ANTIBIOTIKŲ VARTOJIMO IR KAI KURIŲ MIKROORGANIZMŲ REZISTENTIŠKUMO POKYČIŲ ANALIZĖ

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS FARMACIJOS FAKULTETAS

TEORINĖS IR KLINIKINĖS FARMAKOLOGIJOS KATEDRA

DAIVA GALINYTĖ

ANTIBIOTIKŲ VARTOJIMO IR KAI KURIŲ

MIKROORGANIZMŲ REZISTENTIŠKUMO POKYČIŲ

ANALIZĖ

FARMACIJOS MAGISTRO DARBAS

MOKSLINIS VADOVAS: DOC. DR. ROMALDAS MAČIULAITIS

TURINYS

SANTRAUKA ...6

1. ĮVADAS ...8

2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...9

3. LITERATŪROS APŽVALGA...10

3.1. RACIONALUS VAISTŲ VARTOJIMAS...10

3.2. ANTIBIOTIKŲ VARTOJIMO APŽVALGA...11

3.3. MIKROORGANIZMŲ ATSPARUMAS (REZISTENTIŠKUMAS) ANTIBIOTIKAMS ...13

3.4. ORGANIZACIJOS IR DOKUMENTAI, PADEDANTYS KOVOTI SU MIKROORGANIZMŲ ATSPARUMO PLITIMU ...15

4. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI ...18

5. REZULTATAI ...20

5.1. ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMO KITIMAS 2004–2007 METAIS...20

5.2. CHIRURGINIO PROFILIO SKYRIŲ ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMAS IR JO GALIMOS SĄSAJOS SU ATLIEKAMŲ OPERACIJŲ SKAIČIUMI ...31

5.3. KELIŲ DAŽNIAUSIAI VARTOJAMŲ PANAŠAUS VEIKIMO SPEKTRO ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMAS IR JO KITIMAS 2004–2007 METAIS ...33

5.4. ESCHERICHIA COLI IR KLEBSIELLA PNEUMONIAE ATSPARUMO KITIMAS 2004–2007 METAIS...38

5.5. GALIMOS SĄSAJOS TARP PANAŠAUS SPEKTRO ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMO IR KELIŲ SVARBIAUSIŲ MIKROORGANIZMŲ (ESCHERICHIA COLI IR KLEBSIELLA PNEUMONIAE) ATSPARUMO KITIMO.40 6. IŠVADOS...44

7. DISKUSIJOS...46

8. REKOMENDACIJOS...49

9. LITERATŪRA...50

PAVEIKSLŲ SĄRAŠAS

1 pav. Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais. ...23 2 pav. Vidutinis ofloksacino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui

2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...24 3 pav. Vidutinis piperacilino–tazobaktamo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės

vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...25 4 pav. Vidutinis cefuroksimo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui

2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...26 5 pav. Vidutinis meropenemo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui

2004–2007 metais bei 95proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...27 6 pav. Vidutinis metronidazolio DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam

skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos..28 7 pav. Vidutinis cefoperazono sulbaktamo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės

vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...29 8 pav. Vidutinis amoksicilino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui

2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...30 9 pav. Vidutinis gentamicino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui

2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. ...30 10 pav. Tretinio lygio ligoninėje atliktų operacijų skaičius 2004–2007 metais...31 11 pav. Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės

vienam chirurgijos skyriui 2004–2007 metais. ...32 12 pav. Vidutinis plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių

(amoksicilino ir klavulano rūgšties, ampicilino ir sulbaktamo, piperacilino ir

tazobaktamo) suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais....34 13 pav. Vidutinis plataus veikimo spektro aminopenicilinų (amoksicilino, ampicilino)

suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais...35 14 pav. Vidutinis cefalosporinų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–

2007 metais. ...36 15 pav. Vidutinis chinolonų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007

16 pav. Vidutinis aminoglikozidų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004– 2007 metais. ...38 17 pav. Escherichia coli atsparumo ampicilinui, ampicilino ir sulbaktamo deriniui,

cefuroksimui, ciprofloksacinui ir gentamicinui kitimas 2004–2007 metais. ...39 18 pav. Klebsiella pneumoniae atsparumo ampicilino ir sulbaktamo deriniui, cefuroksimui,

LENTELIŲ SĄRAŠAS

1 lentelė. Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais, standartinis nuokrypis, 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. (Lentelės tęsinys 20 psl.)...21 2 lentelė. Koreliacijos koeficientai tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir

Escherichia coli atsparumo antibiotikams. ...41 3 lentelė. Koreliacijos koeficientai tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir

SANTRAUKA

Didėjantis mikroorganizmų atsparumas antibiotikams yra aktuali visuomenės sveikatos problema. Vienas iš pagrindinių veiksnių, turinčių įtakos atsparumo plitimui, yra antibakterinių vaistų vartojimas.

Darbo tikslas. Nustatyti antibiotikų metinio vartojimo pokyčius bei jų galimas sąsajas su mikroorganizmų rezistentiškumo pokyčiais.

Metodas. Tretinio lygio ligoninėje atlikta mikroorganizmų atsparumo ir antibiotikų suvartojimo epidemiologinė analizė. Surinkti duomenys apie antibiotikų suvartojimą 2004- 2007 metais tretinio lygio ligoninėje. Vaistų suvartojimas išreikštas DDD skaičiumi, tenkančiu 100 lovadienių. Ištirtas antibiotikų suvartojimo kitimas 2004- 2007 metais. Panagrinėtas chirurginio profilio skyrių antibiotikų suvartojimas ir jo galimos sąsajos su atliekamų operacijų skaičiumi. Nustatytas kelių dažniausiai vartojamų panašaus veikimo spektro antibiotikų suvartojimas ir jo kitimas 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje. Nustatytas dviejų svarbių mikroorganizmų (Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae) atsparumo kitimas 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje bei sąsajos tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir šių mikroorganizmų atsparumo kitimo. Duomenys apdoroti aprašomąja ir lyginamąja statistika (Mann–Whithey testas neparametriniams kriterijams bei Spirmano koreliacija).

Rezultatai. 2004 – 2007 metais tretinio lygio ligoninėje statistiškai patikimai didėjo šių antibiotikų suvartojimas: piperacilino–tazobaktamo (877,50 proc.), metronidazolio (114,00 proc.), cefuroksimo (77,31 proc.), meropenemo (47,55 proc.), o nuo 2005 iki 2007 metų statistiškai reikšmingai padidėjo cefoperazono ir sulbaktamo suvartojimas (173,11 proc.). Chirurginio profilio skyriuose taip pat pastebimas šių antibiotikų vartojimo didėjimas, tačiau augančio suvartojimo priežastis negali būti tik tai, kad ligoninėje vis daugiau atliekama operacijų. Statistiškai reikšmingas buvo ir ofloksacino vartojimo sumažėjimas (93,94 proc.) nuo 2006 iki 2007m. Nuo 2004 iki 2007 metų tretinio lygio ligoninėje padidėjo E.coli atsparumas ampicilinui (nuo 49,80 proc. iki 56,60 proc.), ampicilinui ir sulbaktamui (nuo 25,50 proc. iki 39,20 proc.), cefuroksimui (nuo 7,40 proc. iki 10,10 proc.), ciprofloksacinui (nuo 4,20 proc. iki 12,50 proc.) bei gentamicinui (nuo 11,40 proc. iki 13,20 proc.) ir Klebsiella pneumoniae atsparumas ampicilinui ir sulbaktamui (nuo 45,40 proc. iki 56,40 proc.), cefuroksimui (nuo 34,00 proc. iki 39,10 proc.), ciprofloksacinui (nuo 5,50 proc. iki 10,50 proc.) bei gentamicinui (nuo 32,00 proc. iki 35,80 proc.). Nustatyta statistiškai reikšminga

teigiama koreliacija tarp chinolonų grupės antibiotikų suvartojimo ir K.pneumoniae atsparumo ciprofloksacinui (r=1; p<0,05).

Išvados. Per 2004-2007m. laikotarpį padidėjo piperacilino–tazobaktamo, metronidazolio, cefuroksimo, meropenemo bei cefoperazono ir sulbaktamo suvartojimas, 2006- 2007m. sumažėjo ofloksacino vartojimas. Kitų antibiotikų vartojimo pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi. Per ši laikotarpį išaugo E.coli ir K.pneumoniae atsparumas ampicilinui ir sulbaktamui, cefuroksimui, ciprofloksacinui, gentamicinui bei Ecoli atsparumas ampicilinui. Nustatyta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp chinolonų grupės antibiotikų suvartojimo ir K.pneumoniae atsparumo ciprofloksacinui.

1. ĮVADAS

Mikroorganizmų atsparumas antibiotikams yra rimta visuomenės sveikatos problema, kurią pripažįsta Pasaulio sveikatos organizacija (toliau– PSO), Europos Sąjunga (toliau– ES) ir kitos organizacijos bei daugelis valstybių [1]. Per kelis paskutinius dešimtmečius mikroorganizmų atsparumas labai padidėjo, o tai yra viena iš nesėkmingo gydymo, didesnio sergamumo, dėl to padidėjusių išlaidų, mirčių atvejų priežasčių [2, 3].

Bakterijų atsparumas antibiotikams kai kuriose pasaulio valstybėse pasiekė tokį lygį, kad pasaulio mokslininkai ir praktikai, įvertinę atsparumo augimo tempus ir naujų antibiotikų kūrimo galimybes, pagrįstai sunerimo dėl galimos „antibiotikų eros“ pabaigos. Pavyzdžiui, vieno iš dažniausių infekcijų sukėlėjų ligoninėse – S.aureus multirezistentiškų antibiotikams padermių (MRSA) dažnumas Vidurio Europos šalyse nuo 1990 m. iki 2001 m. padidėjo nuo 1.7 proc. iki 20.3 proc., o kai kuriose Pietų Europos šalyse ir Jungtinėje Karalystėje pasiekė 40 proc. [3]. Dar didesnį nerimą kelia tai, kad pastaruoju metu pranešama apie padidėjusį S.aureus atsparumą vankomicinui [4].

Eksperimentiniais ir klinikiniais tyrimais bei ilgalaikiais epidemiologiniais stebėjimais įrodyta, kad vienas iš pagrindinių veiksnių, turinčių įtakos atsparumo plitimui, yra antibakterinių vaistų vartojimas [5]. Mikrobų atsparumo didėjimas tiesiogiai priklauso nuo vartojamų antimikrobinių vaistų ir jų kiekio [6]. Besaikis ir neracionalus antimikrobinių vaistų vartojimas didina mikroorganizmų atsparumą šiems preparatams [1]. Mikrobai yra gyvi organizmai, jie greitai prisitaiko prie naujų sąlygų, taigi mažai tikėtina, kad jų atsparumas nedidės. Tačiau šis procesas būtų daug lėtesnis ir kontroliuojamas, jeigu antimikrobinių vaistų būtų skiriama racionaliai– tik tada, kai būtina, parenkant tinkamus antimikrobinius vaistus, reikiamą jų dozę ir optimalią vartojimo trukmę [7]. Siekiant kontroliuoti rezistentiškų mikroorganizmų plitimą, PSO rekomenduoja rinkti ir analizuoti duomenis apie mikrobų atsparumo kitimą bei antibiotikų suvartojimą, nes tik turint išsamius duomenis apie esamą situaciją, galima padaryti išvadas ir priimti sprendimus, kurie galėtų sumažinti antimikrobiniams preparatams atsparių mikroorganizmų atsiradimo ir plitimo galimybes [8]. Lietuvoje sisteminio antibiotikų suvartojimo analizė tretinio lygio ligoninėje nėra žinoma. Taip pat nėra žinoma, ar galimos sąsajos tarp antibiotikų suvartojimo intensyvumo tretinio lygio ligoninėje bei mikroorganizmų atsparumo pokyčių.

2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: nustatyti antibiotikų metinio vartojimo pokyčius bei jų galimas sąsajas su mikroorganizmų rezistentiškumo pokyčiais.

Darbo uždaviniai:

1. Ištirti antibiotikų suvartojimą ir jo kitimą 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje. 2. Panagrinėti chirurginio profilio skyrių antibiotikų suvartojimą ir jo galimas sąsajas su atliekamų operacijų skaičiumi.

3. Nustatyti kelių dažniausiai vartojamų panašaus veikimo spektro antibiotikų suvartojimą ir jo kitimą 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje.

4. Nustatyti dviejų svarbių mikroorganizmų (Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae) atsparumo kitimą 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje.

5. Nustatyti galimas sąsajas tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir dviejų svarbių mikroorganizmų (Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae) atsparumo kitimo.

3. LITERATŪROS APŽVALGA

3.1. RACIONALUS VAISTŲ VARTOJIMAS

Racionalaus vaistų vartojimo apibrėžimas

Racionalaus vaistų vartojimo apibrėžimas buvo priimtas 1985m. Kenijoje vykusioje tarptautinėje konferencijoje: „ Vaistų vartojimas racionalus, kai pacientui vaistai skiriami, atsižvelgiant į jo klinikinę būklę, nustatomos tikslios dozės, parenkama tinkama gydymo trukmė bei siekiama kuo mažesnių paciento ir visuomenės išlaidų“ [9].

Neracionalios farmakoterapijos priežastys:

PSO nurodo šias dažniausias neracionalios farmakoterapijos priežastis: • Polifarmacija;

• Netinkamas antimikrobinių vaistų vartojimas (neadekvati dozė arba vartojimas, sergant ne bakterinės kilmės ligomis);

• Per dažnas injekcinių formų taikymas; • Klinikinių indikacijų nesilaikymas; • Netinkama pacientų savigyda [9].

Racionalus antibiotikų vartojimas

Racionalus antibiotikų vartojimas apima bendruosius racionalaus vaistų vartojimo principus ir kai kuriuos specifinius antimikrobinių vaistų vartojimo aspektus. Antibiotikų vartojimas laikomas racionaliu, jeigu:

• Antibiotikas parenkamas pagal jo veiksmingumą, saugumą bei farmakoekonomiškumą;

• Antibiotikas skiriamas numatant tinkamą vartojimo būdą, pakankamas dozes ir reikiamos trukmės gydymo kursą;

• Antibiotiko veiksmingumas ir saugumas yra nuolat stebimas viso gydymo metu. Antibiotikai gali būti vartojami tiksliai žinant sukėlėją ir jo jautrumą (specifinis antibiotikų vartojimas) arba numatant galimą sukėlėją ir jo jautrumą (empirinis antibiotikų vartojimas).

Idealiu atveju antibiotikai skiriami pagal žinomą sukėlėją ir jo jautrumą antibiotikams. Tuo tikslu prieš skiriant antibiotiką būtina tinkamai paimti infekuotos organizmo medžiagos bakteriologiniam ištyrimui ir pagal šio tyrimo rezultatus paskirti antibiotiką. Tačiau ne visuomet ligonio būklė leidžia laukti mikrobiologinio tyrimo atsakymo, kuris geriausiu atveju gaunamas po 2–3 parų. Taigi dažniausiai antibiotikai skiriami empiriškai, tik spėjant galimų sukėlėjų spektrą ir jautrumą antimikrobiniams vaistams. Tokiais atvejais skiriant antibiotikus reikėtų laikytis racionalaus empirinio antibiotikų vartojimo principų [1].

3.2. ANTIBIOTIKŲ VARTOJIMO APŽVALGA

Antimikrobinės medžiagos yra vienas ryškiausių šiuolaikinės medicinos pažangos pavyzdžių. Jų nauda žmonijai yra akivaizdi [10]. Antimikrobinių vaistų atradimas žymiai sumažino infekcinių ligų grėsmę. Šių „nuostabių vaistų“ vartojimas , sanitarinių bei gyvenimo sąlygų gerinimas, racionali mityba ir plačiai paplitusios imunizacijos programos sumažino mirštamumą nuo anksčiau plačiai paplitusių nepagydomų ir mirtinų ligų [2]. Stiprų ir specifinį vaistų nuo mikrobų veiklumą lemia jų selektyvumas taikiniams, kurie būdingi tik mikroorganizmams arba daug reikšmingesni jiems negu žmogui [10]. Šiuo metu žinomi keturi antibiotikų veikimo mechanizmai:

• bakterijų ląstelės sienelės sintezės slopinimas, • ląstelės citoplazminės membranos laidumo keitimas, • citoplazmos baltymų sintezės slopinimas,

• bakterijų nukleino rūgščių sintezės slopinimas [11].

Antibiotikų vartojimas gydymo ir profilaktikos tikslais yra viena iš pagrindinių infekcinio proceso farmakoterapinės korekcijos grandžių. Profilaktiškai skiriami antibiotikai chirurginių procedūrų metu sumažina operacinių žaizdų infekcijų dažnį. Adekvatus ir laiku pradėtas ūmiomis infekcinėmis ligomis sergančių ligonių gydymas pagerina susirgimų išeitis. Tai žinodami gydytojai skirdami antibiotikus bando spręsti klinikines problemas, kurios gali būti ne tik bakterinės kilmės (pvz.: karščiavimas) ir netgi tuomet, kai įtaria, jog infekcija yra virusinės kilmės. Toks požiūris skatina netikslingai didelį antibiotikų vartojimą visuomenėje ir tai yra varomoji jėga bakterijoms evoliucionuoti, t.y. įgyti apsauginius mechanizmus prieš ilgą laiką sėkmingai naudotus antibiotikus [1].

Europos Komisijos siūlymu 2001m. lapkričio mėn. buvo patvirtinta Europos Tarybos Rekomendacija dėl teisingo antimikrobinių vaistų vartojimo medicinoje. Pagal šias rekomendacijas skiriant antibiotikus, pirmiausia turėtų būti įvertintas galimas atsparumo išsivystymas. Deja, per pastaruosius metus situacija antibiotikų vartojimo srityje ne daug pasikeitė [12].

2005 m. Turkijoje atliktas tyrimas parodė, kad 40 proc. atvejų antibiotikų šioje šalyje skirta nenustačius tikslaus sukėlėjo, 55 proc. atvejų– antimikrobiniai vaistai skirti nesilaikant jų vartojimo indikacijų, gydymo trukmė buvo nepakankama [13]. Australijoje mažiau kaip 50 proc. antibiotikų vartojimo atvejų Melburno ligoninėse atitiko rekomendacijas [14]. Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktų tyrimų duomenimis, infekcinėms ligoms gydyti netinkamai skiriama apie 50 proc. išrašomų antimikrobinių vaistų. Tai netikslingas vaisto paskyrimas, neteisingas pasirinkimas, dozavimas ir gydymo trukmė [1]. Be to, šioje šalyje tik ketvirtadalis (25 proc.) antibiotikų vartojimo atvejų pagrįsti kultūros tyrimais ir jautrumo testais, Italijoje – tik 2 proc., o Indijoje šiuos tyrimus galima atlikti tik keliose ligoninėse. Tačiau statistika rodo, kad netgi ir turint galimybę atlikti antibiotikų jautrumo testus, neretai jų atsisakoma arba į testų duomenis neatsižvelgiama [15].

Lietuvoje atliktų tyrimų duomenimis, antibiotikai mūsų šalyje vartojami gausiai ir nepagrįstai, nėra antibiotikų skyrimo tvarkos, paremtos mikrobiologiniais sukėlėjo, jo jautrumo antimikrobiniams vaistams nustatymo tyrimais ir kitais racionalios antibiotikų terapijos principais, antibakterinių vaistų vartojimas yra per mažai kontroliuojamas. Didžiausią dalį skiriamų antibakterinių vaistų sudaro plataus veikimo spektro antibiotikai [2, 16].

2006 m. KMU Šeimos medicinos klinikoje atliktas retrospektyvus apžvalginis tyrimas patvirtino faktą, kad gydytojai antibiotikus skiria nesilaikydami jų racionalaus vartojimo rekomendacijų: tik 9.5 proc. atvejų visiškai atitiko racionalaus antibiotikų vartojimo rekomendacijas, o atlikus jautrumo testą, antimikrobinių vaistų skirta tik dviem pacientams (1 proc.) iš beveik 3000 [17].

Lietuvoje antibiotikai yra receptiniai vaistai. Tačiau šios nuostatos ne visada laikomasi, todėl egzistuoja potencialios sąlygos savigydai. Tai viena iš neteisingo antibiotikų vartojimo sričių. 2003 m. atlikus Lietuvos gyventojų savigydos antibiotikais tyrimą nustatyta, kad 23.3 proc. apklaustųjų bent kartą per metus gydėsi antibiotikais patys. Daugelis suaugusiųjų savigydai vartojo plataus spektro penicilinus, tetraciklinus, rečiau vartoti aminoglikozidai. Pagrindinis antibiotikų be recepto įsigijimo šaltinis – vaistinės. Savigydą antibiotikais tiriamieji vertino kaip daug patogesnį gydymosi būdą. Gerokai mažesnė savigyda kitose Europos šalyse,

ypač Skandinavijos. Švedijoje atlikto tyrimo metu nustatyta, kad antibiotikais patys gydosi tik mažiau nei 1 proc. gyventojų [18].

Europos ligų prevencijos ir kontrolės centro (European Centre for Disease Prevention and Control, toliau – ECDC) ekspertai 2006 m. rugsėjo mėn. atlikę mikroorganizmų atsparumo prevencijos veiklos vertinimą Lietuvoje, akcentavo, kad šalyje ši veikla nėra koordinuojama nacionaliniu lygmeniu [3].

3.3. MIKROORGANIZMŲ ATSPARUMAS (REZISTENTIŠKUMAS)

ANTIBIOTIKAMS

Mikroorganizmų rūšys, atsižvelgiant į jautrumą tam tikram antibiotikui, gali būti skiriamos į jautrias tam antibiotikui, t.y. tokias, kuriose yra tam tikro antibiotiko „taikinys“, kurį veikdamas antibiotikas veikia mikrobostatiškai ar/ir mikrobocidiškai, ir nejautrias jam rūšis, t.y. tokias, kuriose genetiškai nėra antibiotiko veikimui reikalingų „taikinių“. Jautrių tam tikram antibiotikui rūšių mikroorganizmai skirstomi į atsparius ir neatsparius tam antibiotikui variantus.

Įgytas atsparumas vienam (rezistentiškumas) ar keliems (polirezistentiškumas) antibakteriniams vaistams yra savybė, būdinga tam tikrai padermei, pasikeitus jos genomui. Galimi du genų pokyčių variantai:

• Vienas iš jų susijęs su mikroorganizmų tam tikrų genų bakterijos chromosomoje mutacijomis, dėl kurių atakuojamojo geno produktas nustoja buvęs to antibiotiko „taikiniu“. Taip atsitinka arba dėl „taikinio“ baltymo struktūros pokyčio, arba dėl to, kad „taikinio“ antibiotikas nepasiekia.

• Antras iš jų susijęs su tuo, kad atsparumą vienam ar keliems antibiotikams mikroorganizmas įgyja, kai jame atsiranda papildomų genų, dažniausiai R (rezistentiškumo) plazmidžių.

Bakterijos, tapusios atsparios vienam ar keliems antibiotikams, yra ir selektyviai pranašesnės už neatspariąsias padermes. Jos ir tampa svarbiausiu klonų bakterijų, kurios lemia epideminį atspariųjų variantų plitimą ir tam tikrų antibiotikų klinikinio poveikio mažėjimą, šaltiniu [19].

Antibiotikams atsparių bakterijų padermių atsiradimo greitis nevienodas. Yra du įgyto atsparumo tipai: a) greitasis „streptomicino tipas“, b) lėtasis „penicilino tipas“. „Streptomicino

tipas“ – tai vienpakopės mutacijos keliu įgytas atsparumas: labai atsparių mutantų susidaro vieną ar du kartus susidūrus su antibiotiku; atsparumo laipsnis nepriklauso nuo preparato koncentracijos. Pavyzdžiui, bakterijos greitai tampa atsparios tokiems antibakteriniams preparatams kaip streptomicinas, makrolidai, fuzidinas, linkozamidai, rifamicinai, senos kartos chinolonai, ir dėl to sumažėja gydymo efektyvumas. „Penicilino tipas“– tai daugiapakopių mutacijų keliu įgytas atsparumas: atsparių padermių selekcija vyksta iš lėto pakopomis, didėjant antibiotiko, kuriam įgyjamas atsparumas, koncentracijai. Šis atsparumo tipas būdingas β laktaminiams antibiotikams, aminoglikozidams, tetraciklinams, chloramfenikoliui, vankomicinui.

Artimos cheminės struktūros antibiotikams gali susidaryti pilnutinis arba dalinis kryžminis atsparumas. Pilnutinis kryžminis atsparumas būdingas tetraciklinams, dalinis– makrolidams. Atsparios meticilinui (dabar– oksacilinui) bakterijos paprastai būna jautrios cefalosporinams, bet ne atvirkščiai. Atsparumu gentamicinui ir tobramicinui pasižyminčios bakterijos būna atsparios ir kitiems aminoglikozidams, bet ne atvirkščiai [20].

Įgytojo mikroorganizmų atsparumo antibiotikams mechanizmai:

• Antibiotiko molekulės suardymas. Ryškiausias atsparumas yra β–laktaminiams antibiotikams: β–laktamazės ardo penicilinų ir cefalosporinų struktūrą, suteikia jas sintetinantiems mikroorganizmams atsparumą šiems antibiotikams.

• Aktyvus antibiotiko pašalinimas iš ląstelės tam tikrais „siurbliais“.

• Mikroorganizmų gebėjimas sintetinti fermentus, modifikuojančius antibiotiko molekulę.

• Antibiotiko taikinio ląstelėje pakitimai. Tai atvejai, kai dėl mutacijų mikroorganizmai praranda gebėjimą specifiškai sąveikauti su tam tikrais antibiotikais, o antibiotikai praranda gebėjimą veikti atitinkamą taikinį tokio mikroorganizmo ląstelėje.

• „Apeinamojo“ metabolizmo kelio baltymų molekulių – taikinių bakterijos sudarymas. Taikinys tampa atsparus atitinkamam chemopreparatui (dažniausias atsparumo ne antibiotikams, o sulfanilamidams būdas) [19].

Kintantis mikroorganizmų atsparumas antibiotikams yra natūralus biologinis reiškinys, tačiau jam gali daryti įtaka įvairūs faktoriai, pavyzdžiui, žmogaus įsikišimas. Praeityje dėl gausaus antimikrobinių vaistų kūrimo 1930–1970 m. medicina ir mokslas buvo šio reiškinio

priekyje, tačiau per pastaruosius 30 metų tik dvi naujos antibiotikų grupės papildė vaistų asortimentą [2, 11].

Mikroorganizmų atsparumas antimikrobinėms medžiagoms vis didėja, o tai lemia padidėjusį infekcinių ligų skaičių bei antimikrobinių vaistų poreikį, todėl ieškoma šio atsparumo priežasčių. Mikroorganizmų atsparumas tiesiogiai priklauso ne tik nuo antimikrobinių vaistų vartojimo medicinos praktikoje, bet ir nuo jų vartojimo žemės ūkyje gyvūnų gydymui, profilaktikai ir augimui skatinti. Dalis antibiotikų, vartojamų žemės ūkyje, per maisto produktus taip pat gali patekti į žmogaus organizmą [2, 11]. Egzistuoja teorija, kad atsparumas perduodamas iš gyvūnų (ypač gyvūnų augintinių) mikroorganizmų žmonių organizme esantiems mikroorganizmams [21]. Ne visada yra aišku, kaip atsparumas perduodamas, tačiau pastebėta, kad E. coli gali sukelti ūmų ir sunkų viduriavimą veršeliams bei atsparių betalaktaminėms medžiagoms (pvz., penicilnams ir cefalosporinams) padermių E.coli atsiradimą žmonių organizme [22]. Labai daug atvejų atsparumo perdavimo pastebėta pusiau sintetinio penicilino, meticilino, atžvilgiu [23]. Jungtinėje Karalystėje, vienoje iš veterinarijos klinikų, nustatyta meticilinui atsparūs S. aureus, kurių buvo rasta tiek klinikos aplinkoje, tiek išskirta iš gyvūnų bei aptarnaujančio personalo [24]. Kai kurie autoriai mano, kad meticilinui atsparūs auksiniai stafilokokai (MRSA) gyvūnams buvo perduoti iš žmonių [25]. Kiti mano, jog atsparių meticilinui auksinių stafilokokų perdavimas žmonių ir gyvūnų tarpe galimas abiem kryptimis [26].

3.4. ORGANIZACIJOS IR DOKUMENTAI, PADEDANTYS KOVOTI

SU MIKROORGANIZMŲ ATSPARUMO PLITIMU

Mikroorganizmų atsparumas yra pasaulinė problema, todėl ji sprendžiama dalyvaujant tarptautinėms organizacijoms, ES institucijoms.

1999 m. sukurta Europos atsparumo antimikrobiniams vaistams priežiūros sistema (European Antimicrobial Resistance Surveillance System, toliau – EARSS), kuri yra tarptautinis tinklas, kaupiantis duomenis iš Europos šalių mikrobiologijos laboratorijų apie septynių svarbiausių invazinių bakterijų (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa), sukeliančių žmonių infekcines ligas, jautrumą antimikrobiniams vaistams. Šiuo metu tinklas apima 31 Europos šalį [27].

Nuo 2006 m. birželio mėn. Nacionalinis visuomenės sveikatos tyrimų centras koordinuoja EARSS programos diegimą Lietuvoje. Projekte dalyvauja 13 mikrobiologijos

laboratorijų, kurios atlieka tyrimus iš klinikinių mėginių pagal EARSS darbo protokolus. Deja, ne visos mikrobiologijos laboratorijos dalyvauja EARSS veikloje, todėl surenkami duomenys nevisiškai atspindi Lietuvos situaciją (apima 88 proc. populiacijos) [28].

2001 m. lapkričio mėn. Europos komisija parengė rekomendacijas (2002/77/EC) šalių– narių ir Europos ekonominės erdvės šalių sveikatos ministerijoms. Pagal šias rekomendacijas skiriant antimikrobinius vaistus pirmiausia turi būti įvertintas galimas mikroorganizmų atsparumo išsivystymas [12]. Tais pačiais metais Briuselyje vykusioje ES konferencijoje inicijuotas naujas projektas – Europos antibiotikų suvartojimo priežiūra (European Surveillance of Antibiotic Consumption, toliau – ESAC). ESAC projekto tikslas – sukurti ir vystyti tarptautinį antibiotikų suvartojimo stebėjimo sistemos tinklą, kurio pagalba būtų galima surinkti patikimus duomenis apie antibiotikų suvartojimą ES ir kitose šalyse, juos palyginti bei atlikti farmakoekonominę analizę. ESAC renka duomenis apie bendrai šalyje suvartojamus antimikrobinius vaistus medicinoje, ligoninėse ir ambulatoriniam gydymui suvartojamus antibiotikus pagal nustatytus duomenų teikimo protokolus, stebi šių preparatų suvartojimo tendencijas, sezoniškumą, kitus aspektus. ESAC tinkle dalyvauja ne tik visos ES valstybės, bet ir kitos šalys – iš viso 34. Lietuva dalyvauja ESAC projekte, tačiau efektyvios antimikrobinių preparatų suvartojimo stebėsenos sistemos šalyje kol kas nėra [28, 29].

ECDC ekspertai, 2006 m. rugsėjo mėn. atlikę mikroorganizmų atsparumo prevencijos veiklos vertinimą Lietuvoje, akcentavo, kad šalyje ši veikla nėra koordinuojama nacionaliniu lygmeniu. Viena iš būtinų sėkmingos atsparumo antimikrobiniams vaistams prevencijos sąlygų – efektyvi valdymo sistema. Šios problemos sprendimui Lietuvoje sveikatos apsaugos ministro 2007 m. lapkričio 15 d. įsakymu Nr. V–9222 patvirtinta Antimikrobiniams preparatams atsparių mikroorganizmų plitimo prevencijos 2008–2014 metams programa. Programos tikslas– sumažinti antimikrobiniams preparatams atsparių mikroorganizmų atsiradimo ir plitimo galimybes. Šiam tikslui įgyvendinti iškelti uždaviniai:

• gerinti mikroorganizmų atsparumo antimikrobiniams preparatams prevencijos valdymą;

• tobulinti mikroorganizmų atsparumo antimikrobiniams preparatams stebėjimo sistemą;

• skatinti ir diegti teisingą antimikrobinių preparatų vartojimą;

• vykdyti mokslinius tyrimus, nagrinėjančius antimikrobinių preparatų vartojimą ir mikroorganizmų atsparumo didėjimą.

Šiuo metu patvirtintas programos įgyvendinimo priemonių 2008–2009 m. planas. Sėkmingam programos įgyvendinimui būtinas įvairių institucijų, gebančių keisti ir tobulinti antibiotikų vartojimo sistemą mūsų šalyje, bendradarbiavimas [3, 28].

4. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI

Mikroorganizmų atsparumo ir antibiotikų farmakoepidemiologinė analizė atlikta tretinio lygio ligoninėje.

Antibiotikų suvartojimo ligoninės skyriuose 2004– 2007 m. duomenys buvo paimti iš ligoninės vaistinės vaistų apskaitos kompiuterinės laikmenos. Į tyrimą buvo įtraukti tik stacionarinių skyrių suvartojimo duomenys, skaičiavimuose neatsižvelgta į specifinių ligoninės filialų vaistų suvartojimą. Vaistų suvartojimas išreikštas DDD skaičiumi, tenkančiu 100 lovadienių. Tyrimo metu buvo suskaičiuota, koks vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenka ligoninės vienam skyriui 2004–2007 m. Siekiant įvertinti antibiotikų suvartojimo kitimą šių metų bėgyje, palygintas vidutinis vaisto suvartojimas 2004 m. su šiuo rodikliu 2005 m., analogiškai palyginti 2005 ir 2006, 2006 ir 2007 bei 2004 ir 2007 metų duomenys. Antibiotikai buvo sugrupuoti pagal panašų veikimo spektrą į: plataus veikimo spektro penicilino ir β-laktamazės inhibitoriaus derinius (amoksicilinas ir klavulano rūgštis, ampicilinas ir sulbaktamas, piperacilinas ir tazobaktamas), plataus veikimo spektro aminopenicilinus (amoksicilinas, ampicilinas), cefalosporinus (I, II, III ir IV kartos); chinolonų grupės antibiotikus (ciprofloksacinas ir ofloksacinas), aminoglikozidus (amikacinas, gentamicinas, tobramicinas). Nustatytas kelių dažniausiai vartojamų panašaus veikimo spektro antibiotikų suvartojimas ir jo kitimas 2004– 2007 m. Taip pat apskaičiuota, koks vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenka ligoninės vienam chirurgijos skyriui 2004–2007 m. Siekiant panagrinėti chirurginio profilio skyrių antibiotikų suvartojimą ir jo galimas sąsajas su atliekamų operacijų skaičiumi, iš ligoninės medicinos statistikos skyriaus buvo paimti duomenys apie ligoninėje atliekamų operacijų skaičių 2004– 2007 m.

Mikroorganizmų atsparumo antibiotikams 2004– 2007 m. duomenys paimti iš ligoninės Mikrobiologijos laboratorijos. Tyrimui paimti duomenys apie dviejų svarbių invazinių bakterijų, Esherichia coli ir Klebsiella pneumoniae, sukeliančių žmonių infekcines ligas, jautrumą antibiotikams. Atsparumo antibiotikams nustatymas atliekamas diskų difuzijos metodu, remiantis standartine metodika. Išaugusiu sukėlėju užsėtas Miulerio– Hintono agaras (Oxoid, England). Antibiotikų diskai uždėti iš karto ant visos lėkštelės naudojant skirstytuvą arba kiekvienas diskas su steriliu pincetu uždėtas atskirai, gerai prispaudžiant prie Miulerio– Hintono agaro paviršiaus. Petri lėkštelės inkubuotos 35˚C temperatūroje. Po 18–24 val. matuotos mikroorganizmų augimą slopinančios zonos, apvalinant iki pilno milimetro. Slopinimo zonų dydžiai

interpretuoti pagal Nacionalinio klinikinių laboratorijų standartų komiteto (NCCLS – angl. National committee for clinical laboratory standards) M2 – A6 lenteles.

Kiekybiniam tyrimo duomenų įvertinimui apskaičiuotas matematinis vidurkis ir standartinis nuokrypis. Statistinio įvertinimo tikslumui ir patikimumui nustatyti apskaičiuoti pasikliautinieji intervalai (pasikliautinumo lygmens p<0.05). Skaičiavimai atlikti Microsoft Office Excel 2003 programa. Duomenų statistinei analizei atlikti taip pat naudotas kompiuterinės programos statistikos paketas ”SPSS 14”. Tikrinant duomenų panašumo hipotezę, pritaikytas Mann–Whithey testas neparametriniams kriterijams. Dviejų kintamųjų (panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir mikroorganizmų atsparumo) priklausomybei įvertinti naudojome Spirmeno koreliacijos koeficientą. Duomenys statistiškai reikšmingi, kai klaidos tikimybės reikšmė p< 0.05.

5. REZULTATAI

Tyrimą sudaro penkios dalys. Pirmoje dalyje įvertinamas antibiotikų suvartojimo kitimas 2004–2007 metais, antroje dalyje nagrinėjamas chirurginio profilio skyrių antibiotikų suvartojimas ir jo galimos sąsajos su atliekamų operacijų skaičiumi, trečioje dalyje aptariamas kelių dažniausiai vartojamų panašaus veikimo spektro antibiotikų suvartojimas ir jo kitimas 2004–2007 metais, ketvirtoje dalyje – kelių svarbiausių mikroorganizmų (Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae) atsparumo kitimas 2004–2007 metais, o penktoje dalyje– galimos sąsajos tarp panašaus veikimo spektro antibiotikų suvartojimo ir kelių svarbiausių mikroorganizmų (Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae) atsparumo kitimo.

5.1. ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMO KITIMAS 2004–2007 METAIS

Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais, standartinis nuokrypis, 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos pateikti 1 lentelėje.

Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004– 2007 metais grafiškai pavaizduotas 1 pav.

Palyginus antibiotikų suvartojimą 2004 ir 2005 m., 2005 ir 2006 m. bei 2006 ir 2007 m., rezultatai parodė, kad statistiškai reikšmingas pokytis tarp dviejų paeiliui einančių metų yra tik fluorchinolonų grupės atstovo ofloksacino bei sudėtinio plataus veikimo spektro ureidopenicilino– piperacilino ir β– laktamazės inhibitoriaus – tazobaktamo preparato atveju .

Antibiotikai _{95 proc. pasikl.int. apatinė ir viršutinė ribos} Vidurkis (standartinis nuokrypis)

2004 2005 2006 2007

Penicilinai J01C

Amoksicilinas 2.7986 (7.2795) 3.1203 (8.0042) 3.2846 (8.3226) 3.8165 (9.7401) 1.7580- 3.8391 1.9637- 4.2768 2.0949- 4.4743 2.4242- 5.2088 Amoksicilinas ir klavulano rūgštis 0.0471 (0.247) 0.0516 (0.1693) 0.0759 (0.1522) 0.0738 (0.1969) 0.0118- 0.0824 0.0271- 0.0760 0.0541- 0.0976 0.0457- 0.1020 Ampicilinas 2.8795 (3.8606) 2.9180 (4.1421) 2.9537 (4.5826) 3.1458 (4.0935) 2.3276- 3.4313) 2.3195- 3.5165 2.2986- 3.6087 2.5606- 3.7309 Ampicilinas ir sulbaktamas 1.3283 (2.8989) 1.2985 (3.0765) 1.3154 (2.4026) 2.0274 (4.9859) 0.9139- 1.7427 0.8540- 1.7430 0.9719- 1.6588 1.3147- 2.7401 Benzatino benzilpenicilinas 0.0046 (0.0156) 0.0037 (0.0098) 0.0022 (0.0077) 0.0025 (0.0121) 0.0024- 0.0069 0.0022- 0.0051 0.0011- 0.0033 0.0008- 0.0043 Benzilpenicilino natrio druska 4.8845 (6.3689) 4.6709 (5.9869) 5.9224 (11.3396) 5.4976 (9.6614) 3.9741- 5.7949 3.8059- 5.5362 4.3014- 7.5433 4.1166- 6.8787 Oksacilinas 4.0301 (5.1897) 4.7456 (5.472) 4.8126 (5.4909) 4.8781 (6.0751) 3.2883- 4.7720 3.9550- 5.5362 4.0277- 5.5975 4.0096- 5.7465 Fenoksimetilpenicilinas 0.4534 (2.6692) 0.4223 (2.2446) 0.4325 (2.4877) 0.3851 (2.3538) 0.0719- 0.8350 0.0979- 0.7466 0.0769- 0.7881 0.0486- 0.7215 Piperacilinas ir tazobaktamas 0.0440 (0.2062) 0.1562 (0.4861) 0.3359 (0.8331) 0.4301 (1.1499) * 0.0145- 0.0735 0.0860- 0.2264 0.2168- 0.4550 0.2658- 0.5945 **** Cefalosporinai J01D Cefaleksinas 0.0168 (0.0508) 0.0094 (0.0312) - - 0.0095- 0.0240 0.0049- 0.0139 Cefazolinas 2.7812 (5.5639) 4.2613 (10.4936) 3.1109 (6.4235) 3.9467 (8.1767) 1.9859- 3.5765 2.7451- 5.7775 2.1926- 4.0291 2.7779- 5.1155 Cefuroksimas 4.6031 (5.5813) 5.5862 (6.0394) 7.3324 (6.7641) 8.1616 (7.4133) 3.8053- 5.4009 4.7135- 6.4588 6.3655- 8.2993 7.1019- 9.2213 **** Cefoperazonas 0.0328 (0.1447) 0.0571 (0.1729) 0.0638 (0.23) 0.0370 (0.1887) 0.0121- 0.0535 0.0321- 0.0821 0.0310-0.0967 0.0101- 0.0640 Cefoperazonas ir sulbaktamas - 0.0450 (0.2302) 0.0378 (0.1244) 0.1229 (0.5411) 0.0117- 0.0783 0.0200- 0.0556 0.0455- 0.2002 *** Cefotaksimas 0.2266 (0.6888) 0.2611 (0.7487) 0.2667 (0.6499) 0.2974 (0.6684) 0.1281- 0.3251 0.1529- 0.3692 0.1738- 0.3596 0.2019- 0.3930 Ceftazidinas 0.4537 (1.1272) 0.4849 (1.2032) 0.4773 (1.2665) 0.5799 (1.1999) 0.2925- 0.6148 0.3110- 0.6587 0.2963- 0.6583 0.4084- 0.7514 Ceftriaksonas 0.1660 (0.4088) 0.0956 (0.258) 0.2711 (0.5809) 0.3616 (0.787) 0.1076- 0.2244 0.0583- 0.1329 0.1881- 0.3542 0.2491- 0.4741 Cefepimas 0.0050 (0.0343) 0.0099 (0.0668) 0.0042 (0.024) 0.0234 (0.1344) 0.0001- 0.0099 0.0002- 0.0195 0.0007- 0.0076 0.0042- 0.0426 Tetraciklinai J01A Doksiciklinas 3.5221 (12.608) 3.2108 (11.9465) 3.5350 (12.6617) 2.8768 (9.8606) 1.7198- 5.3243 1.4846- 4.9369 1.7251- 5.3449 1.4672- 4.2863

1 lentelė. Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais, standartinis nuokrypis, 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos. (Lentelės tęsinys 20 psl.)

1 lentelės tęsinys

Antibiotikai _{95 proc. pasikl.int. apatinė ir viršutinė ribos} Vidurkis (standartinis nuokrypis)

Makrolidai ir linkozamidai J01F Azitromicinas 0.0128 (0.0624) - - - 0.0039- 0.0218 Klaritromicinas 0.2332 (0.4953) 0.3418 (1.0607) 0.2648 (0.6043) 0.2087 (0.462) 0.1624- 0.3040 0.1885- 0.4951 0.1784- 0.3512 0.1426- 0.2747 Eritromicinas 0.2512 (1.3395) 0.2153 (1.1951) 0.2351 (1.3489) 0.2061 (1.2307) 0.0597- 0.4427 0.0427- 0.3880 0.0423- 0.4280 0.0302- 0.3820 Klindamicinas 0.0199 (0.0578) 0.0224 (0.0655) 0.0266 (0.1032) 0.0252 (0.0704) 0.0116- 0.0281 0.0130- 0.0319 0.0118- 0.0413 0.0151- 0.0352 Chinolonai J01M Ciprofloksacinas 1.8722 (3.5879) 1.6526 (3.2559) 1.9416 (3.5187) 2.0832 (3.422) 1.3593- 2.3851 1.1822- 2.1231 1.4386- 2.4446 1.5941- 2.5724 Ofloksacinas - 0.0072 (0.0348) 0.1007 (0.5679) 0.0061 (0.0303) 0.0022- 0.0123 0.0195- 0.1819 0.0018- 0.0104 ** Sulfonamidai J01E Sufametoksazolis ir trimetoprimas 5.1708 (22.4684) 5.0179 (20.7358) 4.0548 (16.8234) 4.7000 (21.0432) 1.9591- 83826 2.0217- 8.0140 1.6500- 6.4597 1.6920- 7.7080 Aminoglikozidai J01G Amikacinas 0.6071 (1.281) 0.6012 (1.1549) 0.6248 (1.1645) 0.6411 (1.3099) 0.4240- 0.7902 0.4240- 0.7902 0.4584- 0.7913 0.4539- 0.8284 Gentamicinas 4.2623 (5.2844) 6.9004 (17.5262) 5.4861 (8.7781) 4.4038 (7.0222) 3.5069- 5.0177 4.3680- 9.4328 4.2313- 6.7409 3.400- 5.4076 Tobramicinas 0.0164 (0.0655) 0.0074 (0.0298) - - 0.0071- 0.0258 0.0031- 0.0117 Karbapenemai J01D Meropenemas 0.2801 (1.2003) 0.2861 (0.8226) 0.3922 (0.9238) 0.4133 (0.7459) 0.1085- 0.4517 0.1672- 0.4029 0.2601- 0.5243 0.3067- 0.5200 **** Imipenemas ir cilastatinas 0.2592 (0.9603) 0.2530 (0.9097) 0.3438 (1.0468) 0.3584 (0.959) 0.1219- 0.3965 0.1216- 0.3845 0.1942- 0.4935 0.2213- 0.4955 Kiti Vankomicinas 0.4833 (0.9968) 0.5019 (0.9595) 0.5679 (1.0539) 0.7710 (1.7087) 0.3409- 0.6258 0.3633- 0.6406 0.4173- 0.7186 0.5267- 1.0152 Linezolidas 0.0027 (0.0188) 0.0042 (0.0287) 0.0026 (0.0114) - 0.0001- 0.0054 0.0001- 0.0084 0.0010- 0.0042 Metronidazolis 2.1930 (3.7018) 2.1800 (3.8887) 3.7976 (8.7542) 4.6932 (8.5551) 1.6638- 2.7221 1.6182- 2.7419 2.5462- 5.0490 3.4703- 5.9161 **** p<0.05 lyginant : * 2004 ir 2005m.; ** 2006 ir 2007 m.; *** 2005 ir 2007 m.; **** 2004 ir 2007 m.

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 Amoksicilinas

Amoksicilinas ir klavulano rūgštis Ampicilinas Ampicilinas ir sulbaktamas Benzatino benzilpenicilinas Benzilpenicilino natrio druska Oksacilinas Fenoksimetilpenicilinas Piperacilinas ir tazobaktamas Cefaleksinas Cefazolinas Cefuroksimas Cefoperazonas Cefoperazonas ir sulbaktamas Cefotaksimas Ceftazidinas Ceftriaksonas Cefepimas Doksiciklinas Azitromicinas Klaritromicinas Eritromicinas Klindamicinas Ciprofloksacinas Ofloksacinas Sulfametoksazolis ir trimetoprimas Amikacinas Gentamicinas Tobramicinas Meropenemas Imipenemas ir cilastatinas Vankomicinas Linezolidas Metronidazolis DDD/100 lovadienių 2007 2006 2005 2004

1 pav. Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais.

Daugiau kaip 97 proc. ofloksacino suvartoja tuberkuliozės skyriai, o 2004 m. ofloksacinas buvo vartojamas tik šiuose skyriuose. Lyginant šio vaisto vidutinį suvartojimą 2005 ir 2006 metais, matomas suvartojimo padidėjimas, tačiau jis nėra statistiškai reikšmingas, o palyginus 2006 metus su 2007 metais, stebimas statistiškai reikšmingas suvartojimo sumažėjimas, t.y. 93.94 proc. (p=0.0479, t.y. p< 0.05), tačiau tarp 2005 ir 2007 metų statistiškai reikšmingo pokyčio nėra. Vidutinis ofloksacino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 2 pav.

2005: vidutinis suvartojimas 0.0072 DDD 100 lovadienių (0.0022–0.0123). 2006: vidutinis suvartojimas 0.1007 DDD 100 lovadienių (0.0195–0.1819). 2007: vidutinis suvartojimas 0.0061 DDD 100 lovadienių (0.0018–0.0104).

Ofloksacinas 0.1007 0.0022 0.0018 0.0104 0.0123 0.1819 0.0061 0.0072 0.0195 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0.18 0.20 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

2 pav. Vidutinis ofloksacino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Taigi nuo 2006 iki 2007 metų statistiškai patikimai sumažėjo ofloksacino suvartojimas. Norint įsitikinti, ar šio antibiotiko vartojimas ir toliau mažės, ar jo vartojimas buvo išaugęs tik 2006 metais, reikia ir toliau stebėti ofloksacino vartojimą.

Sudėtinio preparato – piperacilino ir tazobaktamo atveju, matome, kad vidutinis suvartojimas didėja 2004–2007 m. bėgyje.

2004: vidutinis suvartojimas 0.0440 DDD 100 lovadienių (0.0145–0.0735). 2005: vidutinis suvartojimas 0.1562 DDD 100 lovadienių (0.0860–0.2264). 2006: vidutinis suvartojimas 0.3359 DDD 100 lovadienių (0.2168–0.4550). 2007: vidutinis suvartojimas 0.4301 DDD 100 lovadienių (0.2658–0.5945).

Statistiškai reikšmingas pokytis, kuris sudaro 255.00 proc., gaunamas, palyginus 2004 ir 2005m. (p=0.0019, t.y. p<0.05) bei 2004 ir 2007 m. (877.50 proc.) (p=0.000003, t.y. p<0.05) duomenis. Vidutinis piperacilino–tazobaktamo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 3 pav.

Piperacilinas ir tazobaktamas 0.23 0.34 0.43 0.22 0.27 0.59 0.45 0.07 0.16 0.04 _0.01 0.09 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

3 pav. Vidutinis piperacilino–tazobaktamo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Taigi iš pateiktų duomenų matyti, kad statistiškai patikimai padidėjo sudėtinio antibiotiko piperacilino ir tazobaktamo skyrimas 2004- 2007 metais.

Palyginus 2004 metų vidutinį suvartojimą su 2007 metų duomenimis, statistiškai reikšmingi pokyčiai nustatyti keturių antibiotikų atveju: II kartos cefalosporino cefuroksimo, karbapenemų gr. antibiotiko meropenemo, antimikrobiniu poveikiu pasižyminčio nitroimidazolų darinio metronidazolio bei sudėtinio preparato–piperacilino ir tazobaktamo (kurio suvartojimo kitimas aptartas anksčiau), taip pat statistiškai reikšmingas pokytis nustatytas, palyginus III kartos cefalosporino ir β-laktamazės inhibitoriaus derinio cefoperazono ir sulbaktamo vidutinį suvartojimą 2005 ir 2007 metais.

Cefuroksimo atveju matome, kad vidutinis suvartojimas didėja lyginant 2004 m. su 2005 m., 2005 su 2006 ir 2006 su 2007 metais.

2004: vidutinis suvartojimas 4.6031 DDD 100 lovadienių (3.8053–5.4009). 2005: vidutinis suvartojimas 5.5862 DDD 100 lovadienių (4.7135–6.4588). 2006: vidutinis suvartojimas 7.3324 DDD 100 lovadienių (6.3655–8.2993).

2007: vidutinis suvartojimas 8.1616 DDD 100 lovadienių (7.1019–9.2213).

Vidutinis cefuroksimo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 4 pav. Vidutinis suvartojimas nuo 2004 iki 2005 m. padidėjo 21.36 proc., nuo 2005 iki 2006 m. – 31.26 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 11.31 proc., o nuo 2004 iki 2007 m. – 77.31 proc. Palyginus 2004m. vidutinį suvartojimą su 2007 m., gautas statistiškai reikšmingas pokytis (p=0.0046, t.y. p<0.05). Taigi rezultatai parodė, kad cefuroksimo suvartojimas 2004–2007 m. bėgyje didėjo.

Cefuroksimas 6.46 7.33 6.37 9.22 8.30 5.40 8.16 5.59 4.60 7.10 4.71 3.81 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

4 pav. Vidutinis cefuroksimo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Meropenemo atveju taip pat pastebimas suvartojimo didėjimas, lyginant 2004 m. su 2005 m., 2005 su 2006 ir 2006 su 2007 metais, tačiau pokyčiai nėra statistiškai reikšmingi.

2004: vidutinis suvartojimas 0.2801 DDD 100 lovadienių (0.1085–0.4517). 2005: vidutinis suvartojimas 0.2861 DDD 100 lovadienių (0.1672–0.4029). 2006: vidutinis suvartojimas 0.3922 DDD 100 lovadienių (0.2601–0.5243). 2007: vidutinis suvartojimas 0.4133 DDD 100 lovadienių (0.3067–0.5200).

Vidutinis meropenemo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 5 pav. Vidutinis suvartojimas nuo 2004 iki 2005 m. padidėjo 2.14 proc., nuo 2005 iki 2006 m. – 37.08 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 5.38 proc., o nuo 2004 iki 2007 m. – 47.55 proc. Statistiškai reikšmingas pokytis gautas, palyginus vidutinį meropenemo suvartojimą 2004 m. ir 2007

m. (p=0.02, t.y. p<0.05). Taigi rezultatai rodo, kad meropenemo suvartojimas 2004–2007 m. bėgyje didėjo. Meropenemas 0.52 0.17 0.26 0.40 0.52 0.45 _0.41 0.39 0.29 0.28 0.31 0.11 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

5 pav. Vidutinis meropenemo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Metronidazolio atveju pastebimas nežymus vidutinio suvartojimo sumažėjimas (0.59 proc.) , palyginus 2004 m. ir 2005 m. duomenis, o suvartojimo padidėjimas stebimas, lyginant 2005 ir 2006m. (74.20 proc.) bei 2006 ir 2007m. (23.58 proc.), tačiau pokytis tarp šių metų nėra statistiškai reikšmingas.

2004: vidutinis suvartojimas 2.1930 DDD 100 lovadienių (1.6638–2.7221). 2005: vidutinis suvartojimas 2.1800 DDD 100 lovadienių (1.6182–2.7419). 2006: vidutinis suvartojimas 3.7976 DDD 100 lovadienių (2.5462–5.0490). 2007: vidutinis suvartojimas 4.6932 DDD 100 lovadienių (3.4703–5.9161).

Vidutinis metronidazolio DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 6 pav. Gautas statistiškai reikšmingas pokytis, palyginus 2004 m. ir 2007 m. vidutinį suvartojimą (p=0.04, t.y. p<0.05), kuris padidėjo daugiau nei 2 kartus (114.00 proc.). Taigi iš pateiktų duomenų matyti, kad 2004- 2007m. didėjo metronidazolio skyrimas.

Metronidazolis 2.74 3.80 4.69 1.66 1.62 2.55 3.47 5.92 5.05 2.72 2.18 2.19 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

6 pav. Vidutinis metronidazolio DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Sudėtinis antibiotikas- cefoperazonas ir sulbaktamas- ligoninėje pradėtas vartoti nuo 2005 metų. Palyginus 2005 ir 2006 metus, matome, kad vidutinis suvartojimas sumažėjo 16.00 proc. Nuo 2006 iki 2007metų vidutinis suvartojimas akivaizdžiai padidėjo ir tai sudaro 225.13 proc. Vidutinis cefoperazono ir sulbaktamo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004– 2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 7 pav. Palyginus 2005 ir 2007 metų vidutinį suvartojimą, gautas statistiškai reikšmingas suvartojimo padidėjimas (p=0.0475, t.y. p<0.05), kuris sudaro 173.11 proc. Šio antibiotiko atveju galimas suvartojimo didėjimas, tačiau norint tuo įsitikinti, reiktų ir toliau stebėti jo suvartojimą.

Cefoperazonas ir sulbaktamas 0.05 0.20 0.06 0.08 0.12 0.05 0.04 0.01 _0.02 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0.18 0.20 0.22 2004 2005 2006 2007 Metai DDD/ 10 0 l o va d ie n ių

7 pav. Vidutinis cefoperazono sulbaktamo DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Plataus veikimo spektro aminopenicilino– amoksicilino atveju taip pat pastebimas vartojimo didėjimas, nors pokyčiai ir nėra statistiškai reikšmingi. Vidutinis amoksicilino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 8 pav. Vidutinis amoksicilino suvartojimas nuo 2004 iki 2007 m. padidėjo 36.37 proc.

Nuo 2005 m. ligoninėje akivaizdžiai mažėjo aminoglikozidų grupės antibiotiko– gentamicino suvartojimas, tačiau pokyčiai nėra statistiškai reikšmingi. Vidutinis gentamicino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos grafiškai pavaizduoti 9 pav. Nuo 2004 iki 2005 m. vidutinis šio antibiotiko suvartojimas išaugo 61.89 proc., o nuo 2005 iki 2007 m. suvartojimas mažėjo, o šis pokytis sudaro 36.18 proc. 2007 m. vidutiniškai antibiotiko buvo vartojama beveik tiek pat, kiek ir 2004 m. Norint įsitikinti, ar gentamicino suvartojimo tendencija yra mažėjanti, ar suvartojimas buvo padidėjęs tik 2005–2006 metais, reikia ir toliau stebėti šio antibiotiko vartojimą.

Amoksicilinas 4.28 5.21 3.28 1.76 3.84 4.47 3.82 2.80 3.12 _2.42 2.09 1.96 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 3.50 4.00 4.50 5.00 5.50 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

8 pav. Vidutinis amoksicilino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

Gentamicinas 9.43 5.41 5.49 4.40 3.51 4.37 3.40 6.74 5.02 6.90 4.26 4.23 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 2004 2005 2006 2007 Metai D D D /10 0 l o vad ien ių

9 pav. Vidutinis gentamicino DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais bei 95 proc. pasikliautinojo intervalo apatinė ir viršutinė ribos.

5.2. CHIRURGINIO PROFILIO SKYRIŲ ANTIBIOTIKŲ

SUVARTOJIMAS IR JO GALIMOS SĄSAJOS SU ATLIEKAMŲ

OPERACIJŲ SKAIČIUMI

2004–2007 metų bėgyje didėjo tretinio lygio ligoninėje atliekamų operacijų skaičius, kuris grafiškai pavaizduotas 10 pav.

55338 49419 47396 42969 0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 2004 2005 2006 2007 Metai O p er ac ij ų s kai čiu s

10 pav. Tretinio lygio ligoninėje atliktų operacijų skaičius 2004–2007 metais.

Nuo 2004 iki 2005 m., atliktų operacijų skaičius per metus išaugo 10.30 proc., nuo 2005 iki 2006 m. – 4.27 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 11.98 proc., o padidėjimas nuo 2004 iki 2007 m. sudaro 28.79 proc.

Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių tenkantis ligoninės vienam chirurgijos skyriui 2004–2007 metais grafiškai pavaizduotas 11 pav.

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 Amoksicilinas

Amoksicilinas ir klavulano rūgštis Ampicilinas Ampicilinas ir sulbaktamas Benzatino benzilpenicilinas Benzilpenicilino natrio druska Oksacilinas Fenoksimetilpenicilinas Piperacilinas ir Tazobaktamas Cefaleksinas Cefazolinas Cefuroksimas Cefoperazonas Cefoperazono sulbaktamas Cefotaksimas Ceftazidinas Ceftriaksonas Cefepimas Doksiciklinas Azitromicinas Klaritromicinas Eritromicinas Klindamicinas Ciprofloksacinas Ofloksacinas Sulfametoksazolis ir Trimetoprimas Amikacinas Gentamicinas Tobramicinas Meropenemas Imipenemas ir cilastatinas Vankomicinas Linezolidas Metronidazolis DDD/100 lovadienių 2007 2006 2005 2004 11 pav. Vidutinis kiekvieno antibiotiko DDD skaičius 100 lovadienių, tenkantis ligoninės vienam chirurgijos skyriui 2004–2007 metais.

Iš pateiktų grafikų matyti, kad augant atliekamų operacijų skaičiui, didėja šių antibiotikų vidutinis suvartojimas, tenkantis vienam chirurgijos skyriui: amoksicilino, ypač didelis šuolis matosi tarp 2006 ir 2007m., kai vidutinis amoksiciklino suvartojimas vienam chirurginiam skyriuje padidėjo daugiau nei du kartus, t.y. 136.00 proc., o suvartojimo padidėjimas nuo 2004 iki 2007 m. sudaro 176.27 proc.; piperacilino ir tazobaktamo nuo 2004 iki 2007 m. vidutinis suvartojimas išaugo daugiau nei 12 kartų (1117.50 proc.); cefazolino suvartojimas nuo 2004 iki 2007 metų padidėjo beveik 2 kartus, t.y. 97.92 proc.; cefuroksimo suvartojimo padidėjimas nuo 2004 iki 2007 m. sudaro 30.62 proc., cefoperazono ir sulbaktamo – 196.84 proc., ceftriaksono – 292.65 proc., imipeneno ir cilostatino – 67.42 proc., metronidazolio – 135.24 proc. Nepaisant atliekamų operacijų skaičiaus didėjimo, kai kurių antibiotikų vidutinis suvartojimas tenkantis vienam chirurgijos skyriui mažėja: didžiausias vidutinio suvartojimo sumažėjimas nuo 2004 iki 2007 metų yra doksiciklino atveju, o pokytis sudaro 73.36 proc., ampicilino ir sulbaktamo derinio suvartojimas per šį laikotarpį sumažėjo 40.31 proc., sulfametoksazolio ir trimetoprimo derinio – 31.49 proc., benzilpenicilino natrio – 13.07 proc. Vis dėlto daugumos vaistų suvartojimas didėja augant operacijų skaičiui. Atliekant daugiau operacijų, taip pat kyla ir daugiau komplikacijų, kurių gydymui reikalingi antibiotikai, taip pat daugiau antibiotikų reikia skirti chirurginių procedūrų profilaktikai. Bet antibiotikų augimo tempai yra žymiai didesni nei atliekamų operacijų skaičiaus didėjimas, todėl antibiotikų suvartojimo didėjimas negali būti paaiškinamas vien tik operacijų skaičiaus augimu.

5.3. KELIŲ DAŽNIAUSIAI VARTOJAMŲ PANAŠAUS VEIKIMO

SPEKTRO ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMAS IR JO KITIMAS 2004–2007

METAIS

Norint nustatyti kelių dažniausiai vartojamų panašaus veikimo spektro antibiotikų suvartojimą ir jo kitimą 2004–2007 metais, antibiotikai buvo sugrupuoti pagal panašų veikimo spektrą į: plataus veikimo spektro penicilino ir β-laktamazės inhibitoriaus derinius (amoksicilinas ir klavulano rūgštis, ampicilinas ir sulbaktamas, piperacilinas ir tazobaktamas), plataus veikimo spektro aminopenicilinus (amoksicilinas, ampicilinas), cefalosporinus (I, II, III ir IV kartos), chinolonų grupės antibiotikus (ciprofloksacinas ir ofloksacinas), aminoglikozidus (amikacinas, gentamicinas, tobramicinas).

Plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus deriniai.

Susumavus plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių (amoksicilino ir klavulano rūgšties, ampicilino ir sulbaktamo, piperacilino ir tazobaktamo) vidutinį suvartojimą 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje, gauti rezultatai rodo, kad šios grupės vaistų vartojimas didėjo. Vidutinis plataus veikimo spektro penicilino ir β-laktamazės inhibitoriaus derinių (amoksicilino ir klavulano rūgšties, ampicilino ir sulbaktamo, piperacilino ir tazobaktamo) suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais pateiktas 12 pav. Šis suvartojimas nuo 2004 iki 2005 m. padidėjo 6.12 proc., nuo 2005 iki 2006m. – 14.66 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 46.56 proc., o suvartojimo pokytis nuo 2004 iki 2007 m. sudaro 78.33 proc. Taigi pastebimas akivaizdus šios grupės antibiotikų suvartojimo didėjimas 2004–2007 metų laikotarpyje. 2.53 1.73 1.51 1.42 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00 2004 2005 2006 2007 Metai DD D/ 1 00 l o va d ie n ių

12 pav. Vidutinis plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių (amoksicilino ir klavulano rūgšties, ampicilino ir sulbaktamo, piperacilino ir tazobaktamo) suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais.

Plataus veikimo spektro aminopenicilinai.

Susumavus plataus veikimo spektro aminopenicilinų (amoksicilino, ampicilino) vidutinį suvartojimą 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje, gauti rezultatai rodo, kad šios grupės vaistų vartojimas taip pat didėjo. Vidutinis plataus veikimo spektro aminopenicilinų (amoksicilino, ampicilino) suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais pateiktas 13 pav. Šios grupės vaistų suvartojimo didėjimo tempai yra mažesni nei prieš tai aptartos, nuo 2004 iki 2005 m. suvartojimas padidėjo 6.34 proc., nuo 2005 iki 2006m. – 3.31 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 11.61 proc., o suvartojimo pokytis nuo 2004 iki 2007 m. sudaro 22.62 proc. 5.68 6.04 6.24 6.96 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 2004 2005 2006 2007 Metai D D D / 10 0 l o vad ien ių

13 pav. Vidutinis plataus veikimo spektro aminopenicilinų (amoksicilino, ampicilino) suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais.

Cefalosporinai J01D

2004–2007 m. bėgyje tretinio lygio ligoninėje didėjo ir bendras cefalosporinų suvartojimas. Vidutinis cefalosporinų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004– 2007 metais pateiktas 14 pav.

8.29 10.81 11.56 13.53 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 2004 2005 2006 2007 Metai D D D / 10 0 l o vad ien ių

14 pav. Vidutinis cefalosporinų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004– 2007 metais.

Cefalosporinų suvartojimo augimo tempai yra žymiai didesni nei aminopenicilinų. Nuo 2004 iki 2005 m. bendras vidutinis cefalosporinų suvartojimas padidėjo 30.48 proc., nuo 2005 iki 2006 m. – 6.97 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 17.00 proc., o nuo 2004 iki 2007 m. – 63.31 proc.

Chinolonai J01M

Bendras vidutinis chinolonų grupės suvartojimo kitimas nėra toks žymus kaip kitų anksčiau aptartų vaistų grupių. Vidutinis chinolonų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais pateiktas 15 pav. Nuo 2004 iki 2005 m. vidutinis chinolonų suvartojimas sumažėjo 11.34 proc., nuo 2005 iki 2006 m. padidėjo 23.04 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 2.30 proc. Palyginus 2004 ir 2007 m. suvartojimą, pastebimas padidėjimas, kuris sudaro 11.60 proc.

1.87 1.66 2.04 2.09 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 2004 2005 2006 2007 Metai D D D / 10 0 l o vad ien ių

15 pav. Vidutinis chinolonų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais.

Aminoglikozidai J01G

Vidutinis aminoglikozidų suvartojimas 2004– 2007 metų bėgyje didėjo ir mažėjo, o šiems pokyčiams daugiausiai įtakos turėjo gentamicino suvartojimo kitimas. Vidutinis aminoglikozidų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004–2007 metais pateiktas 16 pav. Nuo 2004 iki 2005 m. pastebimas žymus vidutinis aminoglikozidų suvartojimo padidėjimas, kuris sudaro 53.69 proc. Nuo 2005 iki 2007 metų bendras aminoglikozidų suvartojimas mažėjo, nuo 2005 iki 2006 m. – 18.62 proc., nuo 2006 iki 2007 m. – 17.44 proc. 2007 m. aminoglikozidų buvo suvartojama tik 3.26 proc. daugiau nei 2004m.

4.89 7.51 6.11 5.04 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 2004 2005 2006 2007 Metai D D D / 10 0 l o vad ien ių

16 pav. Vidutinis aminoglikozidų suvartojimas, tenkantis ligoninės vienam skyriui 2004– 2007 metais.

5.4. ESCHERICHIA COLI IR KLEBSIELLA PNEUMONIAE

ATSPARUMO KITIMAS 2004–2007 METAIS

Tyrimo metu buvo nustatytas Escherichia coli atsparumo ampicilinui, ampicilino ir sulbaktamo deriniui, cefuroksimui, ciprofloksacinui, gentamicinui kitimas 2004–2007 metais tretinio lygio ligoninėje. Rezultatai grafiškai pavaizduoti 17 pav. Nuolatinis E.coli atsparumo didėjimas matomas tik ciprofloksacinui, o nuo 2004 iki 2007 m. jis padidėjo 8.3 proc. Atsparumas kitiems antibiotikams keturių metų laikotarpyje ir didėjo, ir mažėjo, tačiau nuo 2004 iki 2007 m. atsparumas visiems tirtiems antibiotikams padidėjo: ampicilinui 6.8 proc., ampicilinui ir sulbaktamui 13.7 proc., cefuroksimui 2.7 proc., gentamicinui 1.8 proc. 2004–2007 m. bėgyje labiausiai padidėjo atsparumas penicilinų grupės atstovams bei ciprofloksacinui.

49.8 4.2 11.4 17 4.6 5 50.4 24.2 5.7 11.2 39.2 10.1 12.5 13.2 7.4 25.5 46.1 8.9 8.5 56.6 0 10 20 30 40 50 60 Ampicilinas Ampicilinas ir sulbaktamas Cefuroksimas Ciprofloksacinas Gentamicinas proc. 2007 2006 2005 2004

17 pav. Escherichia coli atsparumo ampicilinui, ampicilino ir sulbaktamo deriniui, cefuroksimui, ciprofloksacinui ir gentamicinui kitimas 2004–2007 metais.

Tyrimo metu nustatytas ir Klebsiella pneumoniae atsparumo kitimas 2004–2007 m. tretinio lygio ligoninėje šiems antibiotikams: ampicilino ir sulbaktamo deriniui, cefuroksimui, ciprofloksacinui, gentamicinui. Rezultatai grafiškai pavaizduoti 18 pav. Per keturių metų laikotarpį labiausiai, kaip ir E.coli atveju, padidėjo atsparumas ampicilinui ir sulbaktamui, t.y. 11.00 proc., o mažiausiai – gentamicinui, t.y. 3.80 proc. Atsparumas cefuroksimui nuo 2004 iki 2007 m. padidėjo 5.10 proc., o ciprofloksacinui – 5.00 proc. Kaip ir E.coli atveju, per keturių metų laikotarpį, pastebimi Klebsiella pneumoniae atsparumo antibiotikams padidėjimai ir sumažėjimai. Tolygiausias atsparumo kitimas yra taip pat ciprofloksacino atveju, jis yra nuolat augantis, išskyrus nežymų (0.4 proc.) atsparumo sumažėjimą nuo 2004 iki 2005 m.

45.4 34 5.5 32 47.1 33.9 5.1 23.3 42 32.4 10.5 6.8 28 56.4 39.1 35.8 0 10 20 30 40 50 60 Ampicilinas ir sulbaktamas Cefuroksimas Ciprofloksacinas Gentamicinas proc. 2007 2006 2005 2004

18 pav. Klebsiella pneumoniae atsparumo ampicilino ir sulbaktamo deriniui, cefuroksimui, ciprofloksacinui ir gentamicinui kitimas 2004–2007 metais.

5.5. GALIMOS SĄSAJOS TARP PANAŠAUS SPEKTRO

ANTIBIOTIKŲ SUVARTOJIMO IR KELIŲ SVARBIAUSIŲ

MIKROORGANIZMŲ (ESCHERICHIA COLI IR KLEBSIELLA

PNEUMONIAE) ATSPARUMO KITIMO

Tyrimo metu apskaičiuoti koreliacijos koeficientai tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir Escherichia coli bei Klebsiella pneumoniae atsparumo antibiotikams pateikti atitinkamai 2 ir 3 lentelėse.

Nustatyta stipri koreliacija tarp E.coli atsparumo ampicilinui ir plataus veikimo spektro aminopenicilinų suvartojimo (r=0.8) bei tarp E.coli atsparumo ciprofloksacinui ir chinolonų grupės antibiotikų suvartojimo (r=0.8). Didėjant plataus veikimo spektro aminopenicilinų suvartojimui (padidėjimas nuo 2004 iki 2007 metų yra 22.62 proc.), didėja ir E.coli atsparumas ampicilinui, nors nuo 2004 iki 2005 metų jis ir buvo 3.70 proc. sumažėjęs, tačiau per keturių tiriamų metų laikotarpį atsparumas padidėjo 6.80 proc. Chinolonų grupės antibiotikų suvartojimas nuo 2004 iki 2007 metų padidėjo 11.60 proc. Nors nuo 2004 iki 2005 m. jų suvartojimas buvo 11.34 proc. sumažėjęs, E.coli atsparumas ciprofloksacinui didėjo per visą keturių metų laikotarpį, o šis pokytis sudaro 8.30 proc. Abiem atvejais koreliacija teigiama, taigi priklausomybė tiesioginė.

Koreliacija tarp E.coli atsparumo ampicilino ir sulbaktamo deriniui ir plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių suvartojimo (r=0.4) bei tarp E.coli atsparumo cefuroksimui ir cefalosporinų suvartojimo (r=0.4) yra tiesioginė, tačiau žymiai silpnesnė. Plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių bendras suvartojimas 2004–2007 m. didėjo, o šis pokytis yra 78.33 proc. Didėjant šios grupės antibiotikų suvartojimui, didėjo ir E.coli atsparumas ampicilinui ir sulbaktamui, nors nuo 2004 iki 2005 metų jis buvo 8.50 proc. sumažėjęs, tačiau nuo 2004 iki 2007 metų atsparumas išaugo 13.70 proc. Nuo 2004 iki 2007 metų bendras cefalosporinų suvartojimas padidėjo 63.31 proc., o E.coli atsparumas cefuroksimui taip pat didėjo, išskyrus 2.80 proc. atsparumo sumažėjimą 2005m., tačiau nuo 2004 iki 2007 metų atsparumas cefuroksimui išaugo 2.70 proc.

Nustatyta stipri koreliacija tarp E.coli atsparumo gentamicinui ir bendro aminoglikozidų grupės antibiotikų suvartojimo (r=–0.8). Tačiau šiuo atveju koreliacija yra neigiama, taigi priklausomybė atvirkštinė. Nuo 2004 iki 2005 m. aminoglikozidų suvartojimas padidėjo 53.69 proc., tačiau E.coli atsparumas gentamicinui nuo 2004 iki 2005 m. sumažėjo 2.50 proc. Nuo 2005 iki 2007 metų aminoglikozidų suvartojimas mažėjo, o šis pokytis sudaro 32.81 proc. Nepaisant to, atsparumas gentamicinui padidėjo 4.30 proc. 2007 m. aminoglikozidų buvo suvartojama 3.26 proc. daugiau nei 2004m., o atsparumas gentamicinui 2007m. buvo 1.80 proc. didesnis nei 2004 m.

Statistiškai reikšminga koreliacija nenustatyta nei vienu iš šių atvejų (p>0.05).

E.coli atsparumas: Panašaus spektro antibiotikų suvartojimas r p ampicilinui 0.8 0.2 ampicilinui ir sulbaktamui 0.4 0.6 cefuroksimui 0.4 0.6 ciprofloksacinui 0.8 0.2 gentamicinui –0.8 0.2

2 lentelė. Koreliacijos koeficientai tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir Escherichia coli atsparumo antibiotikams.

Tiriant K.pneumoniae atsparumą antibiotikams ir panašaus spektro antibiotikų suvartojimą, nustatyta stipri koreliacija tarp K.pneumoniae atsparumo ciprofloksacinui ir chinolonų grupės antibiotikų suvartojimo. Nuo 2004 iki 2005 m. chinolonų grupės antibiotikų suvartojimas sumažėjo 11.34 proc., o K.pneumoniae atsparumas ciprofloksacinui – 0.4 proc.

Nuo 2005 iki 2006 m. chinolonų suvartojimas padidėjo 23.04 proc., o atsparumas ciprofloksacinui – 1.70 proc. Nuo 2006 iki 2007 m. chinolonų suvartojimas padidėjo 2.30 proc., atsparumas ciprofloksacinui– 3.70 proc. Šie du dydžiai (chinolonų grupės antibiotikų suvartojimas ir K.pneumoniae atsparumas ciprofloksacinui) statistiškai reikšmingai koreliuoja ne tik esant reikšmingumo lygmeniui α=0.05, bet ir α=0.01. Koreliacija teigiama, taigi priklausomybė tiesioginė.

Žymiai silpnesnė koreliacija nustatyta tarp K.pneumoniae atsparumo ampicilino ir sulbaktamo deriniui ir plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių suvartojimo (r=0.4) Nuolat didėjant bendram plataus veikimo spektro penicilino ir β laktamazės inhibitoriaus derinių suvartojimui, didėja ir K.pneumoniae atsparumas ampicilinui ir sulbaktamui, nepaisant atsparumo sumažėjimo 5.10 proc. 2006 metais. Palyginus 2004 m. duomenis su 2007 m., matome, kad atsparumas išaugo 11.00 proc. Koreliacija teigiama, taigi priklausomybė tiesioginė, nors statistiškai reikšmingo patikimumo nėra (p>0.05).

Taip pat stipri koreliacija nustatyta tarp K.pneumoniae atsparumo gentamicinui ir aminoglikozidų suvartojimo. Kaip ir tiriant šios grupės antibiotikų suvartojimą ir E.coli atsparumą gentamicinui, taip ir šiuo atveju, koreliacija neigiama, taigi priklausomybė atvirkštinė. Nuo 2004 iki 2005 m. padidėjus aminoglikozidų suvartojimui 53.69 proc., atsparumas gentamicinui sumažėjo 8.70 proc., o mažėjant suvartojimui nuo 2005 iki 2007 metų (32.81 proc.), atsparumas gentamicinui padidėjo 12.5 proc. Palyginus 2004 ir 2007 metų duomenis, matome, kad aminoglikozidų suvartojimas padidėjo 3,26 proc., o K.pneumoniae atsparumas gentamicinui – 3,80 proc. Tačiau ši koreliacija nėra statistiškai reikšminga (p>0.05).

Rezultatai neparodė ir statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp K.pneumoniae atsparumo cefuroksimui ir cefalosporinų suvartojimo (r=0.2, p>0.05).

K.pneumoniae atsparumas: Panašaus spektro antibiotikų suvartojimas r p ampicilinui ir sulbaktamui 0.4 0.6 cefuroksimui 0.2 0.8 ciprofloksacinui 1 * gentamicinui –0.8 0.2

* Statistiškai reikšminga koreliacija, esant reikšmingumo lygmeniui α=0.01.

3 lentelė. Koreliacijos koeficientai tarp panašaus spektro antibiotikų suvartojimo ir Klebsiella pneumoniae atsparumo antibiotikams.