Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija
Medicinos fakultetas
Žygimantas Vaičys
UOSLĖS TESTO SNIFFIN’ STICKS ADAPTAVIMAS UOSLĖS
SUTRIKIMŲ DIAGNOSTIKAI LIETUVOJE, TESTĄ PRITAIKANT
PARKINSONO LIGOS DIAGNOSTIKAI
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: Jolita Čičelienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8
7. ĮVADAS ... 9
8. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 10
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
9.1. Uoslės ištyrimas ... 11
9.2. Parkinsono liga ir uoslė ... 12
10. TYRIMO METODIKA ... 14
10.1. Tyrimo objektas, grupių sudarymas ... 14
10.2. Kontrolinės grupės įtraukimo kriterijai ... 14
10.3. Kontrolinės grupės atmetimo kriterijai ... 14
10.4. Parkinsono ligos grupės įtraukimo kriterijai ... 14
10.5. Tyrimo metodai ... 15
10.6. Tyrimo planavimas (organizavimas) ... 15
10.7. Duomenų analizės metodai ... 18
11. REZULTATAI ... 19
11.1. Kvapų atrankos klausimyno rezultatai ... 19
11.2. Parkinsono ligos pacientų ir kontrolinės grupės charakteristikos ... 19
11.3. Originalaus SS-12 uoslės testo įvertinimas ... 20
11.4. Modifikuoto SS-12 uoslės testo įvertinimas ... 21
11.5. Originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų rezultatų palyginimas kontrolinėje grupėje ... 22
11.6. Rezultatai skirtingose amžiaus grupėse ... 24
11.7. SS-12 uoslės testo validumo vertinimas ... 25
3
1. SANTRAUKA
Uoslės testo Sniffin’ Sticks adaptavimas uoslės sutrikimų diagnostikai Lietuvoje, testą pritaikant Parkinsono ligos diagnostikai
Darbo autorius. Žygimantas Vaičys
Tyrimo tikslas. Kultūriškai adaptuoti uoslės testą Sniffin‘ Sticks-12 (SS-12) Lietuvos populiacijai, siekiant pritaikyti jį diagnozuojant uoslės sutrikimus ir kaip pagalbinę priemonę Parkinsono ligos (PL) nustatymui, ypač ankstyvoje jos stadijoje.
Uždaviniai: 1. Įvertinti originalaus SS-12 uoslės testo rezultatus PL pacientų ir kontrolinėje grupėse. 2. Sukurti kultūriškai modifikuotą SS-12 uoslės testo versiją, pritaikant ją lietuvių populiacijai. 3. Įvertinti modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatus PL pacientų ir kontrolinėje grupėse. 4. Palyginti originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų rezultatus. 5. Įvertinti modifikuoto SS-12 uoslės testo validumą Lietuvoje. Darbo metodika. Iš viso tyrime dalyvavo 469 asmenys: 30 tiriamųjų sudarė pilotinę grupę; 101 tiriamasis pildė kvapų atrankos klausimyną; adaptuotu originaliu ir modifikuotu SS-12 uoslės testo variantais buvo ištirti 107 PL pacientai bei 231 kontrolinės grupės tiriamieji. Atliktas dvigubas testo vertimas iš anglų kalbos. Originaliu SS-12 variantu ištyrus pilotinę grupę atlikta testo kalbinė adaptacija. Adaptuotu originaliu SS-12 uoslės testu ištirti 112 kontrolinės grupės ir 59 PL sergantys asmenys. Atlikus kvapų atrankos apklausą, atlikta klausimyno modifikacija kultūriškai pritaikant testą lietuvių populiacijai. Modifikuotu SS-12 uoslės testu ištirti 119 kontrolinės ir 48 PL grupės asmenys. Buvo vertinamas teisingai atskirtų kvapų skaičius ir rezultatai palyginti tarp tirtų grupių. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 22.0 statistinės analizės paketu.
4 Išvados. 1. Originalaus SS-12 uoslės testo vidutinis teisingų atsakymų rezultatas PL pacientų grupėje buvo 6,19 ± 2,56 balų, kontrolinėje grupėje - 10,00 ± 1,77 balų. PL pacientų grupės originalaus SS-12 uoslės testo vidutinis rezultatas buvo mažesnis nei kontrolinės grupės (p<0,05). 2. Pakeitus dvylikos kvapų pasirinkimo variantus, buvo sukurta kultūriškai modifikuota, lietuvių populiacijai pritaikyta SS-12 versija. 3. Modifikuoto SS-12 uoslės testo vidutinis teisingų atsakymų rezultatas buvo 5,83 ± 2,76 balai, kontrolinėje grupėje - 10,19 ± 1,72 balų. PL pacientų grupės modifikuoto SS-12 uoslės testo vidutinis rezultatas buvo mažesnis nei kontrolinės grupės (p<0,05). 4. Lyginant originalų ir modifikuotą SS-12 uoslės testus, vidutinis balų skaičius nesiskyrė nei kontrolinėse grupėse, nei PL pacientų grupėse (p≥0,05). Blogiausiai kontrolinės grupės tiriamųjų atpažįstamas kvapas abiejuose testų variantuose buvo citrinos, tačiau jo rezultatai reikšmingai pagerėjo modifikuotoje SS-12 uoslės testo versijoje (p<0,05). 70 – 80 metų amžiaus grupėje modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei originalaus testo (p<0,05). 5. Nei originalus, nei modifikuotas SS-12 uoslės testas šiuo metu negali būti validizuotas, kadangi citrinos kvapą atskyrė mažiau nei 75% kontrolinės grupės tiriamųjų.
5
2. SUMMARY
Adapting the Sniffin’ Sticks olfactory test to diagnose olfaction disorders and Parkinson’s disease in Lithuania
Author. Žygimantas Vaičys
Aim of the study. To perform a cultural adaptation of the Sniffin’ Sticks-12 (SS-12) odor identification test for the Lithuanian population, in order to adapt it to diagnose olfactory disorders and Parkinson's disease (PD) in its early stage.
Objectives: 1. To assess the original SS-12 odor test results in control subjects and in PD patients. 2. To modify the SS-12 test into a version culturally adapted to the Lithuanian population. 3. To assess the modified 12 test results in controls subjects and PD patients. 4. To compare original and modified SS-12 tests. 5. To evaluate validity of the modified SS-SS-12 test.
Methods. Twelve different odors were proposed to the participants, who had to choose a correct answer from 4 different “descriptors” of odors. A total of 469 subject participated in our study: 30 subjects formed a pilot group; 101 subjects answered the odor screening questionnaire; 231 control subjects and 107 PD patients were tested using the original and a modified SS-12 test. The “original” version of the SS-12 was evaluated in the pilot study, and a linguistic adaptation of the original questionnaire was performed. This SS-12 test was applied to 112 control subjects and 59 PD patients. Thereafter, the SS-12 was modified based on the results of the questionnaire. This was done by changing 12 odor descriptors (out of 48). The odors tested remained unchanged throughout the study. Eventually, the “modified” version of the SS-12 test was applied to 119 control subjects and 48 PD patients. Statistical analysis used the SPSS 22.0 software. Results. The mean performance of PD patients was significantly lower than that of control subjects (p<0.05). In the control group, the odor “lemon” was recognized the least, being usually attributed to the descriptor “grapefruit”. “Lemon” was better identified once the test was modified by replacing the descriptor “grapefruit” by “chocolate” (p<0.05), however without reaching the goal of >75% correct answers that would suffice to validate the modified SS-12 test. Identification of other odors did not differ significantly (p≥0,05).
6 differ significantly in either the control or the PD groups (p≥0.05). The odor most frequently under recognized in both test versions was that of “lemon”, although identification improved significantly in the modified test (p<0.05). The mean improvement occurred in the decade 70-80 years of the control subjects (p<0.05). 5. Although notably improved by the cultural adaptation realized, the modified version of the SS-12 test cannot yet be validated in Lithuania because identification of the odor lemon failed to reach 75% in the control group.
7
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo darbo vadovei gydytojai neurologei Jolitai Čičelienei už labai įdomią darbo temą, padėjusią atrasti iki tol nežinomą kvapų ir jų tyrimo svarbą. Esu dėkingas jai už skirtą laiką, paskatinimą, naudingus patarimus ir pamokymus rengiant šį mokslinį darbą.
Dėkoju visiems sutikusiems dalyvauti tyrime.
Ačiū mano šeimai, sudariusiai visas sąlygas man mokytis.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
8
6. SANTRUMPOS
MMSE – trumpas protinės būklės tyrimas (angl. Mini-Mental State Examination)
PD – Parkinson disease
PL – Parkinsono liga
9
7. ĮVADAS
Ilgą laiką žmonėms uoslė nebuvo laikoma reikšmingu pojūčiu ir dažniausiai buvo ignoruojama neurologinio ištyrimo metu. Nors uoslė yra ne toks svarbus pojūtis kaip kitoms gyvūnų rūšims, ji atlieka ypatingai svarbų vaidmenį atsirenkant tinkamą maistą, leidžia juo mėgautis, padeda atpažinti įvairius aplinkos pavojus, kaip antai toksinus, sugedusį maistą, dūmus ar pavojingas dujas. Taigi, uoslė atsakinga už skonio pojūtį, maisto pasirinkimą, higieną, saugumą ir galiausiai už gyvenimo kokybę [1].
Uoslės sutrikimas yra dažnas įvairių būklių simptomas ir ypač būdingas Parkinsono ligai (PL). Pirmą kartą uoslės sutrikimas, sergant PL, buvo aprašytas Ansari ir Johnson 1975 m. [2]. Netrukus, šis sutrikimas buvo aprašytas kaip simptomas pranašaujantis motorinius PL simptomus [3]. Vėliau tyrimai parodė, kad sergantiesiems PL sutrikęs kvapų aptikimas, atpažinimas ir diskriminacija [4,5]. Pagrindinis tyrimas, įrodęs, kad sutrikusi uoslė gali pasireikšti prieš atsirandant klinikiniams PL požymiams, buvo atliktas mokslinės grupės, vadovaujamos [6]. Nors nustatytas uoslės suprastėjimas gali prognozuoti ateityje pasireikšiančius PL simptomus, vis dėl to rizikos grupės atranka, paremta tik uoslės deficitu, yra ribota dėl žemo specifiškumo. Įvairūs veiksniai turi įtakos uoslei: tautybė, genetinė predispozicija, lytis, amžius [1], įvairios ligos ir įpročiai, prastinantys uoslę, profesiniai ir aplinkos veiksniai [7, 8].
10
8. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas:
Kultūriškai adaptuoti kvapų skyrimo testą SS-12 Lietuvos populiacijai, siekiant pritaikyti jį diagnozuojant uoslės sutrikimus ir kaip pagalbinę priemonę PL nustatymui, ypač ankstyvoje jos stadijoje.
Uždaviniai:
1. Įvertinti originalaus SS-12 uoslės testo rezultatus PL pacientų ir kontrolinėje grupėse. 2. Sukurti kultūriškai modifikuotą SS-12 uoslės testo versiją, pritaikant ją lietuvių populiacijai. 3. Įvertinti modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatus PL pacientų ir kontrolinėje grupėse. 4. Palyginti originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų rezultatus.
11
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Uoslės ištyrimas
Uoslei tirti yra naudojami įvairūs testai. Žemiau pateikiami dažniausiai naudojami uoslės testai:
• Pensilvanijos universiteto kvapų atpažinimo testas (University of Pennsylvania smell identification test (UPSIT)) [24];
• Sniffin’ Sticks kvapų atpažinimo (uoslės) testas (Sniffin’ Sticks smell identification test) [9,10]; • Tarpkultūrinis kvapų atpažinimo testas (Cross-Cultural smell identification test (CC-SIT)) [25]; • Skandinavijos kvapų atpažinimo testas (Scandinavian odor-identification test) [26];
• Kišeninis uoslės testas (Pocket smell test) [27]; • Kvapų diskeliai (Smell diskettes) [28].
12 adaptuotas naudojimui Taivane [11], Brazilijoje [12], Olandijoje [13], Graikijoje [14], Pietų Korėjoje [15], Šri Lankoje [16], Lenkijoje [17], Estijoje [18] ir Danijoje [19]. Originalaus SS-12 testo suderinamumas ir validiškumas buvo įvertintas Australijoje [20], Italijoje [21], Didžiojoje Britanijoje [22] ir Turkijoje [23]. Šiai dienai, Sniffin’ Sticks uoslės testas yra dažniausiai naudojamas uoslės testas Europoje [19].
9.2. Parkinsono liga ir uoslė
PL – tai degeneracinė liga, kurios metu yra pažeidžiamos įvairios nervų sistemos struktūros – nigrostriatiniai dopaminerginiai bei cholinerginiai, serotoninerginiai ir autonominiai neuronai bei jų tarpusavio ryšiai.
Pirmasis šią ligą išsamiausiai aprašė James Parkinson (1755-1824 m.). 1817 m. savo esė apie drebantįjį paralyžių „An essay on the shaking palsy“ jis aprašė šešių pacientų klinikinius simptomus – drebėjimą, laikyseną, eiseną, kalbą ir įvardino šią ligą, kaip atskirą vienetą [29]. Garsus prancūzų neurologas Jean-Martin Charcot (1825-1893 m.) pavadino ligą Parkinsono liga, be to, įvardino ir kitus būdingus simptomus, tokius kaip rigidiškumas, akinezė, hipomimija, bradilalija [30].
Patologiniai PL žymenys pirmiausiai buvo atrasti kaip baltyminiai intracitoplazminiai intarpai ir pavadinti atradusio mokslininko Lewy vardu. Pagrindiniai Lewy kūnelių komponentai yra neurofilamentai ir alfa-sinukleinas, bet jų susidarymo priežastis dar neišaiškinta.
PL simptomai dažniausiai prasideda sulaukus 55 m. amžiaus, rečiau suserga ir jaunesni asmenys. Vienas svarbiausių PL rizikos veiksnių yra amžius, todėl senstant visuomenei, daugėja sergančių PL žmonių. Prognozuojama, kad iki 2030 m. vyresnių nei 50 m. amžiaus PL sergančiųjų padaugės daugiau nei dvigubai, ir dešimtyje didžiausių pasaulio valstybių PL sirgs 9,3 mln. asmenų, lyginant su 4,6 mln. 2005 m. [31].
PL patogenezė yra sudėtinga, nes pažeidžiamos įvairios nervų sistemos struktūros. Nykstantys dopaminerginiai neuronai juodojoje medžiagoje sukelia dopamino stoką. Manoma, kad klinikiniai motoriniai simptomai pasireiškia, kai galvos smegenų dopaminą turinčių neuronų skaičius pamatiniuose branduoliuose sumažėja apie 60-80%, todėl vyksta įvairūs tyrinėjimai, bandantys įvertinti kokie gi kompensaciniai procesai lemia dopaminerginės sistemos funkcionavimą ankstyvosios motorinės PL metu [32].
13 federacijos PL nuorodos (2013 m.) [33] bei Jungtinės Karalystės Smegenų Banko PL diagnozės kriterijai [34,35]. Lietuvoje PL diagnostikos ir gydymo metodika patvirtinta LR sveikatos apsaugos ministro 2011 m. sausio 27 d. įsakymu Nr. V-79 [36]. PL simptomus galima skirstyti į klasikinius motorinius bei į nemotorinius simptomus. Motoriniams simptomams priskiriamas tremoras, rigidiškumas, bradikinezė bei hipokinezė. Yra būdinga nesimetriška motorinių simptomų pradžia, o posturalinis (t.y. vertikalios padėties) nestabilumas pasireiškia progresuojant PL. Nemotorinių simptomų yra labai įvairių. Tai autonominė disfunkcija, jutimo sutrikimai, miego sutrikimai, nuovargis, nuotaikos sutrikimai, apatija, psichozė. Dalis nemotorinių sutrikimų, tokių kaip uoslės sutrikimai, paradoksinio miego elgesio sutrikimas, autonominiai simptomai, pažinimo sutrikimai atsiranda ankstyvoje PL stadijoje.
Pirmą kartą uoslės sutrikimas, sergant PL, buvo aprašytas Ansari ir Johnson 1975 m. [2]. Netrukus, šis sutrikimas buvo aprašytas kaip simptomas pranašaujantis motorinius PL simptomus [3]. Išlieka neaišku kiek laiko užtrunka nuo hiposmijos pasireiškimo iki motorinių simptomų atsiradimo pradžios [37]. Įdomu tai, kad priešingai nei motoriniai PL simptomai, uoslė neprastėja ryškėjant degeneraciniam procesui [38] ir nekinta dėl on ir off fenomeno [39]. Šis pastebėjimas atitinka Braak ir kt. (2003) pasiūlytą hipotezę, kuri aiškina, jog PL degeneracinis procesas prasideda uoslės stormenyse ir priekiniuose uoslės branduoliuose [40-42]. Uoslės ištyrimas sergant PL svarbus todėl, kad maždaug pusė PL pacientų, kuriems yra sutrikusi uoslė, to nepastebi, o paklausti dėl uoslės sutrikimo, jį neigia [43]. Tyrimai parodė, kad sergantiems PL sutrikęs kvapų aptikimas, atpažinimas ir diskriminacija [4,5]. Visgi, Boelstedt et al. (2008b) nustatė, kad kvapų atpažinimas, sergant PL, yra sutrikęs labiau nei kvapų diskriminacija. Be to, manoma, kad kvapų atpažinimo stoka nesusijusi su ligos progresavimu, o kvapų diskriminacija prastėja ilgėjant ligos trukmei [44]. Landis ir Burhard (2008) teigia, kad uoslės deficitas (negatyvus požymis) gali būti ne vienintelis uoslės pokytis sergant PL. Šie autoriai nurodė atvejus, kuomet ankstyvoje PL stadijoje pasireiškė uoslės haliucinacijos (pozityvus požymis) [43].
Vienas svarbiausių šiuolaikinės diagnostikos paieškų tikslų yra ankstyvų PL žymenų nustatymas iki motorinių simptomų atsiradimo. Tai padėtų kurti naujus perspektyvius neuroprotekcinius vaistus ir kitas ligos eigą galimai stabilizuojančias priemones. Uoslės sutrikimų tyrimas PL ligoniams gali pasitarnauti šiam tikslui.
14
10. TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo objektas, grupių sudarymas
Iš viso tyrime dalyvavo 469 asmenys: 30 tiriamųjų sudarė pilotinę grupę; 101 tiriamasis pildė kvapų atrankos klausimyną; adaptuotu originaliu ir modifikuotu SS-12 testo variantais buvo ištirti 107 PL pacientai bei 231 kontrolinės grupės tiriamieji, kurie atitiko įtraukimo kriterijus bei nebuvo atmetimo kriterijų. Pilotinę grupę ir PL pacientus atrinko ir tyrė darbo vadovė (JČ). Kontrolinės grupės tiriamieji atrinkti tarp Kardiologijos ir Neurologijos klinikos pacientų ir jų artimųjų bei Neurologijos klinikos personalo. Siekta ištirti bent po 15 pacientų originaliu ir modifikuotu SS-12 uoslės testu kiekviename amžiaus dešimtmetyje (tikslas nepasiektas tik vyriausioje >90 m amžiaus grupėje, kurioje buvo po 8 tiriamuosius). Kvapų atrankos apklausą atliko ir kontrolinės grupės tiriamuosius ištyrė darbo autorius (ŽV).
10.2. Kontrolinės grupės įtraukimo kriterijai
Amžius nuo 18 m.;
Sutikimas dalyvauti tyrime.
10.3. Kontrolinės grupės atmetimo kriterijai
MMSE <24 balai;
Centrinės nervų sistemos ligos: PL, insultas, smegenų auglys, neurodegeneracinės ligos, galvos trauma; Nosies trauma, nosies deformacijos, viršutinių kvėpavimo takų infekcija;
Atžymimas subjektyviai jaučiamas bet kokios kilmės uoslės sutrikimas.
10.4. Parkinsono ligos grupės įtraukimo kriterijai
15 10.5. Tyrimo metodai
1. Dvigubas originalaus SS-12 uoslės testo vertimas iš anglų kalbos į lietuvių kalbą.
2. SS-12 originalaus uoslės testo išbandymas pilotinėje grupėje bei jo kalbinė adaptacija, patikslinant kvapų variantų terminus.
3. Kvapų atrankos klausimyno pildymas (3 priedas).
4. Demografinių, anamnestinių ir klinikinių duomenų anketos pildymas (4 priedas).
5. Mini Mental State Examination (MMSE) tyrimas atliktas, siekiant atmesti kvapų atpažinimo netikslumus tiems, kurių MMSE<24 balai.
6. Uoslės tyrimas originaliu SS-12 uoslės testu (5 priedas).
7. Uoslės tyrimas modifikuotu uoslės SS-12 uoslės testu (6 priedas).
Vieno kontrolinės grupės tiriamojo ištyrimas (anketos pildymas, MMSE ištyrimas ir uoslės testo atlikimas) vidutiniškai truko 30 min.
10.6. Tyrimo planavimas (organizavimas)
SS-12 uoslės testo modifikavimas ir jo validumo įvertinimas vyko keliais etapais.
Pirmajame tyrimo etape atliktas SS-12 uoslės testo dvigubas vertimas iš anglų kalbos ir atgal, taip sukuriant originalaus SS-12 uoslės testo lietuvišką versiją, kuri buvo pateikta 30 pilotinės grupės tiriamųjų. Pilotinio tyrimo eigoje atliktos minimalios originalaus testo versijos korekcijos – variantas „oda“ pakeistas į „galanterinė oda“, siekiant išvengti dviprasmiškumo dėl termino reikšmės; saldymedžio kvapas nebuvo pažįstamas daugumai pilotinės grupės tiriamųjų, tačiau dalis jų nurodė, kad tai anyžiaus kvapas, kurio nebuvo pasirinkimo variantuose. Įvertinus tai, kad saldymedžio kvapas Lietuvoje yra blogai pažįstamas (ką patvirtino ir toliau aprašyti kvapų pažinimo apklausos duomenys), o literatūros duomenimis, tyrėjų ir pilotinės grupės tiriamųjų nuomone, saldymedis ir anyžius, nors negiminingos augalų rūšys, tačiau turi panašių kvapinių savybių, todėl teisingą šio kvapo atpažinimo variantą papildėme įvardindami „saldymedis/anyžius“. Sukurtas kalbiškai adaptuotas originalaus SS-12 uoslės testo lietuviškas variantas.
16 abiejomis nosies šnervėmis, pridėjus ją 1-2 cm atstumu nuo nosies šnervių. Iš 4 pateiktų kvapų variantų tiriamasis turėjo išsirinkti, jo nuomone, teisingą kvapo atsakymą. Iš viso buvo pateikta 12 skirtingų kvapų lazdelių (1 pav.).
1 lentelė. Originalus SS-12 uoslės testo klausimynas.
Kvapų pasirinkimo variantai
1 Apelsinas Gervuogė Žemuogė Ananasas
2 Dūmai Klijai Galanterinė oda Žolė
3 Medus Vanilė Šokoladas Cinamonas
4 Česnakas Pipirmėtė Eglė Svogūnas
5 Kokosas Bananas Graikinis riešutas Vyšnia
6 Persikas Obuolys Citrina Greipfrutas
7 Saldymedis/Anyžius Guma Šaltmėtė Sausainiai
8 Cigaretė Kava Vynas Dūmai
9 Gvazdikėliai Pipirai Cinamonas Garstyčios
10 Kriaušė Slyva Persikas Ananasas
11 Ramunėlė Avietė Rožė Vyšnia
12 Duona Žuvis Sūris Kumpis
Paaiškinimai: paryškinti kvapų variantai nurodo kvapus, kurie vėliau buvo išimti iš originalaus SS-12 uoslės testo ir pakeisti modifikuotame SS-12 uoslės teste. Pasvirusiu šriftu pažymėti teisingi pasirinkimo kvapai.
17 Trečiajame tyrimo etape 101 vyresnis nei 18 metų lietuvis apklaustas dėl visų SS-12 originalaus uoslės testo siūlomų kvapų variantų pažinimo (atsakant „taip/ne“), papildomai prašant pasiūlyti neribotą skaičių kvapų, kurie neįtraukti į siūlomą sąrašą, tačiau būtų gerai pažįstami tiriamajam (3 priedas).
Įvertinus kvapų pažinimo apklausos duomenis ir originalios versijos testavimo rezultatus, atlikta SS-12 uoslės testo modifikacija, kultūriškai pritaikant testą lietuvių populiacijai. Blogiau pažįstami neteisingo pasirinkimo varianto kvapai (<90% apklausos dalyvių nurodyti kaip pažįstami) buvo pakeisti tikėtinai geriau pažįstamais, kurie savarankiškai pasiūlyti kaip papildomi bent penkių kvapų pažinimo apklausos dalyvių (atrenkant iš jų tyrėjų nuomone labiau tinkamus). Kadangi teisingi testo pasirinkimo variantai negalėjo būti pakeisti, tais atvejais kai mažesnė respondentų dalis juos nurodė kaip pažįstamus (saldymedis – tik 24% respondentų, pipirmėtė 67%, galanterinė oda 81%), alternatyvūs neteisingi pasirinkimo variantai buvo keičiami į geriau pažįstamus, kad tiriamieji galėtų pasirinkti teisingą kvapo variantą atmetimo būdu. 2-oje lentelėje pateiktas modifikuotas SS-12 uoslės testo klausimynas.
2 lentelė. Modifikuotas SS-12 uoslės testo klausimynas.
Kvapų pasirinkimo variantai
1 Apelsinas Alyvos Žemuogė Ananasas
2 Dūmai Benzinas Galanterinė oda Šienas
3 Medus Vanilė Šokoladas Cinamonas
4 Česnakas Pipirmėtė Eglė Svogūnas
5 Braškė Bananas Agurkas Vyšnia
6 Jazminas Obuolys Citrina Šokoladas
7 Saldymedis/Anyžius Čiobrelis Šaltmėtė Alus
8 Cigaretė Kava Vynas Dūmai
9 Gvazdikėliai Pipirai Cinamonas Petražolė
10 Kriaušė Pakalnutė Liepa Ananasas
11 Ramunėlė Avietė Rožė Vyšnia
12 Duona Žuvis Sūris Kumpis
Paaiškinimai: paryškinti kvapų variantai nurodo kvapus, kurie buvo išimti iš originalaus SS-12 uoslės testo ir pakeisti modifikuotame SS-12 uoslės teste. Pasvirusiu šriftu pažymėti teisingi pasirinkimo kvapai.
18 Penktajame tyrimo etape buvo vertinamas SS-12 uoslės testo validumas. Testas gali būti validizuojamas, kuomet visų 12 kvapų variantai teisingai atsakyti >75% kontrolinės grupės tiriamųjų.
10.7. Duomenų analizės metodai
19
11. REZULTATAI
11.1. Kvapų atrankos klausimyno rezultatai
Kvapų atrankos klausimyne dažniausiai tiriamųjų pažymėti nepažįstami kvapai pavaizduoti 2 pav.
2 pav. Kvapų atrankos klausimyno rezultatai.
11.2. Parkinsono ligos pacientų ir kontrolinės grupės charakteristikos
Tiriamųjų grupių duomenys pateikti 3-ioje lentelėje.
76% 35% 33% 28% 28% 20% 19% 19% 17% 14% 13% 13% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Saldymedis Gervuogė Pipirmėtė Kokosas Graikinis riešutas Šaltmėtė Galanterinė oda Greipfrutas Persikas Sausainiai Anyžius Garstyčios
20 3 lentelė. Parkinsono ligos pacientų ir kontrolinės grupės charakteristika.
Originalus SS-12 uoslės testas Modifikuotas SS-12 uoslės testas Rodikliai PL pacientai (N=59) Kontrolinės gr. tiriamieji (N=112) PL pacientai (N=48) Kontrolinės gr. tiriamieji (N=119) Amžius ± SD (metai) 65,2 ± 10,48 51,64 ± 18,39 64,67 ± 8,08 53,74 ± 18,76 Vyrai (N; %) 31; 52,5% 52; 46,4% 21; 43,8% 53; 44,5% Moterys (N; %) 28; 47,5% 60; 53,6% 27; 56,3% 66; 55,5% Paaiškinimai: PL – Parkinsono liga.
Vidutinis amžius tarp originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų tiriamųjų statistiškai reikšmingai nesiskyrė nei kontrolinėje, nei PL grupėse (p≥0,05).
11.3. Originalaus SS-12 uoslės testo įvertinimas
Kontrolinė grupė:
Vidutinis originalaus SS-12 uoslės testo rezultatas kontrolinėje grupėje buvo 10,00 ± 1,77 balų.
Blogiausiai originaliame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo citrinos. Jį teisingai pasirinko 51,8%. tiriamųjų. Vietoje teisingo varianto 33,9%. tiriamųjų pasirinko greipfruto kvapą. Geriausiai originaliame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo apelsino. Jį teisingai pasirinko 97,3%. tiriamųjų.
PL pacientų grupė:
Vidutinis originalaus SS-12 uoslės testo balų skaičius PL pacientų grupėje buvo 6,19 ± 2,56 balų.
Blogiausiai originaliame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo galanterinės odos, jį teisingai pasirinko 28,8% tiriamųjų. Geriausiai originaliame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo apelsino. Jį teisingai pasirinko 86,4% tiriamųjų.
21
3 pav. Originalaus SS-12 uoslės testo rezultatai. Stulpelių aukštis nurodo vidutinį
rezultatą. Paklaidos stulpeliai nurodo standartinį nuokrypį; N – tiriamųjų skaičius; PL – Parkinsono liga.
11.4. Modifikuoto SS-12 uoslės testo įvertinimas Kontrolinė grupė:
Vidutinis modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatas kontrolinėje grupėje buvo 10,19 ± 1,72 balų.
Blogiausiai modifikuotame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo citrinos. Jį teisingai pasirinko 73,1% tiriamųjų. Vietoje teisingo varianto 23,5% tiriamųjų pasirinko jazmino kvapą. Geriausiai originaliame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo apelsino. Jį teisingai pasirinko 96,6% tiriamųjų.
PL pacientų grupė:
Vidutinis modifikuoto SS-12 uoslės testo balų skaičius PL pacientų grupėje buvo 5,83 ± 2,76 balai.
Blogiausiai modifikuotame SS12 teste pažįstamas buvo banano kvapas, jį teisingai nurodė 31,3% tiriamųjų. Geriausiai modifikuotame SS-12 uoslės teste pažįstamas kvapas buvo apelsino. Jį teisingai pasirinko 72,9%. tiriamųjų.
Vidutinis modifikuoto SS-12 uoslės testo balų skaičius PL pacientų grupėje buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei kontrolinės grupės tiriamųjų (p<0,05) (4 pav.).
22
4 pav. Modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatai. Stulpelių aukštis nurodo
vidutinį rezultatą. Paklaidos stulpeliai nurodo standartinį nuokrypį; N – tiriamųjų skaičius; PL – Parkinsono liga.
11.5. Originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų rezultatų palyginimas kontrolinėje grupėje
Tarp kontrolinės grupės tiriamųjų blogiausiai originaliame SS-12 uoslės teste buvo atpažįstamas citrinos kvapas, dažniausiai šį kvapą tiriamieji painiodavo su greipfrutų kvapu.
Modifikuotame SS-12 uoslės teste citrinos kvapas buvo atpažįstamas statistiškai reikšmingai dažniau nei originaliame teste (p<0,05). Kitų kvapų atpažinimas lyginant originalų ir modifikuotą SS-12 uoslės testus statistiškai reikšmingai nepasikeitė (p≥0,05) (5 pav.).
23
5 pav. Originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų kvapų atpažinimas kontrolinėse grupėse.
Raudonas riboženklis žymi 75% ribą, kurią privaloma pasiekti, norint validizuoti SS-12 uoslės testą.
Vidutinis SS-12 uoslės testo balų skaičius kontrolinės grupės originaliame teste buvo 10,00 ± 1,77 balai, o modifikuotame teste – 10,19 ± 1,72 balų. Vidutinis SS-12 uoslės testo balų skaičius tarp originalaus ir modifikuoto testo variantų statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p≥0,05) (6 pav.).
6 pav. Originalaus ir modifikuoto SS-12 uoslės testų rezultatai kontrolinėse grupėse.
Stulpelių aukštis nurodo vidutinį rezultatą. Paklaidos stulpeliai nurodo standartinį nuokrypį; N – tiriamųjų skaičius.
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% SS -12 uos lė s te st o kva pų a tpa ži ni m as kont roi nė se gr up ės e (% )
Originalus SS-12 uoslės testas Modifikuotas SS-12 uoslės testas
0 2 4 6 8 10 12 SS -12 u os lė s te st o re zu lt at as
Originalus SS-12 uoslės testas Modifikuotas SS-12 uoslės testas
24 11.6. Rezultatai skirtingose amžiaus grupėse
Vidutiniai SS-12 originalaus ir modifikuoto uoslės testų tiriamųjų rezultatai kontrolinėje grupėje pavaizduoti 7 pav., PL grupėje – 8 pav. Tiriant kvapų atpažinimo rezultatų ir amžiaus grupių sąsajas, nustatytas silpnas atvirkštinės priklausomybės ryšys tarp SS-12 uoslės testo rezultatų ir amžiaus grupių tarp kontrolinės grupės tiriamųjų (r=-0,45, p<0,05). PL pacientų grupėje statistiškai reikšmingas ryšys nebuvo nustatytas (p≥0,05).
Originalaus SS-12 uoslės testo vidutinis rezultatas tarp 70 – 80 metų tiriamųjų buvo 7,03 ± 2,58, o modifikuoto – 8,45 ± 2,8. Šioje amžiaus grupėje modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei originalaus testo (p<0,05).
7 pav. Kontrolinės grupės tiriamųjų SS-12 originalaus ir modifikuoto uoslės testų rezultatai skirtingo amžiaus grupėse. Stulpelių aukštis nurodo vidutinį rezultatą; *p<0,05.
0 2 4 6 8 10 12 18-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 SS -12 uos lė s te st o re zu lt at as
Amžiaus grupė (metai)
25
8 pav. Parkinsono ligo grupės tiriamųjų SS-12 originalaus ir modifikuoto uoslės testų rezultatai skirtingo amžiaus grupėse. Stulpelių aukštis nurodo vidutinį rezultatą.
11.7. SS-12 uoslės testo validumo vertinimas
Citrinos kvapas originaliame ir modifikuotame SS-12 uoslės teste nepasiekė >75% teisingų atsakymų ribos, todėl abi testų versijos negali būti validuotos.
Kronbacho alfa koeficientas originaliame SS-12 uoslės teste buvo 0,416, todėl testo klausimyno validumas vertintinas kaip netinkamas, o modifikuotame – 0,606, nurodantis abejotiną testo klausimyno validumą. 0 2 4 6 8 10 12 40-50 50-60 60-70 70-80 SS -12 uos lė s te st o re zu lt at as
Amžiaus grupė (metai)
26
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Uoslės ištyrimas yra sudėtingas uždavinys, nes kvapų pasaulio įvairovė yra labai didelė. Kvapų pažinimas įgyjamas su patirtimi, t.y. pauosčius ir dažnai drauge pamačius vieną ar kitą objektą, pagal kurį kvapai įvardinami ar prilyginami. Uoslės procesui reikalingos funkcionuojančios struktūros nuo receptorių iki smegenų žievės, tačiau kvapo suvokimui ir jo įvardinimui taip pat reikalinga įgyta ir perduota patirtis, geros verbalinės funkcijos, atmintis. Įvairūs veiksniai turi įtakos uoslei: tautybė; genetinė predispozicija; lytis (dauguma tyrimų nurodo, kad moterys geriau nei vyrai aptinka, identifikuoja, diskriminuoja ir įsimena kvapus); amžius (hiposmija būdinga senyvame amžiuje, o anosmija gali siekti iki 13,9% vyresniems nei 65 metai asmenims [1], įvairios ligos ir įpročiai, prastinantys uoslę, tarp jų nosies ir sinusų ligos, alkoholizmas ir rūkymas (nors duomenys dėl suprastėjusios uoslės rūkantiems PL pacientams prieštaringi [53]), kurie didina kvapų aptikimo slenkstį; profesiniai ir aplinkos veiksniai, sukeliantys pripratimą prie dažnai pasikartojančių ar ilgai trunkančių kvapų [7,8]. Kvapų jautrumo sumažėjimas galimas dėl įvairių neurologinių ir neurodegeneracinių ligų [40], tokių kaip PL, galvos trauma, smegenų augliai, intrakranijinė hipertenzija, meningitas, insultas, išsėtinė sklerozė, De Morsier-Kallmann sindromas, Huntingtono chorėja, multisisteminė atrofija, Alzheimerio liga, frontotemporalinė demencija ir kraujagyslinė demencija [54,55]. Vaizdinimo tyrimais nustatyta, jog už uoslę atsakingų smegenų dalių pokyčiai atsiranda tose srityse, kurios susiję ir su pažinimo funkcijų pablogėjimu [56]. Šie duomenys paskatino vis plačiau tyrinėti uoslę, tačiau skirtingų testų taikymas, kultūriniai ir kalbiniai ypatumai riboja duomenų palyginimą, todėl svarbu validizuoti uoslės tyrimus, atsižvelgiant į kultūrinį kontekstą.
Mūsų darbo tikslas buvo sukurti kultūriškai adaptuotą uoslės tyrimą, skirtą tirti pacientus su PL bei kitomis ligomis. Tam buvo pasirinktas plačiausiai Europoje taikomas SS-12 uoslės testas. Jo adaptacijos procese testas buvo modifikuotas, pakeičiant 12 blogiau pažįstamų kvapų į geriau pažįstamus, ir abiem uoslės testo variantais buvo ištirti tiek kontrolinės grupės tiriamieji, tiek sergantys PL.
27 neteisingai identifikavo 28% [18]. Estų kalboje (lietuvių kalboje taip pat) angliškas žodis “leather” tiesiogiai verčiamas į “oda”, kuris yra dviprasmis ir galimai darė įtaką šiam rezultatui. Ši patirtis paskatino kalbiškai adaptuoti originalų SS-12 uoslės testą, patikslinant žodį “oda” į “galanterinė oda”, tačiau šio kvapo atpažinimo rezultatai mūsų tyrime nuo estų skyrėsi labai nežymiai. Galanterinės odos kvapą originaliu testu teisingai atsakė 75%, o modifikuotu – 78% kontrolinės grupės tiriamųjų.
Mūsų tyrimo duomenimis, vidutinis originalaus SS-12 uoslės testo balų skaičius kontrolinėje grupėje buvo 10,00 ± 1,77 balų. Modifikavus uoslės testą, gautas 10,19 ± 1,72 balų rezultatas, kuris lyginant su originaliu testu, nėra statistiškai reikšmingai didesnis, išskyrus 70-80 metų amžiaus grupėse. Lyginant su kitų šalių tyrimais, Estijoje vidutinis originalaus testo rezultatas buvo 10 balų, modifikuoto – 10,3 balų [18], Danijoje atitinkamai 11 ir 11,6 balų [19]. Italijoje, validizuojant originalų testą, gautas 11,5 balų vidutinis rezultatas [21]. Australijoje, Didžiojoje Britanijoje, Turkijoje bei Korėjoje buvo naudojamas 16 kvapų lazdelių uoslės testas [20,22,23,15], todėl vidutinis rezultatas negalėjo būti palygintas. Mūsų rezulatai buvo labai artimi estų rezultatams, iš ko galima daryti prielaidą, kad reikšmės turėjo ne tiek kalbinė terminologija, kiek kultūrinis panašumas.
28 Savo darbe taip pat tyrėme PL pacientus originaliu ir modifikuotu SS-12 uoslės testais. Gauti reikšmingai mažesni originalaus ir modifikuoto testų rezultatai, lyginant su kontrolinėmis grupėmis. Šie rezultatai pakartoja tyrimus, įrodančius uoslės pablogėjimą, sergant PL. Tiriant kvapų atpažinimo rezultatų ir amžiaus grupių sąsajas, jos nebuvo nustatytos PL pacientams. Šie rezultatai nurodo, kad uoslės sutrikimas, prasidėjęs ankstyvesniame amžiuje, vėliau neblogėja. Tai atitinka ir Hoyle ir Sharma (2013) pagrįstą teiginį, kad uoslė neprastėja ryškėjant degeneraciniam procesui [37]. Tuo tarpu kontrolinės grupės tiriamųjų tarpe nustatytas silpnas atvirkštinės priklausomybės ryšys tarp SS-12 uoslės testo rezultatų ir amžiaus grupių.
29
13. IŠVADOS
1. Originalaus SS-12 uoslės testo vidutinis teisingų atsakymų rezultatas PL pacientų grupėje buvo 6,19
± 2,56 balų, kontrolinėje grupėje - 10,00 ± 1,77 balų. PL pacientų grupės originalaus SS-12 uoslės testo vidutinis rezultatas buvo mažesnis nei kontrolinės grupės (p<0,05).
2. Sukurta kultūriškai modifikuota, lietuvių populiacijai pritaikyta, SS-12 uoslės testo versija.
3. Modifikuoto SS-12 uoslės testo vidutinis teisingų atsakymų rezultatas PL grupėje buvo 5,83 ± 2,76 balai, kontrolinėje grupėje - 10,19 ± 1,72 balų. PL pacientų grupės modifikuoto SS-12 uoslės testo vidutinis rezultatas buvo mažesnis nei kontrolinės grupės (p<0,05).
4. Lyginant originalų ir modifikuotą SS-12 uoslės testus, vidutinis balų skaičius nesiskyrė nei kontrolinėse grupėse, nei PL pacientų grupėse (p≥0,05). Blogiausiai kontrolinės grupės tiriamųjų atpažįstamas kvapas abiejuose testų variantuose buvo citrinos, tačiau jo rezultatai reikšmingai pagerėjo modifikuotoje SS-12 uoslės testo versijoje (p<0,05). 70 – 80 metų amžiaus grupėje modifikuoto SS-12 uoslės testo rezultatas buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei originalaus testo (p<0,05).
30
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
31
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Schubert CR, Cruickshanks KJ, Fischer ME, Huang GH, Klein BE, Klein R, et al. Olfactory impairment in an adult population: the Beaver Dam Offspring Study. Chem Senses 2012;37:325-34.
2. Ansari KA, Johnson A. Olfactory function in patients with Parkinson’s disease. J Chronic Dis 1975;28:493-7. 3. Korten JJ, Meulstee J. Olfactory disturbances in Parkinsonism. Clin Neurol Neurosurg. 1980;82:113-8. 4. Ward CD, Hess WA, Calne DB. Olfactory impairment in Parkinson’s disease. Neurology 1983;33:943-6.
5. Quinn NP, Rossor MN, Marsden CD. Olfactory threshold in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:88-9.
6. Ross GW, Petrovitch H, Abbott RD, Tanner CM, Popper J, Masaki K et al. Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2008;63:167-73.
7. Doty EL, Cameron EL. Sex differences and reproductive hormone influences on human odor perception. Physiol Behav 2009;97:213-28.
8. Greenberg MI, Curtis JA, Vearrier D. The perception of odor is not a surrogate marker for chemical exposure: a review of factors influencing human odor perception. Clin Toxicol (Phila) 2013;51:70-6.
9. Kobal G, Hummel T, Sekinger B, Barz S, Roscher S, Wolf S (1996) ‘‘Sniffin’ sticks’’: screening of olfactory performance. Rhinology 1996;34:222-6.
10. Hummel T, Sekinger B, Wolf SR, Pauli E, Kobal G. ‘Snif n’ sticks’: olfactory performance assessed by the combined testing of odor identification, odor discrimination and olfactory threshold. Chem Senses 1997;22:39-52.
11. Shu CH, Yuan BC, Lin SH, Lin CZ. Cross-cultural application of the “Sniffin’ Sticks” odor identification test. Am J Rhinol. 2007;21:570-3.
12. Silveira-Moriyama L, de Jesus Carvalho M, Katzenschlager R, Petrie A, Ranvaud R, Barbosa ER, et al. The use of smell identification tests in the diagnosis of Parkinson’s disease in Brazil. Mov Disord. 2008;23:2328-34.
13. Boesveldt S, Verbaan D, Knol DL, van Hilten JJ, Berendse HW. Odour identification and discrimination in Dutch adults over 45 years. Rhinology 2008a;46:131-6.
32 15. Cho JH, Jeong YS, Lee YJ, Hong SC, Yoon JH, Kim JK. The Korean version of the Sniffin’ stick (KVSS) test and its validity in comparison with the cross-cultural smell identification test (CC-SIT). Auris Nasus Larynx 2009;36:280-6. 16. Silveira-Moriyama L, Sirisena D, Gamage P, Ranjanie Gamage R, Silva R, Lees AJ. Adapting the sniffin’ sticks to diagnose PD in Sri Lanka. Mov Disord. 2009;24:1229-33.
17. Sorokowska A, Hummel T. Polish version of the Sniffin’ Sticks test - adaptation and normalization. Otolaryngol Pol. 2014;68:308-14.
18. Antsov E, Silveira-Moriyama L, Kilk S, Kadastik-Eerme L, Toomsoo T, Lees A, et al. Adapting the Sniffin' Sticks olfactory test to diagnose Parkinson's disease in Estonia. Parkinsonism Relat Disord 2014;20:830-3.
19. Fjaeldstad A, Kjaergaard T, Van Hartevelt TJ, Moeller A, Kringelbach ML, Ovesen, T. Olfactory screening: validation of Sniffin’ Sticks in Denmark. Clin. Otolaryngol. 2015;40:545–50.
20. Mackay-Sim A, Grant L, Owen C, Chant D, Silburn P. Australian norms for a quantitative olfactory function test. J Clin Neurosci. 2004;11:874-9.
21. Eibenstein A, Fioretti AB, Lena C, Rosati N, Ottaviano I, Fusetti M. Olfactory screening test: experience in 102 Italian subjects. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005;25:18-22.
22. Neumann C, Tsioulos K, Merkonidis C, Neumann C, Salam M, Clark A, et al. Validation study of the ‘Sniffin’ Sticks’ olfactory test in a British population: a preliminary communication. Clin Otolaryngol. 2012;37:23-7.
23. Tekeli H, Altundağ A, Salihoğlu M, Cayönü M, Kendirli MT. The applicability of the ‘Sniffin’ Sticks’ olfactory test in a Turkish population. Med Sci Monit. 2013;19:1221-6.
24. Doty RL, Shaman P, Dann M. Development of the University of Pennsylvania Smell Identification Test: a standardized microencapsulated test of olfactory function. Physiol Behav. 1984;32:489-502.
25. Doty RL, Marcus A, Lee WW. Development of the 12-item Cross-Cultural Smell Identification Test (CC-SIT). Laryngoscope 1996;106:353-6.
26. Nordin S, Brämerson A, Lidén E, Bende M. Scandinavian odor-identification test: development, reliability, validity and normative data. Acta Otolaryngol. 1998;118:226-34.
27. Solomon GS, Petrie WM, Hart JR, Brackin HB. Olfactory dysfunction discriminates Alzheimer’s dementia from major depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998;10:64-7.
28. Briner HR, Simmen D. Smell diskettes as screening test of olfaction. Rhinology 1999;37:145-8.
33 30. Charcot J-M. De la paralysie agitante. In Oeuvres Complètes (t. 1) Leçons sur les maladies du système nerveux, pp. 155-188, 1872. A Delahaye, Paris: [In English: Charcot J-M. On Parkinson's disease. In Lectures on diseases of the nervous system
delivered at the Salpêtrière (transl. Sigerson G), pp. 129-156. New Sydenham Society, London.], 1877.
31. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, Biglan KM, Holloway RG, Kieburtz K, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 2007;68:384-6.
32 Nandhagopal R, Kuramoto L, Schulzer M, Mak E, Cragg J, McKenzie J, et al. Longitudinal evolution of compensatory changes in striatal dopamine processing in Parkinson’s disease. Brain 2011;134:3290-8.
33 Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, Berg D, Bloem BR, Bonifati V, et al. EFNS/MDS-ES/ENS recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013;20:16-34.
34. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-4.
35. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol. 1999;56:33-9.
36. Parkinsono ligos ir antrinio parkinsonizmo diagnostikos bei ambulatorinio gydymo, kompensuojamo iš privalamojo sveikatos draudimo fondo biudžeto lėšų, metodika; patvirtinta LR sveikatos apsaugos ministro 2011 m. sausio 27 d. įsakymų Nr. V-79. www.vlk.lt/vlk/files/2011/sam/201102_SAMv79RedakcijaNr1.pdf
37. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, et al. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol. 2012;72:893-901.
38. Hoyles K, Sharma JC. Olfactory loss as a supporting feature in the diagnosis of Parkinson’s disease: a pragmatic approach. J Neurol. 2013;260:2951-8.
39. Saifee T, Lees AJ, Silveira-Moriyama L. Olfactory function in Parkinson’s disease in ON versus OFF states. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1293-5.
40. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:197-211.
41. Attems J, Walker L, Jellinger KA. Olfactory bulb involvement in neurodegenerative diseases. Acta Neuropathol. 2014:127:459-75.
42. Munhoz RP, Moro A, Silveira-Moriyama L, Teive HA. Non-motor signs in Parkinson’s disease: a review. Arq Neuropsiquiatr. 2015;73:454-62.
43. Landis BN, Burkhard PR. Phantosmias and Parkinson disease. Arch Neurol. 2008;65:1237-9.
34 identification and odor discrimination deficits in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008b;23:1984-90.
45. Valeikiene V, Ceremnych J, Mieliauskaite D, Alekna. The prevalence of Parkinson’s disease among Vilnius inhabitants. Central Europ J Med. 2008;3:195-8.
46. Valeikiene V, Ceremnych J, Alekna V, Juozulynas A. Differences in WHOQOL-100 domain scores in Parkinson‘s disease and osteoarthritis. Med Sci Monit. 2008;14:CR221-7.
47. Valeikienė V, Derkintytė M. Parkinsono liga sergančiųjų gyvenimo kokybė. Gerontologija 2003;4:13-7.
48. Kaladytė Lokominienė R, Budrys V, Audronytė E. Miego sutrikimai Parkinsono ligos metu. Neurologijos seminarai 2012;16:311-18.
49. Kaladytė Lokominienė R, Budrys V, Jatužis D. Ankstyva Parkinsono liga be demencijos sergančiųjų asmenų dėmesys remiantis kompiuterizuoto pasirinkimo reakcijos laiko testo rezultatais. Gerontologija 2013;14:197-208.
50. Sakalauskas A, Lukoševičius A, Laučkaitė K, Jegelevičius D, Rutkauskas S. Automated segmentation of transcranial sonographic images in the diagnostics of Parkinson's disease. Ultrasonics 2013;53:111-21.
51. Laučkaitė K, Rastenytė D, Šurkienė D, Vaitkus A, Sakalauskas A, Lukoševičius A, et al. Specificity of transcranial sonography in parkinson spectrum disorders in comparison to degenerative cognitive syndromes. BMC Neurol. 2012;12:12. 52. Laučkaitė K, Rastenytė D, Šurkienė D, Vaidelytė B, Dambrauskaitė G, Sakalauskas A, et al. Ultrasonographic (TCS) and clinical findings in overlapping phenotype of essential tremor and Parkinson's disease (ET-PD). BMC Neurol. 2014;14:54. 53. Sharer JD, Leon-Sarmiento FE, Morley JF, Weintraub D, Doty RL. Olfactory dysfunction in Parkinson's disease: positive effect of cigarette smoking. Mov Disord 2015;30:859-62.
54. Doty RL. Clinical studies of olfaction. Chem Senses 2005;30:i207–i209.
55. Alves J, Petrosyan A, Magalhães R. Olfactory dysfunction in dementia. World J Clin Cases 2014;2:661-7.
