LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS
MEDICINOS AKADEMIJA ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA
AKTININIŲ KERATOZIŲ GYDYMO METODAI: SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Studentas: Lina Kuliešytė, VI k., 7 gr. Mokslinis vadovas: gyd. Arūnas Petkevičius Konsultantas: prof. dr. Skaidra Valiukevičienė
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 5
3. PADĖKA ... 7
4.
INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7
5.
SANTRUPOS ... 8
6. SĄVOKOS ... 9
7.
ĮVADAS ... 10
8.
DARBO TIKSLAS ... 11
9.
DARBO UŽDAVINIAI ... 12
10. TYRIMO METODIKA ... 13
10.1.
Tyrimo tipas ... 13
10.2.
Paieškos metodai ... 13
10.3. Straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai ... 13
10.4.
Elektroninės duomenų paieškos strategija ... 14
10.5.
Straipsnių atrinkimo procesas ... 15
10.6.
Duomenų kaupimas ... 17
11. REZULTATAI IR JŲ APIBENDRINIMAS ... 18
11.1. Gydymo metodų skirstymas ... 18
11.2.
Destrukciniai gydymo metodai ... 21
11.3. Vietinio poveikio medikamentai ... 25
11.4. Rezultatų apibendrinimas ... 29
12. IŠVADOS ... 32
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 33
1. SANTRAUKA
Aktininių keratozių gydymo metodai: sisteminė literatūros apžvalga. Autorė: Lina Kuliešytė
Tikslas: išanalizuoti ekspertų sudarytas aktininių keratozių gydymo gaires ir jomis remiantis nustatyti efektyviausius aktininių keratozių gydymo metodus.
Uždaviniai:
1. Nustatyti pirmo pasirinkimo metodus pavienėms aktininėms keratozėms gydyti. 2. Įvertinti dauginių aktininių keratozių pirmo pasirinkimo gydymo metodus.
3. Pateikti aktininių keratozių gydymo praktines rekomendacijas, remiantis geros klinikinės praktikos tyrimų rekomendacijomis.
Tyrimo metodai: atlikta sisteminė literatūros apžvalga, naudojantis kompiuterine bibliografine medicinine duomenų baze „PubMed” (MEDLINE), atrenkant publikacijas kuriose pateikiamos ekspertų sutarimu sudarytos aktininių keratozių gydymo rekomendacijos. Paieškai pasirinktos šių raktinių žodžių kombinacijos anglų kalba: „actinic”, „keratosis”, „guideline”,
„guidelines” bei naudoti filtrai: kalba „english” ir publikacijos data „10 years”. Vadovaujantis
PRISMA gairėse rekomenduojamu PICOS duomenų atrinkimo modeliu sudaryti įtraukimo ir atmetimo kriterijai bei iškeltas klinikinis klausimas.
Tyrimo rezultatai: atlikus sisteminę paiešką elektroninėje duomenų bazėje, galutiniam vertinimui, iš paieškoje gautų 103 publikacijų, atrinktos 8 aktininių keratozių gydymo gairės, kurios atitiko visus įtraukimo kriterijus ir atsakė į iškeltą klinikinį klausimą. Į apžvalgą įtrauktos gairės iš šių šalių: Jungtinės Karalystės, Vokietijos, Prancūzijos, Ispanijos, Šveicarijos, Kanados, Italijos ir vienos sudarytos Tarptautinės dermatologų draugijų sąjungos kartu su Europos dermatologų forumu, t.y. autoriai iš įvairių Europos šalių. Sisteminės literatūros apžvalgos metu gairėse pateikti gydymo metodai lyginti, atsižvelgiant į autorių rekomendacijas ir vartojimo indikacijas.
Išvados:
1. Pirmo pasirinkimo metodai pavienėms aktininėms keratozėms gydyti yra krioterapija (patikimumo lygmuo 1++) ar kiuretažas (patikimumo lygmuo 4).
2. Daugines aktinines keratozes reikia gydyti fotodinamine terapija (patikimumo lygmuo 1+) ir/ar vietinio poveikio medikamentais: 5 – fluoruraciliu (patikimumo lygmuo 1++), imikvimodu (patikimumo lygmuo 1++), ingenolio mebutatu (patikimumo lygmuo 1+).
keratozių gydymui pirmo pasirinkimo gydymas: krioterapija, kiuretažas, 5 – fluoruracilis, imikvimodas, fotodinaminė terapija.
2. SUMMARY
Actinic keratosis treatment methods: a systematic literature review. Author: Lina Kuliesyte
Aim of the study: to analyze expert-developed guidelines for the treatment of actinic keratoses and to determine the most effective methods for the treatment of actinic keratoses.
Tasks:
1. To identify the first selection treatment methods for actinic keratoses. 2. To estimate first choice methods of treatment of multiple keratoses.
3. To submit practical recommendations for the treatment of actinic keratosis based on guidelines for good clinical practice.
Material and the methods: a systematic review of the literature was conducted using the electronic medical database „PubMed" (MEDLINE), selecting publications which contains expert recommendations on the treatment of actinic keratoses. Combination of the key terms „actinic” and „keratosis” and „guideline” as well as „guidelines” was used, also filters were applied: language „english” and publication date „10 years”. According to the PRISMA guidelines, a clinical question was raised and criteria for inclusion and rejection were drawn up.
Results: after a systematic search in electronic databases, 8 out of 103 guidelines for the treatment of actinic keratoses were included in the final evaluation, which met the inclusion criteria and responded to PICO question. Selected guidelines come from the following countries: United Kingdom, Germany, France, Spain, Switzerland, Canada, Italy, and one International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum, i.e. authors are from different European countries. In the systematic literature review, the methods presented in the guidelines were compared, taking into account recommendations and indications of use.
Conclusions:
1. First choice methods for treating single actinic keratoses include cryotherapy (level of evidence 1+) or curettage (level of evidence 4).
2. Multiple actinic keratoses should be treated with photodynamic therapy (level of evidence 1+) and / or topical medicines: 5 - fluorouracil (level of evidence 1 ++), imiquimod (level of evidence 1 ++), ingenol mebutate (level of evidence 1+).
choice for treatment of actinic keratosis in immunosuppressive patients is cryotherapy, curettage, 5-fluorouracil, imiquimod, photodynamic therapy.
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju už pagalbą ir skirtą laiką darbo vadovui LSMU ligoninės KK Odos ir venerinių ligų klinikos gydytojui Arūnui Petkevičiui. Taip pat, už profesionalius pastebėjimus ir naudingus patarimus noriu padėkoti darbo konsultantei LSMU ligoninės KK Odos ir venerinių ligų klinikos vadovei prof. dr. Skaidrai Valiukevičienei.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
5. SANTRUPOS
5-FU – 5 - fluoruracilis AK – aktininė keratozė
ALR – 5 – aminolevulino rūgštis cm - centimetras
CO2 – anglies dioksidas d - diena
E Yag - Erbium-YAG FTD – fotodinaminė terapija
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas m - metai
MAL – metilaminolevulinatas mėn - mėnuo
n – tiriamųjų skaičius
PLK – plokščiųjų ląstelių karcinoma SR – salicilo rūgštis
6. SĄVOKOS
Depigmentacija - odos normalios pigmentacijos (spalvos) išnykimas.
Difuzinė krioterapija – ekstensyvi krioterapija, kuri taikoma ne tik konkrečiam pažeidimui, bet ir aplinkui esančiam odos plotui.
Dublikatas – kopija, antrasis dokumento egzempliorius.
Epifenomenas – šalutinis reiškinys, lydintis kitus, pagrindinius reiškinius, bet nedarantis jiems įtakos.
Hiperkeratozinė aktininė keratozė – balsvai ar gelsvai rudos spalvos papulė ar plokštelė, šiurkščiu paviršiumi, įvairaus sustorėjimo.
Kancerizacijos laukas – ultravioletinių spindulių paveiktas odos plotas, kuriame apie susidariusias aktinines keratozes, esanti iš pažiūros normali oda jau turi kancerogenezės savybių.
Mokslinių tyrimų patikimumo lygmuo – nustatomas pagal reitingavimo sistemą, naudojamą įrodymais pagrįstoje medicinoje, siekiant apibūdinti klinikiniuose bandymuose ar tyrimuose gautų rezultatų stiprumą.
Nehiperkeratozinė aktininė keratozė – plokščia rausva dėmė ar plokštelė, nešiurkščiu paviršiumi.
Patikimumo lygmuo 1+ - aukšto lygio meta-analizės, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų sisteminės apžvalgos arba atsitiktinių imčių tyrimas su mažu šališkumo pavojumi.
Patikimumo lygmuo 1++ - aukščiausios kokybės meta-analizės, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų sisteminės apžvalgos arba atsitiktinių imčių tyrimas su labai mažu šališkumo pavojumi.
Patikimumo lygmuo 4 - ekspertų nuomonė, oficialus susitarimas.
Subklinikinis pažeidimas – slaptos eigos pakitimas, kurio pasireiškimas nėra pakankamai stiprus, kad būtų matomas kliniškai.
7. ĮVADAS
Aktininė keratozė (sin. saulės keratozė, senatvinė keratozė, AK) – ikinavikinė odos liga, kurios metu, kaip atsakas į ilgalaikį ultravioletinės (UV) spinduliuotės poveikį, epidermyje vyksta displastinių keratinocitų proliferacija [1, 2, 3]. Remiantis Landis ir bendraautorių tyrimo duomenimis, Jungtinėse Amerikos Valstijose ši diagnozė yra dažniausia apsilankymo priežastis pas dermatovenerologą vyresnių nei 45 m. pacientų tarpe [4]. Europoje AK nustatoma apie 15 % vyrų ir 6 % moterų [5]. Pastebėta, jog pastaraisiais metais dėl įvairių aplinkos faktorių, senėjančios žmonių populiacijos, ozono sluoksnio plonėjimo ir didėjančios UV spinduliuotės, ši liga kasmet diagnozuojama vis dažniau [6, 7].
Ilgalaikis saulės poveikis yra pagrindinis rizikos veiksnys šių odos pakitimų išsivystymui, todėl dažniausiai AK formuojasi saulei atvirose, matomose kūno vietose ir gali turėti neigiamos įtakos pacientų gyvenimo kokybei [8, 9, 10, 11]. Atsiradus AK pažeidimui stebima viena iš galimų trijų baigčių: regresija, persistavimas arba progresavimas iki plokščiųjų ląstelių karcinomos (PLK) [12]. Todėl vis dar diskutuojama, kuris terminas apibūdina AK tiksliausiai: ikinavikinė būklė, paviršinė PLK in situ ar ilgalaikio saulės poveikio pažeistos odos epifenomenas [13]. AK supiktybėjimo rizika gyvenimo eigoje, remiantis skirtingomis publikacijomis, varijuoja nuo 0,03 % iki 20 % [12]. Marks ir kitų studijos duomenimis tikimybė, jog izoliuota AK virs PLK yra 0,24 %. Kadangi dauguma pacientų turi ne vieną, o keletą pažeidimų, PLK išsivystymo per 10 metų rizika padidėja iki 6,1 – 10 % [14]. Ir nors palyginti nedidelė AK dalis gali supiktybėti, nustatyta, jog net 60 % odos PLK atsiranda iš prieš tai buvusių AK [15, 16]. Neįmanoma prognozuoti, kurie ikinavikiniai epitelio pažeidimai progresuos iki odos karcinomos, todėl siekiant išvengti malignizacijos ir prailginti pacientų išgyvenamumą bei dėl kosmetinių priežasčių, dauguma studijų rekomenduoja AK rutiniškai gydyti.
AK gydymui gali būti taikomas platus spektras metodų: konservatyvūs bei chirurginiai destrukciniai. Nors su šia problema dermatologai susiduria labai dažnai, vieningo auksinio gydymo standarto vis dar nėra [9, 17]. Atsižvelgiant į tai, nuspręsta atlikti sisteminę naujausių AK gydymo gairių apžvalgą, kuriose pateikiamos įrodymais pagrįstos ir ekspertų sutarimu sudarytos rekomendacijos. Ir nors jose diskutuojama apie panašius gydymo metodus, vis gi skirtingose šalyse egzistuoja įvairių variacijų – dėl indikacijų, gydymo trukmės ir rekomendacijų stiprumo. Tad šio darbo tikslas – atrinkti ir išanalizuoti ekspertų sukurtas aktininių keratozių gydymo gaires ir jomis remiantis nustatyti efektyviausius aktininių keratozių gydymo metodus.
8. DARBO TIKSLAS
Tikslas. Išanalizuoti ekspertų sudarytas aktininių keratozių gydymo gaires ir jomis remiantis nustatyti efektyviausius aktininių keratozių gydymo metodus.
9. DARBO UŽDAVINIAI
Uždaviniai:
1. Nustatyti pirmo pasirinkimo metodus pavienėms aktininėms keratozėms gydyti. 2. Įvertinti dauginių aktininių keratozių pirmo pasirinkimo gydymo metodus.
3. Pateikti aktininių keratozių gydymo praktines rekomendacijas, remiantis geros klinikinės praktikos tyrimų rekomendacijomis.
10. TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo tipas
Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga.
10.2. Paieškos metodai
Mokslinės literatūros sisteminė apžvalga buvo rengiama remiantis PRISMA (Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) sisteminės apžvalgos reikalavimais [18]. Paieškai pasirinkta kompiuterinė bibliografinė medicininė duomenų bazė „PubMed” (MEDLINE). Straipsnių publikavimo data turėjo atitikti 2007 – 2017 metų laikotarpį, t.y. būti nesenesni nei 10 – ies metų. Paieška atlikta naudojant šių raktinių žodžių kombinacijas anglų kalba: „actinic”, „keratosis” ir
„guideline” ar „guidelines”. Duomenų bazėje naudoti filtrai: 10 years, english. Paskutinė paieškos
data: 2017 m. – 10 mėn. – 05 d.
10.3. Straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai
Įtraukimo ir atmetimo kriterijai nustatyti vadovaujantis PRISMA gairėse rekomenduojamu PICOS (populiacija, intervencijos, lyginamieji, rezultatai, studijos tipas) duomenų atrinkimo modeliu (1 lentelė). Remiantis šiuo principu iškeltas pagrindinis klausimas, kuris bus nagrinėjamas šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje: „Kokia gydymo taktika, pacientams turintiems aktininę keratozę, yra rekomenduojama, remiantis skirtingų gydymo gairių rekomendacijomis?”
Lentelė 1. Įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą apribojimai. Populiacija Pacientai turintys bent vieną AK
Intervencija Jokių apribojimų Lyginamieji Jokių apribojimų
Rezultatai AK gydymo rekomendacijos apimančios bent keletą skirtingų gydymo taktikų
1. Mokslinė publikacija tiksliai įvardijama kaip aktininės keratozės gydymo gairės.
2. Mokslinė publikacija parašyta mažiausiai kelių autorių ir bent vienas iš jų – gydytojas dermatovenerologas.
3. Mokslinėje publikacijoje pateikiamos rekomendacijos apima bent keletą skirtingų aktininės keratozės gydymo metodų.
4. Mokslinėje publikacijoje gydymo rekomendacijos pateikiamos populiacijos daliai, kuriai nustatyta bent viena aktininė keratozė.
5. Mokslinė publikacija gali būti iš visų pasaulio šalių.
6. Mokslinės publikacijos išleidimo data tarp 2007 m. 10 mėn. 05 d. – 2017 m. 10 mėn. 05 d.
7. Mokslinė publikacija parašyta anglų kalba.
8. Atvira prieiga prie publikacijos iš LSMU kompiuterių tinklo.
Atmetimo kriterijai:
1. Ekspertų sutarimas ar apžvalginiai straipsniai, kuriose negalima identifikuoti aktininės keratozės gydymo rekomendacijų.
2. Išleistų gairių literatūros apžvalgos.
3. Mokslinės publikacijos, kuriose akcentuojama tik aktininių keratozių prevencija, epidemiologija ar kiti aspektai, nesusiję su gydymo taktika.
4. Mokslinės publikacijos, kuriose rekomendacijos pateikiamos specifinei ir ribotai populiacijos daliai.
5. Mokslinės publikacijos, kuriose diskutuojama tik apie vieną iš gydymo taktikos galimybių.
6. Dublikatai.
7. Mokslinės publikacijos senesnės nei 2007 m. 10 mėn. 05 d. 8. Mokslinės publikacijos parašytos ne anglų kalba.
9. Negauta prieiga prie pilno teksto publikacijos iš LSMU kompiuterių tinklo.
10.4. Elektroninės duomenų paieškos strategija
Į duomenų bazę suvedus raktinių žodžių derinius iš viso gauti 103 bibliografiniai įrašai. Mokslinės publikacijos buvo atrenkamos trimis etapais. Pirmojo etapo metu, pritaikius minėtus filtrus, atmesti straipsniai, išleisti seniau nei prieš 10 metų ir parašyti ne anglų kalba bei dublikatai. Tuomet,
potencialiai atitinkančios įtraukimo kriterijus. Paskutinio etapo metu, perskaitytas pilnas tekstas, atlikta jo analizė ir atmestos nustatytų atrankos kriterijų neatitinkančios publikacijos.
10.5. Straipsnių atrinkimo procesas
Elektroninėje „PubMed” (MEDLINE) duomenų bazėje, naudojant minėtų raktažodžių kombinacijas, iš viso identifikuoti 103 straipsniai (žr. 1 struktūrinę diagramą). Tuomet atmesti 25 straipsniai parašyti ne anglų kalba, senesni nei 10 metų bei dublikatai. Perskaičius likusių publikacijų pavadinimus ir santraukas buvo atmesti dar 55 straipsniai, neatitinkantys šio darbo metu iškelto klinikinio klausimo ir uždavinių, o 23 atrinkti kaip galimai tinkantys. Tuomet atlikta kiekvieno straipsnio pilno teksto analizė ir atmesti dar 15 straipsnių, remiantis atmetimo kriterijais: sisteminė literatūros apžvalga (n = 1), išleistų gairių apžvalga (n = 1), gydymo rekomendacijos gairėse pateikiamos specifinei/ribotai populiacijos daliai (n = 1), publikacijose aptariamas tik vienas gydymo metodas (n = 6), publikacijose akcentuojamas ne gydymas, o kiti AK aspektai (n = 2), ekspertų sutarimai, kuriuose nepateikiamos AK gydymo rekomendacijos (n = 2) bei negauta prieiga iš LSMU kompiuterių tinklo (n = 2). Galutiniam vertinimui, į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtrauktos 8 aktininių keratozių gydymo gairės, publikuotos 2007 m. 10 mėn. 05 d. – 2017 m. 10 mėn. 05 d. laikotarpyje.
Pašalinti dublikatai, senesni nei 2007 m. ir ne anglų kalba
parašyti straipsniai n = 25 Straipsnių tinkamumo analizė
pagal pavadinimą ir santrauką n = 78
Atlikus pavadinimo ir santraukos analizę, atmesti
straipsniai n = 55
Straipsniai atmesti remiantis atmetimo kriterijais (n = 15): - Literatūros apžvalgos,
sisteminės apžvalgos (n = 1) - Išleistų gairių apžvalga (n = 1) - Aptariama ribota ar specifinė
populiacijos dalis (n = 1) - Aptariamas tik vienas iš
gydymo metodų (n = 6) - Akcentuojami ne gydymo
metodai, o kiti AK aspektai (n = 2)
- Ekspertų sutarimai, kuriuose negalima identifikuoti AK gydymo rekomendacijų (n = 2) - Negauta prieiga (n = 2) Atitikusios atrankos kriterijus gairės n = 8
Antrinė paieška, atliekant straipsnių pilno teksto analizę
n = 23
Gairės įtrauktos į sisteminę literatūros apžvalgą
n = 8
Straipsnių atranka naudojant filtrus (english, 10 years), ieškant dublikatų
PubMed duomenų bazėje
n = 103
Pirminė paieška PubMed duomenų bazėje, naudojant raktinių žodžių kombinacijas:
„actinic”, „keratosis”, „guideline”, „guidelines” n = 103 Id en ti fi ik ac ija A tr an k a Įtr au k imas Ti n k amu mas
10.6. Duomenų kaupimas
Įtraukimo kriterijus atitikusios ir į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos publikacijos pavaizduotos lentelėje 2. Joje pateikiami duomenys:
1. Bendra informacija: pagrindinis autorius, pavadinimas, gairių publikavimo metai, išleidusi organizacija ir šalis.
2. Apžvelgiamų gydymo metodų skaičius.
Lentelė 2. Atrinktų ir į tyrimą įtrauktų gairių duomenys. Atrinktos gairės Publikavimo
metai (m.) Šalis Išleidusi organizacija
Apžvelgiamų gydymo metodų skaičius 1. de Berker ir kiti19 2017 Jungtinė Karalystė Britų Dermatologų Asociacija 13 2. Dirschka ir kiti26 2016 Vokietija - 9
3. Dreno ir kiti25 2014 Prancūzija - 9
4. Ferrándiz ir
kiti22 2013 Ispanija - 13
5. Hofbauer ir
kiti21 2014 Šveicarija - 16
6. Poulin ir kiti24 2015 Kanada - 9
7. Rossi ir kiti23 2009 Italija - 12
8. Werner ir kiti20 2015 Įvairios šalys
Tarptautinė dermatologų draugijų sąjunga kartu su Europos dermatologų forumu 9
11. REZULTATAI IR JŲ APIBENDRINIMAS
11.1. Gydymo metodų skirstymas
Remiantis tuo, jog aktininių keratozių gydymas apima platų spektrą metodų, visų pirma nuspręsta įvertinti, kaip autoriai siūlo juos klasifikuoti. Išanalizavus atrinktas gaires, pastebėta, jog labiausiai paplitęs AK gydymo metodų skirstymas yra į dvi dideles grupes: į pažeidimą nukreipta (angl. lesion-directed) ir sritinė (angl. field-directed) terapija. Tokio tipo skirstymas pateikiamas visose publikacijose. de Berker bei Rossi su bendraautoriais išskiria papildomą grupę, kuriai priskiriami į pažeidimą nukreiptų ir sritiškai gydyti naudojamų metodų kombinacija. Kadangi tokia klasifikacija paplitusi ir yra svarbi parenkant gydymo metodą klinikinėje praktikoje, nuspręsta apžvelgti šių skirtingų grupių charakteristiką.
Remiantis de Berker su kolegomis duomenimis, sritinės terapijos metu medikamentais galima efektyviai paveikti didesnį pažeistos odos plotą, pvz. kaktos, skalpo ar centrinės veido dalies odą ir sumažinti naujų AK atsiradimo tikimybę jame [19]. Tokio gydymo metu, Werner ir kitų teigimu, ne tik sunaikinamos ar pašalinamos akimi matomos AK, bet ir paveikiamas didesnis, ilgalaikės saulės ekspozicijos paveiktas odos plotas su latentinėmis/subklinikinėmis AK ir įvairiais patologiniais ląstelių pokyčiais [20]. Hofbauer su bendraautoriais rekomenduoja visiems pacientams su AK taikyti sritinę terapiją ir teigia, kad didesnio ploto gydymas, vietoje pavienių AK naikinimo, turi geresnes prognozes ilgalaikėje perspektyvoje ir yra ekonomiškai pranašesnis, nes sumažina labiau pažengusių ir didesnių išlaidų gydymui reikalaujančių ligų riziką. Šiose gairėse taip pat teigiama, kad naudojant sritinę terapiją stebimos geresnės kosmetinės išeitys, nes išvengiama invazyvių, didesnės apimties procedūrų, esant supiktybėjimui [21]. Ferrándiz ir kolegų gairėse išryškinama „kancerizacijos lauko” (angl. field
cancerization) sąvoka – tai yra dauginių pirminių navikų vystymasis plote, kuris buvo paveiktas tam
tikro kancerogeno. AK atveju toks plotas būtų UV spindulių pažeista oda, kuriame aplink izoliuotas AK, iš pažiūros sveika oda jau turi kancerogenezės savybių ir pakitusių keratinocitų. Remdamiesi šia teorija, autoriai taip pat pabrėžia sritines terapijos pranašumą, siekiant užkirsti kelią dauginiams ar piktybiniams pažeidimams [22]. Tuo tarpu Rossi su kolegomis pateiktame algoritme nurodoma sritinę terapiją rinktis esant dauginiams pažeidimams, kartu taikant ir destrukcinius metodus, izoliuotoms AK sunaikinti [23].
Visi autoriai pritaria, jog didesnio UV spindulių paveikto ploto gydymui indikuotina rinktis vietinio poveikio medikamentus: 5 % ar 0,5% koncentracijų 5 – fluoruracilį (5 – FU), 5%/3,75 % imikvimodą ar ganėtinai naują rinkoje - 0,015 %/0,05 % ingenolio mebutatą. Taip pat, daugumoje gairių rekomenduojama į gydymą įtraukti ir vietinio poveikio diklofenaką. Kiti metodai indikuotini
Tuo tarpu, į pažeidimą nukreipto gydymo pagrindinis tikslas yra pavienių AK, kurios sudarytos iš atipinių keratinocitų, destrukcija ir yra pagrinde skirtas kliniškai pasireiškiančioms (matomoms ar išpalpuojamoms) AK, o aplinkinė oda lieka nepaveikta [20]. Siekiant pašalinti izoliuotą AK, tinkamiausi destrukciniai metodai (pvz. ekscizija, krioterapija, kiti), tačiau tokiu atveju yra didesnė naujų pažeidimų atsiradimo rizika aplinkinėje odoje.
Kadangi gydymo metodai gali turėti keletą vartojimo indikacijų ir kai kurie naudojami tiek sritinei, tiek į izoliuotą pažeidimą nukreiptai terapijai, duomenų analizavime ir rezultatų aptarimuose metodai bus skirstomi į destrukcinius (krioterapija, chirurginis pašalinimas, kiuretažas, lazeris, cheminis odos šveitimas, dermabrazija bei PDT) ir vietinio poveikio farmakoterapiją (5-FU, diklofenakas, imikvimodas, ingenolio mebutatas). Kiekvienoje iš gairių aptariami gydymo metodai nurodyti lentelėje 3.
Lentelė 3. Atrinktose gairėse pateikiami gydymo metodai. Gairės Destrukciniai gydymo metodai Vietinio poveikio terapija de Berker ir kiti19 • Krioterapija • Chirurginis pašalinimas • FDT (ALR, MAL) • Lazeris
• Cheminis odos šveitimas • Dermabrazija • 5 % 5-FU, 0,5% 5-FU + 10 % salicilo rūgštis • 3 % diklofenako gelis • 5%, 3,75 % imikvimodas • 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatas • Vietiniai retinoidai (imunosupresiniams pacientams) • Kremai nuo saulės
• Emolientai Dirschka ir kiti26 • Krioterapija • Kiuretažas • Chirurginis pašalinimas • FDT • Lazeris • 5 %, 0,5% 5-FU + 10 % salicilo rūgštis • 5 %, 3,75 % imikvimodas • 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatas • 5% diklofenakas su 2,5 % hialurono rūgštimi
• FDT • Lazeris mebutatas • 5% diklofenakas su 2,5 % hialurono rūgštimi Ferrándiz ir kiti22 • Krioterapija • Kiuretažas ir elektrokoaguliacija • Chirurginis pašalinimas • FDT • Lazeris
• Cheminis odos šveitimas • Dermabrazija • 5 %, 0,5% 5-FU + 10 % salicilo rūgštis • 5 %, 3,75 % imikvimodas • 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatas • 3 % diklofenako gelis su 2,5 % hialurono rūgštimi • Resikvimodas • Peroraliniai retinoidai Hofbauer ir kiti7 • Krioterapija • Kiuretažas • Chirurginė ekscizija • FDT • Radioterapija
• Cheminis odos šveitimas • Lazeris
• Dermabrazija
• Odos persodinimas (angl. skin
grafting) • 5 % 5-FU • 3 % diklofenako gelis su hialurono rūgštimi • 5 %, 3,75 % imikvimodas • 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatas • Resikvimodas • Vietiniai retinoidai • Kremai nuo saulės
Poulin ir kiti24 • Krioterapija • Kiuretažas • Ekscizija
• FDT (ALR, MAL) • Lazeris
• Cheminis odos šveitimas
• 5 % 5-FU
• 5 %, 3,75 % imikvimodas
• 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatas
Rossi ir kiti23 • Krioterapija
• Chirurginis pašalinimas • FDT • Lazeris • Kiuretažas • 5 % 5-FU • 5 % imikvimodas • Diklofenakas/hialurono gelis • Vietiniai ir peroraliniai retinoidai
• Diatermokoaguliacija, radioterapija
• Cheminis odos šveitimas
• Alfa-2b interferonas Werner ir kiti20 • Krioterapija • Kiuretažas • FDT (ALR, MAL)
• Lazeris (CO2, Er:YAG lazeris)
• 5 %, 0,5% 5-FU, 0,5% 5-FU + 10 % salicilo rūgštis • 3 % diklofenako gelis su 2,5 % hialurono rūgštimi • 2,5 %, 3,75 %, 5 % imikvimodas • 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatas
• Kremai apsaugantys nuo UV poveikio.
11.2. Destrukciniai gydymo metodai
Remiantis Poulin ir kiti gairėmis, krioterapija naudojant skystą azotą yra pagrindinis izoliuotų AK gydymo metodas Kanadoje. Autorių teigimu, ši procedūra yra nebrangi, lengvai prieinama ir dažniausiai gerai toleruojama, tačiau gydymo efektas labai priklauso nuo atlikusio gydytojo patirties. Be to, ne visuomet pasiekiamos patenkinamos kosmetinės išeitys, kadangi panaudojus didesnes azoto dozes arba ilgesnę šaldymo trukmę išauga randėjimo ir hipo- ar hiperpigmentacijos rizika [24]. Britų dermatologų asociacijos išleistose gairėse krioterapija taip pat įvardijama kaip efektyvi priemonė pavienių pažeidimų atveju ir pabrėžiama, jog gydymo išeitys gana stipriai susijusios su atlikėjo įgūdžiais. Tačiau priešingai nei Poulin su kolegomis, britų gairėse teigiama, jog metodas gali būti naudojamas kaip sritinė terapija kancerizacijos plotams gydyti, jei pasirenkamas difuzinės krioterapijos būdas (angl. cryopeeling) [19]. Werner ir kiti teigimu, krioterapija turėtų būti pirmo pasirinkimo metodas pavienių AK ir antro - dauginių AK atveju ar siekiant paveikti kancerizacijos lauką [20]. Panašią išvadą pateikia ir Dreno su bendraautoriais, teigdamas, jog Prancūzijoje krioterapija yra auksinis standartas pavienių AK gydyme [25]. Ferrándiz su kitais rekomenduoja destrukcinius metodus rinktis esant izoliuotoms AK ar įtariant PLK [22]. Hofbauer ir Rossi su bendraautoriais taip pat pažymi, jog krioterapija tinkamesnė pavienėms AK gydyti, tačiau pabrėžia,
Ekspertų nuomone, fotodinaminis gydymas labiausiai indikuotinas esant nestoroms/nehiperkeratozinėms dauginėms AK veido ir skalpo srityje, nors gali būti naudojamas ir kitose kūno vietose. Pagrindinis metodo vartojimą galintis apriboti faktorius – skausmas procedūros metu [25]. Prieš taikant šį gydymą, pirmiausia ant odos pažeidimo užtepama fotosensibilizuojanti medžiaga, kuri gali būti arba 5 – aminolevulino rūgštis (ALR, su mėlyna šviesa), ar metilaminolevulinatas (MAL, su raudona šviesa). Vienoje studijoje palyginus šiuos abu kremus, nustatyta, kad jų efektyvumas labai panašus, tačiau naudojant MAL, šviesos terapijos metu, pacientai jautė silpnesni skausmą lyginant su ALR [27]. Pasak de Berker ir bendraautorių, MAL ar ALR– PDT yra tinkamas kūno vietose, kuriose AK pažeidimai yra dauginiai ir susilieja ar esant prastam atsakui į kitus gydymo būdus [19]. Kitų autorių duomenimis, šis gydymo metodas efektyvus esant AK grupelėms arba dideliems pažeistiems odos plotams, tačiau procedūra užtrunka ilgai, gali būti labai skausminga ir pacientui sukelti diskomfortą [26]. Kalbant apie FDT vietą pavienių AK gydyme, nuomonės skiriasi. Pavyzdžiui, Werner su kolegomis nurodo, jog FTD yra efektyvi ne tik dauginėms AK ir kancerizacijos laukui gydyti, bet gali būti sėkmingai pritaikyta ir pavienių AK šalinimui (silpna rekomendacija) [20]. Panašias išvadas pateikia ir Hofbauer su bendraautoriais. Šveicarijoje MAL - FDT yra naudojamas nestoroms ir nehiperkeratozinėms AK veido ir skalpo srityje, o ALR – FDT pagrinde skiriamas nedidelių, iki 1,8 cm diametro, AK metu. Vietoje vietinio poveikių tepalų, galima rinktis ir ALR pleistrą [21]. Poulin ir kolegos FDT siūlo naudoti esant AK grupelėms arba histologiškai patvirtintam kancerizacijos laukui [24]. Italų gairėse taip pat pateikiama išvada, jog FDT yra efektyvi AK gydyme, ypač esant dauginiams ir nehiperkeratoziniams pažeidimams veido ar skalpo srityje, be to šis metodas paprastai yra neblogai toleruojamas ir stebimi geri kosmetiniai rezultatai [23]. Ferrándiz su kolegomis patvirtina, jog kosmetinės išeitys po taikytos FDT dažniausiai yra puikios. Pagal juos pagrindinė metodo indikacija – dauginės, paviršinės, susiliejančios AK bei pažeidimai esantys sunkiai gyjančiose kūno srityse [22]. Vis dėl to, dauguma autorių pabrėžia, jog vis dar trūksta standartizuotų FDT protokolų dėl bangų ilgio, dozės, inkubacijos laiko.
Pasak britų gairių, nors ekscizija yra neabejotinai efektyvus AK gydymo būdas ir histologinis pažeidimo ištyrimas gali būti naudingas, vis gi tai neturėtų būti rutiniškai taikomas metodas, nebent diagnozė keltų įtarimų [19]. Ferrándiz ir kolegų teigimu, chirurginis gydymas, be įtartinų AK, dar indikuotinas esant odos pažeidimų recidyvams [22]. Kiuretažo naudojimas pasiteisina esant storesnėms, hiperkeratozinėms, trečio laipsnio pagal Olsen EA AK. Ypač rekomenduojamas vietiniams poveikio medikamentams atsparių pažeidimų metu ar įtariant PLK. Medžiaga visuomet privalo būti ištirta histologiškai[19]. Prancūzijoje kiuretažas yra alternatyva esant kelioms izoliuotoms hiperkeratozinėms, aiškių ribų, neįtartinoms AK, o chirurginis gydymas taikomas tik įtarimą keliančioms izoliuotoms AK, kaip antro pasirinkimo metodas [25]. Šis metodas gali būti naudojamas
yra greitas ir efektyvus gydymo metodas kliniškai pasireiškiančių, storų, hiperkeratozinių AK metu [21, 22, 24]. Werner ir bendraautoriai taip pat teigia, jog kiuretažas tinkamas pasirinkimas esant izoliuotoms AK [20]. Rossi su kitais teigimu, kiuretažo pagalba efektyviai galima pašalinti hiperkeratozines AK, atliekant jį prieš kitas procedūras, pvz. krioterapiją, FDT ar elektrokoaguliaciją [23].
Dviejų tipų lazeriai (anglies dioksido (CO2) arba Erbium-YAG) taip pat gali būti naudojami pavienių pažeidimų destrukcijai. Pagrindinis trūkumas – gydomos srities deepitelizacija, tačiau ji laikina ir paprastai sugyja po 2 – 4 sav. [23]. de Berker ir kitų teigimu, lazeriu galima gydyti ne tik individualius pažeidimus, bet ir didesnį pažeistą odos plotą [19]. Tačiau nėra atlikta daug studijų, kuriose būtų vertintas lazerio efektyvumas, pvz. lyginta su placebu. Kitose publikacijose taip pat pažymima, jog nepakanka įrodymų šio metodo naudingumui įvertinti [26, 25]. Remiantis Dreno ir kolegų išvadomis, metodas indikuotinas esant dauginėms AK dideliuose odos plotuose [25]. Ferrándiz su kitais teigimu, CO2 lazerio terapija turėtų būti antro pasirinkimo ar kaip adjuvantinis gydymas ir jos skyrimas turėtų būti svarstomas tik esant išskirtinėms aplinkybėms [22].
Lentelė 4. Destrukcinių AK gydymo metodų gairėse pateikiamų rekomendacijų ir indikacijų palyginimas.
de Berker ir
kitia,19 Dirschka ir
kitib,26
Dreno ir kitic,25
Ferrándiz ir
kitid,22 Hofbauer ir
kitie,21 Poulin ir kiti
f, 24 Rossi ir kitig, 23 Werner ir kitih,20 Krioterapija Rekomendacijos stiprumas – A, įrodymų lygmuo 1++ a Pirmo/antro pasirinkimo 1 LD, 4 P: Stipri rekomendacija, vidutinis įrodymų lygmuo a, 1/2 P: ↑↑ D: ↑ Indikacija Pavienės AK, kancerizacijos laukas (difuzinė krioterapija). Rekomenduojam as esant storesnėms AK. Pavienės AK Pavienės AK (pirmo pasirinkimo), dauginės AK (antro pasirinkimo) Pavienėms AK, įtariant PLK Pavienės AK Pavienės AK Pavienių AK gydymas Pavienės AK (pirmo pasirinkimo ), dauginės AK, kancerizacij os laukas (antro pasirinkimo ) Chirurginis gydymas Nenurodytas rekomendacijų stiprumas, įrodymų nėra a Pirmo/antro pasirinkimo Nėra rutininis gydymo metodas LD, nėra duomenų P: stipri rekomendacija, vidutinis įrodymų a, 2 [neminima]
recidyvams pavienės, rezistentiškos gydymui AK arba reikalaujančios histologinio ištyrimo recidyvams ar gydymui rezistentišk oms AK Kiuretažas Nenurodytas rekomendacijos stiprumas, įrodymų nėra a Pirmo/antro pasirinkimo 1 LD, 4 P: stipri rekomendacija, vidutinis įrodymų lygmuo a, 1/2 P: ↑ D: 0 Indikacija Galima naudoti esant hiperkeratozinė ms AK Izoliuotoms AK, kaip alternatyvus būdas Alternatyvus gydymas esant kelioms izoliuotoms hiperkeratozi nėms neįtartinoms AK. Pavienėms, hiperkeratozi nėms, turinčioms odos ragelius AK Pavienės ir/ar storos, hiperkeratozi nės AK Esant izoliuotoms, hiperkeratozinė ms AK Hiperkerato zinėms AK, prieš taikant kitus gydymo būdus Pavienėms hiperkerato zinėms AK Fotodinaminis gydymas Rekomendacijos stiprumas – A Įrodymų lygmuo - 1+ b, c Pirmo pasirinkimo 2 FD/LD, 3 (ALR, MAL) D: Stipri rekomendacija, aukštas įrodymų lygmuo a/b, 1,2 P: ↑ D: ↑↑ Indikacija Paviršinės, dauginės susiliejančios AK arba pažeidimams esant kūno vietose, kuriose lėtesnis gijimas AK grupelėms ar dideliems plotams gydyti Dauginėms nehiperkerato zinėms AK Dauginės AK arba esant kancerizacijos lauko įtarimui Pavienėms ir sritinei terapijai. AK grupelėms arba nustačius kancerizacijos lauką Dauginiai ir nehiperkera toziniai pažeidimai veido ir skalpo srityje Dauginės AK, kancerizacij os laukas (pirmo pasirinkimo ), Pavienės AK (antro pasirinkimo ) Lazeris (anglies dioksido ar kitos energijos) Rekomendacijos stiprumas – B, įrodymų lygmuo 1+ a Pirmo pasirinkimo 3 FD, 3 D: Silpna rekomendacija, žemas įrodymų lygmuo a, b, 1/2 P: 0 D: ↑ (CO2, Er:YAG lazeris) Nelaikomas geru pasirinkimu esant bet kokioms aplinkybėms, nebent galima taikyti kaip sritinę terapiją Pavienėms AK, nėra pakankami įrodymų Dauginėms nehiperkerato zinėms ar hiperkeratozi nėms AK Antro pasirinkimo arba adjuvantinis metodas Sritinei terapijai Gali būti naudojamas, esant susiliejančioms AK Gali būti naudojamas pavienėms AK Dauginės AK, kancerizacij os laukas (antro pasirinkimo ) Kitos Rekomendacijos stiprumas – B, - Pirmo 3 FD, 3/4 D: Silpna rekomendacija, b, 1 -
1+ lygmuo Cheminis odos šveitimas (TCR kartu su 70 % glikolio rūgštimi, fenolis 100%); Dermabrazija [nenurodyta] Dermabrazija Cheminis odos šveitimas, dermabrazija Cheminis odos šveitimas (FD, 3) Dermabrazija (FD, 4) Radioterapija (FD, 4) Vidutinio gylio cheminis odos šveitimas Cheminis odos šveitimas (esant recidyvui) [nenurodyta ]
aRekomendacijos stiprumas vertinant nuo A (geriausia rekomendacija) iki E (silpniausia rekomendacija) ir įrodymų kokybė vertinant nuo 1 ++
(stipriausias įrodymų lygmuo) iki 4 (silpniausias įrodymų lygmuo).
bAutorių pateikiamas gydymo metodų skirstymas atsižvelgiant į pažeidimų tipą: a – į pažeidimą nukreipta terapija, b – į AK grupę nukreipta terapija ir c –
sritinė terapija (dideliam plotui paveikti).
cPagal rekomendacijas gydymas skirstomas į (pirmo) pasirinkimo gydymą nehiperkeratozinių ar hiperkeratozinių izoliuotų bei dauginių AK metu ir
(antro) pasirinkimo terapiją, esant AK recidyvui.
dRekomendacijos sudarytos remiantis šiais gydymo tikslais: (1) destrukciniai metodai turėtų būti taikomi pavienėms AK arba visada, kai įtariama invazinė
PLK. (2) Vietinio poveikio medikamentams pirmenybė teikiama esant dauginėms AK arba esant kancerizacijos lauko įtarimui, nes taip paveikiami ir akimi matomi pažeidimai ir aplinkinis odos plotas. (3) Sisteminio poveikio retinoidai, dermabrazija, cheminis odos šveitimas ir gydymas CO2 lazeriu yra antro pasirinkimo arba adjuvantiniai gydymo metodai. Jų naudojimas turėtų būti svarstomas esant specifinėms aplinkybėms.
eRekomendacijos skirstomos į pažeidimą nukreiptą (lesion directed, LD) ir sritinę terapiją (field directed, FD). Pateikiamas įrodymų lygmuo pagal
Įrodymais Pagrįstos Medicinos Oksfordo Centrą.
f Pavienėms (P) ir dauginėms (D) pateiktų rekomendacijų stiprumas ir įrodymų lygmuo.
gGydymo metodai skirstomi atsižvelgiant į terapijos tipą: a – į pažeidimą nukreipta terapija ir b – sritinė terapija bei pagal AK laipsnį: 1 – I/II laipsnis, 2
– III laipsnis.
hRekomendacijos pateikiamos pavienėms (P) ir dauginėms (D) AK:
↑↑ stipri rekomendacija, ↑ silpna rekomendacija, 0 – nerekomenduojama.
11.3. Vietinio poveikio medikamentai
Išanalizavus gairėse pateikiamus duomenis, galima teigti, jog vietinio poveikio medikamentai yra tinkami ir pavienėms ir dauginėms AK gydyti bei kancerizacijos laukui paveikti. Beveik visi autoriai pabrėžia dažniausiai pasitaikančius vietinio poveikio medikamentų nepageidaujamus poveikius, dėl kurių gali būti apribotas vartojimas: eritema, niežėjimas, dermatitas, deginimo pojūtis ir kiti. Be to, prieš skiriant šiuos vaistus, reikia įsitikinti, ar pacientas teisingai suprato vartojimo principus ir sugebės laikytis režimo tinkamai.
5 – FU kremas daugelyje literatūros šaltinių yra sutinkamas dvejomis koncentracijomis: 5% ir 0,5 % (0,5 % FU kremas dažnai būna kartu su 10 % salicilo rūgštimi, SR). Britų dermatologų išleistose gairėse 5 – FU rekomenduojamas kaip pirmo pasirinkimo metodas ir pavienių AK metu, ir esant sritiniams pakitimams, jei pažeidimai yra pirmo arba antro laipsnio pagal Olsen EA ir kitus [19, 28].
nėra tinkamas [26]. Pasak Werner ir kolegų, 5 – FU naudojimas esant pavienėms AK – silpnai, o esant dauginiams pažeidimams (≥6 skirtingoms AK viename kūno plote, kancerizacijos laukui gydyti) – stipriai rekomenduojamas. Beje, rekomendacijų stiprumas priklauso ir nuo preparato koncentracijos: 0,5 % 5 – FU naudojimas stipriai rekomenduojamas, tačiau 5 % 5 – FU ir 0,5 % 5 – FU + 10 % SR silpnai [20]. Tuo tarpu Rossi ir kiti mini tik 5 % kremą, tačiau vaistas nėra prieinamas Italijoje [23]. Ferrándiz ir Hofbauer su kolegomis pažymi, jog 5 % 5 – FU galėtų būti pirmo pasirinkimo preparatas esant dauginėms AK arba įtariant kancerizacijos lauką, nes taip paveikiami ne tik akimis matomi pažeidimai, bet ir aplinkinis odos plotas [21, 22]. Tačiau šiuo metu Ispanijoje, kaip ir Italijoje, vaistas nėra prieinamas. Tik Kanados gairėse šis metodas nėra vertinamas labai palankiai. Jų teigimu, tinkamas pavienėms AK, taip pat galima naudoti sritinei terapijai, tačiau nėra pakankamai įrodymų [24]. Dreno ir kitų ekspertų teigimu, šis vaistas gali būti naudojamas nestoroms ar hiperkeratozinėms, dauginėms AK dideliuose plotuose, kai dėl pažeidimų skaičiaus ar dydžio negalima rinktis krioterapijos [25].
Imikvimodo kremas gali būti naudojamas 5 % arba 3,75 % koncentracijomis. Šveicarijoje imikvimodo naudojimas pripažintas esant kliniškai tipiškoms, nehiperkeratozinėms, nehipertrofinėms AK veido ar skalpo srityje. Atliktų tyrimų duomenimis, naudojant mažesnės koncentracijos (3,75 %) imikvimodo kremą, gaunamas siekiamas klinikinis efektas bei yra pacientų toleruojamas geriau, nei vartojant didesnes vaisto koncentracijas. Apibendrinant Hofbauer ir kolegų išvadas galima teigti, jog imikvimodas tinkamas didesniems plotams gydyti, retos sisteminės reakcijos [21]. Tokios pačios gydymo indikacijos pateikiamos ir britų, ispanų bei prancūzų gairėse [19, 22, 25]. Werner ir bendraautorių publikacijoje pateikiamos trys galimos imikvimodo kremų koncentracijos: 2,5%, 3,75 % ir 5 %. Tiesa, tik 3,75 % turi stiprią rekomendaciją dauginių AK ar kancerizacijos plotui gydyti, tuo tarpų 5 % kremas yra silpnai, o 2, 5 % kremas – visai nerekomenduojamas [20]. Italų gairėse minimas tik 5 % imikvimodo kremas [23]. Dirschka su bendraautoriais pataria 3,75% imikvimodo kremui teikti pirmenybę esant dideliam pažeistam plotui, tuo tarpu nedidelėms AK grupelėms galima rinktis abiejų koncentracijų kremus. Tik vienose gairėse yra pateikiama stipri rekomendacija naudoti šį preparatą ne tik dauginėms, bet ir pavienėms AK gydyti. Vis gi, nors tokia galimybė ir paminima, net ir jose yra pabrėžiama, kad šis preparatas (ypač 3,75 %) yra racionalesnis sritinės terapijos metu [24].
3 % diklofenako su hialurono rūgštimi gelio naudojimo paplitimas AK gydyme, lyginat su imikvimodu ar 5 – FU, yra mažesnis. Pavyzdžiui, Werner ir bendraautoriai šį preparatą siūlo tik kaip antro pasirinkimo metodą esant dauginėms AK ir visai nerekomenduoja pavienių pažeidimų metu [20]. Hofbauer ir kiti siūlo naudoti sritinei terapijai ir kaip privalumą pabrėžia geras kosmetines išeitis. Ispanų gairėse taip pat pažymima, jog pacientai dažniausiai šį vaistą toleruoja puikiai [22]. Dauguma apžvelgtų gairių autorių sutinka, jog diklofenakas gali būti naudingas esant dauginėms AK arba
gelis paprastai gerai toleruojamas, yra šiek tiek mažiau efektyvus nei prieš tai minėti vietinio poveikio preparatai. Išskiriamas ir dar vienas trūkumas – ilga gydymo trukmė (60 – 90 dienų), dėl ko pacientams gali būti nepatogu. Be to, pastebėta, jog šiam metodui labiau būdinga simptominė ligos kontrolė nei pilnas odos pažeidimų pašalinimas [26]. de Berker ir kiti nurodo, jog diklofenakas tinkamas nestoroms AK, esančioms dideliame plote bei patvirtina, jog vartojant šį gelį, lyginant su 5 – FU ir imikvimodu, nepageidaujamos vietinės odos reakcijos retesnės [19]. Kanadoje šis gydymo būdas neprieinamas [24].
Dreno su kolegomis atkreipia dėmesį į tai, jog ingenolio mebutatas yra pirmas vietinio poveikio medikamentas, kuris aplikuojamas trumpą laiką. Pagrindinė indikacija – dauginių nehiperkeratozinių AK, veido, skalpo ar liemens bei galūnių srityje, gydymas [25]. Šis vaistas prieinamas kaip 0,05% (jei pažeidimai liemens ir galūnių srityje) arba 0,015 % gelis (veidui ir skalpui). Dirschka ir kitų teigimu, preparatas labiausiai tinkamas nedidelėms AK grupelėms paveikti (esančioms apie 25 cm2 odos plote) [26]. Britų gairėse, nurodoma, jog vaistas tinkamas sritinei terapijai, tačiau galimas ir pirmo ar antro laipsnio, izoliuotoms AK. Reiktų atkreipti dėmesį, jog vartojant ingenolio mebutatą padidėja vietinių bei sisteminių alerginių reakcijų ir herpes zoster infekcijos išsivystymo rizika [19]. Poulin su kolegomis teigia, jog vaistas gali būti naudojamas ir pavienių AK metu, kaip alternatyva krioterapijai [24]. Tuo tarpu remiantis Werner ir kitų išvadomis, izoliuotoms AK ingenolio mebutatas nerekomenduojamas, o dauginėms (esant ≥6 skirtingoms viename kūno plote) AK – stipriai rekomenduojamas [20]. Šveicarijoje šis preparatas yra patvirtintas nehiperkeratozinių ir nehipertrofinių AK gydymui. Italų gairėse ingenolio mebutatas neaptariamas [23].
Lentelė 5. Vietinio gydymo metodų gairėse pateikiamų rekomendacijų ir indikacijų palyginimas.
de Berker ir
kitia,19 Dirschka
ir kitib, 26
Dreno ir kitic, 25
Ferrándiz ir
kitid, 22 Hofbauer
ir kitie,21 Poulin ir kiti
f, 24 Rossi ir kitig, 23 Werner ir kitih,20 5 – FU kremas Rekomendacijos stiprumas – A, įrodymų lygmuo 1++ b,c Pirmo pasirinkimo 2 FD, 1 P: silpna rekomendacija, vidutinis įrodymų lygmuo M: silpna rekomendacija, žemas įrodymų lygmuo - P: ↑ D: ↑↑ (0,5 % 5 – FU)
įrodymų. Imikvimodo 5 % kremas Rekomendacijos stiprumas – A, įrodymų lygmuo 1++ b, c Pirmo pasirinkimo 2 FD, 1 P, D: Stipri rekomendacija, aukštas įrodymų lygmuo b, 1 P: ↑ D: ↑↑ (imikvimodas 3,75 %) Indikacija Nehiperkeratozinė ms ir nehipertrofinėms AK gydyti veido ir skalpo srityje, jei krioterapija negalima Nedidelėm s AK grupelėms paveikti (plotuose ≤25 cm2), galima ir didesniam laukui Dauginėms nehiperkeratozi nėms paviršinėms AK Dauginės AK arba esant kancerizacijos lauko įtarimui Galima gydyti didelius plotus Pavienėms ir dauginėms AK. AK veido ir skalpo srityje, kai kiti gydymo metodai negalimi Esant ≥6 skirtingoms AK viename kūno plote, kancerizacijos laukui gydyti. Diklofenako hialurono rūgšties gelis Rekomendacijos stiprumas – A, įrodymų lygmuo 1+ b,c Pirmo pasirinkimo 2 FD, 1 [Neprieinamas Kanadoje] b, 1 P: 0 D: ↑ Indikacija Tinkamas sritinei terapijai, galimas pavienėms, pirmo ir antro laipsnio AK AK grupėms ar kancerizac ijos laukui gydyti Dauginėms nehiperkeratozi nėms ar hiperkeratozinė ms AK Dauginėms AK gydyti arba esant kancerizacijos lauko įtarimui Galima gydyti didelius plotus - Kliniškai matomoms AK, esančioms kancerizaci jos lauke Dauginėms AK gydyti, kaip antro pasirinkimo metodas Ingenolio mebutato kremas Rekomendacijos stiprumas – A, įrodymų lygmuo 1+ b, c Pirmo pasirinkimo 2 FD, 1 P, D: Stipri rekomendacija, aukštas įrodymų lygmuo - P:0 D: ↑↑ ( 0.015%/0.05 %) Indikacija Tinkamas sritinei terapijai, galimas pavienėms, pirmo ir antro laipsnio AK Nedidelėm s AK grupelėms paveikti (plotuose ≤25 cm2), galima ir didesniam laukui Dauginėms nehiperkeratozi nėms ar hiperkeratozinė ms AK Dauginės AK arba esant kancerizacijos lauko įtarimui Galima gydyti didelius plotus Pavienėms ir dauginėms AK. [nenurodyt a] Esant ≥6 skirtingoms AK viename kūno plote, kancerizacijos laukui gydyti. Kiti Vietiniai retinoidai (rekomendacijos stiprumas – B, įrodymų lygmuo 1) Emolientai (rekomendacijos stiprumas – B, įrodymų lygmuo 2) Terapija su 5 ar 10 % salicilo rūgštimi prieš gydymą 0,5 % 5-FU 0,5 % 5- FU kartu su 10 % salicilo rūgštimi (a, b) Salicilo rūgštis vietiškai, esant hiperkeratozinė ms AK prieš gydant kitomis priemonėmis (pirmo pasirinkimo) Salicilo rūgštis su 5 – FU (2) Vietiniai retinoidai (FD, 2) Saulės kremai (FD, 2) Resikvimod as (FD, 3) [nenurodyta] Vietiniai ir peroralinai retinoidai (b, 2), alfa-2b interfer onas 0.5% 5-FU + 10% salicilo rūgštis (P: ↑)
įrodymų lygmuo 3)
aRekomendacijos stiprumas vertinant nuo A (geriausia rekomendacija) iki E (silpniausia rekomendacija) ir įrodymų kokybė vertinant nuo 1 ++
(stipriausias įrodymų lygmuo) iki 4 (silpniausias įrodymų lygmuo).
bAutorių pateikiamas gydymo metodų skirstymas atsižvelgiant į pažeidimų tipą: a – į pažeidimą nukreipta terapija, b – į AK grupę nukreipta terapija ir c –
sritinė terapija (dideliam plotui paveikti).
cPagal rekomendacijas gydymas skirstomas į (pirmo) pasirinkimo gydymą nehiperkeratozinių ar hiperkeratozinių izoliuotų bei dauginių AK metu ir
(antro) pasirinkimo terapiją, esant AK recidyvui.
dRekomendacijos sudarytos remiantis šiais gydymo tikslais: (1) destrukciniai metodai turėtų būti taikomi pavienėms AK arba visada, kai įtariama invazinė
PLK. (2) Vietinio poveikio medikamentams pirmenybė teikiama esant dauginėms AK arba esant kancerizacijos lauko įtarimui, nes taip paveikiami ir akimi matomi pažeidimai ir aplinkinis odos plotas. (3) Sisteminio poveikio retinoidai, dermabrazija, cheminis odos šveitimas ir gydymas CO2 lazeriu yra antro pasirinkimo arba adjuvantiniai gydymo metodai. Jų naudojimas turėtų būti svarstomas esant specifinėms aplinkybėms.
eRekomendacijos skirstomos į pažeidimą nukreiptą (lesion directed, LD) ir sritinę terapiją (field directed, FD). Pateikiamas įrodymų lygmuo pagal
Įrodymais Pagrįstos Medicinos Oksfordo Centrą.
f Pavienėms (P) ir dauginėms (D) pateiktų rekomendacijų stiprumas ir įrodymų lygmuo.
gGydymo metodai skirstomi atsižvelgiant į terapijos tipą: a – į pažeidimą nukreipta terapija ir b – sritinė terapija bei pagal AK laipsnį: 1 – I/II laipsnis, 2
– III laipsnis.
hRekomendacijos pateikiamos pavienėms (P) ir dauginėms (D) AK:
↑↑ stipri rekomendacija, ↑ silpna rekomendacija, 0 – nerekomenduojama.
11.4. Rezultatų apibendrinimas
Gairėse pateikiamų AK gydymo rekomendacijų ir indikacijų palyginimas pateikiamas lentelėse 4 ir 5. Atsižvelgiant į gairėse minimų metodų dažnumą ir rekomendacijų stiprumą, išskirti efektyviausi gydymo būdai, priklausomai nuo AK klinikinio tipo. Apibendrinant galima teigti, jog iš medikamentinių ir instrumentinių būdų, esant pavienėms AK, labiausiai rekomenduojama rinktis fizinius destrukcinius metodus: krioterapiją ir kiuretažą su/be elektrokoaguliacijos. Kiuretažui pirmenybę reiktų teikti esant storoms, hiperkeratozinėms AK. Tuo tarpu, lazeris ir ekscizija turėtų būti antro pasirinkimo, gydymui rezistentiškų ar recidyvuojančių AK atveju. Jei odos pažeidimas kelia įtarimų, dėl galimo piktybinio proceso, būtina atlikti pakitusios vietos biopsiją arba eksciziją. Silpniausios rekomendacijos, esant vienai ar kelioms izoliuotoms AK, tenka vietinio poveikio 5 – FU ir imikvimodo kremams.
Tuo tarpu, pirmo pasirinkimo metodai, esant dauginėms AK, apima vietinio poveikio medikamentus (3,75 % 5 – FU, 5 % imikvimodą ir 0,015 %, 0,05 % ingenolio mebutatą) bei FDT. Metodas individualiu atveju parenkamas įvertinus paciento gretutines ligas, pasiryžimą laikytis režimo, galimus nepageidaujamus poveikius, gyvenimo kokybę. Fizinio poveikio terapija ypač tinkama vyresnių ir vienišų pacientų atveju, kuriems vietinio poveikio kremų ir gelių naudojimas gali būti sudėtingas. 3 % diklofenako gelis taip pat sutinkamas AK gydymo gairėse. Silpniausios
reikalinga anestezija, didelis depigmentacijos ir randų pavojus, procedūros gali būti labai skausmingos ir nemalonios. Be to, nei viena destrukcinė terapija nėra indikuotina kancerizacijos laukui gydyti, kaip pirmo pasirinkimo.
Krioterapija yra pagrindinis gydymo metodas esant pavienėms AK. Atliekant difuzinę krioterapiją, galima paveikti ir kancerizacijos lauką. Tiesa, nors krioterapijos efektyvumo rezultatai labai geri, jie varijuoja priklausomai nuo gydytojo įgūdžių ir patirties. FDT siūloma rinktis didesnei kūno sričiai gydyti, tačiau ploto dydį gali apriboti paciento jaučiamas skausmas. Išanalizavus pateikiamas rekomendacijas, galima teigti, jog FDT yra tinkamiausia esant dauginėms ir susiliejančioms, paviršinėms, nehiperkeratozinėms AK, ypač veido ar skalpo plote. Efektyvumas prieš šviesos terapiją naudojant MAL ar ARL kremus nesiskiria. Metodo privalumas – FDT gali būti taikomas lėtai gyjančiose kūno srityse bei pasižymi mažu randėjimo pavojumi, todėl dažnai stebimos geros kosmetinės išeitys.
Kiuretažo naudojimo rekomendacijos gana kontraversiškos: vienose gairėse skirtos stiprios, kitose silpnos, o dar kitose – nerekomenduojamas kaip rutininis metodas. Tačiau, įvertinus autorių išvadas ir indikacijas, galima teigti, jog šis gydymo metodas naudingas ir efektyvus, esant hipertrofinėms, pavienėms AK. Norint dar geresnio efekto, po kiuretažo, galima pritaikyti kitus gydymo būdus. Išanalizavus gairėse pateikiamas rekomendacijas, nustatyta, jog chirurginės intervencijos (ekscizija) neturėtų būti rutininis gydymo metodas AK atveju. Ekscizija rekomenduojama atlikti esant neaiškiai klinikinei diagnozei arba gydymui rezistentiškų AK atveju. Tokiu atveju, rekomenduojama pažeidimo biopsija ir histologinis ištyrimas, siekiant atmesti invazinės PLK diagnozę.
Lazerio terapija nerekomenduojama kaip pirmo pasirinkimo gydymo metodas, tačiau neatmetama galimybė ją rinktis esant dauginėms AK, sritinei terapijai. Manoma, jog CO2 lazeris yra mažiau skausmingas ir jį naudojant stebimas greitesnis žaizdų gijimas, nei taikant Er:YAG lazerį. Trūksta duomenų ir atliktų studijų apie lazerio efektyvumą AK gydyme, todėl kol kas šio gydymo metodo taikymas nėra labai paplitęs.
Vietinio poveikio medikamentai yra aplikuojami didesniame plote, todėl paveikiamos ne tik kliniškai išreikštos AK, bet ir subklinikiniai odos pažeidimai. Trūkumai – vartojimą gali apriboti nepageidaujami poveikiai (pvz. eritema, dermatitas), didelę dalį gydymo sėkmės nulemia paciento nusiteikimas ir ar vaistai vartojami teisingai.
5 – FU yra vienas geriausių pasirinkimų esant dauginėms AK ar įtariant kancerizacijos lauką, nes taip paveikiami ir akimi matomi pažeidimai ir aplinkinis odos plotas. Indikuotinas tiek nestorų, tiek hiperkeratozinių AK atveju. Šis lokaliai naudojamas preparatas sutinkamas dvejomis formomis: 5% ir 0,5 % (su ar 10 % SR), tačiau kurios koncentracijos kremas yra efektyvesnis duomenys
Imikvimodas labiausiai rekomenduojamas esant dideliam pažeistam odos plotui (pvz. veido ar nuplikusio skalpo srityje). Dauguma autorių siūlo jį naudoti esant tipiškoms, nehiperkeratozinėms, nehipertrofinėms AK. Nors imikvimodas gali būti sutinkamas skirtingomis koncentracijomis, gairėse rekomenduojama rinktis 3,75 % arba 5% imikvimodo kremą. Apžvelgus pateiktus duomenis, galima teigti, jog šių skirtingo stiprumo preparatų efektyvumas yra panašus, tačiau pasirinkus mažesnę koncentraciją, rečiau stebimi pašaliniai reiškiniai ir netoleravimas. Taip pat, kai kurie autoriai pabrėžia, jog šis metodas efektyviai veikia ir subklinikinius pažeidimus. 3 % diklofenako gelis paprastai yra labai gerai pacientų toleruojamas, tačiau savo efektyvumu neprilygsta imikvimodui ir 5 - FU.
Ingenolio mebutatas – gana naujas ir efektyvus preparatas. Poveikiui pasiekti, užtenka kremą naudoti trumpą laiką, tačiau sukeliama stipri vietinė reakcija. Ir nors pacientams jį vartoti patogu, didėja nepageidaujamų poveikių rizika. Tyrimų duomenimis, vaisto efektyvumas panašus į kitų vietiškai naudojamų medikamentų. Sutinkamas dvejomis koncentracijomis, tačiau jų vartojimo rekomendacijos yra aiškiai apibrėžtos. Dažniausia indikacija – sritinė terapija esant dauginėms AK. Medikamentas gali būti tinkamas esant nedidelėms AK grupelėms ar siekiant paveikti didesnį odos plotą, pvz. kancerizacijos lauką.
12. IŠVADOS
1. Pirmo pasirinkimo metodai pavienėms aktininėms keratozėms gydyti yra krioterapija (patikimumo lygmuo 1++) ar kiuretažas (patikimumo lygmuo 4).
2. Daugines aktinines keratozes reikia gydyti fotodinamine terapija (patikimumo lygmuo 1+) ir/ar vietinio poveikio medikamentais: 5 – fluoruraciliu (patikimumo lygmuo 1++), imikvimodu (patikimumo lygmuo 1++), ingenolio mebutatu (patikimumo lygmuo 1+).
3. Aktinines keratozes reikia gydyti visas, nuosekliai tikslu išvengti odos karcinomos susiformavimo. Atkreiptinas dėmesys, kad dauginių aktininių keratozių atveju, reikia atlikti jų klinikinės diagnozės patvirtinimą histologiniu tyrimu bent iš vieno pažeidimo ir pirmumą teikti vietinio poveikio preparatams, ne krioterapijai ar kiuretažui. Imunosupresyviems pacientams aktininių keratozių gydymui pirmo pasirinkimo gydymas: krioterapija, kiuretažas, 5 – fluoruracilis, imikvimodas, fotodinaminė terapija.
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lanoue J, Goldenberg G, Do T. Therapies for actinic keratosis with a focus on cosmetic outcomes. Cutis. 2015 Sep;96(3):165-72.
2. Vale SM, Hill D, Feldman SR. Pharmacoeconomic Considerations in Treating Actinic Keratosis: An Update. PharmacoEconomics. 2017 Feb;35(2):177–90.
3. Goldenberg G. Treatment considerations in actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Mar;31(2):12-16.
4. Landis ET, Davis SA, Taheri A, Feldman SR. Top dermatologic diagnoses by age. Dermatol Online J. 2014 Apr;20(4):22368.
5. Dodds A, Chia A, Shumack S. Actinic Keratosis: Rationale and Management. Dermatol Ther (Heidelb). 2014 Jun;4(1):11–31.
6. Nestor MS, Zarraga MB. The Incidence of Nonmelanoma Skin Cancers and Actinic Keratoses in South Florida. J Clin Aesthet Dermatol. 2012 Apr;5(4): 20–24.
7. Chetty P, Choi F, Mitchell T. Primary Care Review of Actinic Keratosis and Its Therapeutic Options: A Global Perspective. Dermatol Ther (Heidelb). 2015 Mar;5(1):19–35.
8. Cantisani C, Paolino G, Melis M, Faina V, Romaniello F, Didona D, et al. Actinic Keratosis Pathogenesis Update and New Patents. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2016;10(1):40-48.
9. Uhlenhake EE. Optimal treatment of actinic keratoses. Clin Interv Aging. 2013 Jan;8: 29–35.
10. Esmann S, Jemec GB. Management of actinic keratosis patients: a qualitative study. J Dermatolog Treat. 2007;18:53-58.
11. Jubert-Esteve E, del Pozo-Hernando L, Izquierdo-Herce N, Bauzá-Alonso A, Martín-Santiago A, Jones-Caballero M. Quality of Life and Side Effects in Patients with Actinic Keratosis Treated With Ingenol Mebutate: A Pilot Study. Actas Dermosifiliogr. 2015 Oct;106(8):644-50.
12. Costa C, Scalvenzi M, Ayala F, Fabbrocini G, Monfrecola G. How to treat actinic keratosis? An update. J Dermatol Case Rep. 2015 Feb;9(2):29-35.
13. Siegel J, Korgavkar K, Weinstock M. Current perspective on actinic keratosis: a review. Br J Dermatol. 2017 Aug;177(2):350-358
16. Fernandez Figueras M. From actinic keratosis to squamous cell carcinoma: pathophysiology revisited. J Eur Acad Dermatol VenereoL. 2017 Mar;31(2):5-7.
17. Fleming P, Zhou S, Bobotsis R, Lynde C. Comparison of the Treatment Guidelines for Actinic Keratosis: A Critical Appraisal and Review. J Cutan Med Surg. 2017 Sep/Oct;21(5):408-417.
18. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009 Jul;151:264–9.
19. de Berker D, McGregor J, Mohd Mustapa M, Exton L, Hughes B. British Association of Dermatologists’ guidelines for the care of patients with actinic keratosis 2017. Br J Dermatol. 2017 Jan;176(1):20-43.
20. Werner R, Stockfleth E, Connolly S, Correia O, Erdmann R, Foley P et al. Evidence- and consensus-based (S3) Guidelines for the Treatment of Actinic Keratosis - International League of Dermatological Societies in cooperation with the European Dermatology Forum - Short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Nov;29(11):2069-79.
21. Hofbauer G, Anliker M, Arnold A, et al. Swiss clinical practice guidelines on field cancerization of the skin. Swiss Med Wkly. 2014 Dec;144:14026.
22. Ferrándiz C, Fonseca-Capdevila E, García-Diez A, Guillén-Barona C, Belinchón-Romero I, Redondo-Bellón P et al. Spanish Adaptation of the European Guidelines for the Evaluation and Treatment of Actinic Keratosis. Actas Dermosifiliogr (English Edition). 2014 May;105(4):378-93.
23. Rossi R, Calzavara-Pinton PG, Giannetti A, Peserico A, Santucci M, Vena GA et al. Italian guidelines and therapeutic algorithm for actinic keratoses. G Ital Dermatol Venereol. 2009 Dec;144(6):713-23.
24. Poulin Y, Lynde CW, Barber K, Vender R, Claveau J, Bourcier M, et al. Non-melanoma skin cancer in Canada: Chapter 3. Management of actinic keratoses. J Cutan Med Surg. 2015 May-Jun;19(3):227-238.
25. Dreno B, Amici JM, Basset-Seguin N, Cribier B, Claudel JP, Richard MA. Management of actinic keratosis: a practical report and treatment algorithm from AKTeam expert clinicians. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Sep;28(9):1141-1149.
26. Dirschka T, Gupta G, Micali G, Stockfleth E, Basset-Séguin N, Del Marmol V. Real-world approach to actinic keratosis management: practical treatment algorithm for office-based dermatology. J Dermatolog Treat. 2017 Aug;28(5):431-442.
27. Moloney FJ, Collins P. Randomized, double-blind, prospective study to compare topical 5-aminolaevulinic acid methylester with topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy for extensive scalp actinic keratosis. Br J Dermatol. 2007 Jul;157(1):87-91.
28. Olsen E, Lisa Abernethy M, Kulp-Shorten C, Callen J, Glazer S, Huntley A et al. A double-blind, vehicle-controlled study evaluating masoprocol cream in the treatment of actinic keratoses on the head and neck. J Am Acad Dermatol. 1991;24(5):738-743.
29. Gupta AK, Paquet M Network meta-analysis of the outcome 'participant complete clearance' in nonimmunosuppressed participants of eight interventions for actinic keratosis: a follow-up on a Cochrane review. Br J Dermatol. 2013 Aug;169(2):250-9.
15. PRIEDAI
Priedas Nr. 1 Patikimumo lygmenys: Patikimumo lygmuo Įrodymo tipas1++ Aukščiausios rūšies meta-analizės, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų sisteminės apžvalgos arba atsitiktinių imčių tyrimas su labai mažu šališkumo pavojumi. 1+ Aukšto lygio meta-analizės, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų sisteminės
apžvalgos arba atsitiktinių imčių tyrimas su mažu šališkumo pavojumi.
1- Meta-analizės, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų sisteminės apžvalgos arba atsitiktinių imčių tyrimas su didele šališkumo rizika.
2++ Gerai atliktos atvejo ir kontrolės ar kohortinės studijos su maža šališkumo rizika. 2- Gerai atliktos atvejo ir kontrolės ar kohortinės studijos su didele šališkumo rizika ir
reikšmingai didele rizika.
3 Neanalitinės studijos (pvz. klinikiniai atvejai). 4 Ekspertų nuomonė, oficialus susitarimas.
