LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
ALIONA JANCEVIČ
TIKRŲJŲ IMBIERŲ (ZINGIBER OFFICINALE ROSCOE) ŠAKNŲ MILTELIŲ
KAPSULIŲ TECHNOLOGIJA
Magistro baigiamasis darbas
Vientisųjų studijų programa „Farmacija“, valstybinis kodas 6011GX003 Studijų kryptis „Farmacija“
Darbo vadovas Prof. habil. dr. Arūnas Savickas
Konsultantas Prof. dr. Alvydas Pavilonis
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanė Ramunė Morkūnienė Data:
TIKRŲJŲ IMBIERŲ (ZINGIBER OFFICINALE ROSCOE) ŠAKNŲ MILTELIŲ
KAPSULIŲ TECHNOLOGIJA
Magistro baigiamasis darbas
Konsultantas: Darbo vadovas:
Prof. dr. Alvydas Pavilonis Prof. habil. dr. Arūnas Savickas Data: Data:
Recenzentas: Darbą atliko:
Magistrantė Aliona Jancevič Data: Data:
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 6 PADĖKA ... 7 SANTRUMPOS ... 8 ĮVADAS ... 9DARBO TIKSLAS IR UŽDAVYNIAI ... 10
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
1.1. Tikrasis imbieras (Zingiber officinale) ... 11
1.2. Tikrųjų imbierų vaistinės žaliavos fitocheminė sudėtis ... 12
1.3. Tikrųjų imbierų farmakologinis poveikis ... 13
1.4. Tikrųjų imbierų preparatai Lietuvos vaistinėse ... 14
1.5. Kietosios kapsulės ir jų klasifikacija ... 15
1.6. Pagalbinės medžiagos naudojamos kapsulių gamyboje ... 17
1.7. Granuliavimas. Privalumai ir trūkumai ... 18
1.8. Kapsuliavimo technologija ... 19
1.10. Antimikrobinis tikrųjų imbierų poveikis ... 20
2. TYRIMO METODIKA ... 21
2.1. Tyrimo objektas ... 21
2.2. Tyrimo metu naudotos medžiagos, mikroorganizmai ir prietaisai ... 21
2.3. Tikrųjų imbierų šakniastiebių miltelių gamyba ... 23
2.4. Tyrimo metodai ... 23
2.4.1. Miltelių birumo ir kūgio kampo nustatymas ... 23
2.4.2. Miltelių suberiamojo tankio nustatymas... 24
2.4.3. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių granuliometrinė analizė ... 25
2.5. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas ir receptūrų sudarymas ... 25
2.7. Kietųjų kapsulių užpildymas granuliatais ir pagamintų kietųjų kapsulių kokybės vertinimas
... 28
2.8. Kapsulių masės vienodumo nustatymas ... 28
2.9. Kapsulių suirimo laiko nustatymas ... 29
2.10. Tikrųjų imbierų antimikrobinio poveikio nustatymas ... 29
2.11. Kapsulių stabilumo vertinimas ... 30
2.12. Statistinė analizė ... 31
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 32
3.1. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių technologinių savybių vertinimas ... 32
3.2. Granuliometrinė analizė ... 32
3.3. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių mišinių su pagalbinėmis medžiagomis technologinių savybių vertinimas ... 33
3.4. Pagamintų granuliatų technologinių savybių vertinimas ... 35
3.5. Pagamintų kapsulių kokybės vertinimas ... 36
3.7. Antimikrobinis tikrųjų imbierų ekstrakto aktyvumas ... 37
3.8. Kapsulių stabilumo vertinimas ... 41
IŠVADOS ... 44
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 45
LITERATŪROS ŠALTINIAI ... 46
SANTRAUKA
A. Jancevič magistro baigiamasis darbas „Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Roscoe) šaknų miltelių kapsulių technologija“. Mokslinis vadovas prof. habil. dr. Arūnas Savickas; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra. – Kaunas.
Tyrimo tikslas: pasirinkus tinkamiausią technologiją ir pagalbines medžiagas, pagaminti kapsules su tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Roscoe) šaknų milteliais bei naudojant analizės metodus, įvertinti jų kokybę.
Darbo uždaviniai: pagaminti kapsules su tikrųjų imbierų šaknų milteliais, parenkant optimalią sudėtį ir gamybos technologiją. Įvertinti tikrųjų imbierų šaknų miltelių technologines savybes bei nustatyti pagamintų kapsulių atitikimą kokybės reikalavimams, atliekant suirimo, tirpimo bei masės vienodumo testus. Ištirti tikrųjų imbierų šaknų miltelių antimikrobinį aktyvumą.
Tyrimo objektas: tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Roscoe) šaknų milteliai, pagamintos kapsulės su tikrųjų imbierų šaknų milteliais.
Metodai: gautas LSMU Bioetikos centro pritarimas tyrimui ( Nr. BEC-FF-07). Miltelių ir granuliatų technologinis vertinimas nustatant birumą, išbyrėjusių miltelių kūgio kampą bei suberiamąjį tankį. Vertinama pagamintų kapsulių vidutinė masė, nustatomas suirimo laikas. Stabilumui įvertinti, kapsulės laikytos 9 mėnesius skirtingomis sąlygomis – kambario temperatūroje bei šaldytuve. Nustatomas tikrųjų imbierų antimikrobinis aktyvumas įterpiant skirtingas skystųjų ekstraktų koncentracijas į Miulerio – Hintono agarą ir stebint mikroorganizmų augimą.
SUMMARY
Final Master‘s thesis by A. Jancevič „ Ginger (Zingiber officinale Roscoe) root powder capsule technology“. Supervisor prof. Arūnas Savickas; Department of Drug Technology and Social Pharmacy at the Faculty of Pharmacy, Lithuanian University of Health Sciences. – Kaunas.
Project aim: selecting the most appropiate technology and excipients, to produce capsules with ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder and using analytical methods to evaluate their quality.
Project tasks: choose optimal composition and technology for capsules with ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder. To evaluate ginger root powder technological properties and to determine the compliance of the manufactured capsules with the quality requirements by performing disintegration, dissolution and mass uniformity tests. To evaluate antimicrobial activity of ginger root powder ethanolic extracts.
Research object: ginger root powder and capsules with ginger root powder.
Methods: LUHS bioethics center gave a permission for an investigation (No. BEC-FF-07). Estimate technological properties of ginger powder, such as powder flow, angle of repose and tap density. Evaluated average capsules weight and determinate disintegration time. Physical stability tests of capsules with ginger granules were accomplished using various storage temperature and humidity conditions - storing the capsules at room temperature and refrigerator. The tests were performed over 9 months period of time. Antimicrobial activity was assessed by infusing different concentrations of the ginger liquid extracts by Mueller - Hinton agar and monitoring the growth of microorganisms.
PADĖKA
SANTRUMPOS
PSO – Pasaulio sveikatos organizacija% – procentai
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo µM – mikromoliai
STZ – streptozotacinas
Ph. Eur. – Europos farmakopėja M – molinė koncentracija
o C – temperatūra Celcijaus laipsniais min – minutės
MSK – mažiausia slopinanti koncentracija µg/ml – mikrogramai mililitre
mg/kg – miligramai kilograme
ATCC – Amerikos ląstelių kultūrų kolekcija g – gramai
g/s – gramai per sekundę
ĮVADAS
Šio darbo tiriamasis objektas – tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų milteliai. Tai imbierinių (Zingiberaceae) šeimos augalas, kaupiantis fenolinius junginius, eterinius aliejus, aminorūgštis, skaidulines medžiagas, vitaminus ir kt. Pagrindiniai fenoliniai junginiai lemiantys imbiero biologinį aktyvumą yra gingeroliai ir šagaoliai. 6-gingerolis yra dažniausiai imbiere aptinkamas bioaktyvus junginys. Kaip žaliava yra naudojami išdžiovinti šakniastiebiai. Dažniausiai jie būna plokščios formos, šakoti, pasižymi deginančiu skoniu bei stipriu specifiniu kvapu. Tikrasis imbieras ajurvedoje ir tradicinėje kinų medicinoje buvo naudojamas įvairiems negalavimams, įskaitant peršalimą, karščiavimą, gerklės skausmą, reumatą bei bronchitą gydyti [41]. Tikrasis imbieras vartojamas esant įvairioms virškinimo trakto ligomis ir pasižymi plačiu veikimo spektru: priešuždegiminiu, antikoaguliaciniu, antioksidaciniu, hipoglikeminiu, hipocholesteroleminiu ir hipolipideminiu. Taip pat Zingiber officinale pasižymi stipriomis antibakterinėmis ir priešgrybelinėmis savybėmis. Tikrųjų imbierų šaknų ekstraktas slopina gramteigiamų bei gramneigiamų mikroorganizmų kultūrų augimą, todėl antimikrobinio aktyvumo tyrimas yra aktualus siekiant įvertinti tikrųjų imbierų panaudojimą bakterijų sukeltų ligų gydyme.
Lietuvoje tikrųjų imbierų preparatai dažniausiai vartojami esant virškinimo trakto sutrikimams bei imuniteto stiprinimui. Remiantis Valstybinės vaistų kontrolės pateiktais duomenimis, Lietuvoje yra registruoti 2 augaliniai vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra tikrųjų imbierų šaknų ekstrakto.
Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis 80 proc. pasaulio gyventojų renkasi natūralios kilmės vaistus. Fitocheminių preparatų paklausą lemia tai, kad jie sukelia mažiau šalutinių poveikių arba jų visai neturi lyginant su cheminiais vaistais [38]. Natūralūs produktai pasižymi unikalia chemine sudėtimi, didžiule klinikine patirtimi, todėl plačiai vartojami kuriant naujus augalinės kilmės vaistus. Tradicinė kinų medicina, ajurveda, tradicinė korėjiečių medicina ir „Unani“ naudoja natūralius produktus ir šimtus ar net tūkstančius metų buvo praktikuojamos visame pasaulyje [39].
Kapsuliuojant augalinius miltelius siekiama užtikrinti tikslų dozavimą, kokybę, stabilumą. Tikrųjų imbierų šaknų milteliai yra purus bei dulka, todėl tiesioginiam kapsuliavimui netinkami. Siekiant išspręsti šią problemą, nuspręsta atlikti technologinius sprendimus, kurie pagerintų miltelių savybes. Šiuo tikslu pasirinktas drėgnos granuliacijos metodas, kuris mažina dulkėjimą, didina suberiamąjį tankį, miltelių birumą, jie nekimba prie paviršių, todėl užtikrinamas tolygus kapsulių užpildymas augaline žaliava.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVYNIAI
Darbo tikslas:
Pasirinkus tinkamiausią technologiją ir pagalbines medžiagas, pagaminti kapsules su tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Roscoe) šaknų milteliais bei naudojant analizės metodus, įvertinti jų kokybę.
Darbo uždaviniai:
1. Pagaminti kapsules su tikrųjų imbierų šaknų milteliais, parenkant optimalią sudėtį ir gamybos technologiją.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Tikrasis imbieras (Zingiber officinale)
Tikrasis imbieras (Zingiber officinale Roscoe) – tai daugiametis žolinis augalas, priklausantis imbierinių šeimai (Zingiberaceae). Kaip augalinė vaistinė žaliava naudojami iškasti ir išdžiovinti šakniastiebiai (Rhizoma Zingiberis). Nevalytų šakniastiebių išorinė dalis yra pilkos spalvos, turi žiedinius buvusių lapų randus. Šakniastiebiai be kamštinio audinio – baltos spalvos. Šakniastiebiai būna plokšti, šakoti. Žaliava yra būdingo deginančio skonio ir pasižymi stipriu kvapu [1].
Tikrasis imbieras turi siaurus, ryškiai žalius, į žolę panašius lapus ir gelsvai žalias gėles su purpurinėmis žymėmis. Jo šakniastiebiai naudojami įvairiems tikslams, įskaitant: kulinarinius ir vaistinius. Manoma, kad imbiero veiksmingumą lemia aromatinės, raminamosios ir sugeriamosios savybės [2].
1 pav. Tikrasis imbieras (Zingiber officinale Roscoe)
1.2. Tikrųjų imbierų vaistinės žaliavos fitocheminė sudėtis
Tikrųjų imbierų cheminė analizė rodo, kad jame yra daugiau nei 400 įvairių cheminių junginių. Didžiąją dalį sudaro angliavandeniai (50-70%), baltymai (9%), lipidai (3-8%) ir eteriniai aliejai (2-3%). Pagrindiniai komponentai lemiantys tikrųjų imbierų farmakologinį aktyvumą yra eteriniai aliejai ir fenoliniai junginai – gingeroliai ir šogaoliai. Eteriniame aliejuje daugiausiai yra seksviterpenų: α-zingibereno, β-seksvifelandreno, β-bisaboleno, α-farneseno bei tokių monoterpenų, kaip cineolis, geraniolis ir citralis. Taip pat yra aptiktos aminorūgštys, baltymai, fitosteroliai, vitaminai ir mineralai. Būdingą imbiero skonį ir kvapą lemia lakiųjų aliejų šogaolių ir gingerolių mišiniai [3,4]. Gingerolius sudaro eilė homologinių junginių (3-6, 8-, 10-, ir 12-gingerolis) turinčių įvairaus ilgio nešakotas alkilines grandines su 7-10, 12, 14 ar 16 anglies atomų šonine grandine. Gingeroliai priklauso fenoliniams ketonams, 6-gingerolis yra dažniausiai aptinkamas ir pagrindinis bioaktyvus junginys [18,28]. Šogaoliai yra homologiniai junginiai, kurie susidaro iš gingerolių, kai tarp C5 ir C4 anglies atomų įvyksta dehidratacija dėl aukštos temperatūros poveikio ar susidarius rūgštinei terpei [19].
2 pav. Gingerolio ir šagaolio analogų cheminės struktūros [20]
1.3. Tikrųjų imbierų farmakologinis poveikis
Tradicinėje Kinų ir Indų medicinoje imbieras yra naudojamas ilgiau nei 25 šimtmečius. Tikrųjų imbierų aktyvūs komponentai gerina virškinimą, rezorbciją, palengviną vidurių užkietėjimą ir pūtimą. Imbieras pagrinde yra vartojamas pykinimui gydyti, tačiau jis taip pat naudojamas kaip priešuždegiminis, skausmą malšinantis bei cholesterolio kiekį mažinantis vaistas [5].
Gingeroliai, šogaoliai ir galanolaktonas lemia imbiero antiemetinį poveikį. Atlikti tyrimai in vitro parodė, kad imbieras pasižymi antiserotoninerginiu ir 5-HT3 receptorių antagonizmu, todėl yra veiksmingas pooperacinio pykinimo ir vėmimo prevencijai bei gydymui [6,7]. Taip pat nustatytas gastroprotekcinis imbiero poveikis, sumažinant Helicobacter pylori sukeltą žalą. Tiriamosios pelės vartojo 100 mg/kg per parą standartizuoto imbiero ekstrakto. Atlikus tyrimą nustatyta, kad reikšmingai sumažėjo lėtinis bei ūminis gleivinės uždegimas ir skrandžio epitelinių ląstelių erozija [11].
Tikrasis imbieras nuo seno yra vertinamas kaip priešuždegiminė priemonė. Nustatyta, kad imbieras pasižymi tokiomis pačiomis priešuždegiminėmis savybėmis, kaip ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Jis slopina prostaglandinų biosintezę, inhibuodamas ciklooksigenazę-1 ir ciklooksigenazę-2. Moksliniais tyrimais yra pagrįsta, kad imbieras yra veiksmingesnis už įprastus NVNU ir turi mažiau šalutinių poveikių [7,8].
Imbieras pasižymi antikoaguliacinių poveikiu. Jis slopina trombocitų agregaciją ir mažina trombocitų tromboksano gamyba in vitro. 8-Gingerolis, 8-šogaolis bei 8-paradolis lemia antitrombocitinį aktyvumą [7].
Moksliniai tyrimai rodo, kad imbieras pasižymi stipriomis antibakterinėmis ir priešgrybelinėmis savybėmis. Tyrimais in vitro įrodyta, kad imbiero aktyvūs komponentai slopina storosios žarnos bakterijų dauginimąsi [5]. Atliktų mokslinių tyrimų rezultatais įrodyta, kad 10-gingerolis, 6-šogaolis, 6-dehidrogingerdionas, ir 6-gingerolis slopina antibiotikams atsparias bakterijas - Acinetobacter baumannii. Taip pat vartojant kartu su tetraciklinu keičia bakterijų atsparumą antibiotikui. Tyrimo metu nustatyta minimali Ac. Baumanii slopinanti koncentracija nuo 132 iki 347 µM, didžiausiu bakterinių aktyvumu pasižymėjo 6-dehidrogingerdionas [15].
Antioksidaciniu aktyvumu pasižymi gingeroliai, šogaoliai, zingeronas bei zingiberinas. Jie didina superoksidazės dismutazės, katalazės ir glutationo peroksidazės koncentraciją audiniuose, kurie suriša laisvuosius radikalus ir tokiu būdu apsaugo nuo oksidacinio streso [16].
Atlikti tyrimai in vitro ir su gyvūnais parodė, kad imbieras slopina įvairaus tipo vėžio, įskaitant odos, kiaušidžių, storosios žarnos, inkstų, kasos bei prostatos augimą ir sukelia apoptozę. Šis imbiero poveikis yra siejamas su antioksidacinėmis, priešuždegiminėmis ir antimutageninėmis savybėmis. Imbieras kaupia zingeroną, todėl yra efektyvus laisvųjų radikalų naikintojas. Tyrimuose su pelėmis nustatyta, kad imbiero vandeniniai ir etanoliniai ekstraktai sumažina gerybinės prostatos hipertrofijos sukeltą oksidacinį stresą [9].
Atliekant tyrimus su žiurkėmis nustatytas hipoglikeminis, hipocholesteroleminis ir hipolipideminis imbiero poveikiai. Diabetas žiurkėms buvo sukeltas panaudojant streptozotaciną (STZ). Prieš valgį paimtas žiurkių kraujo serumas buvo tirtas nustatant gliukozės, cholesterolio ir triacilglicerolio kiekius. Žiurkėms, kurioms buvo sušvirkštas STZ pasireiškė hiperglikemija su svorio kritimu, tai rodo jų diabetinę būklę. Vienai tiriamųjų grupei leidžiamas vandeninis imbiero ekstraktas į pilvaplėvės ertmę (500mg/kg), o kita – kontrolinė. Po 7 savaičių vertinant kraujo serumą pastebėtas efektyvus gliukozės, cholesterolio ir triacilglicerolio kiekių sumažėjimas, lyginant su kontroline grupe [10].
1.4. Tikrųjų imbierų preparatai Lietuvos vaistinėse
Lietuvoje imbiero preparatai yra užregistruoti kaip maisto papildai bei kaip nereceptiniai vaistai. Kaip maisto papildai Lietuvos rinkoje egzistuoja šie preparatai:
1. GOTravel, 15 tablėčių. Vienoje tabletėje yra kalcio karbonato, mikrokristalinės celiuliozės, tikrųjų imbierų šaknų ekstrakto, riebalų rūgščių magnio druskos, hidroksipropilmetilceliuliozės.
1 tabletėje yra 25 mg tikrųjų imbierų (Zingiber officinale) šaknų ekstrakto (20:1).
Vartojimo paskirtis: padeda palaikyti normalią savijautą keliaujant, kai jaučiamas supimas.
2. LIVOL EXTRA imbieras, 90 tablėčių. Vienoje tabletėje yra kalcio fosfatai, mikrokristalinė celiuliozė, imbierų šaknų milteliai, maltodekstrinas, glicerolis, riebalų rūgščių magnio druskos, hidroksipropilmetilceliuliozė, karnaubos vaškas. Vienoje tabletėje yra 300 mg Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale L.) džiovintų šaknų miltelių.
Vartojimo paskirtis: imunitetui bei virškinimo funkcijai palaikyti.
3. ROYAL GREEN BIO IMBIERAS, 335 mg, 60 kapsulių. Vienoje kapsulėje yra ekologiški tikrųjų imbierų (Zingiber officinale) šaknų milteliai, hidroksipropilmetilceliuliozė, magnio karbonatas. Vienoje kapsulėje yra 355 mg Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale L.) džiovintų šaknų miltelių.
4. PROPODEZAS SU IMBIERU, 50 tablečių. Vienoje tabletėje yra vitamino C, propolio ir tikrųjų imbierų šaknų miltelių. Vienoje tabletėje yra 6 mg tikrųjų imbierų šaknų miltelių.
Vartojimo paskirtis: gerklei ir imuninei sistemai.
Kaip nereceptiniai vaistiniai preparatai su tikruoju imbieru Lietuvoje yra užregistruoti šie preparatai:
1. AVIOPLANT, 250 mg, kietosios kapsulė, N10. Vienoje kietojoje kapsulėje yra 250 mg Zingiber officinale Roscoe, rhizoma miltelių.
Vartojimo paskirtis: Supimo ligos simptomų mažinimui.
2. PEKANA AKUTUR geriamieji lašai (tirpalas) 30 ml. Veikliosios medžiagos: Acidum benzoicum e resina D4, Acidum nitricum D4, Apis mellifica D3, Lytta vesicatoria D4, Populus tremuloides D2, Pulsatilla pratensis D4, Zingiber officinale D3, Solidago virgaurea Ø. Pagalbinės medžiagos: etanolis (96 %), išgrynintas vanduo.
Vartojimo paskirtis: lengvo apatinių šlapimo takų uždegimo pagalbiniam gydymui.
Remiantis Lietuvos vaistinėse parduodamų nereceptinių vaistų bei maisto papildų su imbieru sudėtimi, pastebėta, kad imbiero koncentracija svyruoja nuo 6 mg iki 335 mg. Lietuvos rinkoje imbiero preparatai yra trijų skirtingų farmacinių formų – kapsulės, tabletės ir geriamieji lašai.
1.5. Kietosios kapsulės ir jų klasifikacija
Kapsulės – tai plačiai paplitusi vaisto forma visame pasaulyje. Tai kietos dozuotos vaisto formos, kuriose vaistinė medžiaga yra sutelkta į kietą arba minkštą apvalkalą. Kapsulės apvalkalas gali būti gaminamas iš želatinos arba iš polimerinės medžiagos, tokios kaip hipromeliozė. Želatininės kapsulės gaminamos iš gyvūnų odoje ar kauluose esančio kolageno, o hipromeliozė, tai augalinė žaliava gauta iš celiuliozės. Kietos ir bevandenės medžiagos kapsuliuojamos į kietas kapsules, o minkštosios kapsulės dažnai būna pripildytos skystomis arba pusiau kietomis medžiagomis [24,27].
Augalinių medžiagų kapsuliavimas padeda paslėpti nemalonų skonį bei kvapą tam tikrų augalinių žaliavų. Higroskopiniai vaistai netinkami kapsuliavimui, nes absorbuoja vandenį esanti kapsulės apvalkale, todėl jis tampa trapus bei suyra. Taip pat kapsuliuoti nerekomenduojama koncentruotas vaistines medžiagas, nes atsipalaiduojant jos sukelia skrandžio dirginimą [24,26]. Kietųjų želatininių kapsulių turinį sudaro sausi milteliai arba granulės, o į minkštas želatinines kapsules aliejinio pavidalo veikliosios augalinės medžiagos. Augalinių preparatų sutelktų į kapsules stabilumas yra žymiai geresnis nei nuovirų ar užpilų [25].
• Kietosios; • Minkštosios;
• Atsparios skrandžio sultims;
• Kintamojo vaistinės medžiagos išsiskyrimo;
Taip pat kapsulės skirstomos atsižvelgiant į medžiagas iš kurių pagamintos: • Minkštosios želatinos kapsulės;
• Kietosios želatinos kapsulės; • Krakmolo;
• Mikrokapsulės; • Nanokapsulės; • Ypatingosios [33].
Dauguma vaistų bei maisto papildų pagaminti panaudojant kietąsias želatinines kapsules. Kietosios kapsulės sudarytos iš dviejų cilindrinių dalių, ilgesnė dalis yra kapsulės korpusas, o trumpesnė – dangtelis. Kapsulės būna kelių dydžių, taip užtikrinamas dozavimo lankstumas. Kapsulių dydis nurodomas numeriu. Didžiausios kapsulės yra 000 numerio (trys nuliai), o mažiausios – 5 numerio. Vaistinėje dažniausiai galima aptikti 1, 2 ir 0 numerio kapsules [12,27].
3 pav. Kietųjų kapsulių dydžiai
Kaip ir visos vaistų formos, kapsulės turi savo privalumus bei trūkumus:
Kapsulių privalumai:
• Kapsulės užmaskuoja veikliosios medžiagos nemalonų skonį ir kvapą; • Sudrėkintos tampa slidžios, todėl jas lengviau nuryti;
• Kapsulių apvalkalas yra fiziologiškai inertiškas, todėl lengvai ir greitai virškinamas virškinimo trakte;
• Patrauklios išvaizdos;
Kapsulių trūkumai:
• Higroskopiniai vaistai sugeria vandenį iš kapsulės apvalkalo, todėl jis tampa trapus, taigi nėra tinkami pildyti į kapsules;
• Koncentruoti tirpalai netinkami kapsulėms, nes sukelia skrandžio dirginimą [27].
1.6. Pagalbinės medžiagos naudojamos kapsulių gamyboje
Kietųjų kapsulių užpildymui be vaistinių medžiagų gali būti naudojamos ir pagalbinės medžiagos. Pagalbinės medžiagos yra neaktyvūs ingredientai, jie neturi farmakologinio poveikio, tačiau pagerina miltelių technologines savybes [23]. Pagrindinės kapsulių pagalbinių medžiagų grupės: skiedikliai, tepikliai, slidinančios medžiagos bei suirimą gerinančios medžiagos [14]. Pagrindinės pagalbinių medžiagų grupės pateiktos 1 lentelėje.
1 lentelė. Pagrindinės pagalbinės medžiagos [14]
Medžiagų grupė Medžiagų paskirtis Medžiagos
Skiedikliai Didina kapsuliuojamų miltelių masę Manitolis
Kukurūzų kraklmolas Mikrokristalinė celiuliozė Kalcio karbonatas
Laktozė Tepikliai Sumažina miltelių prilipimą prie
metalinių paviršių Magnio stearatas Kalcio stearatas Stearino rūgštis Natrio benzoatas Natrio laurilsulfatas Slidinančios medžiagos
Gerina miltelių birumą, apsaugo nuo miltelių prilipimo prie kapsulių sienelių
Aerosilas Talkas
Glicerolio monostearatas Suirimą gerinančios
medžiagos
Skatina kapsuliuojamo turinio suirimą ir greitina tirpumą
Skiedikliai – tirpios medžiagos, naudojamos padidinti kapsuliuojamųjų miltelių masę, kai veikliosios medžiagos svorio nepakanka, kad būtų pagamintas kietos formos vaistas. Mikrokristalinė celiuliozė yra stabili higroskopinė medžiaga, todėl dažniausiai naudojama kaip skiediklis tablečių ir kapsulių gamyboje. Miltelių prilipimą prie metalinių paviršių sumažina tepikliai [23]. Miltelių birumo savybes pagerina slidikliai, o norint užtikrinti miltelių mišinio suirimą naudojamos jį gerinančios medžiagos.
1.7. Granuliavimas. Privalumai ir trūkumai
Granuliavimas yra vienas reikšmingiausių procesų gaminant tabletes ir kapsules. Granuliavimas – tai smulkių dalelių vertimas dideliais aglomeratais, vadinamais granulėmis, kurios pasižymi geresnėmis technologinėmis savybėmis, tokiomis kaip birumas, suberiamasis tankis ir turinio vienodumas. Granuliavimas skirstomas į sausąjį arba drėgnąjį:
• Sausas granuliavimas apima granulių formavimą nenaudojant skysčio, nes produktas gali būti jautrus drėgmei bei karščiui. Šiame procese, sausos miltelių dalelės gali būti sujungtos mechaniškai suspaudžiant arba suspaudus voleliu iki dribsnių.
• Drėgnas granuliavimas yra plačiausiai naudojamas granuliavimo procesas farmacijos pramonėje. Į miltelius įpilama skysto tirpalo su rišikliu arba be jo, kad susidarytų drėgna masė. Vėliau ji yra džiovinama. Įpiltas skystis drėgnoje būsenoje suriša drėgnas miltelių daleles kapiliarų ir klampių jėgų deriniu. Vėlesnio džiovinimo metu susidaro nuolatinės jungtys, dėl kurių susidaro aglomeratai [34, 35].
Kaip granuliuojantys skysčiai naudojami vandeniniai hidroksipropilceliuliozės, distiliuoto vandens, krakmolo, cukraus bei polivinilpirolidono tirpalai [36, 37].
Drėgno granuliavimo privalumai:
• Pagerina miltelių birumą ir suberiamąjį tankį; • Sumažina miltelių dulkėjimą;
• Apsaugo miltelius nuo išsisluoksniavimo;
• Hidrofobinius paviršius paverčia labiau hidrofiliniais. Drėgno granuliavimo trūkumai:
• Dideli žaliavos nuostoliai;
• Nesuderinamumas tarp žaliavos ir granuliuojančio skysčio; • Netinka drėgmei jautriems ir termolabiliems vaistams;
1.8. Kapsuliavimo technologija
Kapsulių pildymas prasideda nuo kapsuliuojamos masės paruošimo. Iš pradžių pasveriamas reikiamas vaistinės medžiagos kiekis nurodytam kapsulių skaičiui. Toliau vaistinė medžiaga yra sumaišoma su pagalbinėmis medžiagomis ir matavimo cilindru nustatomas bendras tūris. Tūris yra koreguojamas pridedant pagalbinių medžiagų, norint pripildyti reikiama kapsulių skaičių. Toliau paruošti milteliai yra dozuojami į kapsules.
Kietųjų želatininių kapsulių pildymui yra naudojami tam tikri prietaisai ir aparatai. Norint užpildyti nedidelius kapsulių kiekius yra naudojamos nesudėtingos konstrukcijos mašinėlės, tokios kaip „Feton“ ar „Labocaps“. Mašinėles sudaro plastikinės plokštelės su skylutėmis. Į plokštelėse esančias skylutes rankomis sudedamos tuščios kapsulės. Korpusai įtvirtinami plokštelėse specialių sraigtų ir nuimamos kapsulių kepurėlės. Paruošti milteliai suberiami ant plokštelės ir tolygiai paskirstomi užpildant kapsulių korpusus. Plokštelė su kapsulių kepurėlėmis uždedama ant plokštelės su korpusais. Spaudžiant plokšteles kapsulės yra uždaromos. Tokių būdu kapsulės yra pripildomos tiksliai ir užtikrinamas jų sandarumas. Svarbu ne tik pripildyti kapsules, bet ir užtikrinti, kad kiekvienoje pagamintoje kapsulėje būtų tiksli vaisto dozė [12,13].
Kadangi kietosios želatininės kapsulės yra pildomos įvairiomis vaistinėmis ir pagalbinėmis medžiagomis, jų viduje galimi šie nepageidaujami medžiagų pokyčiai:
a) Vaistinės medžiagos nedera tarpusavyje;
b) Vaistinės medžiagos nedera su pagalbinėmis medžiagomis; c) Vaistinės medžiagos nedera su kapsulės medžiaga [12].
1.9. Kapsulių kokybės tyrimai
Pagal Europos farmakopėjos (Ph. Eur.) 01/2020:0016 straipsnį, kapsulių kokybė vertinama atliekant šiuos testus:
• Masės vienodumo testą; • Turinio vienodumo testą; • Suirimo testą;
• Tirpimo testą.
01/2020:2.9.6) nustatomas toms kapsulėms, kuriose vaistinės medžiagos masė yra mažesnė negu 2 mg arba jos yra mažiau negu 2 proc. nuo bendros mišinio masės.
Vadovaujantis Ph. Eur. 01/2020, 2.9.1 straipsniu, kapsulės turi atitikti kapsulių suirimo testo reikalavimams. Atliekant tyrimą, kaip skysta terpė naudojamas vanduo arba specialiais atvejais, kai yra imituojama skrandžio terpė naudojama 0,1 M vandenilio chlorido rūgštis. Jei tyrimo metu kapsulė neskęsta, o plūduriuoja terpės paviršiuje, galima uždėti ją skandinantį diską. Remiantis nurodytu straipsniu reglamentuojama, kad kapsulė suirtų ne ilgiau kaip per 30 min.
Veikliųjų medžiagų išsiskyrimo greičiui nustatyti atliekamas „Kietų vaisto formų tirpimo testas“ remiantis Ph. Eur. 01/2020:20903 straipsniu. Tyrimo metu naudojamas krepšelinis arba mentelinis prietaisas. Ypatingais atvejai, kai būtina stebėti tiriamąjį preparatą naudojamas pratakios kameros prietaisas. Atliekant šį tyrimą, kaip tirpimo terpė yra naudojamas vanduo, jeigu nurodyta, naudojami HCl, NaOH bei buferiai. Tyrimo metu terpės temperatūra palaikoma ties 37±0,5 °C. Mėginiai imami po 30, 45 ir 60 min. Privaloma, kad po 45 min. ištirptų nemažiau kaip 75 proc. tiriamosios medžiagos.
1.10. Antimikrobinis tikrųjų imbierų poveikis
Imbiero (Zingiber officinale) eterinis aliejus pasižymi stipriu antibakteriniu ir priešgrybeliniu poveikiu [31]. Imbieras pasižymi antimikrobinių poveikiu tiek gramneigiamų, tiek gramteigiamų bakterijų padermėms [22]. 2014 metais atliktame tyrime stebėtas imbiero ekstrakto poveikis Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Vibrio cholerae, Klebsiella spp., ir Salmonella spp. bakterijų kultūrų augimui. Nustatyta, kad bakterijų augimą slopinamasis poveikis pasireiškė visoms padermėms, tačiau stipriausiai buvo slopinamas Salmonella spp. augimas, o mažiausias aktyvumas nustatytas prieš Escherichia coli bakteriją [21].
Bakterijų bioplėvelės susidarymas yra svarbi infekcijos ir atsparumo antimikrobinėms medžiagoms dalis. Tyrimo atlikto 2017 metais rezultatas parodė, kad imbieras slopino daugeliui vaistų atsparios Pseudomonas aeruginosa padermės augimą, paveikdamas membranos vientisumą ir slopindamas bioplėvelės susidarymą [32].
2. TYRIMO METODIKA
2.1. Tyrimo objektas
Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų milteliai ir su jais pagamintos kietosios želatininės kapsulės.
2.2. Tyrimo metu naudotos medžiagos, mikroorganizmai ir prietaisai
Tyrimo metu naudotos medžiagos:1. Tikrųjų imbierų šaknų milteliai; Kinija; 2. Imbiero šaknis, Kinija;
3. Sorbitolis „Sigma Aldrich Gmbh“, Vokietija; 4. Gliukozė „Mainland“, Kinija;
5. Silicifikuota mikrokristalinė celiuliozė „Prosolv SMCC HD 90“ (JRS Pharma, Vokietija); 6. Magnio stearatas „AppliChem“, Vokietija;
7. Polivinilpirolidonas „Sigma Aldrich Gmbh“, Vokietija; 8. Išgrynintas vanduo, LSMU laboratorija, Lietuva; 9. Etanolis 96 proc. „Vilniaus degtinė“, Lietuva;
10. Kietos skaidrios želatininės kapsulės 0 dydis „Capsugel International“, Belgija. 11. Miulerio – Hintono agaras („BBL”, JAV);
Antimikrobiniam tyrimui naudotos mikrobiologinės kultūros: 1. Stapyloccocus aureus ATCC 25923;
2. Staphyloccus epidermidis ATCC 12228; 3. Enteroccocus faecalis ATCC 29212; 4. Escherichia coli ATCC 25922; 5. Klebsiella pneumoniae ATCC 13883; 6. Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853; 7. Ptoteus vulgaris ATCC 8427;
9. Bacillus subtilis ATCC 6633;
10. Listeria monocytogenes ATCC 19115; 11. Salmonella enteritidis ATCC 13076; 12. Candida albicans ATCC 10231.
Tyrimo metu naudoti prietaisai:
1. Elektroninės svarstyklės „AND”, Japonija;
2. Laboratorinės analitinės svarstyklės (0,001 tikslumu) „A&D Company“, JAV; 3. Kapsulių užpildymo mašinėlė „Capsuline – 15 Nr. 0”, JAV;
4. Vibracinis prietaisas birumo ir kūgio kampo nustatymui „ERWEKA”, Vokietija; 5. Analitinis sietų kratytuvas, Retsch AS 200, Vokietija;
6. Tankinimo prietaisas „SOTAX TD1“, Šveicarija;
7. Automatinė pipetė „Eppendorf Research Plus“, Vokietija; 8. Džiovinimo spinta “ MEMMERT (Vokietija) 2012 m.” 9. Ultragarsinė vonelė (Bandelin Sonorex Digitec, Vokietija);
10. Klimatinė spinta Climacell MMM-Group (Medcenter Einrichtugen GmgH, Brno, Čekija); 11. Centrifuga („SIGMA3-18KS“, Vokietija);
12. Šilumos cirkuliacinis termostatas („Binder”, Vokietija); 13. Analitinis sietų kratytuvas Retsch AS 200.
2.3. Tikrųjų imbierų šakniastiebių miltelių gamyba
Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šakniastiebių milteliai buvo ruošiami taip: iš pradžių šakniastiebiai švariai nuvalomi bei išplaunami, toliau supjaustomi plonais griežinėliais bei liofilizuojami. Išdžiūvę imbiero griežinėliai sumalami į miltelius.
2.4. Tyrimo metodai
2.4.1. Miltelių birumo ir kūgio kampo nustatymas
Birumas nustatomas remiantis Ph. Eur. 01/2020:20916 straipsniu. Tyrimo metu naudojamas vibracinis prietaisas „ERWEKA“. Pasveriama 30,0 g miltelių, 0,01 g tikslumu ir atsargiai, nepurtant suberiama į vibracinio prietaiso piltuvėlį. Laikas pradedamas skaičiuoti tada, kai įjungiamas prietaisas. Praėjus 20 sekundžių nuo purtymo pradžios, atidaroma piltuvėlio užsklanda ir stebima, per kiek laiko milteliai išbyra į surinkimo indą. Birumas turi būti ne mažesnis nei 4 – 5 g/s. Testas atliekamas abiems tikrųjų imbierų milteliams ir kartojamas 5 kartus (n=5).
Birumas apskaičiuojamas taikant formulę:
𝐵𝐶 = 𝑚 𝑡 − 20 Bc – birumas (g/s);
m – pasvertų miltelių masė (g); t – bandymo laikas (sek.); 20 – purtymo laikas (sek);
Birumo testo bandymų duomenys apskaičiuojami pagal formulę: 𝑉𝐶 = 𝛴𝐵
𝑛 Vc – birumo vidurkis;
n – 5 (bandymų skaičius); Bc – birumas (g/sek.);
birumui. Remiantis Ph. Eur. 01/2020:20916 straipsniu, birumas geresnis, kai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas mažesnis. Birumo ir kūgio kampo atitikmuo pateiktas 2 lentelėje.
2 lentelė. Miltelių birumas pagal kūgio kampą.
Birumas puikus geras vidutinis priimtinas blogas labai blogas
Kūgio kampas
(laipsniais) 25-30 31-35 36-40 41-45 46-55 ≥56
2.4.2. Miltelių suberiamojo tankio nustatymas
Suberiamasis tankis nustatomas vadovaujantis Ph. Eur. 01/2020:2.9.34 straipsniu. Suberiamasis tankis apibūdinamas kaip laisvai subertos medžiagos masės ir tūrio santykis, kuris išreiškiamas g/ml. Jis priklauso nuo miltelių dalelių dydžio, formos, tankio bei drėgmės. Suberiamasis tankis pamatuotas prietaisu SOTAX TD1, kuris turi pritvirtinamą 100 ml matavimo cilindrą. Pasvertas miltelių kiekis yra supilamas į matavimo cilindrą ir nustatomas pradinis tūris. Įvedama medžiagos masė ir tūris, nustatomi prietaiso parametrai ir pradedama purtyti. Stebimas miltelių tūrio kitimas cilindre ir fiksuojamas prietaise po 10, 490, 750 ir 1250 sutankinimų. Įvykdžius paskutinį sutankinimą įvedamas galutinis nekintantis miltelių tūris. Tada prietaisas apskaičiuoja ir pateikia sutankintą masę, laisvai suberiamą masę, Carr‘s indeksą ir Hausner koeficientą. Bandymas atliekamas dvejais tikrųjų imbierų milteliais ir kartojamas 3 kartus (n=3).
Suberiamasis tankis apskaičiuojamas naudojant formulę:
ρ𝑁𝑚𝑎𝑥 = 𝑚
𝑉
ρ𝑁𝑚𝑎𝑥 – suberiamasis tankis, (g/cm3);
Miltelių birumas vertinamas vadovaujantis Ph. Eur. 01/2020:2.9.36 straipsniu. Ryšys tarp miltelių birumo ir šių rodiklių yra pateikiamas 3 lentelėje.
3 lentelė. Miltelių birumo vertinimas pagal Carr‘s indeksą ir Hausner koeficientą
2.4.3. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių granuliometrinė analizė
Miltelių frakcinė sudėtis turi įtakos birumui, dozavimo tikslumui bei suirimui. Granuliometrinei sudėčiai įvertinti atliktas sietų analizės testas remiantis Ph. Eur. 01/2020:20912 straipsniu. Atliekant tyrimą naudotas analitinis sietų kratytuvas Retsch AS 200. Milteliai sijoti per penkis sietus, kurių didžiausias angelių skersmuo – 560 µm, o mažiausias – 125 µm. Frakcinės sudėties analizei atsverta 50 g miltelių ir suberiama ant stambiausio sieto. Nustatomas sijojimo laikas – 5 min bei vibravimo greitis - 300 – 400 kartų/min ir įjungiamas prietaisas. Po sijojimo kiekviena miltelių frakcija likusi ant sieto pasveriama ir paskaičiuojama procentinė išraiška, atsižvelgiant į pradinį tyrimui atsvertą žaliavos kiekį. Tyrimui panaudoti abu tikrųjų imbierų šaknų miltelių mėginiai, tyrimas atliekamas 5 kartus (n=5).
2.5. Pagalbinių medžiagų pasirinkimas ir receptūrų sudarymas
Kapsuliavimui tinkama masė pasižymi geru birumu, suberiamuoju tankiu, nedulka ir
neprilimpa prie apvalkalo sienelių. Norint užtikrinti gerą kapsulių užpildymą ir pagaminti kokybiškas kapsules, reikia parinkti tinkamas pagalbines medžiagas, kurios suteiktų kapsuliuojamai masei reikiamas technologines savybes. Ruošiant receptūras buvo naudojamos šios pagalbinės medžiagos: Sorbitolis (Ph. Eur. 01/2020:0435), ši medžiaga naudojama kaip užpildas ir kaip tepiklis, taip pat pagerina miltelių birumą ir sumažina prikibimą prie paviršių. Gliukozė (Ph. Eur. 01/2020:0177) yra skiediklis ir padidina kapsuliuojamųjų miltelių masę. Taip pat norint padidinti kapsuliuojamųjų miltelių masę, kaip skiediklisCarr‘s indeksas (%) Takumas Hausner koeficientas
1-10 Puikus 1,00 - 1,11 11-15 Geras 1,12 - 1,18 16-20 Vidutinis 1,19 - 1,25 21-25 Priimtinas 1,26 - 1,34 26-31 Blogas 1,35 - 1,45 32-37 Labai blogas 1,46 - 1,59
naudojamas Prosolv HD 90. Jį sudaro mikrokristalinė celiuliozė (Ph. Eur. 01/2020:0316) ir bevandenis koloidinis silicio dioksidas (Ph. Eur. 01/2020:0738). Ši medžiaga kapsulių gamyboje naudojama ir kaip slidiklis, nes gerina miltelių birumą, mažina prikibimą prie paviršių. Kaip tepiklis buvo pasirinktas magnio stearatas (Ph. Eur. 01/2020:0229), kuris mažina miltelių sukibimą su paviršiumi.
Eksperimentiniu būdu buvo sudarytos penkios skirtingos kapsuliuojamos masės receptūros su pagalbinėmis medžiagomis su dvejais tikrųjų imbierų šaknų miltelių mėginiais. Receptūros pateikiamos 4 lentelėje.
4 lentelė. Sudarytos tikrųjų imbierų šaknų miltelių receptūros su pagalbinėmis medžiagomis
Receptūros numeris Mišinio (50 g) sudėtis procentais
1 miltelių mišinys
Tikrųjų imbierų šaknų milteliai 50 Sorbitolis 15
Gliukozė 35
2 miltelių mišinys
Tikrųjų imbierų šaknų milteliai 40 Prosolv HD 90 25
Magnio stearatas 35
3 miltelių mišinys
Tikrųjų imbierų šaknų milteliai 60 Gliukozė 15
Magnio stearatas 25
4 miltelių mišinys
Tikrųjų imbierų šaknų milteliai 50 Sorbitolis 20
Prosolv HD 90 30
5 miltelių mišinys
Tikrųjų imbierų šaknų milteliai 45 Sorbitolis 35
Magnio stearatas 20
moksliniais tyrimais, galima teigti, kad drėgna granuliaciją pagerina blogai byrančių, dulkančių miltelių technologines savybes.
Tarp tirtų receptūrų geresnėmis technologinėmis savybėmis pasižymėjo 4 numerio mišinys, tačiau tiesioginiam kapsuliavimui jos yra netinkamos, todėl būtent šis mišinys buvo pasirinktas atliekant drėgną granuliaciją. Kaip granuliuojantis skystis buvo pasirinktas 10% polivinilpirolidono vandeninis tirpalas.
2.6. Drėgnasis tikrųjų imbierų šaknų miltelių granuliavimas
Tikrųjų imbierų miltelių mišinių granuliatai pagaminti naudojant drėgnosios granuliacijos metodą, kaip granuliuojamasis skystis pasirinktas 10% polivinilpirolidono vandeninis tirpalas. Jis pagamintas atsvėrus 3,0 g polivinilpirolidono ir ištirpinus jį 30 ml distiliuoto vandens.
Laikantis sudėtinių miltelių maišymo taisyklių, sausi tikrųjų imbierų šaknų milteliai grūstuvėje sumaišomi su pagalbinėmis medžiagomis. Tada labai atsargiai lašinamas granuliuojantis tirpalas. Svarbu neperdrėkinti masės, nes tada ją bus sunku išmaišyti, ji ilgai džiūsta ir gaunamos nekokybiškos granulės. Ar pagaminta masė yra tinkamos konsistencijos galima įvertinti suspaudus masės gabalėlį tarp pirštų ir numetus iš 20 – 30 cm aukščio, gabalėlis turi likti nesubyrėjęs. Fiksuojamas panaudotas 10% polivinilpirolidono vandeninio tirpalo kiekis. Pagaminta drėgna masė rankiniu būdu pertrinama per sietą, kurio angelių diametras 2000 μm ir pasveriama. Granuliatai džiovinami džiovykloje esant 50 °C temperatūrai iki optimalios drėgmės. Išdžiūvusios granulės dar kartą pertrinamos per tą patį sietą.
Tyrimo metu panaudota 4 numerio receptūra ir pagaminti tikrųjų imbierų šaknų miltelių mišiniai su pagalbinėmis medžiagomis ir sumaišyti su granuliuojančiu skysčiu bei pagaminti granuliatai. Granuliatai pagaminti naudojant dvi tikrųjų imbierų šaknų milteliu rūšis: tikrųjų imbierų šaknų milteliai; Kinija (AA) ir mano pačios pagaminti imbiero šaknies milteliai (BB). Pagamintų granuliatų abiejų serijų sudėtis pateikta 5 lentelėje.
5 lentelė. Pagamintų granuliatų sudėtis
Granuliuojantis tirpalas
Tikrųjų imbierų miltelių serija
Granuliuojančio
tirpalo kiekis (lašais) Mišinio sudėtis (proc.) 10 %
Polivinilpirolidono vandeninis tirpalas
AA 21 Tikrųjų imbierų šaknų milteliai 50
Sorbitolis 20 Prosolv HD 90 30
Atlikus drėgnąjį granuliavimą įvertinamos granuliatų technologinės savybės. Nustatomas birumas ir kūgio kampas, suberiamasis tankis ir atliekama granuliometrinė analizė. Bandymai atlikti su dvejais miltelių mišiniais, kartojant 5 kartus (n=5).
2.7. Kietųjų kapsulių užpildymas granuliatais ir pagamintų kietųjų kapsulių
kokybės vertinimas
Kapsulės granuliatu užpildomos naudojant rankinę kapsulių užpildymo mašinėlę „ Capsuline – 15“, kapsulės pasirinktos 0 dydžio. Tuščios kapsulės atidaromos ir korpuso atviru galu į viršų įstatomos į kapsuliavimo mašinėlės plokštelės lizdus. Granuliatai beriami ant plokštelės ir paskirstomi mentele, tam, kad kapsulės būtų užpildytos tolygiai. Tada į kitą mašinėlės plokštelę įstatomos kepurėlės ir plokštelė uždedama ant pirmosios. Kapsulės uždaromos uždedant paskutinę mašinėlės plokštelę ir spaudžiant tarpusavyje sudėliotas plokšteles, iki kol pasigirsta trakštelėjimas. Abiejų serijų pagaminta po 100 kapsulių.
Norint įvertinti pagamintų kapsulių kokybę, atliekami masės vienodumo ir suirimo testai.
2.8. Kapsulių masės vienodumo nustatymas
Pagamintų kapsulių masės vienodumo testas atliktas remiantis Ph. Eur. 01/2020, 2.9.5 straipsniu. Atsitiktiniu būdu pasirenkama 20 kapsulių ir kiekviena pasveriama. Tuomet nepažeidžiant kapsulės ji atidaroma ir esantis turinys išpilamas, o tuščias apvalkalas pasveriamas.
Apskaičiuojama turinio masė, kuri lygi pilnos kapsulės masės ir tuščios kapsulės masės skirtumui:
𝑚𝑡1 = 𝑚1− 𝑚𝑎1,
Vėliau skaičiuojamas turinio masės vidurkis:
𝑚𝑡𝑣 =
𝑚𝑡1+ 𝑚𝑡2+ 𝑚𝑡3+ ⋯ + 𝑚𝑡20 20
Čia:
mt1, mt2, mt3...mt20 – masė turinio (g);
mtv – turinio masės vidurkis (g).
Jei tiriamų kapsulių turinio masė yra mažiau nei 300 mg, tai ne daugiau kaip 2 kapsulių masė gali būti didesnė kaip 10 %, o jei kapsulių turinio masė yra daugiau nei 300 mg, tai -7,5% skaičiuojant nuo turinio masės vidurkio. Taip pat, nei viena kapsulė negali 2 kartus viršyti 10 % nuokrypio, jei turinio masė yra mažiau nei 300 mg ir 7,5%, kai daugiau nei 300 mg.
2.9. Kapsulių suirimo laiko nustatymas
Pagal Europos farmakopėjos straipsnį 01/2020:2.9.1. „Tablečių ir kapsulių suirimo laikas“, kapsulės privalo suirti per 30 min., tada jos atitinka keliamiems reikalavimams. Kapsulių suirimo testui atlikti buvo naudojama 100 ml talpos matavimo kolba bei magnetinė maišyklė. Kaip tirpimo terpė buvo panaudota 50 ml vandens, kurio palaikoma pastovi 37 ± 0,5 0C temperatūra. Iš kiekvienos serijos atsitiktiniu būdu parenkamos keturios kapsulės ir dedamos į atskiras matavimo kolbas. Stebimas kapsulių suirimo procesas ir fiksuojamas laikas. Bandymas atliekamas 3 kartus.
2.10. Tikrųjų imbierų antimikrobinio poveikio nustatymas
Antimikrobiniam tyrimui pagaminamas etanolinis tikrųjų imbierų skystasis ekstraktas santykiu 1:2 su dviem mėginiais. Stiklinėje kolboje 50 g (±0,01) žaliavos užpilama 100 ml 70 proc. etanolio, uždedama speciali plėvelė, kuri apsaugo etanolinius ekstraktus nuo išgaravimo ir ekstrahuojama ultragarsinėje vandens vonelėje 30 min., esant 35 – 37 oC temperatūrai. Gauti ekstraktai centrifuguojami, filtruojami pro popierinį filtrą ir perpilami į tamsaus stiklo buteliuką ir paliekami tolimesniam tyrimui. Etaloninių mikroorganizmų suspensijų paruošimas. Etaloniniai mikroorganizmai sėjami į triptozės sojos agarą ir auginami 20-24 val., esant 35 – 37 oC temperatūrai. Po to, steriliame fiziologiniame tirpale ruošiamos 12 etaloninių mikroorganizmų suspensijos. Pagal drumstumo standartą, paruoštos suspensijos turi atitikti ~0,5 McFarlandʻo.
agaru ir ekstrakto mišiniu laikomos kambario temperatūroje, kol supiltas agaro sluoksnis sustingsta, tada jos perkeliamos į termokamerą, kol išdžiūtų agaro paviršius. Po to, paruoštos mikroorganizmų kultūrų suspensijos sterilia kilpele sėjamos į Petri lėkštelėje nurodytus segmentus, kaip nurodyta 4 paveiksle.
4 pav. Mikroorganizmų kultūros ir segmentuota Petri lėkštelė
Taip pat paruošiama teigiama kontrolinė Petri lėkštelė sėjant etalonines mikroorganizmų kultūras į Miulerio – Hintono agarą be imbiero ekstrakto. Pasėliai inkubuojami termokameroje, esant 37 oC temperatūrai 20 val., kontrolinė Petri lėkštelė inkubuojama tomis pačiomis sąlygomis. Gauti tyrimo rezultatai vertinami vizualiai, lyginant mikroorganizmų kultūrų augimą tiriamuosiuose Petri lėkštelėse su kontrolinę lėkštelę.
Etanolinių skystųjų ekstraktų poveikis vertinamas +/- sistema:
„ +“ – mikroorganizmų kultūrų kolonijų augimas toks pats, kaip ir kontrolinėje Petri lėkštelėje; „+-“ – matomos tik pavienės mikroorganizmų kultūrų kolonijos;
„-“ – mikroorganizmų kultūrų kolonijos neauga.
2.11. Kapsulių stabilumo vertinimas
°C. Kapsulių stabilumas vertinamas po 3 mėn. ir po 9 mėn. laikymo skirtingomis sąlygomis. Tikrinami vizualūs kapsulių pokyčiai bei atliekami masės vienodumo ir suirimo laiko testai.
2.12. Statistinė analizė
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
3.1. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių technologinių savybių vertinimas
Tikrųjų imbierų šaknų milteliams įvertintas birumas, kūgio kampas ir suberiamasis tankis, atlikta granuliometrinės sudėties analizė. Įvertinant BB serijos miltelių birumą ir kūgio kampą aparato piltuvėlis užsikimšo ir milteliai nebyrėjo, tai parodo labai blogą miltelių birumą. AA milteliai byra 1.11 g/s greičiu, o kūgio kampas lygus 370 , tai rodo prastas miltelių technologines savybes. Tyrimas atliktas bandymą kartojant 5 kartus (n=5). Taip pat tikrųjų imbierų miltelių birumas buvo vertinamas pagal Carr‘s indeksą ir Hausner koeficientą. BB milteliams nustatytas Carr‘s indekas lygūs 18,82 ±0,00%, o Hausner koeficientas – 1,232 ±0,00%. Remiantis gautais rezultatais galima daryti išvada, kad miltelių birumas yra vidutinis. Atlikus matavimus AA serijos milteliamas nustatytas Carr‘s indekas lygūs 23,18±0,00%, o Hausner koeficientas – 1,302±0,00%. Tyrimas kartotas 5 kartus (n=5). Remiantis gautais rezultatais galima teigti, kad milteliai neatitinka keliamiems reikalvimams bei yra netinkami kapsuliavimui, nes prilimpa prie aparato sienelių bei dulka.
3.2. Granuliometrinė analizė
Atlikus granuliometrinę analizę tikrųjų imbierų šaknų milteliams, nustatyta, kad AA serijos miltelių didžiausias procentinis frakcijos kiekis – 25,78 % liko ant sieto, kurio angelių skersmuo 180 µm, o mažiausias – 7,33 % ant sieto, kurio angelių dydis ≤ 125 µm. BB miltelių didžiausias procentinis frakcijos kiekis – 26,56% liko ant sieto, kurio angelių dydis yra 224 µm, o mažiausias – 7,65 % ant sieto, kurio angelių skersmuo yra 450 µm. Gauti rezultatai pateikiami 6 lentelėje.
6 lentelė. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių granuliometrinė analizė
AA miltelių frakcijos kiekis, % Sietų angelių skersmuo, µm BB miltelių frakcijos kiekis, %
Abiejų serijų milteliai dulka, todėl atliekant granuliometrinę analizę dalis masės buvo prarasta. AA serijos milteliai neteko 3,65 % masės, o BB – 3,09 %.
3.3. Tikrųjų imbierų šaknų miltelių mišinių su pagalbinėmis medžiagomis
technologinių savybių vertinimas
Kapsuliavimui buvo paruošti tikrųjų imbierų miltelių mišiniai, naudojant skirtingas pagalbines medžiagas – gliukozę, magnio stearatą, sorbitolį, Prosolv HD 90. Pagamintiems miltelių mišiniams atliktas technologinių savybių vertinimas. Tyrimai kartoti 5 kartus (n=5). Rezultati pateikti 7 lentelėje.
7 lentelė. Skirtingų miltelių mišinių birumas ir kūgio kampas
Mišinio numeris Mišinio (50g) sudėtis proc. Tikrųjų imbierų miltelių mėginys
Birumas (g/s) Kūgio kampas (°)
Įvertinus mišinių birumą ir kūgio kampą, galima daryti išvadą, kad didžiausiu birumu pasižymi 4 mišinys. Blogiausiu milteliu birumu pasižymi dviejų mėginių mišiniai su sorbitoliu ir gliukoze – numeris 1.
Pagal gautus Hausner santykio duomenys nustatyta, kad miltelių mišiniai 1,2 ir 3 pasižymi prastu birumu, 4 mišinys, kurio sudėtyje buvo imbiero milteliai AA pasižymi vidutinių birumu, o kurį įdėti imbiero milteliai BB – priimtinu, 5 miltelių mišinys pasižymi priimtinu birumu. Rezultatai pateikti 5 paveiksle.
5 pav. Hausner santykio rezultatų nustatymas
Pagal Carr;s indeksą, nustatyta, kad 1,2,3 ir 5 mišiniai pasižymi priimtinu birumo, o 4 mišinys – vidutiniu birumu. Rezultatai pateikti 6 paveiksle.
6 pav. Carr‘s indekso rezultatų nustatymas
1,401 1,387 1,377 1,232 1,321 1,423 1,395 1,394 1,302 1,349 1,1 1,15 1,2 1,25 1,3 1,35 1,4 1,45
1 mišinys 2 mišinys 3 mišinys 4 mišinys 5 mišinys
Ha usne r sa nty kis
Tikrųjų imbierų milteliai AA serijos Tikrųjų imbierų milteliai BB serijos
24,72 24,39 23,42 18,02 22,14 24,36 23,53 22,47 19,87 22,97 0 5 10 15 20 25 30
1 mišinys 2 mišinys 3 mišinys 4 mišinys 5 mišinys
Ca rr 's inde ksa s
Remiantis gautais rezultatais, geriausias birumas nustatytas 4 mišiniui. Taip pat, palyginus tiriamuosius tikrųjų imbierų miltelius, pastebėtą, kad geresnėmis technologinėmis savybėmis pasižymi mišiniai, į kurių sudėtį įeina imbiero milteliai AA serijos, nei mišiniai, kuriuose yra imbiero milteliai BB serijos. Atlikti bandymai buvo nesėkmingi, nes miltelių mišiniai nepasiekė 4-5 g/s birumo.
Nustačius prastą birumą, tiek grynųjų imbiero miltelių, tiek mišinių su pagalbinėmis medžiagomis, nuspręsta atlikti drėgnąjį miltelių granuliavimą, kuris suteiks milteliams geresnes technologines savybes ir pagerins kapsulių užpildymą augalinės žaliavos mišiniu. Drėgnoji granuliacija atlikta 4 miltelių mišiniui, lyginant su kitomis receptūromis, šis miltelių mišinys pasižymėjo geriausiomis technologinėmis savybėmis.
3.4. Pagamintų granuliatų technologinių savybių vertinimas
Visi tiriami tikrųjų imbierų šaknų miltelių mišiniai su pagalbinėmis medžiagomis pasižymėjo prastu birumu, todėl nuspręsta atlikti drėgnąją miltelių granuliaciją siekiant padidinti mitelių suberiamąjį tankį, sumažinti dulkėjimą bei pagerinti kapsulių užpildymą augalinių miltelių mišiniu. Kadangi 4 miltelių mišinys turėjo geriausias birumo savybes lyginant su kitais mišiniais, drėgna granuliacija atlikta jam. Nuspręsta, atlikus drėgnąją granuliaciją įvertinti granuliuojančio skysčio įtaką granuliatų birumui, išbyrėjusių granuliatų kūgio kampui, Carr‘s indeksui ir Hausner koeficientui. Tyrimai kartoti 3 kartus (n =3). Rezultatai pateikti 8 lentelėje.
8 lentelė. Granuliato technologinės savybės
Mišinio numeris Miltelių mišinio sudėtis Imbierų miltelių mėginys Birumas (g/s) Kūgio kampas (°) Carr‘s indeksas Hausner koeficientas 4 Imbieras Sorbitolis Prosolv HD 90 AA3 8,3 29 12,87 1,129 BB3 7,9 32 14,45 1,167
puikus, jeigu išbyrėjusių miltelių kūgio kampas yra 25 – 30°. Remiantis gautais duomenimis, granuliato su tikrųjų imbierų šaknų milteliais AA birumo savybės yra puikios. Granuliato su BB šaknų milteliais kūgio kampas yra iki 35°, todėl jis pasižymi geru birumu.
Kuo mažesnis Carr‘s indeksas bei Hausner koeficientas, tuo miltelių suspaudžiamumas yra didesnis, miltelių birumas ir kapsulių užpildymas yra geresnis, tai lemia kapsulių masės vienodumą. Įvertinus gautus rezultatus, galima teigti, kad abu miltelių mėginiai pasižymi geru birumu. Kadangi visi mėginiai parodė gerus rezultatus, nuspręsta kapsuliuoti dviejų mėginių granules ir toliau vertinti kapsulių kokybę.
3.5. Pagamintų kapsulių kokybės vertinimas
Naudojant skirtingus miltelių granuliatus pagaminta po 100 kapsulių dviejų serijų. AA serija užpildyta granuliatais, kurių sudėtyje yra tikrųjų imbierų milteliai; Kinija, o BB serija – užpildyta imbiero milteliais pagamintais išdžiovinus imbiero šaknį. Atsitiktinių būdu buvo parinkta po 25 kapsules iš kiekvienos serijos ir atliktas masės vienodumo bei suirimo testas.
Tyrimo metu nustatant pagamintų kapsulių kokybę buvo vertinama vidutinė visų kapsulių masė, didžiausia bei mažiausia kapsulės turinio masė ir šių masių nuokrypiai nuo vidurkio. Gauti rezultatai pateikti 9 lentelėje.
9 lentelė. Kapsulių masės vienodumo testas
Miltelių mėginys Vidutinė kapsulės masė (g) Didžiausia kapsulės masė (g) Nuokrypis nuo vidurkio (%) Mažiausia kapsulės masė (g) Nuokrypis nuo vidurkio (%) AA3 0,386±0,001 0,405±0,001 4,92 0,375±0,001 2,85 BB3 0,474±0,001 0,502±0,001 5,91 0,443±0,001 5,74
Tyrimo rezultatai parodė, kad abiejų serijų kapsulės atitinka vienadozių preparatų masės vienodumo testo keliamiems reikalavimams. Tirtų kapsulių masės nuokrypis neviršija 7,5%. Palyginus gautus rezultatus, galima teigti, kad mažiausias masės nuokrypis yra kapsulių, kurios užpildytos AA imbiero milteliais.
Tęsiant kapsulių kokybės vertinimą, buvo atliktas suirimo testas. Kapsulių suirimo testo rezultatai pateikti 7 paveiksle.
7 pav. Kapsulių suirimo laikas
Rezultatai parodo, kad greičiausiai suyra kapsulės su tikrųjų imbierų šaknų milteliais BB vidutinis suirimo laikas – 6,85 min. Lėčiau suyra kapsulės, kurių sudėtyje yra AA tikrųjų imbierų šaknų milteliai, vidutinis suirimo laikas siekia 18,45 min. Tyrimas kartotas 5 kartus (n=5). Vadovaujantis Ph. Eur 01/2020: 2.9.1. straipsniu, kapsulių suirimo laikas turi būti ne didesnis nei 30 min. Vertinant gautus duomenis, galima daryti išvadą, kad abiejų serijų kapsulės atitinka joms keliamiems reikalavimams.
3.7. Antimikrobinis tikrųjų imbierų ekstrakto aktyvumas
Antimikrobinio tyrimo rezultatai vertinami vizualiai, lyginant mikroorganizmų augimą kontrolinėje ir tiriamuosiuose Petri lėkštelėse. Jos keletą minučių laikomos kambario temperatūroje, tada laikant vertikaliai prieš dienos šviesą analizuojami gauti rezultatai. Mikroorganizmų augimo rezultatai pateikti 10 lentelėje.
18,45 6,85 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 AA3 BB3 Ka psul ių sui rimo l aikas, mi n
10 lentelė. Skirtingų etanolinių ekstraktų koncentracijų įtaka mikroorganizmų kultūrų augimui Ekstrakto koncentracija µg/ml Mikroorganizmų kultūros S. aureus S. epidermidis E. feacalis E. coli K. pneumonia P. aeruginosa 100 A - - + + - + B - - + + - + 50 A + - + + - + B + - + + + + 10 A + +- + + + + B + +- + + + + Ekstrakto koncentracija µg/ml Mikroorganizmų kultūros P. vulgaris B. cereus B. subtilis L.
monocytogenes S. enteritidis C. albicans
100 A + - - - + - B + - - - + - 50 A + - - + + + B + - - + + + 10 A + - + + + + B + - + + + +
A – tikrųjų imbierų milteliai AA serijos; B – tikrųjų imbierų milteliai BB serijos.
Poveikis vertinamas „+-„ sistema:
„ +“ – mikroorganizmų kultūrų kolonijų augimas toks pats, kaip ir kontrolinėje Petri lėkštelėje; „+-“ – matomos tik pavienės mikroorganizmų kultūrų kolonijos;
„-“ – mikroorganizmų kultūrų kolonijos neauga.
Nustatytos mažiausios slopinančios skystųjų etanolinių tikrųjų imbierų ekstraktų koncentracijos (MSK). Skystųjų etanolinių ekstraktų 10 µg/ml slopino B. cereus augimą, 50 µg/ml koncentracija slopino - S. epidermidis, B. subtilis. K. pneumonia kultūros augimą slopino 50 µg/ml ekstrakto koncentracija AA, o tos pačios koncentracijos BB ekstraktas – ne. S. aureus, Listeria monocytogenes ir mielinių grybelių C. albicans kultūroms MSK siekė 100 µg/ml.
Skirtingų koncentracijų etanolinių tikrųjų imbierų šaknų ekstraktų antimikrobinis poveikis prieš 12 mikroorganizmų kultūrų pavaizduotas 8, 9 ir 10 paveiksluose.
8 pav. 100 µg/ml koncentracijos etanolinių skystųjų ekstraktų antimikrobinis poveikis (A – tikrųjų imbierų milteliai AA; B – tikrųjų imbierų milteliai BB.)
10 pav. 10 µg/ml koncentracijos etanolinių skystųjų ekstraktų antimikrobinis poveikis (A – tikrųjų imbierų milteliai AA; B – tikrųjų imbierų milteliai BB.)
Tiriamųjų mėginių efektyvumo vertinimui buvo paruošta teigiama kontrolinė Petri lėkštelė. Į lėkštelę buvo įpiltas tik Hintono – Miullerio agaras be imbiero ekstraktų ir užsėta 12 mikroorganizmų kultūrų. Jų augimas pavaizduotas 11 paveiksle.
11 pav. 12 mikroorganizmų kultūrų augimas. Teigiama kontrolė
3.8. Kapsulių stabilumo vertinimas
Tiriamos kapsulės buvo laikomos natūraliomis sąlygomis, kai temperatūra siekia 25±2 °C, o santykinė drėgmė – 60±5 proc. ir šaldytuve, esant 6±1°C temperatūrai. Kapsulių stabilumas tirtas 9 mėnesius. Atliekant kapsulių stabilumo tyrimą vertinamos kapsulių vizualinės savybės, suirimo laikas bei vidutinė masė, tyrimo pradžioje, po 3 mėnesių ir po 9 mėnesių.
Vizualiai įvertinus abiejų serijų AA3 ir BB3 kapsules laikytas kambario temperatūros sąlygomis ir šaldytuve, turinio spalva ir kapsulių apvalkalas nepakito. AA3 serijos kapsulių spalva – gelsva, o BB3 – rusva. Pagamintos kapsulės pateiktos 12 paveiksle.
12 pav. Pagamintos kapsulės (AA3 – dešinėje, BB3 – kairėje)
Vertinant pagamintų kapsulių stabilumą buvo atliktas suirimo testas. Kapsulės 9 mėnesius laikomas skirtingomis sąlygomis: kambario temperatūroje ir šaldytuve. Gauti rezultatai po 3 mėnesių pateikti 13 paveiksle, o rezultatai gauti po 9 mėnesių pavaizduoti 14 paveiksle. Tyrimas kartotas 3 kartus (n=3).
13 pav. Kapsulių suirimo laikas po 3 mėnesių
16,37 4,4 15,29 4,12 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 AA3 BB3 Ka psul ių sui rimo l aikas, mi n
13 pav. Kapsulių suirimo laikas po 9 mėnesių
Atlikus kapsulių suirimo testą po 3 ir po 9 mėnesių pastebėta, kad abiejų serijų kapsulių suirimo laikas sutrumpėjo, lyginant su duomenimis gautais tyrimo pradžioje. Trumpiausias kapsulių suirimo laikas nustatytas kapsules laikant šaldytuve, ilgiausias – kambario temperatūros sąlygomis. Įvertinus gautus duomenis, pastebėta, kad greičiau suyra kapsulės, kurių sudėtyje yra tikrųjų imbierų šaknų milteliai BB, nei kapsulės, kurių sudėtyje yra tikrųjų imbierų šaknų milteliai AA. Abiejų serijų kapsulės suyra greičiau palyginus su ankstesniais rezultatais, bet jos atitinka Europos farmakopėjoje keliamiems reikalavimams, nes suiro neilgiau nei per 30 minučių.
Masės vienodumo vertinimas atliekamas 3 kartus: pagaminus kapsules, po 3 mėnesių ir po 9 mėnesių. Laikymo sąlygų įtaka kapsulių vidutinei masei pateikta 11 lentelėje.
11 lentelė. Kapsulių masės vienodumo pokyčiai
Laikymo sąlygos Kapsulių serija Vienos kapsulės masės vidurkis (g) Vienos kapsulės masės vidurkis (g), po 3 mėn. Kapsulės vidutinės masės pokytis (proc.) Vienos kapsulės masės vidurkis (g), po 9 mėn. Kapsulės vidutinės masės pokytis (proc.) Kambario temperatūra AA3 0,386±0,001 0,385±0,001 0,26 0,381±0,001 1,3 BB3 0,474±0,001 0,472±0,001 0,42 0,471±0,001 0,63 Šaldytuvas AA3 0,386±0,001 0,377±0,001 2,33 0,367±0,001 4,92 BB3 0,474±0,001 0,462±0,001 2,53 0,450±0,001 5,06
Atliekant masės vienodumo testą su kapsulėmis laikytomis kambario temperatūroje ir šaldytuve pastebėta, kad abiejų serijų kapsulių vidutinė masė sumažėjo palyginus su kapsulių vidutine mase tyrimo
14,41 3,45 14,11 3,06 0 2 4 6 8 10 12 14 16 AA3 BB3 Ka psul ių sui rimo l aikas, mi n
IŠVADOS
1. Įvertinus tikrųjų imbierų šaknų miltelių technologines savybes nustatyta, kad milteliai netinkami tiesioginiam kapsuliavimui. Milteliams atliktas drėgnas granuliavimas, kaip granuliuojantį skystį naudojant 10 proc. polivinilpirolidono vandeninį tirpalą, buvo pasiektos tinkamos granuliatų mišinių technologinės savybės kapsuliavimui.
2. Atlikus tikrųjų imbierų šaknų miltelių granuliatų ir jais užpildytų kapsulių kokybinius tyrimus, nustatyta, kad pagamintos kapsulės atitiko Europos farmakopėjoje kietoms vaistų formoms nurodytus reikalavimus. Nustatyta, kad didžiausias kapsulių užpildymas granuliatu pasiektas naudojant BB serijos tikrųjų imbierų miltelius. BB vidutinė kapsulės masė – 0,474 g ir AA atitinkamai – 0,386 g. Taip pat nustatyta, kad BB3 serijos kapsulės suyra greičiau, vidutinis suirimo laikas – 6,85 min. negu AA3 serijos kapsulės, kurių vidutinis suirimo laikas siekia 18,45 min.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Atlikti tolimesnius tyrimus tobulinant kapsulių sudėtį ir modeliuojant receptūras su didesniais tikrųjų imbierų šaknų miltelių kiekiais.
2. Ištirti kapsulių tinkamumo laiką esant pagreitinto sendinimo sąlygomis, pvz. 35°C aplinkos temperatūrai ir 60 proc. aplinkos santykinei drėgmei.
LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Janulis V. , Puodžiūnienė G., Barsteigienė Z. Morfologiniai ir anatominiai vaistinių augalinių žaliavų požymiai. Kaunas, 2001, p. 41.
2. Al-Amin ZM, Thomson M, Al-Qattan KK, Peltonen-Shalaby R, Ali M. Anti-diabetic and hypolipidaemic properties of ginger (Zingiber officinale) in streptozotocin-induced diabetic rats. British journal of nutrition. 2006 Oct;96(4):660-6.
3. Prasad S, Tyagi AK. Ginger and its constituents: role in prevention and treatment of gastrointestinal cancer. Gastroenterology research and practice. 2015;2015.
4. Srinivasan K. Ginger rhizomes (Zingiber officinale): A spice with multiple health beneficial potentials. PharmaNutrition. 2017 Mar 1;5(1):18-28.
5. Zadeh JB, Kor NM. Physiological and pharmaceutical effects of Ginger (Zingiber officinale Roscoe) as a valuable medicinal plant. European Journal of Experimental Biology. 2014;4(1):87-90.
6. Pertz HH, Lehmann J, Roth-Ehrang R, Elz S. Effects of ginger constituents on the gastrointestinal tract: role of cholinergic M3 and serotonergic 5-HT3 and 5-HT4 receptors. Planta medica. 2011 Jul;77(10):973-8.)
7. Mishra RK, Kumar A, Kumar A. Pharmacological activity of Zingiber officinale. International Journal of pharmaceutical and chemical sciences. 2012 Jul;1(3):1073-8.
8. Mahluji S, Ostadrahimi A, Mobasseri M, Attari VE, Payahoo L. Anti-inflammatory effects of Zingiber officinale in type 2 diabetic patients. Advanced pharmaceutical bulletin. 2013 Dec;3(2):273.
9. Obisike UA, Boisa N, Nwachuku EO, Nduka N. Assessment of Antioxidant Effects of Aqueous and Ethanolic Extracts of Zingiber officinale Rhizome in Testosterone Induced Benign Prostatic Hyperplasia Rat Model. Journal of Complementary and Alternative Medical Research. 2019 Nov 27:1-2.)
10. Al-Amin ZM, Thomson M, Al-Qattan KK, Peltonen-Shalaby R, Ali M. Anti-diabetic and hypolipidaemic properties of ginger (Zingiber officinale) in streptozotocin-induced diabetic rats. British journal of nutrition. 2006 Oct;96(4):660-6.)
11. Gaus K, Huang Y, Israel DA, Pendland SL, Adeniyi BA, Mahady GB. Standardized ginger (Zingiber officinale) extract reduces bacterial load and suppresses acute and chronic inflammation in Mongolian gerbils infected with cagA+ Helicobacter pylori. Pharmaceutical biology. 2009 Jan 1;47(1):92-8.
