LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
Eleonora
Norkuvienė
ULTRAGARSINIO TYRIMO
REIKŠMĖ
DIAGNOZUOJANT
ANKSTYVĄ
PODAGROS STADIJĄ BEI
VERTINANT LIGOS
EIGĄ
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)
Disertacija rengta 2012–2017 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Reumatologijos klinikoje.
Mokslinė vadovė
prof. dr. Asta Baranauskaitė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos aka-demijos medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkė
prof. dr. Brigita Šitkauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, bio-medicinos mokslai, medicina – 06B)
Nariai:
prof. dr. Inga Arūnė Bumblytė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. dr. Algidas Basevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, bio-medicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. dr. Virginijus Šapoka (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. dr. Eliseo Pascual (Alikantės Migelio Hernandezo universitetas, bio-medicinos mokslai, medicina – 06B)
Disertacija ginama viešajame Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medi-cinos akademijos MediMedi-cinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2017 m. rug-pjūčio 29 d. 13 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Didžiojoje auditorijoje.
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES
MEDICAL ACADEMY
Eleonora
Norkuvienė
ROLE OF ULTRASOUND IN EARLY
GOUT DIAGNOSIS AND ASSESSMENT
Dissertation has been prepared at the Department of Rheumatology of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2012–2017.
Scientific Supervisor:
Prof. Dr. Asta Baranauskaitė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Dissertation will be defended at the Medical Research Council of the Me-dical Academy of Lithuanian University of Health Sciences:
Chairperson:
Prof. Dr. Brigita Šitkauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Members:
Prof. Dr. Inga Arūnė Bumblytė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Dr. Algidas Basevičius (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Dr. Virginijus Šapoka (Vilnius University, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Dr. Eliseo Pascual (Miguel Hernandez University of Alicante, Biome-dical Sciences, Medicine – 06B)
The dissertation will be defended during the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of health Sciences, on the 29 th of August 2017, at 13:00 p.m. in the Big auditorium, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos.
Address: Eivenių 2, LT-50009 Kaunas, Lithuania.
TURINYS
SANTRUMPOS ... 8
ĮVADAS ... 9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 14
1.1. Podagros paplitimas ... 14
1.2. Podagros patofiziologija ... 14
1.2.1. Kristalizuota ir tirpi šlapimo rūgšties formos: struktūra, morfologija ir funkcija ... 14
1.2.2. Hiperurikemija ... 15
1.2.3. MNU kristalų susidarymo procesas ... 16
1.2.4. Ūminio uždegiminio atsako – podagros priepuolio – patogenezė ... 17
1.2.5. Lėtinės podagros patofiziologija ... 17
1.2.5.1. Podagrinio mazgelio sandara ir susidarymas ... 17
1.3. Podagros klinikinių požymių ypatumai ... 19
1.4. Podagros diagnostikos ypatumai ... 20
1.4.1. Podagros diagnostikos aukso standartas ... 20
1.4.2. Vaizdo tyrimų galimybės diagnozuojant podagrą ... 21
1.5. Podagros ultragarsinės diagnostikos ypatumai ... 22
1.5.1. Įvadas ... 22
1.5.2. Bendrieji ultragarsinio tyrimo principai ir vertinimo ypatumai sergant podagra ... 22
1.5.3. Ultargarsiniai podagros požymiai ... 23
1.5.3.1. Nespecifiniai ultragarsiniai podagros požymiai ... 24
1.5.3.1.1. Perteklinio skysčio sąnaryje požymis ... 24
1.5.3.1.2. Sinovijos vešėjimas ... 24
1.5.3.1.3. Erozijos ... 24
1.5.3.2. Specifiniai ultragarsiniai podagros požymiai ... 24
1.5.3.2.1. Dvigubo kontūro požymis ... 24
1.5.3.2.2. Podagrinis mazgelis ... 25
1.5.4. Ultragarsinio tyrimo diagnostinė vertė ir tinkamumas podagros baigtims vertinti... 26
1.6. Gydymo tikslas ir gydymo veiksmingumo vertinimas sergant podagra ... 28
1.6.1. Šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume svarba gydant podagrą ... 28
1.6.2. Podagrinio mazgelio matavimo metodai gydymo veiksmingumui vertinti lėtinės podagros tyrimų metu ... 29
2. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 31
2.1. Bendroji informacija ... 31
2.2. Tiriamųjų kontingentas ... 31
2.2.1. Ankstyvai podagros stadijai būdingų ultragarsinių požymių paieška (I tyrimo dalis) ... 31
2.2.2. Ultragarsinio tyrimo ir klinikinių podagros požymių sąsajų
vertinimas (II tyrimo dalis) ... 32
2.2.3. Ultragarsinio tyrimo pritaikomumas vertinant pacientų, vartojančių uratus mažinančius vaistus, podagros eigą (III tyrimo dalis) ... 32
2.2.3.1. Daugiacentris 6 mėnesių ultragarsinio stebėjimo tyrimas ... 32
2.2.3.2. Vieno centro 24 mėnesių ultragarsinio stebėjimo tyrimas ... 33
2.3. Imties apskaičiavimas, įtraukiant pacientus į I dalies atvejo ir kontrolės tyrimą... 33
2.4. Klinikinis tyrimas ... 33
2.5. Laboratorinis tyrimas ... 35
2.6. Ultragarsinis tyrimas ... 35
2.7. Ultragarsinio tyrimo patikimumo vertinimas ... 39
2.7.1. Tyrėjų išvadų suderinamumo vertinimas nustatant podagrai būdingus specifinius požymius ... 39
2.7.2. Podagrinio mazgelio dydžio matavimo patikimumo vertinimas analizuojant podagrinius mazgelius skaitmeniniu formatu ... 39
2.8. Sinovinio skysčio tyrimas ... 40
2.9. Uratus mažinančių vaistų skyrimo taktika podagra sergančių pacientų stebėjimo tyrimo metu ... 41
2.10. Matematinė statistinė duomenų analizė ... 41
3. REZULTATAI ... 44
3.1. Ankstyvai podagros stadijai būdingų ultragarsinių požymių paieška (I tyrimo dalis) ... 44
3.1.1. Tiriamųjų skaičius ir charakteristika ... 44
3.1.2. Tam tikrų ultragarsu nustatomų podagros požymių ir jų derinių jautrumo ir specifiškumo vertinimas ... 46
3.1.3. Ultragarsu diagnozuojamų podagros požymių (podagrinio mazgelio ir DK) palyginimas tarp ankstyvos ir vėlyvos stadijos podagros grupių ... 49
3.1.4. Informatyviausių ultragarsinių ankstyvos stadijos podagros diagnozavimo požymių paieška ... 50
3.1.5. Ultragarsinio tyrimo ir sinovinio skysčio radinių palyginimas ... 52
3.2. Ultragarsinio tyrimo ir klinikinių podagros požymių sąsajų vertinimas (II tyrimo dalis) ... 53
3.2.1. Tiriamųjų skaičius ir charakteristika ... 53
3.2.2. Ultragarsu nustatytų podagrai būdingų požymių tarpusavio sąsajų vertinimas ... 54
3.2.3. Ultragarsu nustatomų podagrai būdingų požymių ir ligos trukmės sąsajų vertinimas ... 56
3.2.4. Ultragarsu nustatomų podagrai būdingų požymių ir paciento skundų sąsajų vertinimas... 56
3.2.5. Ultragarsu nustatomų podagrai būdingų požymių ir objektyviai nustatyto poodinių podagrinių mazgelių skaičiaus sąsajų vertinimas ... 56
3.2.6. UG nustatomų podagrai būdingų požymių, šlapimo rūgšties koncentracijos ir C reaktyviojo baltymo koncentracijos kraujo serume
sąsajų vertinimas ... 57
3.2.7. Ultragarsu nustatomų sąnario specifinių podagros požymių ir paciento simptomų sutapimo analizė ... 57
3.3. Ultragarsinio tyrimo pritaikomumas vertinant pacientų, vartojančių uratus mažinančius vaistus, podagros eigą (III tyrimo dalis) ... 60
3.3.1. Daugiacentris 6 mėnesių ultragarsinio stebėjimo tyrimas ... 60
3.3.2. Vieno centro 24 mėnesių ultragarsinio stebėjimo tyrimas ... 62
3.3.2.1. Pacientų skaičius ir charakteristika ... 62
3.3.2.2. Specifinių ultragarsinių podagros požymių, laboratorinių tyrimų ir klinikinių parametrų kitimo vertinimas 24 mėnesių stebėjimo laikotarpiu gydant UMV ... 63
3.3.2.2.1. Podagrinių mazgelių skaičiaus pokyčiai ... 65
3.3.2.2.2. Dvigubo kontūro skaičiaus pokyčiai ... 69
3.3.2.2.3. Ultragarsinio „pasveikimo“ vertinimas po 24 mėnesių gydymo uratus mažinančiais vaistais ... 71
3.3.2.2.4. Podagrinio mazgelio dydžio pokyčiai, stebimi ultragarsu, gydant uratus mažinančiais vaistais ... 72
3.3.2.2.5. Podagrinio mazgelio ploto, ilgio pokyčių ir ŠRS koncentracijos tarpusavio sąsajos ... 73
3.3.2.2.6. Skirtingos anatominės srities podagrinių mazgelių pokyčių tarpusavio sąsajų, gydant uratus mažinančiais vaistais, vertinimas ... 74
3.3.2.2.6.1. I MTF sąnario ir kitų sąnarių podagrinio mazgelio dydžio pokyčių sąsajos 24-ąjį stebėjimo mėnesį ... 74
3.3.2.2.6.2. Sąnarių ir sausgyslių podagrinių mazgelių dydžio pokyčių tarpusavio sąsajos ... 76
4. REZULTATŲ APTARIMAS... 78
4.1. Ankstyvai podagros stadijai būdingų ultragarsinių požymių paieška (I tyrimo dalis) ... 78
4.2. Ultragarsinio tyrimo ir klinikinių podagros požymių sąsajų vertinimas (II tyrimo dalis) ... 83
4.3. Ultragarsinio tyrimo pritaikomumas vertinant pacientų, vartojančių uratus mažinančius vaistus, podagros eigą (III tyrimo dalis) ... 85
SANTRUMPOS
AKS – arterinis kraujospūdisCRB – C reaktyvusis baltymas
DEKT – dvigubos energijos kompiuterinė tomografija DK – dvigubo kontūro požymis
EULAR – Europos lyga prieš reumatą GS – galimybių santykis
KKK – klasės koreliacijos koeficientas (angl. intraclass correlation coefficient)
KMI – kūno masės indeksas
LSMU LKK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos
MKF – metakarpofalanginiai sąnariai (lot. articulationes metacarpophalangeae)
MNU – mononatrio uratiniai (kristalai)
MNS – mažiausias nustatomas (matavimo) skirtumas (angl. smallest detectable difference)
MTF – metatarzofalanginiai (lot. articulationes metatarsophalangeae),
NES – neutrofilų ekstraceliulinių spąstų (angl. neutrophil extracellular trap) sistema
OMERACT – reumatologijos klinikinių tyrimų baigčių vertinimas
(angl. Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) p – reikšmingumo lygmuo
PI – pasikliautinasis intervalas
PIF – proksimalieji interfalanginiai sąnariai (lot. articulationes interphalangeae)
rs – Spearmano koreliacijos koeficientas SN – standartinis nuokrypis
ŠRS – šlapimo rūgštis serume UMV – uratus mažinantys vaistai UG – ultragarsinis tyrimas
ĮVADAS
Podagra – dažniausia suaugusiųjų artrito priežastis. Sergamumas šia liga didėja, ypač išsivysčiusiose šalyse, kur paplitimas bendrojoje populiacijoje siekia 2,5–6,1 proc. [1–5]. Liga dažnai per vėlai diagnozuojama ir nors ski-riamas veiksmingas gydymas, vis dar per mažai valdoma [6, 7]. Podagra su-sijusi su daug gretutinių būklių – cukrinio diabeto [8], išeminės širdies ligos [9–11], galutinio (sin.terminalinis) inkstų funkcijos nepakankamumo [12] ri-zika, taip pat su didesniu širdies ir kraujagyslių ligų bei bendruoju mirtingu-mu [13, 14], todėl didėja ankstyvos podagros diagnostikos poreikis. Disku-tuojama apie asmenų, kuriems yra padidėjęs šlapimo rūgšties kraujo serume (ŠRS) kiekis ir dar nėra simptomų gydymą, kai audiniuose vaizdo tyrimais nustatyti mononatrio uratinių (MNU) kristalų kaupimosi požymiai [15].
Podagros diagnostikos aukso standartas – adatos formos MNU kristalų nustatymas sinovinio skysčio ar poodinio podagrinio mazgelio (sin. podag-rinio tofuso) aspirate [15, 16]. Sąnario aspiracijos tyrimas susijęs su inter-vencija ir todėl gali būti skausmingas pacientui, būtina speciali tyrėjo kvali-fikacija ir patirtis. Dauguma šeimos gydytojų, skubiosios medicinos pagal-bos gydytojų ar net gydytojų reumatologų linkę diagnozuoti ligą remdamiesi klinikiniais simptomais ir laboratoriniu ŠRS tyrimu [17]. Tai susiję su diag-nostikos klaidomis: 50 proc. atvejų ūminio priepuolio metu nustatoma nor-mali ŠRS koncentracija [18]; besimptomė hiperurikemija bendrojoje popu-liacijoje kelis kartus dažnesnė nei podagra [1]. Tarppriepuoliniu ligos laiko-tarpiu kliniškai galima nematyti jokių simptomų [15], o ligos besimpto-miams požymiams vizualizuoti tradiciškai iki šiol taikytas rentgenologinis tyrimas, nors ir tipinių vietų gana specifiškas, yra per mažai jautrus anksty-voje ligos stadijoje [19]. Tuo tikslu pastarąjį dešimtmetį aktyviai tyrinėjama naujų vaizdo tyrimų, ypač ultragarso (UG) ir dvigubos energijos kompiute-rinės tomografijos (DEKT) vertė podagros diagnostikai [19, 20]. Abu pasta-rieji tyrimai pranašesni už klinikinį tyrimą tuo, kad leidžia įvertinti kliniškai nematomas uratų kristalų sankaupas audiniuose ir simptomų išplitimą [21, 22]. UG tyrimas dėl saugumo, neinvazyvumo, galimybės vertinti pokyčius tikruoju laiku ir atlikti diagnostinę UG kontroliuojamą punkciją matomo radinio kilmei patikslinti, patrauklus ir gydytojui, ir pacientui. UG jautresnis diagnozojant sąnario erozijas palyginti su rentgenografija [23, 24]. UG dvigubo kontūro požymis (DK) – šlapimo rūgšties kristalų sankaupų sąnario kremzlėje požymis – dėl didelio specifiškumo 2015 m. įtrauktas į Europos lygos prieš reumatą (EULAR) bei Amerikos reumatologų asociacijos pa-rengtą podagros diagnostikos algoritmą [18]. Kito podagrai būdingo požy-mio – UG nustatomo podagrinio mazgelio (angl. tophus) – diagnostinė vertė
dar turi būti tikslinama. Didžioji dalis UG metodo jautrumo, specifiškumo tyrimų vykdyti tiriant pacientus, kuriems nustatyta vėlyva, išplitusi ligos stadija (vidutinė simptomų trukmė 7 metai) [25)] Šioje stadijoje UG tiriant dažniausiai podagros pažeidžiamas sąnarių grupes nustatytas labai didelis (iki 100 proc.) UG tyrimo jautrumas bei specifiškumas [26–28]. UG tyrimo jautrumas ir neigiama prognozinė vertė, kai tiriamas tik tuo metu podagros paveiktas sąnarys, mažesnė – tesiekia 60 proc. [29].Todėl podagros diag-nozavimui literatūroje siūlomi du UG testai: 12-kos sričių vertinimas tiriant rankų, kojų sąnarius ir 2 sausgysles (nustatytas jautrumas 84,6 proc., spe-cifiškumas – 83,3 proc.) [21] ir trumpas 4 sąnarių (pėdų I MTF ir kelių) UG vertinimas [30], pasižymintis 97 proc. jautrumu diagnozuojant vėlyvą po-dagros stadiją. Nėra aiški UG nustatomų podagrai būdingų požymių ar minėtų diagnostinių testų vertė diagnozuojant ankstyvą podagrą.
Devintajame reumatologijos klinikinių tyrimų baigčių vertinimo (angl. Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) (OMERACT) podag-ros ekspertų grupės susitikime buvo nutarta, kad podagros priepuolių skai-čiaus, poodinių podagrinių mazgelių dydžio arba skaičiaus klinikinis verti-nimas bei sąnaryje esančių uratinių sankaupų vertinimas UG galėtų būti laikomi podagros remisijos (sin. atoslūgio) kriterijais [31]. Trūksta tyrimų, rodančių kaip pasiūlytieji podagros remisijos kriterijai tarpusavyje susiję. Kyla klausimas – ar tarp klinikinių podagros simptomų ir UG požymių yra ryšys? Neseniai atlikti simptomų nejaučiančių pacientų, kurių kraujyje pa-didėjęs ŠRS kiekis [32, 33] ir pavieniai podagros tyrimai [26] rodo, kad po-dagros UG požymiai (podagrinis mazgelis, DK, netgi erozija) gali būti nu-statomi sąnariuose, kuriuosepacientas niekada nebuvo patyręs podagros priepuolių. Ar apskritai yra ryšys tarp sąnario podagros priepuolio ir UG nustatomų podagros požymių, kurie sąnariai turėtų būti tiriami UG siekiant diagnozuoti podagrą – vis dar neatsakyti klausimai.
Tyrimai parodė, kad UG galėtų būti taikomas podagra sergančių pacientų sąnarių pokyčiams po 6 ir 12 mėnesių gydant UMV vertinti [34–36], tačiau dėl nedidelio tiriamųjų skaičiaus vis dar trūksta UG stebėjimo, ypač ilgesnės nei 12 mėnesių trukmės tyrimų, kurie leistų geriau pažinti uratinių sankaupų mažėjimo sąnariuose ir aplinkinėse sąnario struktūrose tempus, taip pat UG tyrimo galimybes pastebėti pokyčius gydymo eigoje. Trūksta duomenų, kurios vietos uratinės sankaupos geriausiai tiktų UG stebėti klinikinėje praktikoje arba atliekant vaistų veiksmingumo tyrimus. Nėra žinoma, ar teigiami sąnarių pokyčiai skiriant UMV susiję su aplinkinių sąnario struk-tūrų pokyčiais, ar vieno sąnario pokyčiai susiję su kitų sąnarių pokyčiais. Keliama hipotezė, kad vieno tikslinio podagrinio mazgelio stebėjimas UG galėtų prognozuoti visų kitų podagrinių mazgelių mažėjimą organizme [31, 37, 38], tačiau nėra tai patvirtinančių tyrimų.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
TikslasNustatyti ultragarsinio tyrimo reikšmę diagnozuojant ankstyvą podagros stadiją ir vertinant ligos eigą.
Uždaviniai
1. Nustatyti ir palyginti ultragarsinius podagros požymius ankstyvoje ir vėlyvoje podagros stadijose.
2. Nustatyti sąnarių grupes, kurių ultragarsinis vertinimas būtų infor-matyviausias diagnozuojant ankstyvos stadijos podagrą.
3. Įvertinti podagros klinikinių simptomų ir ultragarsinių požymių są-sajas.
4. Įvertinti podagros specifinių ultragarsinių požymių kitimą gydant ura-tus mažinančiais vaistais, atsižvelgiant į šlapimo rūgšties koncentra-cijos pokyčius kraujo serume.
5. Įvertinti ultragarsu nustatomų skirtingos anatominės srities podagrinių mazgelių pokyčių tarpusavio sąsajas gydant uratus mažinančiais vais-tais.
Darbo mokslinis naujumas
Nustatyta specifinių UG podagros požymių raiška ir kitų autorių siūlytų UG diagnostinių testų vertė ankstyvoje ligos stadijoje. Sukurtas naujas UG testas, skirtas ankstyvos podagros stadijos diagnostikai. Iki šiol UG tyrimo vertė nustatinėta tiriant pacientus, kuriems nustatyta išplitusi, mazginė (sin. tofusinė) ligos stadija [25]. Sistemingai išnagrinėtos klinikinių ligos simp-tomų ir UG podagros požymių sąsajos, tiriant keturiasdešimt anatominių struktūrų, įtraukiant ir rankų sąnarius bei sausgysles. Iki šiol atliktų tyrimų metu nagrinėtos tik I MTF sąnario, kelio sąnario ir kelio srities apiesą-narinių stuktūrų bei kulnakaulio (sin. achilo) sausgyslės UG pokyčių ir kli-nikinių podagros simptomų sąsajos [26, 32, 39]. Dalyvaujant daugia-centriame tarptautiniame tyrime patvirtintos ankstesnių pavienių tyrimų išvados, kad UG tyrimas jautrus audinių pokyčiams pastebėti gydant UMV. Pirmą kartą, turimomis žiniomis, tirtas plaštakų pirštų sąnarių, riešų, tri-galvio raumens sausgyslės, II–V MTF sąnarių UG pokyčių kitimas, nes iki šiol atliktuose tyrimuose buvo apsiribojama I MTF ir kelių sąnarių pokyčių stebėjimu [34–36]. Kartu su dar vienu Italijos centru, savo rezultatus pa-skelbusiu tik 2017 m. kovo mėnesį [40], pirmą kartą ištirti sąnarių ir saus-gyslių po dvejų gydymo metų UG pokyčiai, nes iki šiol atliktų UG tyrimų
ilgiausia pokyčių stebėjimo trukmė buvo 12 mėnesių. Pirmą kartą, turimais duomenimis, tirtos tam tikrų sąnarių ir sausgyslių UG pokyčių tarpusavio sąsajos. Pateikiami iki šiol neskelbti duomenys apie UG podagrinio maz-gelio matavimo stabilumą bei UG nustatomo podagrinio mazmaz-gelio dydžio mažiausią nustatomą skirtumą (MNS) (angl. smallest detectable difference), vertinant skaitmeninio formato UG vaizdus. Iki šiol tik vienas centras tyrė UG nustatomo podagrinio mazgelio dydžio matavimo paklaidas, ir tai buvo atliekama tiriant pacientą tikruoju laiku [36]. Pateikiame iki šiol neskelbtą UG nustatomo podagrinio mazgelio dydžio matavimo metodiką (matuojant podagrinio mazgelio plotą) kaip tinkamą podagros baigtims gydant UMV, UG vertinti.
Darbo praktinė reikšmė
Atliktas disertacinis darbas turi nemažą praktinę reikšmę – remiantis tyrimo rezultatais pateiktos 5 praktinės rekomendacijos.
Tyrimas įrodė, kad UG metodas yra tinkamas ankstyvai podagros diag-nostikai. Pasiūlytas trumpas, pakankamai tikslus ir kasdienėje klinikinėje praktikoje lengvai pritaikomas UG diagnostinis testas, galintis padėti pa-tvirtinti podagros diagnozę neaiškiais arba netipiškais ligos atvejais.
Įrodyta, kad UG tyrimas patikslina kristalų kaupimosi vietą ir nustato uratų sankaupas sąnariuose, kuriuose nebuvo artrito simptomų, todėl galėtų būti taikomas podagros diagnostikai besimptomiu ligos laikotarpiu ir sub-klinikinių simptomų išplitimui vertinti.
Atliktas tyrimas patvirtino, kad veiksmingai gydomiems podagra sergan-tiems pacientams jau po 6 gydymo UMV mėnesių atsiranda pirmieji uratų mažėjimo audiniuose požymiai ir kad UG yra jautrus metodas tiems poky-čiams pastebėti. UG podagros požymių pokyčių sąnariuose vizualizavimas svarbus kaip paciento gydymo motyvacijos priemonė: per mažas vaistų vartojimas – viena dažniausių podagros gydymo problemų, pripažinta viso pasaulio podagros gydymo specialistų (37).
Nustatyta, kad vieno sąnario UG nustatomų uratinių sankaupų pokyčiai susiję su kitų sąnarių sankaupų pokyčiais, pagrįsta hipotezė, kad vieno tikslinio UG nustatomo podagrinio mazgelio stebėjimas gali prognozuoti viso sąnarių uratų baseino pokyčius. Šis faktas svarbus planuojant ateities klinikinius tyrimus.
UG tyrimu pagrįsta naujausia 2016 m. EULAR podagros gydymo reko-mendacija: siekti ŠRS koncentracijos < 300 µmol/l, esant lėtinei mazginei podagros stadijai. Nustatyta, kad jei ŠRS koncentracija palaikoma tarp 300– 360 µmol/l (iki šiol rekomenduojama gydymo norma nesunkios, be podag-rinių mazgelių podagros atveju) [37], po dvejų gydymo metų net 74 proc. pacientų UG dar nustatomi uratų pėdsakai audiniuose. Tai leidžia daryti
prielaidą, kad šiuolaikinis gydymas UMV turėtų būti intensyvinamas, sie-kiant greitesnio pasveikimo. Į pastarąjį faktą vertėtų atsižvelgti vertinant gydymo veiksmingumą klinikinėje praktikoje, atliekant vaistų veiksmingu-mo tyrimus ir kuriant nacionalines podagros gydymo gaires.
Atlikus mokslinį tyrimą pirmą kartą Lietuvoje UG podagros diagnostika įdiegta į klinikinę reumatologo praktiką ir pradėta taikyti LSMU ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Reumatologijos klinikoje.
1.
LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Podagros paplitimasPodagra – dažnai diagnozuojama, neįgalumą sukelianti liga, kurios pa-plitimas skirtingose šalyse 0,9–2,5 proc. [2–4]. Nors skiriamas veiksmingas gydymas, liga vėlai diagnozuojama ir vis dar mažai valdoma [6, 7]. Vakarų Europos, JAV epidemiologinių tyrimų duomenimis sergamumas podagra pastaraisiais metais nuolat didėja [1, 41, 42]. Tai siejama su hiperurikemijos rizikos veiksniais: mitybos (greitojo maisto paplitimas, daug fruktozės tu-rinčių gėrimų vartojimas), gyvensenos įpročiais (nejudra, alkoholio varto-jimas) ir su podagra susijusių gretutinių būklių, pvz., cukrinio diabeto [8], išeminės širdies ligos [9–11], galutinio inkstų funkcijos nepakankamumo [12] didėjančiu paplitimu. Didėjantis paplitimas ir laiku nediagnozuota liga skatina ieškoti naujų diagnostikos priemonių, leisiančių pastebėti podagros simptomus ankstyvesnėje, kliniškai besimptomėje stadijoje [15].
1.2. Podagros patofiziologija
Didžiausią įtaką podagros patogenezei turi MNU kristalų kaupimasis sąnariuose, kitame jungiamajame audinyje, sukeliantis ryškų vietišką užde-giminį atsaką.
1.2.1. Kristalizuota ir tirpi šlapimo rūgšties formos: struktūra, morfologija ir funkcija
Šlapimo rūgštis, acidum uricum, galutinis nukleorūgščių (adenino, gua-nino) metabolinio skilimo produktas, literatūroje dar kitaip pateikiamas „uratų“ pavadinimu, yra silpna hidrogenizuota organinė rūgštis ir norma-liomis fiziologinėmis sąlygomis (pH 7,4 ir 37 °C temperatūroje) cirkuliuoja kraujo plazmoje ir nustatoma sinoviniame skystyje tirpių vienvalenčių ani-jonų forma. Sąnariuose, kitame jungiamajame audinyje nustatomos ir ne-tirpios – kristalizuotos – uratų formos: šlapimo rūgšties arba tam tikrų drus-kų, sudarytų iš uratų anijonų, kristalai, sudarantys patognominius podagros požymius – podagrinius mazgelius. Viena dažniausių kristalizuoto urato formų – vienvalenčio natrio urato monohidratas (NaC5H3N4O3·H2O), dar kitaip vadinamas mononatrio uratu (MNU), kur urato molekulė susijungusi su viena natrio ir viena vandens molekule. Tačiau galimos ir kitos uratų mi-neralų formos [43]. Uratinio kristalo savybes 1976 m. pirmą kartą aprašė N. S. ir G. S. Mandelai. Toliau struktūrą ir augimo principus nagrinėjo
Perrinas ir bendraautoriai, 2011m. paskelbę mokslinių tyrimų rezultatus, naudodami fiziologinėmis sąlygomis egzistuojantį uratinio kristalo modelį [44].
MNU kristalas yra triklininės struktūros – išsidėstęs trijose plokštumose trijose skirtingose ašyse, kurių nei viena nėra statmena viena kitai. MNU kristalą sudaro uratų molekulės (uratų anijonai, tarpusavyje sujungti hid-rogeno grupe), glaudžiai išsidėsčiusios sluoksniais viena ant kitos suda-rydamos savotišką stelažą išilgai ilgosios kristalo ašies. Kristalo gardelės struktūroje tarp uratų molekulių išsidėsto natrio jonai ir vandens molekulės, kurios, susijungusios su uratų molekulėmis, sudaro atitinkamai natrio jonų ir vandens molekulių sluoksnius išilgai ilgosios kristalo ašies. Dėl natrio jonų ir uratų molekulių sąveikos stebimas sluoksnių bangavimas. Stiprios są-veikos jėgos tarp uratų molekulių sluoksnių MNU kristale lemia kristalo ilgosios ašies egzistavimą ir būdingą adatos formą, puikiai matomą švie-sinės mikroskopijos metodu [45].
Keliama hipotezė, kad jonizuotas MNU kristalo paviršius lemia kristalo sąveiką su biologinėmis fosfolipidų membranomis (tokiomis kaip neutrofilų plazminė membrana ir fagocitinė vakuolė), taip pat – su serumo elementais, įskaitant anijonines ir katijonines baltymų formas, taip sukeldamas užde-gimines organizmo reakcijas [46]. Šios hipotezės grindžiamos faktais, kad iš uždegimo vietos izoliuoti MNU kristalai dažniausiai būna padengti imuno-globulinu G, kurio koncentracija mažėja rimstant uždegimui (atvirkščiai proporcingai apolipoproteino B kiekiui kristalo paviršiuje). Nagrinėjant antikūnų konfigūraciją, taikant in vitro sintetinius MNU kristalų modelius, pastebėta, kad katijoninis Fab baltymo fragmentas jungiasi prie kristalo, o Fc fragmentas – lieka išorėje. Šis faktas, manoma, susijęs su kristalo geba aktyvinti komplementą ir su Fc receptoriumi susijusias ląsteles bei skatinti kristalo fagocitozę bei endogeninę ląstelių aktyvaciją ir taip palaikyti užde-giminę reakciją organizme [43].
1.2.2. Hiperurikemija
Kristalams susidaryti būtini dideli kraujyje cirkuliuojančios tirpios šla-pimo rūgšties kiekiai [47]. In vitro tyrimai rodo, kad fiziologinės tempe-ratūros ir žmogaus pH atitinkančiomis sąlygomis šlapimo rūgšties kristalai susidaro ŠRS kiekiui padidėjus daugiau 404 µmol/l (6,8 mg/dl). Todėl pa-tologine hiperurikemija rekomenduojama laikyti ŠRS koncentraciją, virši-jančią minėtą ribą [48].
Hiperurikemija – sutrikusios šlapimo rūgšties apykaitos, t. y. padidėju-sios gamybos arba sutrikusio išsiskyrimo per inkstus bei žarnyną, padarinys [47]. Uratų kiekis priklauso nuo purinų kiekio maiste, šlapimo rūgšties
tezės iš egzogeninių ir endogeninių purinų, tačiau labiausiai (net 90 proc.) hiperurikemiją lemia sutrikęs pasišalinimas per inkstus. Inkstų kilmės hiper-urikemija gali būti nulemta lėtinių inkstų ligų, diuretikų vartojimo, gyven-senos veiksnių, turinčių įtakos inkstų metabolizmui [49]. Naujausi tyrimai rodo ir genetines suaugusiųjų amžiaus idiopatinės podagros priežastis, susi-jusias su genais, koduojančiais proksimaliniuose (sin. artimuosiuose) inkstų kanalėliuose esančius fermentus, atliekančius šlapimo rūgšties apykaitą. Nu-statyti 11 uratų pernešiklių, pavadintų „šlapimo rūgšties transportosoma“, turinčių įtakos hiperurikemijai ir podagrai atsirasti [50]. Labiausiai su po-dagra susiję genai, koduojantys šiuos šlapimo rūgšties pernešiklius: URAT1 – urikazę (genas SLC22A12), GLUT9 (genas SLC2A9) ir ABCG2 (genas ABCG2)[50]. Tačiau naujausios genomo asociacijos tyrimų meta-analizės duomenimis yra iki 28 genetinių žymenų, susijusių su šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume ir iki 7-erių, susijusių su podagros at-siradimu europiečių populiacijoje [51]; skelbiamos vis naujos genetinės po-dagros sąsajos [52].
Hiperurikemija laikoma pagrindiniu podagros rizikos veiksniu, tačiau vien padidėjusi ŠRS koncentracija, be ligos simptomų, – nelaikoma podagra [53]. 2014 m. Duskin’as ir Bitan’as su bendraautoriais retrospektyviojoje analizėje skelbė, kad per septynerių metų 993 asmenų, turinčių hiperuri-kemiją, stebėjimo laikotarpį tik 3 proc. diagnozuota podagra. Tačiau podag-ros rizika 32 kartus buvo didesnė hiperurikemiją turinčių asmenų, palyginti su normalią ŠRS koncentraciją turinčiais žmonėmis. Podagros dažnis as-menų, turinčių normalią ŠRS ir padidėjusią ŠRS buvo atitinkamai 0,1 proc. ir 3,0 proc. (p < 0,001). Ligos rizika didėjo didėjant hiperurikemijos lygme-niui [54].
1.2.3. MNU kristalų susidarymo procesas
MNU kristalai susidaro asmenims, turintiems hiperurikemiją, tačiau ne visi, kurių padidėjusi ŠRS koncentracija, suserga podagra. Daroma prielai-da, kad yra kitų veiksnių, nulemiančių klinikinius simptomus. Pastarieji dar nėra iki galo išaiškinti [55]. Nustatyta, kad uratų tirpumas priklauso nuo temperatūros ir pH – žemesnėjetemperatūroje ir esant žemesniam pH, jis – mažesnis. Todėl artritas arba podagriniai mazgeliai pirmiausia atsiranda dis-taliosiose kūno vietose: kojų pirštuose, ausų kaušeliuose. Periferiniuose są-nariuose, kurių mažesni pH ir temperatūra, MNU kristalai susidaro esant 408 µmol/l ŠRS koncentracijai. 35 °C temperatūroje in-vitro kristalizacija prasideda ŠRS koncentracijai esant 360 µmol/l [55]. Kaupimasis audiniuo-se, pvz., sąnaryje, priklauso ir nuo kitų biocheminių savybių: katijonų, hi-dratų kiekio, proteoglikanų, kolageno, chondroitinsulfato buvimo [43]. Šios
sudedamosios kremzlės audinio dalys funkcionuoja kaip branduoliai, ant kurių susikaupia uratai, todėl podagra dažniau pasireiškia artrozės pa-žeistuose sąnariuose, kur kremzlės audinio nuolaužų yra daugiau. Dėl nak-tinės sąnario dehidratacijos priepuoliai dažniausiai prasideda nakties metu. Ūminės atakos pasireiškia staiga kintant šlapimo rūgšties kiekiui, pvz., badaujant arba pradėjus gydymą hipourikeminiais vaistais. Manoma, kad tai skatina naujų kristalų susidarymą arba kristalų išsiskyrimą iš esamų san-kaupų ir podagros simptomų paūmėjimą [56].
1.2.4. Ūminio uždegiminio atsako – podagros priepuolio – patogenezė Patekę į sąnarį iš kraujo arba sąnario podagrinių mazgelių, šlapimo rūgš-ties kristalai sukelia ryškų uždegiminį atsaką – podagros priepuolį, kuris ir be gydymo savaime praeina dėl antiuždegiminių tarpininkų (transformuo-jamojo augimo faktoriaus, interleukino dešimto išskyrimo, makrofagų dife-rencijacijos sutrikdymo) lemiamo reguliacijos mechanizmo [55]. Ūminiam podagriniam artritui būdinga difuzinė sinovijos infiltracija neutrofilais ir gausus neutrofilų eksudatas sąnario ertmėje [57].
1.2.5. Lėtinės podagros patofiziologija
Lėtinės podagros metu stebimas sinovijos vešėjimas, kremzlės degene-racija. Kremzlėje susidariusius uratus fagocituoja chondrocitai, išskiriantys metaloproteinazes ir kitas kremzlę ardančias medžiagas. Uratai slopina os-teoblastų funkcijas, podagrinio mazgelio sudėtyje randama į osteoklastus panašių ląstelių, todėl ardomas greta sąnario esantis kaulas ir susidaro ti-piškos podagrai kraštinės kaulo erozijos arba kaulo viduje esantys osteolizės židiniai [55, 58, 59].
1.2.5.1. Podagrinio mazgelio sandara ir susidarymas
Podagrinis mazgelis – patognominis lėtinės podagros požymis, nusta-tomas sąnario ertmėje, sausgyslėse, tepaliniuose maišeliuose, kaule, rečiau netipiškose vietose, pvz.akyje, nosyje, stubure arba vidaus organuose. Jis apibūdinamas kaip granuloma, sukelta lėtinio uždegiminio organizmo at-sako į MNU kristalus [55].
Nustatytos trys pagrindinės podagrinio mazgelio sritys: centrinė krista-linė šerdis, sudaryta iš mononatrio uratų kristalų; toliau eina gausi ląstelių vainikinė sritis ir galiausiai – išorinė fibrovaskulinė sritis [60]. Vainikinė ir fibrovaskulinė sritys sudarytos iš CD68+ makrofagų, plazminių ląstelių ir šiek tiek mastocitų. Retai randama neutrofilų. T ir B limfocitai būna
pasklidę tarp vainikinio ir fibrovaskulinio sluoksnio santykinai mažu tankumu [58, 61]. Išskiriami tokie podagrinio mazgelio prouždegiminiai veiksniai: interleukinas vienas β, interleukinas šeštas, naviko nekrozės fak-torius-α ir mieloidinės kilmės 8-asis bei 14-asis baltymai [58, 61, 62]. Taip pat išskiriamas podagrinio mazgelio transformuojantysis augimo faktorius β [61]. Nustatyta, kad transformuojantysis augimo faktorius β mažina MNU kristalų sukeltą uždegimą [63]. Išskiriami ir prouždegiminiai, ir priešuž-degiminiai podagrinio mazgelio citokinai, todėl uždegimas ir bandymas jį nuslopinti vyksta toje pačioje pažeidimo vietoje. Neseniai buvo išanali-zuotos podagrinio mazgelio baltyminės sudedamosios dalys ir nustatyta, kad į podagrinio mazgelio struktūrą įeina baltymai, susiję su adaptacine imunine sistema: imunoglobulinai, komplemento veiksniai, uždegiminiai baltymai, jungiamojo audinio ir užpildo (sin.matrikso) baltymai, apolipoproteinai ir histonai [64].
Įdomu tai, kad podagrinis mazgelis gali ir nesukelti klinikinių požymių ar aktyvaus uždegimo simptomų ilgą laiką. Taip atsitinka dėl podagrinio maz-gelio savybės fiziškai atsiriboti nuo uždegiminio atsako kristalų susikau-pimo vietoje. Neseniai tyrimai parodė, kad neutrofilų ekstraceliulinių spąstų (NES) (angl. neutrophil extracellular trap) susidarymas yra svarbus šiame procese.
NES yra ektraceliulinis patogenų žudymo metodas, veikiant neutrofilams ir kitiems granulocitams. Specialių stimulų sukeltas NES procesas pasi-reiškia neutrofilų grūdėtųjų komponentų susitelkimu bei viduląstelinės me-džiagos išsiskyrimu į ekstraceliulinę sritį. Sukeliamas išorinės ląstelės mem-branos plyšimas. Neprisitvirtinę, hidruoti NES turi į 3D erdvinės struktūros debesį panašią išvaizdą [65, 66]. Podagrinis mazgelis panašus į NES. Pa-ciento, sergančio podagra, sinovijos audinys ir podagrinis mazgelis turi ekstraceliulinės dezoksiribonukleorūgšties, nustatomos kartu su neutrofilų grūdėtaisiais komponentais. Tai rodo įvykusį NES susidarymo procesą [64, 67]. In vitro MNU kristalai greitai sukelia ekstraceliulinių spąstų susi-darymą iš neutrofilų, eozinofilų ir bazofilų. Pasireiškus podagros priepuoliui ir esant daug serumo uratų, sinovijos neutrofilai ir periferinės daugiabran-duolės (sin. polimorfonuklearų) ląstelės, reaguodamos į MNU kristalus sustiprina NES susidarymą. Procese dalyvauja interleukino vieno β ir fos-foinositido 3 kinazės signalo perdavimo sistemos [68]. Manoma, kad NES susidaro organizmui bandant nuslopinti MNU kristalų sukeltą uždegimą. Žmonėms, kurių sutrikęs NES susidarymo procesas, pavyzdžiui, pacien-tams, sergantiems lėtine granulomatozine liga, arba tiriant NES gyvūnų modelius, esant neutrofilų trūkumui, MNU kristalai sukelia lėtinį uždegimą. Normaliomis sąlygomis NES pašalina fermentas deoksiribonukleazė vienas (angl. DNases-1), mažinanti uždegimą [69]. Keliama hipotezė, kad podagra
sergančių pacientų organizme per mažai pašalinimi NES, iš neutrofilų nuolatos susidaro NES, tai lemia podagrinio mazgelio susidarymą [64] ir podagrai būdingus klinikinius požymius. Tiek ūminio artrito sukeltas sino-vitas, tiek erozijos, tiek podagriniai mazgeliai gali būti nustatomi šiuolai-kiniais vaizdo tyrimais, tarp jų – UG [70].
1.3. Podagros klinikinių požymių ypatumai
Podagra gali sukelti artritą, podagrinių mazgelių susidarymą, uratinės kilmės inkstų akmenligę arba podagrinę nefropatiją. Būdingos gretutinės būklės: arterinė hipertenzija, lipidų, angliavandenių apykaitos sutrikimas, nutukimas, išeminė širdies liga, cukrinis diabetas. Ligos progresavimas la-bai individualus, priklauso nuo daugelio endogeninių ir egzogeninių veiks-nių [57].
Tradiciškai skiriamos keturios ligos stadijos: (1) besimptomė hiperuri-kemija (nustatoma padidėjusi ŠRS koncentracija, tačiau nėra klinikinių simptomų); (2) ūminis podagrinis artritas (pirmasis podagros priepuolis); (3) protarpinė (sin.intermisinė) podagra ir (4) lėtinė (mazginė) podagra [56]. Besimptomė hiperurikemijos stadija nelaikoma podagra, tačiau pastarųjų metų UG tyrimai parodė, kad 17–42 proc. simptomų nejaučiančių asmenų, kurių ŠRS koncentracija > 8 mg/dL (> 475,84 µmol/l), sąnariuose bei saus-gyslėse UG nustatomi MNU kristalų kaupimosi požymiai [32, 33, 71], ku-riuos patvirtina MNU kristalų mikroskopijos tyrimas [71]. Todėl daroma prielaida, kad kristalai pradeda susidaryti anksčiau nei atsiranda simptomai. Siūloma nauja podagros klasifikacija, kurioje būtų skiriamos dvi besimpto-mės hiperurikemijos formos: (a) besimptomė hiperurikemija, kristalai nesu-sidaro ir (b) besimptomė hiperurikemija, kuriai esant vaizdo tyrimais nusta-tomi MNU kristalų susikaupimo požymiai [72].
EULAR 2006 m. podagros diagnostikos gairėse tipiškas podagrinis art-ritas apibūdinamas kaip staigus skausmingas sąnario patinimas, atsiradęs per 24 valandas, praeinantis per vieną arba dvi savaites [16]. Būdinga, kad simptomai prasideda staiga, dažniausiai naktį. Paūmėjimą gali sukelti gau-sus mėsiškas arba jūrų gėrybių maistas, alkoholis, sušalimas, trauma, dehi-dratacija, operacija. Apie 90 proc. pirmasis priepuolis įvyksta pėdos didžiojo piršto metatarzofalanginiame sąnaryje. Gali būti ir kitų sąnarių, dažniausiai kojų: antro, trečio metatarzofalanginių, čiurnos, kelių artritas [56]. Pirmieji podagros priepuoliai trunka 7–10 dienų [57]. Brixner’is ir bendraautoriai skelbia, kad 60 proc. podagra sergančių antras priepuolis pasikartoja per vienus ir 78 proc. – per antrus metus po pirmo epizodo [73].
Protarpinės (sin.intermisinės) podagros stadija – tai besimptomis laiko-tarpis, kurio metu gali kartotis ūminiai artritai. Nors simptomų nebūna,
MNU kristalai išlieka sąnariuose [74]. Tolesnis ligos progresavimas pasi-reiškia trumpėjančiais intervalais tarp priepuolių ir ilgesniais artrito epizo-dais.
Lėtinė (mazginė) podagra dažniausiai atsiranda po dešimtmetį trukusio protarpinių priepuolių laikotarpio. Esant didelei ŠRS koncentracijai – anksčiau. Šioje stadijoje artrito paūmėjimai dažni, ilgiau užsitęsiantys. Uždegimas apima daug sąnarių, atsiranda lėtinio poliartrito klinikiniai požymiai. Pažeidžiami ne tik kojų, bet ir rankų sąnariai. Jie deformuojasi, sutrinka funkcija. Išryškėja poodiniai podagriniai mazgeliai (sin.poodiniai podagriniai mazgeliai), nustatomi ausų kaušelių, alkūnės tepalinio maišelio, rankų pirštų, riešo, kelių, kulnakaulio (sin. achilo) sausgyslės srityse. Kar-tais podagriniai mazgeliai aptinkami širdies vožtuvų, inkstų, sklerų jungia-majame audinyje [57]. Čiuopiant podagriniai mazgeliai yra kietos konsis-tencijos dariniai, galintys savaime pratrūkti, infekuotis.
Lėtinės podagros stadijos diagnostika dažniausiai nekelia sunkumų dėl labai aiškių klinikinių simptomų. Tačiau besimptomiu ir intermisiniu ligos laikotarpiu vaizdo tyrimų galimybė nustatyti giliai audiniuose esančias ura-tines sankaupas galėtų padėti patikslinti diagnozę. Keliama hipotezė, kad simptomų nejaučiantys asmenys, turintys MNU kristalų požymių, turi didelę klinikinės podagros riziką [15, 72]. Tačiau vis dar trūksta tyrimų, nagri-nėjančių UG vertę tiek besimtomėje, tiek ūminės ir intermisinės podagros stadijoje. Būtent šių stadijų diagnozavimas laiku, gydymas galėtų sumažinti ligos progresavimą ir sukeliamą neįgalumą.
1.4. Podagros diagnostikos ypatumai 1.4.1. Podagros diagnostikos aukso standartas
Podagros diagnostikos aukso standartas – audinyje arba sinoviniame skystyje esančių adatėlių formos 1–20 µm ilgio MNU kristalų, turinčių nei-giamą dvigubą spindulių laužimą, vizualinė demonstracija poliarizuotosios šviesos mikroskopu [16, 75]. Nors MNU kristalai dažniausiai tiriami ir nu-statomi paūmėjus artritui, tačiau dažnai gali būti nustatomi ir simptomų ne-jaučiančio podagra sergančio paciento sąnariuose, ypač tų, kurių yra buvęs artrito priepuolis [74, 76, 77]. Deja, podagros diagnozės patvirtinimas, ti-riant sinovinį skystį, ne visada techniškai įmanomas [78], reikalinga tyrėjo patirtis ir intervencija gali būti skausminga pacientui [17]. Kitos kilmės kristalai, taip pat iškraipymai (angl. artefacts) panašūs į MNU kristalą, gali būti klaidingai teigiamai arba klaidingai neigiamai interpretuojami [78–80]. MNU kristalai gali būti nustatomi ir esant kitos nei podagra kilmės sąnario
uždegimui, pvz. psoriaziniam ar sepsiniam artritui [81]. Taigi dažnai prirei-kia papildomų, laboratorinių (šlapimo r. koncentracijos kraujyje padidė-jimas, CRB padidėpadidė-jimas, neutrofilinė leukocitozė) ir vaizdo tyrimų. Šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume podagros paūmėjimo metu gali būti normali [18], o uždegimo rodiklių padidėjimas nėra specifinis podagros požymis, todėl pastaruoju metu intensyviai tyrinėjamos vaizdo tyrimų ga-limybės tiek diagnozuojant podagrą, tiek vertinant ligos eigą ir gydymo po-veikį [75].
1.4.2. Vaizdo tyrimų galimybės diagnozuojant podagrą
Pirmojo podagros priepuolio metu rentgenologinis tyrimas dažniausiai neinformatyvus, išskyrus nespecifinius pažeisto sąnario minkštųjų audinių pokyčius [19]. „Skylamušio fenomenas“ – kaulo sąnarinio paviršiaus ir ne-sąnarinės erozijos, turinčios aplink matomą sklerozinę juostelę, taip pat kraštinės kaulinės išaugos sąnariniuose paviršiuose (vadinamasis kaulo ve-šėjimas), yra gana saviti podagrai požymiai (specifiškumas siekia 90 proc.). Deja, būdingi rentgenologiniai požymiai atsiranda vėlai, ir tyrimo jautrumas yra mažas (siekia 31 proc.) [20]. Tik 45 proc. pacientų, sergančių podagra, yra rentgenologinių kaulų pokyčių, išryškėjančių praėjus 6–8 metams [20] ar net 10 metų [82] po pirmojo podagrinio artrito priepuolio. Dėl šios prie-žasties galima teigti, kad rentgenologiniai podagros požymiai rodo ligos proceso lėtinę eigą [20].
Kompiuterinės tomografijos tyrimas ypač jautrus identifikuojant būdin-gas erozijas ir podagrinius mazgelius esant lėtinei podagrai [83]. Šiuo me-todu geriau nei magnetinio rezonanso tyrimu arba rentgenografija nusta-tomos podagrinės erozijos [59]. Įvertinant podagrinius mazgelius kom-piuterinė tomografija specifiškesnis nei UG ar magnetinio rezonanso tyri-mas [84], tačiau dėl mažo jautrumo ūminės podagros atveju (blogai skiria sinovitą, tendovaginitą ir ostitą) bei žalingo biologinio poveikio įprastinė kompiuterinė tomografija, rutiniškai nenaudojama podagros diagnostikai [70].
Magnetinio rezonanso tyrimas rodo nespecifinius uždegiminio artrito požymius, pvz. sinovijos išvešėjimą, kaulų eroziją ir kaulų čiulpų edemą, lengvai atkartojamas vertinant erozijas, podagrinių mazgelių dydį, kaulų čiulpų edemą ir sinovitą [70], geriau nustato erozijas nei UG ir rentgenolo-ginis tyrimas [75, 85]. Tačiau šio tyrimo panaudojimas podagrai diagnozuoti ribotas dėl didelės kainos ir sunkesnio prieinamumo.
Pastaruoju metu pasaulyje intensyviai tyrinėjamos naujo vaizdo metodo – dvigubos energijos kompiuterinės tomografijos (DEKT) – diagnostinės gali-mybės. Tyrimas paremtas skirtingos cheminės sudėties medžiagų savybe
skirtingai sugerti dviejų srautų rentgeno spinduliuotę, nukreipiamą vienu metu iš dviejų šaltinių 90° kampu. Vėliau atliekama gautų vaizdų dvimatė arba trimatė vaizdo rekonstrukcija informacinėmis technologijomis, naudo-jant spalvų kodus skirtingo tankio medžiagoms. DEKT – greitas, neinva-zinis, didelės raiškos urato kristalų, minkštųjų audinių pokyčių ir ankstyvųjų erozijų vizualizavimo metodas, kai įprastiniai pokyčiai dar nenustatomi rentgenologiškai [81]. DEKT – tikslus metodas nustatant MNU kristalus sąnariuose, sausgyslėse, raiščiuose ir minkštuose audiniuose. Šis tyrimas dėl specifiškumo naudotinas klinikinių simptomų nesukeliančiai podagrai diag-nozuoti: Choi ir bendraautoriai aprašė 100 proc. jautrumą ir specifiškumą diagnozuojant mazginę podagrą [86]. Duomenų apie DEKT jautrumą, nu-statant be matomų podagrinių mazgelių podagros stadiją, šiuo metu yra mažai ir jie – preliminarūs [81]. Deja, Lietuvoje DEKT tyrimai dar neat-liekami. Todėl uratinių kristalų sankaupoms vizualizuoti gali būti taikomas UG tyrimas, kuris lengvai prieinamas, neinvazyvus, specifiškas ir kartu su DEKT 2015 m. įtrauktas į EULAR bei Amerikos reumatologų asociacijos parengtą podagros diagnostikos algoritmą [18].
1.5. Podagros ultragarsinės diagnostikos ypatumai 1.5.1. Įvadas
UG tyrimas daugiau kaip 15 metų naudojamas kasdienėje reumatologo praktikoje uždegiminėms artropatijoms (pirmiausia reumatoidiniam artritui, seronegatyviosioms spondiloartropatijoms) diagnozuoti, aktyvumui ir gydymo veiksmingmui vertinti. Tyrimo privalumai – saugus, biologiškai ne-žalingas, neinvazyvus, galintis suteikti informacijos tikruoju laiku, prirei-kus – prie ligonio lovos. Serijiniai tyrimai leidžia įvertinti gydymo veiks-mingumą. Trūkumai: tyrimas priklausomas nuo techninių galimybių, tyrėjo kvalifikacijos [19].
1.5.2. Bendrieji ultragarsinio tyrimo principai ir vertinimo ypatumai sergant podagra
Smulkiųjų sąnarių, pvz., riešo, plaštakos, pėdos arba čiurnos, UG tyrimui reikalingas didelės skiriamosios gebos, mažiausiai 10 MHz dažnio linijinis UG jutiklis [87]. Vertinami tiek nespalvoti UG vaizdai, skirti morfolo-giniams pažeistų sąnarių ar aplinkinių audinių pokyčiams įvertinti, tiek atliekami spalvinis ir galios doplerio tyrimai, skirti regioninei lėtai kraujo-takai įvertinti bei sinovijos vaskulizacijai nustatyti. Tai atspinti vietišką
sąnario uždegimo aktyvumą [88]. Tiriant sveiko žmogaus smulkiuosius plaštakų, pėdų sąnarius nematyti kapsulės išsitempimo požymio, atsiran-dančio esant patologiniam sinovijos išvešėjimui arba skysčio pertekliui sąnaryje, nenustatoma regioninės kraujotakos aktyvumo tiriant spalviniu dopleriu. Hialininė kremzlė UG matoma kaip lygus hipoechogeninis sluoks-nis palei hiperechogeninį kaulo paviršių. Išilgai skenuojant sąnario aplinki-nes struktūras, pvz. raiščius arba sausgysles, jos matomos kaip beaidės fibri-linės struktūros, neturinčios ar turinčios minimalų skysčio kiekį apvalkale [89].
Pagrindinis podagros diagnozavimo UG privalumas, palyginti su kliniki-niu tyrimu – juo galima įvertinti gilesnes, kliniškai tiriant nepastebimas ura-tų sankaupas. Būdinga tai, kristalinės struktūros sąnariuose UG bangas laužia stipriau nei šalia esantys audiniai, pvz., nemineralizuota hialininė kremzlė ar sinovinis skystis, todėl gali būti nustatomi UG [20]. Tiriant UG podagra sergantį pacientą, tam, kad išvengti iškraipymų, svarbi jutiklio kryptis: skenuojant raiščius ir sausgysles, tiriant kremzlę svarbu, kad UG bangos kryptis būtų statmena tiriamai sričiai, kitaip atsiranda hipoechoge-niniai iškraipymai, imituojantys sausgyslės plyšimą, tariamojo dvigubo kon-tūro požymį arba tariamuosius podagrinius mazgelius sąnario ertmėje [88].
1.5.3. Ultargarsiniai podagros požymiai
1992 m. susikūrė OMERACT tyrėjų grupė. Ją sudaro nepriklausomi įvairių šalių sveikatos profesionalai, kurie domisi klinikinių ir vaizdo tyrimų plėtra, vertinimu ir duomenų patikrinimu (sin. validizavimu) reumatologi-joje. Ši grupė 2004 m. sukūrė darbo grupę, kūrusią uždegiminių artropatijų UG kriterijus ir 2005 m. paskelbusią dažniausiai reumatologijoje nustatomų UG radinių terminus ir apibrėžtis. Didžiausią dėmesį minėta darbo grupė skyrė reumatoininio artrito ir seronegatyviųjų spondiloartropatijų baigčių vertinimo metodų tyrinėjimams. Tik 2012 m. senoji reumatologinių UG radinių nomenklatūra papildyta naujais – kristalinėms artropatijoms būdingais terminais [90]. Podagros UG radinius galima būtų klasifikuoti į nespecifinius (sin. nesavituosius) požymius (sinovijos vešėjimas, perteklinio skysčio sąnaryje požymis bei erozija), nustatomus sergant ir kitomis už-degiminėmis ligomis ir specifinius (sin. savituosius) požymius (dvigubo kontūro požymis ir podagrinis mazgelis).
1.5.3.1. Nespecifiniai ultragarsiniai podagros požymiai 1.5.3.1.1. Perteklinio skysčio sąnaryje požymis
Tai – turinčios tam tikrą vidinę struktūrą neatspindinčios UG bangos (beaidės) arba silpnai atspindinčios UG bangas (hipoechogeniškos) sąnario ertmės sankaupos, ištempiančios sąnario kapsulę ir nuo suspaudimo jutikliu nustumiamos į šalį. Vertinant galios dopleriu nenustatoma aktyvi kraujotaka [91]. Laikui bėgant dėl urato atsidėjimo sąnario ertmėje minėtos sankaupos linkę labiau atspindėti UG bangas [90].
1.5.3.1.2. Sinovijos vešėjimas
Tai – proliferavusi, vaskulizuota sinovija [91]. Nesant hiperechogeninių uratų kristalų susidarymo požymių, podagros sinovito UG vaizdas panašus į reumatoidinio artrito arba kitų uždegiminių artropatijų sukeltus pokyčius [92]. Spalviniu arba galios dopleriu nustatyta sinovijos vaskulizacija susijusi su ligos aktyvumu ir atsaku į gydymą bei gali būti nustatoma iki kristalinio artrito klinikinių simptomų atsiradimo [16, 93].
1.5.3.1.3. Erozijos
Kaulinės erozijos rodo destrukcinį kaulo pažeidimą, kuris gali būti nusta-tomas sergant reumatoidiniu artritu, seronegatyviosiomis artropatijomis, taip pat ir podagra [90, 91]. Įprasta pažeidimo vieta yra MTF ir MKF sąnarių medialiosios sritys [94]. I MTF sąnario kaulinių erozijų skaičius siejamas su ūminės podagros atakų skaičiumi, ligos trukme ir sąnarių podagriniais maz-geliais [90].
1.5.3.2. Specifiniai ultragarsiniai podagros požymiai 1.5.3.2.1. Dvigubo kontūro požymis
Vienas specifiškiausių podagros UG radinių – DK požymis. MNU krista-lai daugiausia atsideda išoriniame hialininės kremzlės sluoksnyje, kuris, neatsižvelgiant į UG bangos sklidimo kampą, UG vaizduose matomas kaip hiperechogeniška linija, esanti išilgai paviršinio kremzlės krašto, lygiagreti su žemiau esančiu kaulo paviršiumi [95, 96]. Priešingai MNU kristalams, kalcio pirofosfatų kristalai dažniausiai susidaro hialininės kremzlės viduri-niame sluoksnyje, kas leidžia UG atskirti šias dvi patologijas [97]. DK po-žymis gali būti naudojamas kaip ligos aktyvumo žymuo, išnykstantis taikant
patogenetinį gydymą UMV [98, 99], taip pat nustatomas simptomų nejau-čiantiems asmenims, kurių padidėjusi ŠRS koncentracija [32, 100]. UG nustatomas DK požymis dėl didelio specifiškumo 2015 m. įtrauktas į Euro-pos lygos prieš reumatą (EULAR) bei Amerikos reumatologų asociacijos (ACR) parengtą podagros diagnostikos algoritmą [18].
1.5.3.2.2. Podagrinis mazgelis
Prie podagrai specifiškų radinių priskiamas sąnarių ir aplink sąnarį esan-čiose struktūrose – sausgyslėse, tepaliniuose maišeliuose, kituose minkštuo-siuose audiniuose – esantys podagriniai mazgeliai. Giliai kaule esantys po-dagriniai mazgeliai nematomi UG, nes UG banga nepajėgia prasiskverbti pro kaulo žievinį sluoksnį. UG galima įvertinti podagrinio mazgelio konsis-tenciją, struktūrą, ryšį su aplinkinėmis struktūromis, pvz., kaulinėmis erozi-jomis, taip pat įvertinti greta podagrinio mazgelio esantį uždegimą, jeigu naudojamas galios dopleris [101]. Sąnario podagrinio mazgelio UG vaizdas priklauso nuo podagrinio mazgelio sudėties ir ligos trukmės [90, 102, 103]. Trys podagrinio mazgelio sritys: centrinė kristalinė šerdis, vainikinė ląste-linė ir išorinė fibrovaskuląste-linė sritys (aprašytos 1.2.5.1 skyriuje) gali būti iš-skiriamos UG. Skirtingos podagrinio mazgelio sritys lemia nehomogenišką UG nustatomo podagrinio mazgelio vaizdą: kristalinė dalis matoma kaip hiperechogeniškesnė sritis, palyginti su kitomis podagrinio mazgelio dalimis ir aplinkiniais audiniais [90]. Kai kurie autoriai išskiria 3 UG podagrinių mazgelių potipius: minkštą, kietą ir mišrų, atsižvelgdami į kristalų sankaupų gausą ir kalcifikaciją: ankstyvesnėmis ligos stadijomis podagriniai mazgeliai gali atrodyti hipoechogeniškesni ir homogeniškos struktūros, turi galimą hiperechogenišką apvadą. Ilgainiui besiformuojantys kalcifikacijos židiniai podagrinį mazgelį daro nehomogenišką, turintį ryškius hiperechogeninius intarpus ir besiformuojantį akustinį šešėlį. Atsižvelgiant į susidariusį išorinį podagrinio mazgelio fibrovaskulinio sluoksnio storį (uždegiminės reakcijos) aplink heterogeninio turinio mases, UG matomas arba nematomas beaidis apvadas [23, 38, 90]. Fibrovaskuliniame sluoksnyje daug uždegiminių ląs-telių, sąveikaujančių su aplinkiniu kaulo paviršiumi. Tuo galima paaiškinti dažnai šalia podagrinių mazgelių UG stebimas erozijas [59]. Sąnario ert-mėje podagriniai mazgeliai dažniausiai nustatomi I MTF, riešų, pirštų, kelių ir alkūnių srityse [31, 90].
Sausgyslėse esantys podagriniai mazgeliai gali sukelti lengvą sausgyslių patinimą ir normalios fibrilinės struktūros pažeidimą. Jie atrodo kaip išbarstytų smulkių hiperechogeniškų židinių debesis [102]. Sausgysliniai podagriniai mazgeliai aprašomi ir kaip hiperechogeniniai linijiniai intarpai, kurie klinikinių tyrimų metu nustatyti kaip mažai specifiški podagrai [21].
Naredo ir bendraautorių atliktas daugiacentris tyrimas parodė, kad dažniau-siai sergant podagra pažeidžiamos girnelės, trigalvio raumens, kulnakaulio ir keturgalvio raumens sausgyslės [21]. Podagriniai mazgeliai nustatomi prepateliarinėje ir alkūnės tepaliniuose maišeliuose, kur jie aprašomi kaip hiperechogeniškos ar heterogeninės struktūros sritys, su aplinkiniu sinovijos išvešėjimu [104].
Dėl įvairialypės podagrinio mazgelio struktūros ir vienos nomenklatūros nebuvimo iki 2014 m. atliktuose UG tyrimuose uratų sankaupos sąnariuose vadintos labai įvairiai: sniego pūgos vaizdu, sankaupomis, hiperechogeniš-kais intarpais, hiperechogenišhiperechogeniš-kais debesies formos intarpais ir podagriniais mazgeliais (angl. tophus) [90]. Siekdama suvienodinti terminologiją, kad būtų galima universaliau pritaikyti ir vertinti atliekamų UG tyrimų duomenis, OMERACT podagros grupė 2015 m. suformulavo specifinių UG nustatomų podagros požymių apibrėžtis [94, 105]:
UG nustatomas podagrinis mazgelis (angl. tophus), neatsižvelgiant į vietą, apibūdinamas kaip apibrėžtos struktūros, nehomogeniškas, hiperecho-geninio ir / ar hipoechogeninio turinio sankaupa (su ar be akustinio šešėlio), galinti turėti beaidį apvadą.
UG nustatomi uratų telkiniai (angl. aggregates) – heterogeniškos struk-tūros hiperechogeniniai židiniai, stipriai atspindintys UG bangą, net pakeitus UG bangos sklidimo kryptį, kartais galintys mesti akustinį šešėlį.
DK požymis – nenormali hiperechogeniška juostelė, esanti virš išorinio hialininės kremzlės krašto – matoma neatsižvelgiant į jutiklio kryptį, gali būti ir reguliari, ir nereguliari, vientisa ar nutrūkstanti, atskiriama nuo kremzlės skiriamojo paviršiaus (angl. interface) efekto.
1.5.4. Ultragarsinio tyrimo diagnostinė vertė ir tinkamumas podagros baigtims vertinti
Per pastaruosius keletą metų atliktos dvi metaanalizės [106, 107] ir viena retrospektyvioji analizė [108], kuriose buvo bandoma apibendrinti atliktus UG podagros tyrimus. 2015 m. Ogdie’o ir bendraautorių metaanalizės duo-menimis (išnagrinėjus 11 podagros tyrimų, kuriuose podagros diagnozė patvirtinta uratinių kristalų mikroskopija) bendras UG nustatomo DK jautrumas ir specifiškumas (angl. pooled sensitivity and specificity), atitin-kamai buvo 83 proc. ir 76 proc.; bendras podagrinio mazgelio jautrumas ir specifiškumas buvo atitinkamai 65 proc. ir 80 proc. Publikacijos autoriai pastebėjo, kad dauguma minėtų tyrimų tiriamųjų sirgo išplitusia, lėtine maz-gine podagra, kurios vidutinė simptomų trukmė – 7 metai. Šių tyrimų autoriai kėlė hipotezę, kad aptartų vaizdo tyrimų jautrumas gali skirtis ankstyvoje ligos stadijoje. Pacientai, kuriems yra ankstyva podagra,
niausiai patenka ne į reumatologijos, o į skubiosios pagalbos skyrių, kur būklę tenka skirti nuo kitos kilmės, dažniausiai sepsinio, artrito. Todėl UG tyrimo vertės ankstyvoje podagros stadijoje žinojimas svarbus tiek skubio-sios pagalbos skyriaus specialistams, tiek konsultuojantiems minėtą skyrių gydytojams radiologams, ortopedams ar reumatologams. Tokiomis aplin-kybėmis UG tyrimas lengvai pasiekiamas ir vienas dažniausiai atliekamų vaizdo tyrimų [102].
Net ir esant I MTF sąnario uždegimui, laikomam klasikiniu podagros simptomu, diagnozuoti ligą kartais būna sunku. Neseniai atliktas Kienhorsto ir bendraautorių tyrimas [109] parodė, kad esant ūminiam I MTF sąnario artritui, 98 proc. pacientų bendrosios praktikos gydytojai įtarė podagrinį art-ritą, tačiau galiausiai podagros diagnozė buvo patvirtinta tik 77 proc. pacientų. Tikslingai atliekamas UG griaučių ir raumenų tyrimas būtų itin naudingas tokiais atvejais. Tai įrodė 2014 m. Lamers’as ir Karnebeek’is su bendraautoriais [39], ištyrę 54 pacientus, kuriems nebuvo anksčiau diag-nozuota sąnarių liga ir atsirado ūminis mono arba oligoartitas. UG Ieškota DK požymio, podagrinių mazgelių ar „pūgos“ požymio, apibūdinto kaip „hiperechogeninės sąnario nuosėdos“. Tirti 6 sąnariai – kelių, pirmi MTF, simptominis sąnarys ir simetrinis simptominiam sąnariui sąnarys. 48 proc. tirtų asmenų patvirtinta podagra. 77 proc. minėtos grupės tiriamųjų nusta-tytas DK požymis. Bent vienas iš ieškotų UG požymių nustanusta-tytas 96 proc. pacientų. Nustatyti DK požymiai I MTF sąnario, kuriame anksčiau nebuvo podagros simptomų. Tyrimo autoriai daro išvadą, kad UG reikšmingas anks-tyvoje podagros stadijoje, tačiau neaišku – koks vis dėlto sąnarių ir saus-gyslių subklinikinių podagros simptomų išplitimas, kiek sąnarių ir kuriuos reikėtų tirti, ar verta į ankstyvos podagros patikros protokolą įtraukti rankas ir sausgysles. I pėdos MTF sąnaryje randama uratų sankaupų, neesant klinikinių požymių [26, 32]. Nėra aišku, koks ryšys tarp kitų sąnarių podag-ros simptomų ir ultragarsinių radinių.Ottavianas su bendraautoriais, ištyrę vos 15 ankstyva podagra sergančių pacientų, paskelbė, kad nerasta podagrai specifinių plaštakų sąnarių UG požymių [110]. Nerastas nė vienas tyrimas, kuris tiesiogiai palygintų UG tyrimo jautrumą tarp pacientų grupių, kurių skirtinga ligos trukmė, o lyginti skirtingų tyrimų duomenis sunku dėl tirtų skirtingų anatominių struktūrų ir bendrų podagros specifinių požymių apibrėžčių nebuvimo.
Chowalloor’as ir bendraautoriai sisteminėje 1975–2012 m. apžvalgoje [108], skirtoje UG tyrimo tinkamumui podagros baigtims vertinti, pabrėžia, kad UG – daug žadantis metodas, tinkamas podagros diagnostikai, jautrus pokyčiams gydymo metu.
Tačiau apibendrinant, dėl mažo tirtų pacientų skaičiaus reikia daugiau tyrimų, pagrindžiančių UG metodo patikimumą, jautrumą pokyčiams gy-dymo metu ir tinkamumą naudoti klinikinėje praktikoje.
1.6. Gydymo tikslas ir gydymo veiksmingumo vertinimas sergant podagra
1.6.1. Šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume svarba gydant podagrą
Fernandas Perez’as Ruiz’as ir bendraautoriai nustatė, kad mažos ŠRS koncentracijos gydymo laikotarpiu statistiškai patikimai susijusiossu mažes-niu podagros paūmėjimų skaičiumi ir ilgesmažes-niu besimptomiu laikotarpiu nutraukus gydymą [111]. Sarawate’as su bendraautoriais įrodė, kad paūmė-jimo rizika didesnė tiems asmenims, kurių ŠRS koncentracija > 6,0 mg/dl (356,9 µmol/l) palyginus su tais, kurių ŠRS koncentracija < 6,0 mg/dl (356,9 µmol/l) [112]. Panašius rezultatus gavo Halpern’as su bendraauto-riais ir Wu su bendraautobendraauto-riais [113, 114].
Perez’as Ruiz’as ir bendraautoriai podagros stebėjimo tyrime, vertinę ŠRS koncentracijos sąsajas su kliniškai matomų poodinių uratinių mazge-lių dydžiu, nustatė, kad visi mazgeliai išnyko po 6–60 gydymo mėnesių [115]. Nustatytas stiprus neigiamas ryšys tarp pasiektos tikslinės ŠRS kon-centracijos ir podagrinio mazgelio tūrio pokyčio (rs = –0,62). Pastarajame tyrime pacientų, turinčių vidutinę ŠRS koncentraciją < 4,0 mg/dl (237,9 µmol/l), uratinės sankaupos mažėjo greičiau, palyginti su tais, kurių ŠRS buvo didesnė. Panašius rezultatus gavo McCarthy ir bendraautoriai [116].
Sąnarių kristalų pokyčius nustatinėję tyrimai taip pat juos siejo su ŠRS koncentracija [117]. Kristalų sankaupos sąnariuose gali būti nustatomos dvejopai – tiesiogiai tiriant sąnario punktatą mikroskopu poliarizuotojoje šviesoje arba netiesiogiai, stebint specifinių podagrai pokyčių kitimą vaizdo tyrimo metodais, pvz., UG [27, 28]. Mažesnė nei 6,0 mg/dl (356,9 µmol/l) ŠRS koncentracija susijusi su MNU kristalų išnykimu iš sinovinio skysčio [74, 77]. UG tyrimai, įtraukę mažą skaičių tiriamųjų, teigia, kad DK požy-mis, nustatomas UG, išnyksta po 6–12 mėnesių tiems pacientams, kuriems UMV palaikoma nuolatinė ŠRS < 6,0 mg/dl (356,9 µmol/l), ir išlieka tiems, kurių ŠRS koncentracija > 6,0 mg/dl (356,9 µmol/l) [35].
Nepavyko rasti UG tyrimų, palyginančių uratų kristalų tirpimo skirtumus audiniuose pasiekus šlapimo r. koncentraciją < 360 µmol/l ir < 300 µmol/l – būtent šios dvi gydymo normos nurodomos 2016 m. EULAR gydymo re-komendacijose, esant nemazginei ir, atitinkamai, mazginei podagros for-moms [37].
1.6.2. Podagrinio mazgelio matavimo metodai gydymo veiksmingumui vertinti lėtinės podagros tyrimų metu
Klinikinių tyrimų metu podagriniam mazgeliui matuoti, remiantis And-res’o ir bendraautorių 2014 m. atlikta sistemine literatūros apžvalga [117], gali būti rekomenduojami šie klinikiniai ir instrumentiniai metodai: (1) poodinio podagrinio mazgelio matavimas centimetrine juostele, (2) poo-dinio podagrinio mazgelio matavimas slankmačiu; (3) podagrinio mazgelio dydžio matavimas ultragarsu; (4) podagrinio mazgelio dydžio matavimas kompiuterinės tomografijos metodu ir (5) podagrinio mazgelio dydžio mata-vimas magnetinio rezonanso metodu.
Poodinio podagrinio mazgelio matavimas centimetrine juostele, remiantis vieno centro duomenimis [118], yra patikimas metodas (29 proc. ir 32 proc. vidutinis procentinis skirtumas tarp vertinimų, atitinkamai vertinant 2 skir-tingiems vertintojams ir tam pačiam vertintojui), tačiau nėra duomenų apie metodo patikimumą ir tinkamumą pokyčiams gydymo metu vertinti [117].
Poodinio podagrinio mazgelio matavimas slankmačiu tirtas dviejuose tyrimuose: Dalbeth ir bendraautorių tyrime [119] nustatytas labai didelis kelių tyrėjų matavimų ir to paties tyrėjo matavimų stabilumas, vertintas kla-sės koreliacijos koeficientu (KKK) (angl.intraclass correlation coefficient) buvo apie 1. Perez’as Ruiz’as ir bendraautoriai pacientų, sergančių mazgine podagra ir gydomų UMV, tyrime [115] įrodė didelį šio metodo jautrumą: nuo vidutinio didžiausio skersmens 18,7 mm poodiniai podagriniai mazge-liai sumažėjo iki 0 mm.
Klinimetrinės podagrinių mazgelių matavimo UG savybės įvertintos perspektyviajame Perez’o Ruiz’o ir bendraautorių tyrime, kurio metu tirti keturiolika aukso diagnostikos standartu patvirtinti podagra sergantys pa-cientai [36]. UG nustatomų podagrinių mazgelių matavimo metodo pagrįs-tumas įrodytas dviem skirtingais būdais. Pirmasis – UG nustatomų podag-rinių mazgelių nustatymas patvirtintas kristalų radimu (angl. face validity). Vėliau vertinta ir gauta patikima koreliacija tarp podagrinio mazgelio skers-mens matavimo dviem būdais: ultragarsu ir magnetiniu rezonansu (r = 0,65). Nustatytas labai didelis podagrinio mazgelio mažiausio, didžiausio skersmens (ilgio) ir tūrio matavimų stabilumas vertinant tam pačiam tyrėjui: klasės koreliacijos koeficientas KKK buvo atitinkamai 0,95, 0,96 ir 0,98. Taip pat gautas didelis vertinimo stabilumas ir tarp skirtingų tyrėjų, ver-tinusių didžiausią ir mažiausią podagrinio mazgelio skersmenį: KKK 0,71 ir 0,83, atitinkamai.Tyrimo jautrumas vertintas po 12 mėnesių stebėjimo. Gy-dymo poveikis apkaičiuotas didžiausio ir mažiausio skersmens ir tūrio Guyatt’o statistikos metodu. Nustatyta, kad abu matuoti UG parametrai labai jautrūs pokyčiams.
Podagrinių mazgelių dydžio matavimas magnetiniu rezonanso tyrimu – patikimas metodas vieno tyrimo duomenimis [120]: nustatytas puikus mag-netinio rezonansu nustatomo podagrinio mazgelio dydžio matavimo stabi-lumas tiek vertinant keliemstyrėjams, tiek vienam tyrėjui.
Podagrinio mazgelio matavimo kompiuterinės tomografijos tyrimu tinka-mumą vertino Dalbeth’ė ir bendraautoriai 2007 m. specialiai parengtame tyrime [119] Kompiuterinės tomografijus tyrimu pamatuotas podagrinio mazgelio dydys buvo tiesiogiai susijęs su slankmačio matavimais (r = 0,91). To paties tyrėjo ir kelių tyrėjų dydžio vertinimo stabilumas pastarajame tyrime buvo didelis, nustatytas KKK atitinkamai buvo 1 ir 0,989.
Apibendrinant metodus, skirtus podagros gydymo veiksmingumui ver-tinti, aišku, kad ŠRS koncentracijos stebėjimas – tinkamas, tačiau moks-linėje literatūroje dar diskutuojama, ar žemesnės nei iki šiol rekomenduota ŠRS koncentracijos palaikymas pagerintų gydymo veiksmingumą.Trūksta palyginamųjų tyrimų, nagrinėjančių pokyčius audiniuose žemiau terapinės ŠRS koncentracijos.
Siekiant parinkti podagrinio mazgelio matavimo būdą, tinkamiausias klinikinėje praktikoje būtų matavimas slankmačiu ir UG, tačiau vis dar trūksta UG metodo patikimumą patvirtinančių tyrimų. Dėl nedidelio tiria-mųjų skaičiaus vis dar trūksta UG stebėjimo, ypač ilgesnės nei 12 mėnesių trukmės tyrimų, kurie leistų geriau pažinti uratinių sankaupų mažėjimo sąnariuose ir aplinkinėse sąnario struktūrose tempus, taip pat UG tyrimo galimybes pastebėti pokyčius gydymo eigoje. Trūksta duomenų, kurios vie-tos uratinės sankaupos geriausiai tiktų UG stebėti klinikinėje praktikoje arba atliekant vaistų veiksmingumo tyrimus. Nėra žinoma, ar teigiami sąnarių pokyčiai skiriant UMV susiję su aplinkinių sąnario struktūrų pokyčiais, ar vieno sąnario pokyčiai susiję su kitų sąnarių pokyčiais. Keliama hipotezė, kad vieno tikslinio podagrinio mazgelio stebėjimas UG galėtų prognozuoti visų kitų podagrinių mazgelių mažėjimą organizme [31, 37, 38], tačiau nėra tai patvirtinančių tyrimų. Podagros gydymo veiksmingumui vertinti klini-kiniuose tyrimuose galima būtų naudoti išsaugotus statinius UG vaizdus, tačiau nepavyko rasti duomenų, kokia tokio vertinimo paklaida.
2.
TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI
2.1. Bendroji informacijaMokslinį tyrimą sudaro 3 dalys:
I dalis: Ankstyvai podagros stadijai būdingų ultragarsinių požymių pa-ieška.
Perspektyvusis, atvejo ir kontrolės momentinis tyrimas.
II dalis: Ultragarsinio tyrimo ir klinikinių podagros požymių sąsajų ver-tinimas.
Perspektyvusis momentinis tyrimas.
III dalis: Ultragarsinio tyrimo pritaikomumas vertinant pacientų, varto-jančių uratus mažinančius vaistus, podagros eigą.
Sudaryta iš dviejų perspektyviųjų stebėjimo tyrimų – daugiacentrio 6 mė-nesių stebėjimo tyrimo ir vieno centro 24 mėmė-nesių stebėjimo tyrimo.Tyrimų protokolų priedai (anketos) pateiktos atitinkamai 1 ir 3 disertacijos prie-duose. 6 mėnesių daugiacentris stebėjimo tyrimas vykdytas kartu su Bi-chat’o Klaudo Bernardo ligoninės moksliniu centru (Hôpital Bichat - Claude Bernard) Paryžiuje (Prancūzija). Užsienio partnerio pagrindinio tyrėjo lei-dimas naudoti tyrimo rezultatus disertaciniame darbe pateikiamas 2 priede. 24 mėnesių stebėjimo tyrimas vykdytas LSMU LKK Reumatologijos kli-nikoje.
Kauno regioninis biomedicininių tyrimų etikos komitetas patvirtino di-sertacinio mokslinio tyrimo protokolą ir išdavė leidimą Nr. BE-2-23 2014 metų sausio 7 dieną. Minėto protokolo papildymui pritarta 2014-10-08. Valstybinė duomenų apsaugos inspekcija išdavė leidimą Nr. 2R-4954 atlikti asmens duomenų tvarkymo mokslinio medicininio tyrimo tikslu, veiksmus 2014 metų spalio 8 dieną. Tyrimas atliktas 2014–2016 metais. Jame dalyvavę asmenys buvo davę raštišką sutikimą dalyvauti tyrime. Tiriamieji galėjo nuspręsti pasitraukti iš tyrimo bet kuriuo tyrimo momentu.
2.2. Tiriamųjų kontingentas
2.2.1. Ankstyvai podagros stadijai būdingų ultragarsinių požymių paieška (I tyrimo dalis)
Tiriamosios grupės kontingentą sudarė atsitiktinai atrinkti podagra ser-gantys pacientai, besilankantys LSMU KK Reumatologijos klinikos ambu-latoriniame padalinyje arba gydomi LSMU KK Reumatologijos klinikos
