1 Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija Medicinos fakultetas Bendrosios chirurgijos klinika
Justina Saladytė
INFUZOTERAPIJOS VAIDMUO ŪMINIO PANKREATITO IŠSIVYSTYMUI PO
ERC
Baigiamasis magistro darbas
Medicinos studijų programa, valstybinis kodas 601A30002
Vadovas: prof.dr. Donatas Venskutonis
2
TURINYS
1. SANTRAUKA...3
2. SUMMARY...4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS...5
4. BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
5. SANTRUMPOS...6
6. SĄVOKOS...7
7. ĮVADAS...8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...9
9. LITERATŪROS APŽVALGA...10
9.1 Po-endoskopinis pankreatitas,…..………..10
9.2 Patofiziologiniai mechanizmai…… ……….12
9.3 Poendoskopinio pankreatito prevencijos strategijos ……….13
9.4 Literatūros duomenys analizuojantys intensyvios hidracijos naudojimą periprocedūrniu laikotarpiu kaip prevencijos strategiją……….………….…….14
10. TYRIMO METODIKA...15 11. REZULTATAI...16 12. REZULTATŲ APTARIMAS... 21 13. IŠVADOS ...24 14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...25 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS...26
3
1.
SANTRAUKA
Justinos Saladytės magistro baigiamasis darbas „Infuzoterapijos vaidmuo ūminio pankretatito išsivystymui po ERC“./ Mokslinis vadovas prof. dr. D. Venskutonis; Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos fakultetas, Bendrosios chirurgijos klinika – Kaunas.
Įvadas: Ūminis pankreatitas po endoskopinės retrogradinės cholangiografijos
(po-endoskopinis pankreatitas) yra dažniausia rimta procedūros komplikacija. Intensyvi hidracija periprocedūriniu laikotarpiu yra vis daugiau dėmesio sulaukianti pankreatito po ERC (PEP) prevencijos strategija.
Metodika: Tyrimui gautas bioetikos centro leidimas BEC-MF-153. Retrospektyviai
išanalizuotos 101 pacientų ligos istorijos, kuriems 2016-2017 m. Kauno klinikinėje ligoninėje (KKL) buvo atlikta endoskopinė retrogradinė cholangiografija. Analizuoti pacientų demografiniai ir procedūriniai duomenys, infuzoterapija skirta per pirmąsias 24 valandas, ūminio pankreatito ir/ar izoliuotos hiperamilasemijos išsivystymas.
Rezultatai: Infuzoterapijos analizei buvo atrinkti 72 pacientai. Ūminio pankreatito
išsivystymo dažnis tiriamojoje grupėje buvo 19,44 proc.. Izoliuotos hiperamilazemijos dažnis buvo 9,3proc.. Izoliuoto pankreatinio pilvo skausmo dažnis buvo 1,73 proc.. Statistinei analizei naudotas dviejų krypčių Stjudento t-testas, bei Chi-kvadrato testas . Tarp pacientų, kuriems išsivystė ūminis pankreatitas ir tarp pacientų, kuriems ūminis pankreatitas neišsivystė, statistiškai reikšmingo skirtumo lyginant infuzoterapijos tūrį kilogramui kūno svorioprocedūros metu ir per pirmąsias 24 valandas. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp infuzinės terapijos tūrių mažos ir vidutinės ir didelės rizikos pacientų rasta nebuvo. Reikšmingumo lygmuo buvo p<0,05.
Išvados: Tarp infuzoterapijos tūrio, skirto pacientams, kuriems išsivystė ūminis
post-ERCP pankreatitas ir tų, kuriems jis neišsvivystė, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo rasta nei procedūros metu, nei per pirmąsias 24 valandas.
4
2.
SUMMARY
Introduction: Acute post endoscopic pancreatitis (PEP) following retrograde
cholangio-pancreatography is the most common serious complication of this procedure. Intensive periprocedural hydration has gained popularity in the recent years as a prevention strategy for PEP.
Methods: The study was approved by LUHS Bioethics Center, the serial number
BEC-MF-153. 101 patient files, who have undergone ERC procedure in the years 2016-2017 in the Kaunas Clinical Hospital were studied retrospectively. The patients demographic and procedure related data, hydration received during the first 24 hours was analyzed, the development of acute pancreatitis and/or isolated hyperamylaseamia.
Results: 72 patients were selected for the analysis of infusion therapy. The rate of acute
pancreatitis in the analysis group was 19, 44 percent., isolated hyperamylaseamia occured in 9,3 percent. of cases and isolated pancreatic pain in 1,73 percent. of cases. The two-tailed Stjudent t-test was used to t-test for differences in means. Chi-square t-test was used for nonparametric data. There was no statistically significant difference in the hydration volumes for a kilogram of body weight between patients who have developed acute pancreatitis and those who have not. There was no statistically significant difference between hydration volumes in patients classed as low and moderate to severe risk for PEP, with significance level p<0,05.
Conclusion: There was no statistically significant difference in infusion therapy volumes
during procedure and in the first 24 hours following it, between patients having developed PEP and those who did not develop this complication.
5
3.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konfliktų nebuvo.
4.
BIOETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras (BEC) Leidimo numeris BEC – MF – 153
6
5.
SANTRUMPOS
ERC – endoskopinė retrogradinė cholangiografija
ERCP – endoskopinė retrogradinė cholangio - pankreatografija NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo
ESGE – European Society for Gastrointestinal Endoscopy PEP – post-endoskopinis pankreatitas
EUS – endoskopinis ultragarsas
MRCP – magnetinio rezonanso cholangio-pankreatografija KKL - Kauno klinikinė ligoninė
7
6.
SĄVOKOS
ERCP – Endoskopinė retrogradinė cholangio-panktreatografija endoskopinė diagnostinė ir intervencinė procedūra, kurios metu vizualizuojami kasos bei tulžies latakai, atliekamos gydomosios intervencijos.
PST – papilosfinkterotomija (p. Vateri incizija). Tyrimo metu lankstus endoskopas yra įvedamas į dvylikapirštę žarną, joje surandamas didysis spenelis, į kurį atsiveria kasos ir tulžies latakai. Specialu kateteris – kaniulė yra įkišamas į spenelį ir suleidžiamas jodo turintis kontrastinis preparatas, kuris užpildo tulžies arba kasos latakus. Leidžiant kontrastinę medžiagą yra atliekama rentgenoskopija ir įvertinami pakitimai. Nustačius pakitimus, tam tikrais atvejais reikalinga atlikti endoskopinę operaciją – prapjauti spenelį, ištraukti akmenis, likviduoti latakų susiaurėjimą įkišant stentą arba plečiant balionėliu, drenuoti skysčio sankaupą, paimti audinio gabaliuką histologiniam ištyrimui
MRCP – magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija. Vaizdinis tyrimas, kurio metu kontrasto pagalba, veikiant magnetiniam laukui, vizualizuojami tulžies, kepenų ir kasos latakai.
EUS – endoskopinis ultragarsas, intervencinė procedūra, kurios metu ultragarso pagalba, apžiūrimas viršutinės virškinamojo trakto dalies sienos.
8
7.
ĮVADAS
Ūminis pankreatitas po endoskopinės retrogradinės cholangiografijos (PEP) yra viena dažniausių komplikacijų po šios intervencijos, įvairios literatūros duomenimis varijuojanti, priklausomai nuo rizikos, nuo 1,6 iki 24,4 proc., vidutiniškai nuo visų procedūrų apskaičiuotas dažnis yra 3,5 proc [1]. Europos endoskopijos asociacijos gairėse (ESGE), kaip patvirtintos efektyvios po-endoskopinio pankreatito prevencijos priemonės, išskiriamos kasos latako stento įvedimas didelės rizikos pacientams, nestreroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) per rectum, visiems pacientams, kuriems atliekama procedūra [2]. Viena iš priemonių pastaraisiais metais įgaunanti vis daugiau dėmėsio yra intensyvi hidracija periprocedūriniu laikotarpiu.
Žinoma, kad ūminio pankreatito metu būna sutrikusi kasos mikroperfuzija. Teigiama, kad periprocedūrinė hidracija, gali sumažinti riziką, nes taip palaikoma mikroperfuzija procedūros metu, mažėja kasos pažeidimo tikimybė. Atliktų tyrimų duomenys neleidžia daryti tvirtų išvadų, kad šis prevencijos metodas yra efektyvus. Skirtinguose tyrimuose buvo gauti skirtingi rezultatai, kurie vieni kitiems prieštarauja. [3]
Šiuo metu yra atliekami pavieniai tyrimai šia tema, tarp kurių yra ir keletas geros kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, paskelbtos kelios metanalizės atliktų tyrimų tema. Tačiau trūksta didelių multicentrinių tyrimų, fiksuojamas didelis atliktų tyrimų heterogeniškumas.
Kauno klinikinėje ligoninėje 2015 m. atliktas tyrimas, kuriame buvo nagrinėjami faktoriai, susiję su po-endoskopinio pankreatito išsivystymu, jo dažnis, išraiškos. Šiame tyrime siekiu išsiaiškinti šiuo metu naudojamas praktikas PEP profilaktikai, išsiaiškinti, kokia skiriama infuzoterapija periprocedūriniu laikotarpiu, ir kaip skiriama infuzoterapija koreliuoja su ūminio pankreatito išsivystymu įvairios rizikos pacientams.
9
8.
DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Išsiaiškinti infuzoterapijos, taikomos ERC procedūros metu ir ankstyvuoju
laikotarpiu po procedūros, įtaką ūminio pankreatito išsivystymui.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti, kokiai daliai pacientų, kuriems atlikta ERC, tiriamuoju laikotarpiu išsivystė PEP, pasireiškė izoliuota amilasemija, izoliuotas pankreatinis pilvo skausmas.
2. Išanalizuoti, kaip skirta infuzoterapija pacientams ERC procedūros metu ir per pirmąsias 24 valandas po procedūros Kauno klinikinėje ligoninėje.
3. Apskaičiuoti ir palyginti, ar skiriasi pacientams skirtos infuzoterapijos tūriai procedūros metu ir per pirmąsias 24 valandas, pacientams, kuriems išsivystė ūminis PEP ir tiems, kuriems ši komplikacija neišsivystė.
4. Apskaičiuoti ir palyginti, ar statistiškai reikšmingai skiriasi skirta infuzoterapija mažos bei didelės ir vidutinės rizikos pacientams.
10
9.
LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Po-endoskopinis pankreatitas
Endoskopinė retrogradinė cholangio-pankreatografija yra sudėtinga endoskopinė diagnostinė ir dažnai terapinė procedūra, kurios rizika kinta priklausomai nuo atliekamos procedūros kompleksiškumo, pacientų populiacijos. Pastaraisiais metais, didelę dalį informacijos, kuri anksčiau buvo gaunama atliekant ERC ir ERCP, gaunama naudojant naujus diagnostikos metodus kaip endoskopinis ultragarsas (EUS) ir magnetinio rezonanso cholangio-pankreatografija (MRCP), todėl mažėja atliekamų diagnostinių procedūrų skaičius [1].
Poendoskopinis pankreatitas, kartu su ūminiu cholangitu, yra viena dažniausių šios procedūros komplikacijų. Jo dažnis svyruoja nuo 2,1 proc. ir 24,4 proc., skirtingos rizikos procedūroms, skirtingos rizikos pacientams [1,3,5]. Didelis heterogeniškumas pasireiškia dideliu dažnio variabiliškumu skirtingose studijose.
Kaip rizikos faktoriai PEP išsivystymui literatūroje nurodomi jaunas amžius, moteriška lytis [6,7]. Taip pat su procedūra susiję faktoriai, tokie kaip, pakartotinės konstrasto injekcijos, intervencija kasos latake, pasikartojančios kaniuliacijos, kai procedūrą atlieka jos besimokantis gydytojas [2,3].
1 lentelė. Atnaujinti PEP konsensuso kriterijai pagal Cotton et al. [ 3]. Lengvas ūminis
pankreatitas
Vidutinio sunkumo ūminis pankreatitas
Sunkus ūminis pankreatitas Klinikinė pankreatito
išraiška Klinikinė pankreatito išraiška
Hemoraginis pankreatitas, flegmona, pseudocista Amilazemija >3 VNR
daugiau nei 24 valandas po procedūros
Amilazemija >3 VNR daugiau nei 24 valandas po
procedūros
Intervencija
Hopitalizacija arba jos pratęsimas 2-3 dienomis
Hospitalizacija 4-10 dienų >10 dienų hospitalizacija
Skiriami trys sunkumo laipsniai: lengvas, vidutinis ir sunkus ūminis pankreatitas. Seniausia ir dažnai naudojama klasifikacija yra konsensuso kriterijai pagal Cotton et al., pateikti 1
11 lentelėje. Ši klasifikacija yra mėgstama ir dažnai naudojama dėl jos paprastumo. Tačiau sudėtingesniems atvejams ši klasifikacija yra per daug ribota.
Taip pat yra naudojama atnaujinta Atlantos klasifikacija (Revised Atlanta Classification). Pagal šią klasifikaciją, ūminio pankreatito diagnostikai reikalingi du kriterijai iš trijų tarp: 1) naujai atsiradęs pankreatinis pilvo skausmas; 2) amilazemija ar lipazemija daugiau nei tris kartus nei viršutinė normos riba; 3) vaizdiniuose tyrimuose nustatyti pokyčiai būdingi ūminiam pankreatitui ar jo komplikacijos.
Sunkumo laipsniai pagal atnaujintą Atlantos klasifikaciją nustatomi priklausomai nuo lokalių ir sisteminių komplikacijų atsiradimo. Lengvo ūminio pankreatito metu nenustatoma nei vietinių nei sisteminių komplikacijų ar organų nepakankamumo. Vidutinio sunkumo ūminis pankreatitas apibrėžiamas esant praeinančiam (greičiau nei per 48 val.) organų nepakankamumui ar vietinės arba sisteminės komplikacijos be organų nepakankamumo. Sunkus ūminis pankreatitas apibrėžiamas kaip sukeliantis persistuojanį vieno ar kelių organų nepakankamumą [8].
Teigiama, kad ne ERCP sukeltas pankreatitas ir PEP yra skirtingi klinikiniai vienetai, kurie skiriasi savo išeitimis bei eiga, esant ir lengvai, ir sunkiai eigai [ 9].
Ragunath et al. paskelbtoje publikacijojje aprašoma Morriston ligoninėje naudojama ERCP sudėtingumo laipsnių klasifikacija. Žinoma, jog atliekant sudėtingesnes procedūras, didėja komplikacijų dažnis. Pacientams, kuriems planuojama atlikti sudėtingesnes procedūras, rekomenduojama skirti priemones post-endoskopinio ūminio pankreatito prevencijai [10 ].
2 lentelė :Morriston ligoninės ERCP sudėtingumo vertinimo skalė. [ 10]
Procedūra Laipsnis
Diagnostinė ERCP I
Sfinkterotomija, balioninė sfinkteroplastika, mažesnių nei 1 cm ekstrahepatinių akmenų pašalinimas naudojant maišelį ar krepšelį
II
Precut sfinkterotomija, ekstrahepatinių didelių akmenų pašalinimas, intrahepatinių akmenų pašalinimas, mechaninė litotripsija, stento įvedimas, citologija, tulžies drenas.
III
Oddi sfinkterio manometrija, papilosfinkterotomija, diagnostinė ir terapinė ERCP po Billroth II operacijos, endoskopinė ampulektomija, lazerinė litotripsija, kitos sudėtingos procedūros.
12
9.2 Patofiziologiniai mechanizmai
Post-endoskopinio pankreatito patofiziologijoje reikšmės turi daug faktorių, tarp jų, mechaninė, terminė, cheminė, hidrostatinė, alerginė, fermentų sukelta pažaidos, taip pat mikrobiologiniai veiksniai. Tai sukelia patofiziologinių reakcijų kaskadą, kurios metu aktyvuojama priešlaikinė viduląstelinė kasos proteolizinių fermentų aktyvacija, autodigescija, kurie sukelia lokalias ir sistemines ligos išraiškas [11,12,13 ].
Faktorius galima suklasifikuoti į 3 grupes:
1. Sukelti dėl mechaninės obstrukcijos: kai kasos sulčių sekrecija būna sutrikdyta dėl: a. Kasos sfinkterio ar proksimalinio kasos latako traumos;
b. Kasos sfinkterio edemos po sfinkterotomijos ar terminio sužalojimo;
c. Ilgalaikio kasos sfinkterio spazmo, pacientams, kuriems nustatyta Oddi sfinkterio hipertenzija;
2. Hidrostatinio spaudimo padidėjimo, kuris gali būti susijęs su: a. Per didele kontrastinės medžiagos injekcija;
b. Kasos manometrija be distalinės aspiracijos;
c. Obstrukcija šalia Oddi sfinkterio: kompresija akmeniu tulžies latake 3. Infekcijos, kurios židinys gali būti:
a. Dvylikapirštėje žarnoje ; b. Endoskopo kanale ;
c. ERCP priklausiniuose [14].
Padidintą riziką PEP turi pacientai, esantys reliatyvios dehidratacijos būsenoje [15]. Teigiama, kad tai lemia pablogėjusią kasos mikrocirkuliaciją, kas, kartu su kontrasto injekcijomis, mechanine ir termine pažaida, turi įtakos ūminio pankreatito išsivystymui po ERCP [16]. Taip pat, teigiama, kad įtakos gali turėti į žarnyną išskiriamų fermentų refliuksas į kasos bei tulžies latakų sistemą [13].
Kita teorija teigia, kad įtakos gali turėti ir mikroorganizmai, kurių toksinai ar aktyvatoriai gali sukelti citokinų padidėjimą kasos parenchimoje ir kasos ląstelių pažaidą. Taip pat įtakos turi ir genetiniai veiksniai, konkrečiau, yra įrodyta, kad alpha-1-antitripsino nepakankamumas ženkliai padidina hemoraginio PEP dažnį lyginant su bendra populiacija [13].
13 Kaip rizikos faktorius PEP istoriškai nurodoma sfinkterotomija kadangi ji pavykdavo tik po kelių kanuliacijos bandymų. Manoma, kad tai susiję su kanuliacijos trauma ampuloje. ERCP šiais laikais atliekama tik dėl tų indikacijų, kai yra didelė terapinės intervencijos tikimybė [17]. Papilotomija padidina post-ERCP pankreatito riziką, tačiau teigiama, kad kasos stento implantavimas ją mažina. [15]
9.3 Po-endoskopinio pankreatito prevencijos strategijos
2014-aisiais m. atnaujintose Europos gastrointestinalinės endoskopopijos draugijos gairėse, skirtose PEP profilaktikos strategijoms apžvelgti, kaip efektyvūs išskiriami keli metodai.
Rekomenduojama skirti 100 mg diklofenako ar indometacino žvakutę per rectum visiems pacientams, kuriems nėra kontraindikacijų vaisto skyrimui [2].
Didelės rizikos pacientams, rekomenduojama apsvarstyti 5 Fr kasos latako stento implantavimą. Taip pat, nurodoma, kad poliežuvinė glicerolio trinitrato tabletė ar IV 250 mkg somatostatino injekcija boliusu prieš procedūrą, gali būti apsvarstomos pacientams, kuriems kontraindikuotini NVNU bei negalimas kasos latako stentavimas [2].
Somatostatino injekcija boliusiu gali būti skiriama skirtingu metu: 1 val. prieš procedūrą, 30 min. prieš procedūrą arba kaniuliacijos metu. Metanalizės metu buvo nustatyta, kad somatostatino injekcija prieš procedūrą statistiškai reikšmingai sumažina ūminio pankreatito išsivystymo dažnį didelės rizikos pacientams, tačiau, ne mažos rizikos pacientams [3].
Gairėse, taip pat išskiriama keletas kitų farmakologinių priemonių, t.y. proteazės inhibitoriai, glicerolio trinitratas, antibiotikai, kurie galėtų būti potencialiai veiksmingi PEP prevencijai. [2]
14
9.4 Literatūros duomenys, analizuojantys intensyvios hidracijos naudojimą
periprocedūrniu laikotarpiu kaip prevencijos strategiją
2014-aisiais m. paskelbtose atnaujintose gairėse, skirtingai nei ankstesnėse, tarp galimų prevencijos strategijų minima intensyvi hidracija periprocedūriniu laikotarpiu. Nuo to laiko atsirado daugiau kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų bei metanalizių, nagrinėjančių intensyvios hidracijos įtaką ūminio pankreatito išsivystymui po ERCP.
Gairėse minima, 2014-aisiais m. publikuota Buxbaum et al. atlikta pilotinė studija. Į šią studiją buvo įtraukta 60 pacientų, taikant griežtus atrankos kriterijus. Santykiu 2:1 pacientai buvo priskirti į intensyvios ir įprastos periprocedūrinės hidracijos grupes. Intensyvios hidracijos grupėje naudotas protokolas: 3 ml/kg/val procedūros metu, 20 ml/kg boliusu po procedūros, bei 3 ml/kg/val 8 valandas po procedūros Ringerio laktatu. Įprastos hidracijos grupėje, Ringerio laktato pacientams buvo skirta 1,5 ml/kg/val procedūros metu ir 8 valandas po procedūros. Nė vienam iš pacientų intensyvios hidracijos grupėje neišsivystė ūminis pankreatitas. Įprastos hidracijos grupėje ūminis pankreatitas išsivystė 4 pacientams (17 proc.) [5].
Nuo 2014-ųjų m. atlikta keletas atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, taip pat keletas retrospektyvinių atvejo-kontrolės tyrimų, kohortinis retrospektyvinis tyrimas. Visi vykdyti atsitiktinių imčių tyrimai naudojo panašų protokolą, kaip anksčiau aprašytoje studijoje. Retrospektyvinėse studijose buvo ieškoma skirtumo tarp infuzinės terapijos tūrių [3]
15
10.
TYRIMO METODIKA
Tyrimo objektas: Pacientai, kuriems 2016-2017 metais Kauno klinikinėje ligoninėje buvo
atlikta ERC procedūra.
Atranka ir tyrimo metodai: Į tyrimą įtraukti vyresni nei 18 m. asmenys, kuriems KKL
2016-2017 m. buvo atlikta ERC. Analizuoti gautos pacientų imties demografiniai duomenys. Domėtasi, kokia infuzinė terapija buvo taikyta pacientams periprocedūriniu laikotarpiu.
Atliktas retrospektyvinis tyrimas. Analizuotos pacientų ligos istorijos.
Tiriamųjų konfidencialumas užtikrintas anonimizuojant rinktus duomenis, asmeninė informacija nefiksuota. Tyrimo rezultatai skelbiami tik apibendrinti.
Pirminė tyrimo išeitis – ūminio pankreatito išsivystymas po ERC procedūros. Ūminis pankreatitas apibrėžiamas kliniškai, kaip, po procedūros atsiradęs ar sustriprėjęs pilvo skausmas bei hiperamilasemija, tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą, dėl kurio pacientas hospitalizuojamas ar hospitalizacija prailginama ne mažiau nei 2 paroms.
Antrinės išeitys: izoliuota hiperamilasemija, ar po procedūros atsiradęs pilvo skausmas, Fiksuojamas bendras infuzuotų tirpalų kiekis per pirmąsias 24 valandas. Lyginama, koks vidutinis infuzoterapijos tūris procedūros metu ir per pirmąsias 24 valandas buvo skirtas pacientams, kuriems išsivystė ūminis pankreatitas, ir pacientams, kuriems ūminis pankreatitas neišsivystė.
Duomenys susisteminti, naudojant Microfoft Excel programą. Statistinė duomenų analizė, ieškant pankreatito išsivystymo veiksnių, atlikta standartiniu programinės įrangos paketu SPSS 20 versijos programa. Statistinės hipotezės tikrintos naudojant dviejų krypčių Stjudento t-testą ir χ2 testą. Reikšmingumo lygmuo tikrinant statistines hipotezes pasirinktas 0,05.
16
11.
REZULTATAI
Tiriamuoju laikotarpiu Kauno klinikinės ligoninės Chirurgijos skyriuje 101 hospitalizuotam pacientui buvo atliktos 112 ERC procedūrų. 25 pacientai buvo vyrai (24,7 proc.), 76 pacientės buvo moterys (75,3 proc.), santykis tarp lyčių 1:3. Vidutinis pacientų amžius procedūros metu buvo 69,07±16,88 metai (jauniausias pacientas buvo 25 metų amžiaus, vyriausias – 102). Indikacijos procedūrai atlikti nurodomos 3 lentelėje.
Indikacijos atlikti endoskopinę retrogradinę cholangiografiją (ERC)
3 lentelė: Indikacijos procedūros atlikimui:
Indikacijos ERC atlikimui N (proc.)
Cholecystitis acuta su gelta 31 (30,69 proc.) Cholecystits acuta be geltos 4 (3.96 proc.) Cholecystitis chronica su gelta 20 (19,8 proc.)
Choledocholithiasis 24 (23,76 proc.) Pancreatitis *pirminis ūminis *biliarinis ūminis *lėtinis 6 (5,94 proc.) 1 (0,99 proc.) 4 (3,96 proc.) 1 (0,99 proc.) Kitos ūminės ligos 5 (4,95 proc.)
Tumor benignum *Adenoma p.Vateri
*nepatikslinta
3 1 (0,99proc.)
Tumor malignum 4 (3,96proc.)
Periprocedūrinės hidracijos analizei buvo atrinkti 72 pacientai. Dvylika pacientų nebuvo įtraukti į tyrimą, kadangi tos pačios hospitalizacijos metu buvo atliktos dvi ir daugiau ERC procedūros arba nustatytas klinikinis pankreatitas ar padidėjusi amilazemija prieš procedūros atlikimą. Į analizę taip pat nebuvo įtraukti 13 pacientų, kurių ligos istorijos buvo nepilnos. Į analizę nebuvo įtraukti 4 pacientai kuriems nepavyko kaniuliacija, procedūra buvo nutraukta arba procedūros metu įvyko trauma.
17 4 lentelė: Pacientų imties gretutinės ligos
Gretutinės ligos Pacientų sk., n (proc.) Kvėpavimo sistemos patologija 10 (13,9 proc.) Kardiovaskulinė patologija 29 (40,3 proc.) Endokrininiai sutrikimai 13 ( 18,1 proc.) Kaulų – raumenų sistemos ligos 7 ( 9,7 proc.) Nutukimas 12 (16,7 proc.)
Didelė dalis pacientų turėjo gretutinių ligų. Dažniausiai pacientai turėjo kardiovaskulinės sistemos ligų, taip pat, nemaža dalis buvo nutukę, sirgo endokrininės sistemos ligomis bei kvėpavimo sistemos ligomis (rezultatai nurodyti 4 lentelėje). Vertinant operacinę riziką, pagal Amerikos anesteziologų draugijos (ASA) klasifikaciją, dauguma pacietų buvo II-III ASA klasės, tai yra turintys bent vieną ar kelias gretutinės patologijas (5 lentelė).
5 lentelė: Pacientams kuriems atlikta ERC ASA klasė procedūros atlikimo metu ASA klasė Pacientų skaičius n
(proc.)
ASA I 10 (13,89 proc.)
ASA II 28 (38,89 proc.)
ASA III 32 (44,44 proc.)
ASA IV 2 (2,78 proc.)
ASA V 0 (0 proc.)
Pacientams hidracijai buvo skirti Ringerio laktatas, NaCl 0,9proc. tirpalas ir 5proc. gliukozės tirpalas. Neišskirta bendra strategija infuzoterapijai ERC metu ar po ERC. Dažniausiai anestezijos metu skirtas NaCl ir Ringerio laktatas kartu.
18 Infuzoterapijos tūris ERC procedūros metu varijavo nuo 500 iki 2500 ml. 61,1 proc. pacientų procedūros metu buvo skirta 500-1000 ml infuzinių tirpalų. 38,9 proc. pacientų procedūros metu buvo skirta 1500-2500 ml infuzinių tirpalų. Vidurkis – 1222,2±93,3ml (mediana 1000 ml).
Bendras infuzoterapijos tūris per pirmąsias 24 valandas varijavo nuo nuo 2000 iki 5500 ml. Vidutinis infuzoterapijos tūris buvo 3152,8±172 ml (mediana 3000 ml).
6 lentelė Pacientai,kuriems atlikta ERC, suskirstyti pagal riziką.
Rizikos laipsnis Mažos rizikos Vidutinės rizikos – didelės rizikos
Pacientų skaičius, n (proc.)
26 (36,1 proc.) 46 (63,9 proc.)
Pagal procedūros riziką pacientai buvo suskirstyti į lengvos, vidutinės ir didelės rizikos grupes. Mažos rizikos pacientais laikyti : ASA I, ASA II be gretutinių patologijų, maža procedūros rizika. Vidutinės – didelės rizikos pacientais laikyti: ASA III-IV, NYHA II-III, sunkios gretutinės patologijos, sudėtinga procedūra. Mažos ir vidutinės-didelės rizikos pacientų skaičius nurodomas 6 lentelėje.
Ūminis pankreatitas išsivystė 14/72 (19,44proc.) pacientų įtrauktų į analizę. Izoliuota hiperamilazemija pasireiškė 6/72 (9,3proc. pacientų). Izoliuotas pankreatinis pilvo skausmas dokumentacijoje aprašytas 1 pacientui (1,39 proc. atvejų).
Pacientų, kuriems išsivystė ūminis PEP vidutinis infuzoterapijos tūris procedūros metu buvo 1250 ±271 ml, per pirmąsias 24 valandas –3178,6 ±475 ml. Pacientų, kuriems PEP neišsivystė vidutinis infuzoterapijos tūris procedūros metu buvo 1215,5 ± 101,8 ml, per pirmąsias 24 valandas 3146,5 ± 189,2 ml.
Vidutinis infuzoterapijos tūris kilogramui kūno svorio procedūros metu buvo 15,83±5,37 ml/kg, pacientams kuriems išsivystė PEP 15,74±5,97 ml/kg, pacientams, kuriems PEP neišsivystė – 15,84±5,27 ml/kg.
Vidutinis infuzoterapijos tūris kilogramui per pirmąsias 24 valandas buvo 41,33±11,9. Pacientams, kuriems išsivystė PEP - 42,26±11,84 ml/kg, pacientams kuriems PEP neišsivystė 3146,5±189,2 ml/kg
19 Vidutinis infuzoterapijos tūris mažos rizikos pacientams procedūros metu buvo 14,82±5.89 ml/kg, vidutinės – didelės rizikos pacientams 16,61±5,58 ml/kg. Per pirmąsias 24 valandas mažos rizikos pacientams 39,34±11,54 ml/kg, vidutinės-didelės rizikos pacientams 43,08±12,46 ml/kg. Infuzoterapijos tūrių vidurkiai nurodomi 7 lentelėje.
7 lentelė: Infuzoterapijos tūrių vidurkiai. Infuzoterapijos tūris procedūros metu, ml Infuzoterapijos tūris procedūros metu, ml/kg Infuzoterapijos tūris per pirmąsias 24 val, ml Infuzoterapijos tūris per pirmąsias
24 val., ml/kg Bendras vidurkis 1222,2±93, 15,83±5,37 3152,8±172 41,33±11, Pacientų kuriems išsivystė PEP 1250±271 15,74±5,97 3178,6±475 42,26±11,84 Pacientų, kuriems neišsivystė PEP 1215,5±101,8 15,84±5,27 3146,5±189,2 41,07±12,64 Statistinė analizė
Atlikta statistinė analizė. Lygintas pacientų, kuriems išsivystė ūminis pankreatitas infuzoterapijos tūris mililitrais tenkantis vienam kilogramo kūno svorio procedūros metu, bei per pirmąsias 24 valandas su pacientų, kuriems ūminis pankreatitas neišsivystė ir kuriems buvo nustatyta izoliuota hirperamilazemija.
Atlikus Wilk-Shapiro Test of Normality, duomenys pasiskirstę tolygiai, skirtumui tarp vidurkių patikrinti pasirinktas dviejų krypčių Stjudento t-testas. Statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo rasta nei tarp infuzoterapijos tūrių procedūros metu (p= 0,955), nei per pirmąsias 24 valandas (p=721 ).
20 Lyginant infuzoterapijos tūrius mililitrais tenkančiais kilogramui kūno svorio, didesni tūriai skirti vidutinės-didelės rizikos pacientams, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo rasta taip pat nebuvo : skirtumas procedūros metu, p = 0,212, per pirmąsias 24 valandas, p=0,169.
Lyginant bendrus infuzoterapijos tūrius procedūros metu ir per pirmąsias 24 valandas dėl netolygaus pasiskirstymo taikytas Chi-kvadrato testas. Taikant ranginį kriterijų, pagal infuzoterapijos tūrį, daugiausia ūminio pankreatito atvejų buvo grupėje, kurioje, pacientams procedūros metu skirta 500-1000ml. Atliekant Chi-kvadrato testą gauta reikšmė p 0,280, statistiškai reikšmingo skirtumo rasta nebuvo Analizuojant izoliuotos hiperamilazemijos išsivystymą pagal Chi-kvadrato testą, rastas reiškingumo lygmuo 0,101, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo.
Analizuojant infuzoterapiją skirtą per pirmąsias 24 valandas, statistiškai reikšmingo skirtumo rasta nebuvo nei tarp pacientų, kuriems išsivystė ūminis pankreatitas ar izoliuota amilazemija ir likusios grupės.
Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp mažos ir vidutinės-didelės rizikos pacientų bendrų infuzoterapijos tūrių rasta nebuvo, p=0,155.
Vidutinis hospitalizacijos dienų skaičius tarp pacientų, kuriems išsivystė PEP ir kuriems jis neišsivystė nesiskyrė (atitinkamai 10,07±6 ir 10,57±6). Hospitalizacijos dienų skaičius po procedūros buvo didesnis pacientams, kuriems išsivystė PEP (atitinkamai 7,5±5,4 ir 6,19±4), tačiau statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p =0.083 ).
21
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime nustatytas palyginti didelis ūminio pankreatito po ERC dažnis, tačiau jis reikšmingai nesiskiria, nuo anksčiau šioje ligoninėje nustatyto ūminio pankreatito dažnio. Kelios galimos to priežastys yra tai, kad tirti buvo hospitalizuoti pacientai, iš kurių didelei daliai buvo atlikta skubi procedūra. Taip pat nemažai pacientų yra vyresnio amžiaus, turintys gretutinių patologijų.
Kaip minėta anksčiau, Europos gastroenterologų-endoskopuotojų asociacijos gairėse, rekomenduojama skirti NVNU per rectum visiems pacientams, kuriems atliekama procedūra bei apsvarstyti stento įvedimą visiems didelės rizikos pacientams [2 ]. Kiti autoriai mini, kad NVNU per rectum visiems pacientams neturėtų būti indikuotini [19 ]. Tyrimo metu nei vienam pacientui nebuvo skirti NVNU per rectum. Stentas vedamas tam tikrais atvejais, tačiau bendros strategijos neišskirta.
Tyrimo metu nebuvo rasta skirtumo tarp pacientų, kuriems buvo skirta intensyvesnė ir mažiau intensyvi hidracija. Šiuo metu, dar nėra daug literatūros duomenų nagrinėjančių šį klausimą. Išleistose metanalizėse ir sisteminėse apžvalgose minimi tie patys tyrimai, kurių imtys nėra didelės. Šiuo metu vyksta daugiau didelės apimties kontroliuojamų tyrimų.
Tyrimo metu nebuvo nustatyta preferencijos vieniems ar kitiems kristaloidų tirpalams. Intensyvios hidracijos tema atliktuose tyrimuose, dažniausiai buvo naudojamas Ringerio laktatas, kitais atvejais NaCl 0,9 proc. tirpalas.Tyrimo metu buvo nustatyta didelis heterogeniškumas. Dažnai tam pačiam pacientui buvo naudojami keli tirpalai (Ringelio laktatas, NaCl 0,9 proc., gliukozės 5proc. tirpalas), kartais buvo naudojami visi kartu. Procedūros metu buvo dažniausiai buvo skirti Ringerio laktatas ir NaCl 0,9 proc. tirpalas kartu.
Literatūroje kaip rizikos veiksnys PEP minima moteriška lytis[1, 3,9]. Šis veiksnys, kaip statistiškai reikšmingas nustatytas ir 2012-2013 Kauno klinikinėje ligoninėje atliktame tyrime. Pacientų, kuriems tiriamuoju laikotarpiu buvo atlikta ERC lyčių santykis buvo 3:1, tai yra, didesnis nei dažnai kituose tyrimuose nustatomas santykis 2:1 [20].
Taip pat jaunas amžius minimas kaip rizikos veiksnys PEP. Buvo pastebėta keletas atvejų, kai ūminis pankreatitas išsivystė jauniems geros būklės pacientams, kuriems nustatyta maža procedūros rizika.
22 Paskutiniu metu tiriama intensyvios hidracijos asociacija kartu su indometacinu ar diklofenaku per rectum. Diklofenakas per rectum, didelės rizikos pacientams, Kauno klinikinėje ligoninėje pradėtas skirti 2018-aisiais metais.
Smeets ir Da Costa teigia, kad nors yra duomenų, pagrindžiančių hipotezę, kad intensyvi periprocedūrinė hidracija apsaugo nuo PEP išsivystymo, duomenys šiuo metu yra per daug heterogeniški ir tikslių išvadų daryti neleidžia. Šie autoriai, 2018-aisiais publikavo multicentinio randomizuoto atsitiktinių imčių tyrimo protokolą, FLUYT trial, kuris tirs vidutinės ir didelės rizikos pacientų, kuriems skiriamas diklofenakas per rectum, asociaciją su intensyvia inzufine terapija. [6] . Kol kas, tai bus didžiausias atliktas tyrimas, leisiantis išskirti būtent hidracijos įtaką post-ERCP ūminio pankreatito išsivystymui, kas retrospektyvinėse studijose yra pakankamai sudėtinga, dėl nežinomų kintamųjų, mažesnės kontrolės galimybės, todėl šio tyrimo rezultatai yra riboti dėl nedidelės imties ir pačio tyrimo specifikacijos [21].
Lyginant su kitais atliktais tyrimais, šiame tyrime buvo nustatytas didelis vidutinis infuzoterapijos tūris ( vid. 1250 ml ±189). Tuo tarpu, kituose atliktuose retrospektyviniuose tyrimuose [22], infuzoterapijos vidutinis infuzoterapijos tūris procedūros metu buvo nuo 547 ml iki 840 ml ir statistiškai reikšmingai, tarp pacientų, kuriems PEP išsivystė ir tų, kuriems jis neišsivystė, nesiskyrė. Kadangi procedūros metu didžiajai daliai pacientų skirta infuzoterapija buvo palyginti intensyvi, sunku spręsti apie būtent šio faktoriaus įtaką komplikacijų vystymuisi. Bendras per pirmąsias 24 valandas infuzuotų tirpalų tūris taip pat, vidutiniškai buvo didesnis nei minimose studijose.
Tiksliau ištirti infuzoterapijos periprocedūriniu laikotarpiu įtaką ūminio pankreatito išsivystymui, būtų galima, taikant prospektyvinį tyrimo metodą ir griežtesnius bei labiau apibrėžtus infuzoterapijos protokolus periprocedūriniu laikotarpiu.
Daugumoje atliktų tyrimų, ypač tyrimų protokoluose, infuzoterapijai periprocedūriniu ERCP laikotarpiu buvo skirtas Ringerio laktatas, kitais atvejais NaCl 0,9 proc. tirpalas. Nors matoma preferencija naudoti Ringerio laktatą, išsamių tyrimų, lyginančių ar vienas kristaloidų tirpalas yra pranašesnis už kitą, atlikta nebuvo.
Taigi, nors nuo 2014-ųjų metų ESGE gairių PEP prevencijai gauta naujų duomenų, solidžių įrodymų, kad periprocedūrinė hidracija sumažina PEP dažnį vis dėl to nėra. Todėl, kaip ir anksčiau rekomenduotinas stentavimas didelės rizikos pacientams, bei kaip ir anksčiau minėtas diklofenakas per rectum. Intensyvi periprocedūrinė hidracija galėtų būti papildomas apsauginis veiksnys, skiriamas
23 vidutinės-didelės rizikos pacientams. Tai turėtų būti išsiaiškinta artimiausiais metais atlikus didesnės apimties tyrimus.
Lietuvoje tyrimų nagrinėjančių PEP prevenciją intensyvia hidracija ar kitus konkrečius prevencijos metodus atlikta nebuvo. 2008-aisiais buvo publikuota Santaros klinikose atlikta studija [23], nagrinėjanti pankreatito po ERCP išsivystymą ir faktorius tam darančius įtaką. Straipsnyje intensyvi infuzoterapija kaip prevencijos metodas paminėta nebuvo, NVNU skirtini per rectum, apibūdinti, kaip daug šalutinių reiškinių sukeliantis metodas. Buvo išskirta, kad prevencijai ypač svarbi pacientų atranka procedūrai, ką patvirtina ir kitų tyrimų duomenys.
24
13.
IŠVADOS
1. Tiriamuoju laikotarpiu ūminis pankreatitas išsivystė 19,44 proc. tiriamųjų, izoliuota hiperamilazemija 9,3 proc. tiriamųjų, izoliuotas pankreatinis pilvo skausmas 1, 73 proc. tiriamųjų.
2. Nebuvo išskirta aiškių infuzoterapijos schemų – protokolų. Procedūros metu pacientams buvo skirta nuo 500 ml iki 2500 ml infuzoterapinių skysčių, vienodai dažnai Ringerio laktato ir NaCl 0,9 proc. tirpalo. Infuzoterapijos tūris per pirmąsias 24 valandas varijavo nuo 2000 ml iki 5500 ml.
3. Statistiškai reikšmingo skirtumo, taikant reikšmingumo lygmenį p <0,05 tarp infuzinės terapijos tūrių lyginant pacientų kuriems ūminis pankreatitas išsivystė ir pacientų, kuriems jis neišsivystė nebuvo nei procedūros metu, nei per pirmąsias 24 valandas.
4. Statistiškai reikšmingo skirtumo, taikant reikšmingumo lygmenį p<0,05 tarp infuzoterapijos tūrio mažos bei vidutinės ir didelės rizikos pacientų grupių nebuvo.
25
14.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Atliktame tyrime nustatytas didelis ūminio pankreatito išsivystymo dažnis, panašus kaip ir 2014-aisiais šioje klinikoje atliktame tyrime. Rekomenduotina, vidutinės bei didelės rizikos pacientams skirti NVNU per rectum. Dėl infuzoterapijos skyrimo periprocedūriniu ERC laikotarpiu rekomendacijų šiuo metu daryti negalima.
26
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Vadalà di Prampero et al. Endoscopic and pharmacological treatment forprophylaxis against postendoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a meta-analysis and systematic review. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2016. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000734
2. Dumonceau Jean-Marc et al. Updated ESGE Guideline for PEP prophylaxis… Endoscopy 2014; 46: 799–815
3. X. J. N. M. Smeets et al. Systematic review: periprocedural hydration in the prevention of post-ERCP pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther, 2016, doi:10.1111/apt.13744
4. G. Wang et al. / Pancreatology xxx (2018) Effect of somatostatin on prevention of post-endoscopic retrogradecholangiopancreatography pancreatitis and hyperamylasemia: A systematic review and meta-analysis. https://doi.org/10.1016/j.pan.2018.03.002
5. Buxbaum et al. Aggressive Hydration with Lactated Ringer’s Solution Reduces Pancreatitis Following Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 February ; 12(2): 303–307.e1. doi:10.1016/j.cgh.2013.07.026.
6. Smeets et al. Fluid hydration to prevent post-ERCP pancreatitis in average- to high-risk patients receiving prophylactic rectal NSAIDs (FLUYT trial): study protocol for randomized controlled trial. (2018) 19:207. https://doi.org/10.1186/s13063-018-2583-x
7. Choi et al. Vigorous Periprocedural Hydration With Lactated Ringer Solution Reduces the Risk of Pancreatitis After Retrograde Cholangiopancreatography in Hospitalized Patients. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2016. 10.1016/j.cgh.2016.06.007
8. Banks et al. Classification of acute pancreatitis—2012:revision of the Atlanta classification and definitionsby international consensus. Gut, 2012. http://dx.doi.org/10.1136/
9. ASGE STANDARDS OF PRACTICE COMMITTEE. Adverse events associated with ERCP. Gastrointestinal Endoscopy, 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2016.06.051
10. Glomsaker et al. Patterns and predictive factors of complications after endoscopic retrograde cholangiopancreatography. British Journal of Surgery 2013;
11. Wu et al. The Efficiency of Aggressive Hydration With Lactated Ringer Solution for the Prevention of Post-ERCP Pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2017; DOI: 10.1097/MCG.0000000000000856
27 12. Cote et al. Early Measures of Hemoconcentration and InflammationAre Predictive of Prolonged Hospitalization From Post Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis. Pancreas, 2013.
13. Murray. Reducing the Incidence and Severity of Post-ERCP Pancreatitis. Scandinavian Journal of Surgery 94: 112–116, 2005.
14. Tryliskyy et al. Post-ERCP pancreatitis: Pathophysiology, earlyidentification and risk stratification. Adv Clin Exp Med. 2018;27(1):149–154. DOI : 10.17219/acem/66773
15. Coelho-Prabhu et al. Endoscopic retrogradecholangiopancreatography:utilisation and outcomes in a10-year population-based cohort. BMJ Open 2013;3:e002689. doi:10.1136/bmjopen-2013-002689
16. DiMagno et al. Risk Models for post-ERCP Pancreatitis (PEP) Smoking andChronic Liver Disease are Predictors of Protection against PEP. Pancreas. 2013 August ; 42(6): 996–1003. doi:10.1097/MPA.0b013e31827e95e9.
17. Foster et al. Revised Atlanta Classifi cation forAcute Pancreatitis: A Pictorial Essay. Gastrointestinal Imaging, 2016. DOI: 10.1148/rg.2016150097
18. Ragunath et al. Objective evaluation of ERCP procedures: a simplegrading scale for evaluating technical difficulty. Postgrad Med J 2003;79:467–470.
19. Ito et al. Risk Factors for Post-ERCP Pancreatitis in HighRisk Patients Who Have Undergone Prophylactic PancreaticDuct Stenting: A Multicenter Retrospective Study. Intern Med 50: 2927-2932, 2011 DOI: 10.2169/internalmedicine.50.6235.
20. Bertašius V., Paršeliūnas A. ERC PROCEDŪRŲ KOKYBĖS, KOMPLIKACIJŲ IR JŲ PRIEŽASTINIŲ VEIKSNIŲ VERTINIMAS KAUNO KLINIKINĖJE LIGONINĖJE 2012 – 2013 METAIS. JMTK, 2014.
21. Cohen et al. National Institutes of Health State-of-the-ScienceConference Statement: ERCP for diagnosis and therapy,January 14-16, 2002. Gastrointestinal Endoscopy, 2002.
22. DiMagno et al. Do Larger Periprocedural Fluid Volumes Reduce the Severity of Post-ERCP Pancreatitis? Pancreas. 2014 May ; 43(4): 642–647. doi:10.1097/MPA.0000000000000101. 23. Mašalaitė L., Poškus T. et al. Ûminis pankreatitas – dažniausia endoskopinës retrogradinės
