – Kauno klinikinė ligoninė.

KSIF – kairiojo skilvelio išmetimo frakcija. LŠN – lėtinis širdies nepakankamumas. MI – miokardo infarktas.

NYHA – New York Heart Association. ŠN – širdies nepakankamumas.

7

1. ĮVADAS

Lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN) – tai klinikinis sindromas, kurio metu pažeidžiamos visos organizmo sistemos, dėl sutrikusios kraujotakos organuose. Bendras sergamumas populiacijoje yra didelis – apie 1-2% ir didėja priklausomai nuo pacientų amžiaus. Dažniausi simptomai, kuriais pasireiškia LŠN yra dusulys, krūtinės skausmas, fizinio krūvio tolerancijos sumažėjimas, kojų edemos [1].

Kepenys yra itin kraujotakos pokyčiams jautrus organas, kadangi sunaudoja apie ketvirtadalį visos sisteminės kraujotakos. LŠN metu pagrindinis kepenų pažeidimo mechanizmas yra per didelis veninio kraujo pritekėjimas į kepenis ir dėl to besivystanti veninė stazė kepenyse. Dažnai kepenų pažeidimas nepasireiškia jokiais požymiais ir yra nustatomas atsitiktinai [2]. Rečiau kepenų pažeidimas pasireiškia kepenų padidėjimu, skausmu po dešiniuoju šonkaulių lanku dėl kepenų kapsulės tempimo, blužnies padidėjimu ir ascito išsivystymu, taip pat nusatomi ir laboratorinių rodiklių pokyčiai [3].

Lietuvoje nėra atlikta daug tyrimų, kurių metu būtų nagrinėtas kepenų pažeidimas LŠN metu, todėl vis didėjant sergamumui LŠN yra aktualu išsiaiškinti kepenų funkcijos laboratorinių rodiklių bei kepenų pažeidimo klinikinių išraiškų ypatumus pacientams, sergantiems LŠN.

Šio tyrimo tikslas yra įvertinti pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu, kepenų funkcijos sutrikimus.

8

2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: įvertinti pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu, kepenų funkcijos

sutrikimus.

Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti kepenų funkcijos rodiklius, sergant lėtiniu širdies nepakankamumu.

2. Ištirti ALT, AST ir bendro bilirubino koncentracijos pokyčių priklausomybę nuo NYHA širdies nepakankamumo klasės.

3. Įvertinti NT-proBNP padidėjimo ir kepenų funkcijos rodiklių koreliaciją.

4. Nustatyti ryšį tarp kepenų pažeidimo klinikinių požymių ir kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos bei NYHA funcinės klasės.

9

3. LITERATŪROS APŽVALGA

3.1. Lėtinio širdies nepakankamumo (LŠN) apibrėžimas, priežastys ir epidemiologija

Lėtinis širdies nepakankamumas – tai klinikinis sindromas, pasireiškiantis šiais simptomais ir požymiais: dusuliu, nuovargiu, fizinio krūvio netoleravimu, kojų tinimu, tachikardija, padidėjusiu spaudimu jungo venoje, kepenų padidėjimu, širdies ūžesiais [1, 4]. Tačiau atlikti tyrimai rodo, jog daugiau nei 50% pacientų, kuriems echokardiografiškai registruojama sumažėjusi širdies išmetimo frakcija (<35-40%), nepasireiškia jokie ŠN simptomai ar požymiai [5].

Širdies nepakankamumo priežastys yra skirstomos į tris grupes: pirmą grupę sudaro miokardo pažeidimai – IŠL, toksinis miokardo pakenkimas (medikamentinis, sunkiųjų metalų sukeltas toksinis poveikis), uždegiminis miokardo pakenkimas (susijęs su infekcija arba nesusijęs – autoimuninės kilmės), navikinė miokardo infiltracija, metabolinės priežastys ir genetiškai nulemtas miokardo sutrikimas. Antra ŠN priežasčių grupė, tai yra nenormalų kraujo pritekėjimą į širdį nulemiančios būklės – hipertenzija, įgimti ir įgyti vožtuvų struktūriniai pakitimai, perikardo ir endomiokardo patologija, anemija, sepsis, tirotoksikozė, širdies perkrova tūriu (esant inkstų funkcijos nepakankamumui). Trečiąją priežasčių grupę sudaro aritmijos – tiek tachiaritmijos, tiek bradiaritmijos gali nulemti LŠN vystymąsi [6].

2007 metais Olandijoje atlikto tyrimo duomenimis, širdies nepakankamumo paplitimas populiacijoje yra apie 1-2% ir yra nevienodas skirtingose amžiaus grupėse. Pacientų grupėje nuo 55 iki 64m. amžiaus ŠN dažnis yra apie 1%, pacientų amžiaus grupėje nuo 65 iki 74m. - 3%, 75-84m. amžiaus grupėje apie 7%, o vyresnių nei 85m. amžiaus pacientų grupėje ŠN paplitimas siekia daugiau nei 10% [4]. Remiantis šiais epidemiologiniais rodikliais skirtingose amžiaus grupėse galima teigti, kad širdies nepakankamumas yra reikšminga problema sveikatos priežiūros sistemoje.

3.2. LŠN klasifikacija

Funkcinė klasifikacija, naudojama LŠN grupuoti yra NYHA (New York Heart Association) klasifikacija. Naudojantis šia klasifikacija LŠN skirstomas į 4 klases pagal paciento fizinio krūvio toleranciją: I klasė – pacientai, kuriems įprastinis fizinis krūvis nesukelia jokių ŠN simptomų; II klasė – pacientai, kuriems įprastinio fizinio krūvio metu atsiranda silpnumas, dusulys, krūtinės skausmas, tačiau ramybėje tokie simptomai nepasireiškia; III klasė – ramybėje simptomai nepasireiškia, tačiau mažesnis nei įprastas fizinis aktyvumas jau sukelia ŠN simptomus; IV klasė – pacientai, kuriems dusulys,

10 diskomfortas krūtinėje, silpnumas ir kt. ŠN simptomai pasireiškia ramybėje, o bet koks fizinis krūvis provokuoja simptomų stiprėjimą [14]. NYHA klasifikacija yra paremta paciento nusiskundimais ir nėra objektyvus metodas ŠN klasifikavimui, todėl savo darbe naudosiu papildomą ŠN klasifikavimo būdą, kuris remiasi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) pokyčiais. Šiuo būdu LŠN klasifikuojamas į dvi grupes: LŠN su sumažėjusia KSIF ir LŠN su išsaugota KSIF [7, 8]. Išsaugota KSIF laikoma tuomet, kai echokardiografiškai nustatoma KSIF ≥45% [9]. 2010-2015 metais Gondar Referral universitetinėje ligoninėje atlikto retrospektyvinio tyrimo metu buvo vertinami ŠN sergančių pacientų tyrimų rezultatai ir 5 metų išgyvenamumas. Iš viso tyrime naudoti 850 pacientų duomenys, tačiau visus atrankos kriterijus po 5 metų atitiko 311 pacientų. Šio tyrimo metu vertinta, ar yra statistiškai reikšmingas išgyvenamumo skirtumas tarp pacientų, kurių KSIF sumažėjusi ir tarp tų, kurių KSIF išsaugota. Tyrimo rezultatai rodo, jog dauguma – 52,73% tyrime dalyvavusių pacientų buvo su išsaugota KSIF (76,22% buvo moterys), tačiau nėra statistiškai reikšmingo 5 metų išgyvenamumo skirtumo tarp pacientų su išsaugota ir su sumažėjusia KSIF [10].

3.3. Širdies nepakankamumo žymenys

Širdis – neuroendokrininis organas, sintezuojantis hormonus BNP (smegenų natriuretinis peptidas) ir ANP (atrialinis natriuretinis peptidas). Tai junginiai, kurie apsaugo širdies raumenį nuo padidėjusio mechaninio krūvio ar elektrolitų disbalanso. BNP yra gaminamas skilvelių kardiomiocituose , o ANP – prieširdžių kardiomiocituose, tuomet, kai skilvelis arba prieširdis yra išplėstas arba esant tūrio perkrovai atitinkamoje širdies ertmėje. Šie peptidai yra sintezuojami kaip atsakas į kardiomiocitų pažeidimą, todėl jų koncentracija kraujyje padidėja, sergant LŠN. BNP ir pro-BNP padidėja jau ankstyvose ŠN stadijose ir pasižymi dideliu prognostiniu specifiškumu – kuo didesnis BNP ar pro-BNP – tuo blogesnė ligos prognozė. ANP nėra toks specifiškas, todėl nėra naudojamas ŠN vertinimui. Kraujyje cirkuliuojančių BNP ar pro-BNP nustatymas yra naudingas, kaip pirminis tyrimas, pacientams, kuriems dar nėra patvirtintas ŠN, prieš atliekant invazinius tyrimus. Tačiau BNP kiekio kraujyje padidėjimą gali nulemti tam tikros klinikinės būklės, pavyzdžiui – aortos stenozė, ūminė plaučių embolizacija. Ir priešingai, BNP sumažėjimą gali nulemti paciento nutukimas, todėl BNP kaip diagnostinio rodiklio vertė yra maža ir jis naudojamas pacientų atrankai arba gydymo efektyvumui ir prognozei vertinti [11, 12].

3.4. LŠN sąlygojamo kepenų pažeidimo patofiziologija

Kepenys yra metaboliškai aktyvus organas, ramybėje sunaudojantis apie 25% visos sisteminės kraujotakos, todėl yra itin jautrios tiek ūmiam, tiek lėtiniam kraujotakos sutrikimui. Kepenys ŠN atveju

11 gali būti pažeidžiamos dviem patofiziologiniais mechanizmais: pirmas kepenų pažeidimo mechanizmas susijęs su arterinės kraujotakos kepenyse nepakankamumu - šiuo atveju kepenyse sumažėja kraujotaka ir vystosi ūmus kardiogeninės kilmės kepenų pažeidimas. Šis mechanizmas vystosi ūminio ŠN atveju [13]. Tačiau esant LŠN, kepenys yra pažeidžiamos dėl per didelio veninio kraujo priplūdimo į kepenis. Šiuo atveju vystosi stazinis kepenų pažeidimas , kuris pasireiškia kepenų pilnakraujiškumu, padidėjimu. Tiriant kepenis ultragarsu nustatomos padidėjusios kepenys ir išsiplėtusios apatinė tuščioji vena ir kepenų venos [14, 15]. Taip pat dėl stazės kepenyse vystosi ir laboratorinių rodiklių pokyčiai: kraujyje didėja šarminės fosfatazės aktyvumas, γ-glutamiltransferazės aktyvumas, didėja bendro ir tiesioginio bilirubino koncentracija kraujyje [3].

3.5. Kepenų pažeidimo išraiškos

Dažniausia kepenų pažeidimo, sukelto LŠN, klinikinė išraiška yra diskomfortas dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante, pasireiškiantis dėl kepenų kapsulės tempimo [2]. 2005 metais JAV ir Kanadoje atlikto tyrimo duomenimis, pilvo diskomfortas buvo pagrindinis kepenų pažeidimo simptomas, pasireiškęs 8% pacientų, sergančių ŠN [16]. Kiti galimi požymiai yra pykinimas, svorio netekimas, ankstyvo sotumo jausmas. Dažniausi fizinio ištyrimo radiniai yra kepenų padidėjimas (pasireiškimo dažnis 90-95% pacientų), ascitas (17-25% atvejų) gelta, portinės hipertenzijos požymiai [17]. Tačiau dažniausiai kepenų pažeidimas yra asimptominis ir nustatomas atsitiktinės patikros metu, radus kraujyje pakitusius kepenų fermentų rodiklius. Allen, Felkerir kitų autorių 2009 metais atlikto tyrimo, kurio metu buvo tirti 2679 pacientai, sergantys simptominiu ŠN, duomenimis dažniausi pakitimai nustatomi kraujyje yra hipoalbuminemija (18,3% tiriamųjų), šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas (14,0% tiriamųjų) ir padidėjęs bendro bilirubino kraujyje kiekis (13,0% tiriamųjų). Minėto tyrimo metu taip pat nustatyta, jog bendro bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas stipriausiai koreliuoja su bloga ligos prognoze [18]. Šiame darbe bus nagrinėjamas ryšys tarp klinikinių kepenų pažeidimo požymių, pokyčių kraujyje ir LŠN stadijos.

3.6. Kepenų pažeidimo vertinimas

Pacientams, serganties lėtinėmis kepenų ligomis, kepenų funkcijos nepakankamumo (KFN) laipsniui įvertinti yra naudojama Child-Pugh skalė. Šią klasifikaciją sudaro penki kepenų funkcijos parametrai: bendro bilirubino kiekis, albumino koncentracija serume, protrombino laikas (arba INR), ascito išsiystymas ir encefalopatijos laipsnis (1 lentelė). Kiekvienas parametras vertinamas atskirais balais nuo 1 iki 3 ir sudėjus šiuos balus, gaunama bendra suma, pagal kurią pacientų kepenų būklė skirstoma į 3

12 klases: A klasės KFN nustatomas, kuomet skalės balų suma yra 5-6 balai, B klasės – 7-9 balai, o C klasės – 10-15 balų. Kuo didesnė balų suma, tuo blogesnė išgyvenimo prognozė – atitinkamai nustačius A klasės KFN 1 metų išgyvenamumas yra apie 100%, o C klasės – 45% [19, 20].

1 lentelė. Child – Pugh skalė.

Klinikinis požymis 1 balas 2 balai 3 balai

Bendro bilirubino koncentracija kraujyje, µmol/l <34 34-50 >50 Albumino koncentracija serume, g/l >35 28-35 <28 Protrombino laikas (s) arba INR <4,0 <1,7 4,0-6,0 1,7-2,3 >6,0 >2,3

Ascitas Nėra Nedidelis (arba

sumažėjantis skiriant medikamentus)

Didelis (arba nesikoreguojantis skiriant medikamentus) Encefalopatija Nėra I-II laipsnio III-IV laipsnio

13

4. TYRIMO METODIKA

4.1. Tyrimo planavimas

Retrospektyvinis tyrimas atliktas VšĮ Kauno klinikinėje ligoninėje (KKL), renkant reikalingus duomenis iš kardiologijos skyriuje stacionarizuotų pacientų ligos istorijų bei juos analizuojant statistiniais metodais taip pat nagrinėjant mokslinius straipsnius.

4.2. Tyrimo objektas

Pacientai, gydyti KKL kardiologijos skyriuje 2017 metais, kurių stacionarizavimo diagnozė buvo stazinis širdies nepakankamumas (TLK – 10 – AM kodas I50.0).

4.3. Tiriamųjų atranka

Tyrimui buvo atrinkti pacientai, gydyti KKL kardiologijos skyriuje 2017 metais. Tiriamųjų imtis sudaryta pagal šiuos kriterijus:

1. Stacionarizavimo diagnozė – stazinis ŠN (TLK-10-AM - I50.0)

2. Atliktas širdies ultragarsinis tyrimas ir įvertinta kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) 3. Atlikti laboratoriniai kraujo tyrimai: ALT, AST, bendras bilirubino kiekis, NT-proBNP. 4. Atliktas viršutinio pilvo aukšto ultragarsinis tyrimas ir įvertintas kepenų dydis.

4.4. Tyrimo metodai

Buvo analizuojamos pacientų ligos istorijos bei į retrospektyvinę anketą išrinkti duomenys apie pacientus: amžius, lytis, ŠN sukėlusi liga. Analizuojant istorijas taip pat buvo ieškomi ir išrenkami duomenys apie pacientų klinikinę būklę: NYHA funkcinė klasė, ascito išsivystymas. Taip pat instrumentinių tyrimų rezultatai: kepenų dydis (nustatytas UG tyrimu: padidėjusios arba normalaus dydžio), KSIF (nustatyta širdies UG tyrimo metu; skirstoma į dvi grupes: išsaugota - IF ≥45% arba sumažėjusi – IF <45% ) bei laboratorinių kraujo tyrimų rezultatai: AST, ALT, bendras bilirubino kiekis, NT-proBNP.

4.5. Duomenų analizės metodai

Duomenys buvo renkami ir apdorojami naudojantis Microsoft Excel 2013 bei statistinės duomenų analizės SPSS 24.0 programomis. Kokybiniai duomenys buvo analizuojami skaičiuojant jų dažnius bei lyginant tarpusavio priklausomybę, naudojant χ2

14 analizuojami apskaičiuojant jų vidurkį, maksimalią ir minimalią reikšmes, standartinę paklaidą, vidurkiai buvo lyginami naudojant Studento t testą.

15

5. REZULTATAI

5.1. Tiriamųjų imtis ir charakteristika

Iš viso 2017 metais KKL kardiologijos skyriuje buvo stacionarizuoti 196 pacientai, kurių diagnozė stacionarizavimo metu buvo stazinis širdies nepakankamumas. Analizuojant minėtas ligos istorijas, buvo išrinkti pacientai, kurie atitiko imties kriterijus, aprašytus skyriuje Tyrimo metodika. Iš viso tyrimui tinkamų pacientų ligos istorijų buvo 85.

Tiriamųjų tarpe buvo 49 vyrai (57,6 %) ir 36 moterys (42,4 %). Vidutinis pacientų amžius 73,99 ± 11,278 metai (min 51 metai, max 105 metai).

5.2. LŠN charakteristikos

Analizuojant LŠN priežastis, pacientai buvo suskirtyti į 5 grupes: 43 (50,6%) atrinktiems pacientams buvo diagnozuota AH ir IŠL, 30 (35,3%) pacientų – diagnozuota tik AH, 9 (10,6%) pacientai sirgo AH, IŠL ir anamnezėje persirgtas miokardo infarktas (MI), 2 (2,4%) pacientai sirgo reumatu ir 1 (1,2%) pacientas – dilatacine kardiomiopatija (DK) (1 paveikslas).

1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal LŠN priežastį

Sumažėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) (įvertinta širdies UG tyrimu <45%) nustatyta 57 (67,1%) pacientams, o išsaugota (≥45%) – 28 (32,9%) pacientams.

Didžiausia pacientų dalis – 43 (50,6%) priklauso IV funkcinei klasei pagal NYHA klasifikaciją, 35 (41,2%) pacientai – III funkcinei klasei, 7 (8,2%) pacientai – II funkcinei klasei, o I funkcinės klasės pacientų tiriamųjų tarpe nebuvo (2 paveikslas).

AH (35,3%) AH ir ISL (50,6%) AH, ISL ir MI (10,6%) Reumatas (2,4%) DK (1,2%)

16 2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal NYHA klasifikaciją

Tarp nagrinėtų pacientų padidėjusi NT-proBNP reikšmė (laboratorijos norma iki 14,8pmol/l) nustatyta 77 (90,59%) pacientams. NT-proBNP vidurkis 439,26 ± 618,11 pmol/l (min rezultatas 10,0 pmol/l, max rezultatas – 4728,0 pmol/l). Lyginant NT-proBNP padidėjimą su NYHA funkcinėmis klasėmis, nenustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp šių parametrų (p>1) (2 lentelė).

2 lentelė. NT-proBNP koncentracijos priklausomybė nuo NYHA klasės.

Rodiklis NYHA klasė n (%) Iš viso (%) p

NT-proBNP konc. padidėjusi (>14,8pmol/l)

II 7/7 (100%)

77/85 (90,59%) >1 III 30/35 (85,71%)

IV 40/43 (93,02%)

5.3. Kepenų laboratorinių rodiklių vertinimas

Padidėjusi bendro bilirubino (BB) koncentracija kraujyje (tyrusios laboratorijos norma 3,4 – 20,5μmol/l) nustatyta 67 (78,8%) pacientams, normali koncentracija – 18 (21,2%) pacientų. Vertinant BB koncentracijos ryšį su KSIF, nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp sumažėjusios KSIF ir BB koncentracijos padidėjimo (p=0.027) (3 lentelė).

3 lentelė. KSIF ryšys su bendro bilirubino koncentracija kraujyje.

Charakteristikos n (%) Iš viso (%) p

Išsaugota KSIF (≥45%) BB konc. padidėjusi 18 (26,9%) 28/85 (32,9%) 0,027 BB konc. normali 10 (55,6%) Sumažėjusi KSIF (<45%) BB konc. padidėjusi 49 (73,1%) 57/85 (67,1%) BB konc. normali 8 (44,4%) 0 10 20 30 40 50 I II III IV

17 Tyrimo metu taip pat buvo nagrinėjamas ryšys tarp BB koncentracijos kaujyje padidėjimo ir NT-proBNP koncentracijos padidėjimo ir nustatyta, jog statistiškai reikšmingai dažniau pacientams nustatoma padidėjusi NT-proBNP koncentracija, kai yra nustatyta padidėjusi BB koncentracija (p=0,034) (4 lentelė).

4 lentelė. NT-proBNP koncentracijos priklausomybė nuo b. bilirubino koncentracijos kraujyje.

Charakteristikos n (%) Iš viso (%) p

B. bilirubino konc. padidėjusi

NT-proBNP konc. Normali 3/7 (42,9%) 67/85 (78,8%)

0,034 NT-proBNP konc. Padidėjusi 64/78 (82,1%)

B. bilirubino konc. normali

NT-proBNP konc. Normali 4/7 (57,1%) 18/85 (21,2%) NT-proBNP konc. Padidėjusi 14/7(17,9%)

5 – oje lentelėje nagrinėjami kepenų funkcijos rodiklių pokyčiai, priklausomai nuo NYHA funkcinės klasės. Gauti rezultatai rodo, jog nėra reikšmingo skirtumo (p=0.15) tarp BB koncentracijos padidėjimo ir NYHA funkcinės klasės. Taip pat nagrinėjant kepenų fermentų ALT ir AST aktyvumo pokyčius, nustatyta, jog ALT koncentracija buvo padidėjusi (laboratorijos norma 21,0-72,0 U/l) 3 (3,53%) pacientams, o normali arba sumažėjusi 82 (96,47%) pacientams ir nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp ALT padidėjimo ir NYHA funkcinės klasės (p=0,79). Padidėjusi fermento AST koncentracija (laboratorijos norma 17,0-59,0 U/l) nustatyta 6 (7,05%) pacientams, o sumažėjusi arba normali 79 (92,95%) pacientams ir neturi statistiškai reikšmingo ryšio su NYHA funkcine klase (p=0,38).

5 lentelė. Kepenų rodiklių pokyčiai pagal NYHA klases

Rodiklis NYHA klasė n (%) Iš viso (%) p

B. bilirubino konc. padidėjusi II 4/7 (57,14%)

67/85 (78,82%) 0,15 III 26/35 (77,28%)

IV 37/43 (86,04%)

ALT konc. padidėjusi II 0/7 (0%)

3/85 (3,53%) 0,079 III 1/35 (2,86%)

IV 2/43 (4,65%)

AST konc. padidėjusi II 0/7 (0%)

6/85 (7,05%) 0,38 III 4/35 (11,43%)

IV 2/43 (4,65%)

Taip pat tyrimo metu buvo vertinama, ar priklauso AST ir ALT koncentracijos pokyčiai nuo NT-proBNP koncentracijos kraujyje. Tačiau rezultatai statistiškai reikšmingai nesiskiria ir nėra ryšio tarp kepenų fermentų koncentracijos pokyčių ir NT-proBNP koncentracijos (p=0,7).

18

5.4. Kepenų pažeidimo klinikiniai požymiai

Echoskopiškai padidėjusios kepenys nustatytos 47 (55,3%) pacientams, normalaus dydžio 38 (44,7%) pacientams. Vertinant kepenų padidėjimo ryšį su laboratorinių tyrimų rezultatais, nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp kepenų padidėjimo ir BB koncentracijos kraujyje – esant padidėjusioms kepenims, BB koncentracija būna padidėjusi (p<0,0001). Taip pat nustatyta, jog statistiškai reikšmingai dažniau nustatomos padidėjusios kepenys, kai yra padidėjusi NT-proBNP koncentracija (p=0,042). Vertinant kepenų fermentų ALT ir AST aktyvumo priklausomybę nuo kepenų padidėjimo, nenustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo (atitinkamai esant ALT konc. padidėjimui p=0,9, o AST - p=0,05). Rezultatai apibendrinti 6 – oje lentelėje.

6 lentelė. Laboratorinių rodiklių ryšys su kepenų dydžiu.

Rodiklis Kepenų dydis n (%) p

BB konc. padidėjusi Padidėjusios 45/47 (95,7%) <0,0001 Normalaus dydžio 22/38 (57,9%)

NT-proBNP konc. padidėjusi Padidėjusios 46/47 (97,9%) 0,042 Normalaus dydžio 32/38 (84,2%)

ALT konc. padidėjusi Padidėjusios 2/47 (4,3%) 0,90 Normalaus dydžio 1/38 (2,6%)

AST konc. padidėjusi Padidėjusios 4/47 (8,5%) 0,05 Normalaus dydžio 2/38 (5,3%)

Kitas nagrinėtas klinikinis kepenų pažeidimo požymis buvo ascito išsivystymas. Ascitas buvo diagnozuotas 17 (20%) pacientų ir statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė vyrams nei moterims – 14 vyrų ir 3 moterims (p=0,028). Vertinant, ar yra ryšys tarp kepenų padidėjimo ir ascito išsivytymo, nustatyta, jog statistiškai reikšmingai dažniau ascitas išsivystė tiems pacientams, kurių kepenys padidėjusios (p=0,043). Tačiau tiriant ryšį tarp ascito pasireiškimo ir BB koncentracijos nenustatyta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp pacientų, kuriems BB koncentracija padidėjusi ir tarp tų, kuriems normali (p=0,074) (7 lentelė).

7 lentelė. Ascito priklausomybė nuo BB koncentracijos ir kepenų dydžio.

Charakteristikos n (%) Iš viso (%) p

BB koncentracija padidėjusi Ascitas yra 16/17 (94,1%) 67/85 (78,8%) 0,074 Ascito nėra 51/68 (75,0%)

Kepenys padidėjusios Ascitas yra 13/17 (76,5%) 47/85 (55,3%) 0,043 Ascito nėra 34/68 (50,0%)

19 Tyrimo metu taip pat buvo nagrinėjamas ryšys tarp KSIF bei klinikinių kepenų pažeidimo požymių išsivystymo ir buvo nustatyta, jog ascitas ir kepenų padidėjimas pasireiškia statistiškai reikšmingai dažniau tiems pacientams, kurių KSIF yra sumažėjusi. Ascitas išsivystė 16 pacientų su sumažėjusia KSIF ir 1 su išsaugota (p=0,006). Kepenų padidėjimas nustatytas 37 pacientams su išsaugota KSIF ir 10 su išsaugota (p=0,019) (8 lentelė).

8 lentelė. Kepenų pažeidimo klinikinių požymių priklausomybė nuo KSIF.

Charakteristikos n (%) Iš viso (%) p

Išsivystė ascitas KSIF sumažėjusi 16/57 (28,1%) 17/85 (20%) 0,006 KSIF išsaugota 1/28 (3,6%)

Padidėjusios kepenys KSIF sumažėjusi 37/57 (64,9%) 47/85 (55,3%) 0,019 KSIF išsaugota 10/28 (35,7%)

Taip pat buvo tirta ascito išsivystymo priklausomybė nuo NT-proBNP koncentracijos padidėjimo, tačiau nenustatyta, jog ascitas dažniau išsivysto tiems, kurių NT-proBNP koncentracija padidėjusi (p=0,5).

9 – oje lentelėje pateikiami duomenys, kurie gauti lyginant ascito išsivystymo ir kepenų padidėjimo dažnį skirtingose NYHA funkcinėse klasėse. Nustatyta, jog statistiškai reikšmingai dažniau ascitas išsivysto IV funkcinės klasės pacientams, nei III funkcinės klasės pacientams (p<0,0001). Tačiau nėra statistiškai reikšmingo kepenų dydžio skirtumo tarp skirtingų NYHA klasių (p=0,5).

9 lentelė. Ascito ir kepenų padidėjimo dažnis skirtingose NYHA klasėse.

Klinikinis požymis NYHA n (%) Iš viso (%) p

Nustatytas ascitas II 0/7 (0,0%) 17/85 (20,0%) <0,0001 III 1/35 (2,9%) IV 16/43 (37,2%) Padidėjusios kepenys II 3/7 (42,9%) 47/85 (55,3%) 0,5 III 18/35 (51,4%) IV 26/43 (60,5%)

20

6. REZULTATŲ APTARIMAS

Šio tyrimo metu buvo analizuojami kepenų funkcijos rodiklių pokyčiai pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, bei šių rodiklių priklausomybė nuo LŠN funkcinės klasės ir KSIF. Taip pat buvo vertinamos klinikinės kepenų pažeidimo išraiškos bei jų ryšys su kairiojo skilvelio funkcija ir NYHA funkcinėmis klasėmis.

Atlikto tyrimo metu daugiau nei pusė tiriamųjų buvo vyrai, kitų autorių atliktuose tyrimuose vyrai taip pat sudaro didesnę dalį tiriamųjų. Analizuotų pacientų amžiaus vidurkis buvo apie 5-10 metų didesnis nei kituose panašiuose tyrimuose. Daugumai pacientų buvo nustatyta III ir IV NYHA funkcinės klasės [18, 21, 22].

Van Deursen ir kitų autorių 2010 metais atlikto tyrimo, kurio metu buvo vertinti 323 pacientų kepenų funkcijos rodikliai, metu taip pat nustatyta, jog pacientams, sergantiems LŠN, padidėjusi bendro bilirubino koncentracija nustatoma dažniau nei kepenų fermentų ALT ir AST koncentracijos padidėjimas. Taip pat šio tyrimo metu nustatyta, jog laboratorinių tyrimų rodikliai neturi ryšio su paciento NYHA funkcine klase, tačiau priklauso nuo kairiojo skilvelio funkcijos. Esant sumažėjusiai KSIF, bendro bilirubino koncentracijos padidėjimas nustatomas dažniau nei esant išsaugotai KSIF [21].

Yesheng P. ir kitų autorių 2017 metais atlikto tyrimo rezultatai rodo, jog NT-proBNP koncentracijos tyrimas yra jautrus, tačiau mažai specifiškas rodiklis, vertinant LŠN. Daugumai pacientų, kuriems yra nustatytas LŠN – nustatoma padidėjusi NT-proBNP koncentracija, tačiau šio rodiklio koncentracija nepriklauso nuo NYHA funkcinės klasės [11]. Tokie rezultatai gauti ir šio tyrimo metu.

Šiame tyrime nebuvo vertinama KFN klasė pagal Child-Pugh skalę, nes dauguma pacientų vartojo antikoaguliantus, todėl jų kraujo rodikliai INR ar protrombino laikas yra nukrypę nuo normos ne dėl kepenų funkcijos sutrikimų, tačiau dėl vartojamų medikamentų. Taip pat šios skalės vertinti nepavyko ir dėl to, kad albumino koncentracija kraujyje buvo tirta <10% nagrinėtų pacientų, todėl negalima patikimai vertinti KFN klasės, remiantis Child-Pugh skale.

Yilmaz V. T. ir kitų autorių 2010 metais atlikto tyrimo duomenimis, BNP koncentracija statistiškai reikšmingai skiriasi, priklausomai nuo Child-Pugh KFN klasės ir yra didesnė, kuomet nustatyta C klasė, nei A ir B [23].

Varun S. ir James C. F. 2016 metais publikuotame straipsnyje nurodoma, jog ascitas išsivysto 17-25% pacientų, sergančių LŠN. Panašus rezultatas (20%) gautas ir šiame atliktame tyrime. Kitų nagrinėjamų klinikinių išraiškų dažnis skiriasi – literatūros duomenimis kepenų padidėjimas pasireiškia 90-95% pacientų, tačiau šiame tyrime kepenų padidėjimas nustatomas rečiau - 55% pacientų. Blužnies

21 padidėjimo dažnis tiriamųjų imtyje nebuvo vertintas, tačiau minėto straipsnio duomenimis pasireiškia rečiau nei ascitas [17].

Taigi šiame tyrime gauti rezultatai neprieštarauja kitų autorių atliktiems tyrimams šia tema ir galima teigti, jog sergant lėtiniu širdies nepakankamumu, pažeidžiamos kepenys.

22

7. IŠVADOS

1. 78,8% pacientų, sergančių LŠN, nustatyta padidėjusi bendro bilirubino koncentracija kraujyje. Kepenų fermentų ALT ir AST koncentracijos padidėjimas nustatomas rečiau (atitinkamai 3,53% pacientų ALT ir 7,05% - AST).

2. Bendro bilirubino bei kepenų fermentų ALT ir AST koncentracija nepriklauso nuo NYHA funkcinės klasės (p>0,05).

3. Padidėjusi bendro bilirubino koncentracija dažniau nustatoma, kai NT-proBNP koncentracija yra padidėjusi (p=0,034). Kepenų fermentų ALT ir AST koncentracija nepriklauso nuo NT-proBNP koncentracijos (p>0,05)

4. Kepenų pažeidimo klinikiniai požymiai (ascitas ir padidėjusios kepenys) dažniau pasireiškia, kai KSIF sumažėjusi (p<0,05). Taip pat nustatyta, jog ascitas pasireiškia dažniau IV NYHA funkcinės klasės pacientams nei III (p<0,0001), tačiau kepenų padidėjimo dažnis nepriklauso nuo NYHA funkcinės klasės (p>0,05).

23

8. LITERATŪROS ŠALTINIAI

1. Mant J, Doust J, Roalfe A, Barton P, Cowie MR, Glasziou P, et al. Systematic review and individual patient data meta-analysis of diagnosis of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in primary care. Health Technol Assess 2009;13:1–207, iii.

2. Alvarez AM, Mukherjee D. Liver abnormalities in cardiac diseases and heart failure. Int J Angiol 2011; 20: 135-42.

3. Johann A. What does the liver tell us about the failing heart? European Heart Journal, Volume 34, Issue 10, 7 March 2013.

4. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007.

5. Redfield M M, Jacobsen S J, Burnett J C., Jr et al Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003 289194–202.

6. Ponikowski P., Voors A. A., Anker S. D., Bueno H., Cleland J. G. F., Coats A. J. S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC).European Heart Journal, Volume 37, Issue 27, 14 July 2016.

7. Peter C. A., Jack V. T., Jennifer E. H., Daniel L. and Douglas S. L., Using methods from the data

mining and machine learning literature for disease classification and prediction: A case study examining classification of heart failure sub-types. J Clin Epidemiol. 2013;66:398–407.

8. Alonso-Betanzos A., Bolón-Canedo V., Heyndrickx G.R., Kerkhof P.L. Exploring guidelines for classification of major heart failure subtypes by using machine learning. Clin Med Insights Cardiol. 2015;9:57–71.

9. Shah AM, Shah SJ, Anand IS, et al. Cardiac structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: baseline findings from the echocardiographic study of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial. Circ Heart Fail. 2014;7(1):104–115. 10. Tamrat B. A., Eyob A. G., Yonas G. T., and Tadesse M. A.: Patients with HFpEF and HFrEF have different clinical characteristics but similar prognosis: a retrospective cohort study. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 232.

11. Yesheng P., Dongjiu L., Jian M., Li Sh., Meng W.:NT-proBNP test with improved accuracy for the diagnosis of chronic heart failure. Medicine (Baltimore). 2017 Dec; 96(51).

24 12. Ozturk T. C., Unluer E., Denizbasi A., Guneysel O., Onur O. Can NT-proBNP be used as a criterion

for heart failure hospitalization in emergency room? J Res Med Sci. 2011 Dec; 16(12): 1564–1571. 13. Kavoliuniene A, Vaitiekiene A, Cesnaite G. Congestive hepatopathy and hypoxic hepatitis in heart

failure: a cardiologist’s point ofview. Int J Cardiol 2013; 166: 554-8.

14. Kumral Ç., Fatma NurcanB., Derya T., Osman T., Ömer B. How to interpret liver function tests in heart failure patients? Turk J Gastroenterol 2015; 26: 197-203.

15. Louie CY, Pham MX, Daugherty TJ, Kambham N, Higgins JP. The liver in heart failure: a biopsy and explant series of the histopathologic and laboratory findings with a particular focus on pre-cardiac transplant evaluation. Mod Pathol. 2015 Jul;28(7):932-43.

16. Binanay C., Califf RM, Hasselblad V, O'Connor CM, Shah MR, Sopko G, et al. Evaluation study of congestive heart failure and pulmonary artery catheterization effectiveness: the ESCAPE trial.JAMA. 2005 Oct 5;294(13):1625-33.

17. Varun S., James C. F. Gastrointestinal and Liver Issues in Heart Failure. Circulation. 2016 Apr 26;133(17):1696-703.

18. Allen LA, Felker GM, Pocock S, McMurray JJ, Pfeffer MA, Swedberg K, et al.Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heartfailure: data from the Candesartan in Heart Failure: Assessment ofReduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program. Eur J HeartFail. 2009;11:170–177.

19. Samiullah S, Qasim R, Khalid S, Hussain B G, Mukhtair J, Akbar Y. Evaluation of creatinine modified Child Pugh score for predicting short-term prognosis of patients with decompensated cirrhosis of liver as compare to original child Pugh score. Journal of Ayub Medical College, Abbottabad; 2009; 21(2):64-7.

20. Cholongitas E., Papatheodoridis G. V., Vangeli M., Terreni N., Patch D. , Burroughs A. K. Systematic review: the model for end‐stage liver disease – should it replace Child‐Pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 1079–1089.

21. Van Deursen VM, Damman K, Hillege HL, van Beek AP, van Veldhuisen DJ, Voors AA. Abnormal liver function in relation to hemodynamic profile in heart failure patients, J Card Fail, 2010. 22. Ambrosy AP, Vaduganathan M, Huffman MD, Khan S, Kwasny MJ, Fought AJ et al. Clinical

course and predictive value of liver function tests in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial, Eur J Heart Fail , 2012.

23. Yilmaz V. T., Eken C., Avci A. B., Duman A., Tuna Y., Akin, M., et al. Relationship of increased serum brain natriuretic peptide levels with hepatic failure, portal hypertension and treatment in patients with cirrhosis. The Turkish Journal of Gastroenterology, 21, 2010.