LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS KLINIKA
HOSPITALINĖS ŠLAPIMO ORGANŲ INFEKCIJOS
INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS SKYRIUJE ANALIZĖ
Baigiamasis magistro darbas
Raimonda Žiogaitė VI kursas, 18 grupė
Darbo vadovė: prof. dr. Dalia Adukauskienė
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 5
3. PADĖKA ... 7
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8
7. SĄVOKOS ... 9
8. ĮVADAS ... 10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1. Šlapimo organų infekcijos samprata ir etiologija ... 12
10.2. Epidemiologija ir rizikos veiksniai ... 12
10.3. Hospitalinės ŠOI patogenezė ... 14
10.4. Hospitalinės ŠOI diagnostika ... 14
10.5. Hospitalinės ŠOI gydymas ... 15
10.6. Gramneigiamų ŠOI sukėlėjų atsparumas antibiotikams ... 17
11. TYRIMO METODIKA ... 19
11.1. Tyrimo planavimas ... 19
11.2. Tyrimo objektas ... 19
11.3. Tiriamosios ir kontrolinės grupės atranka... 20
11.4. Tyrimo metodai ... 20
11.5. Duomenų analizės metodai ... 21
12. REZULTATAI ... 22
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
IŠVADOS ... 31
1. SANTRAUKA
Darbo autorius. Raimonda Žiogaitė
Darbo pavadinimas. Hospitalinės šlapimo organų infekcijos intensyviosios terapijos skyriuje analizė. Darbo tikslas. Gramneigiamų bakterijų sukeltų šlapimo organų infekcijų duomenų analizė LSMUL KK intensyviosios terapijos skyriuje 2012 – 2016 m. laikotarpiu.
Darbo uždaviniai. 1) Įvertinti pacientų, susirgusių šlapimo organų infekcijomis, demografinius duomenis; 2) Nustatyti šlapimo organų infekcijos rizikos veiksnius ir jų paplitimą; 3) Nustatyti gramneigiamus šlapimo organų infekcijos sukėlėjus ir jų dauginio atsparumo padermių paplitimą; 4) Nustatyti šlapimo organų infekcijų sąsają su gydymo intensyvios terapijos skyriuje trukme; 5) Nustatyti pacientų, sirgusių šlapimo organų infekcijomis, mirštamumą ir jo rizikos veiksnius.
Tyrimo metodika. Atliktas tęstinis retrospektyvusis kohortinis tyrimas, kurio metu buvo analizuoti atrinktų pacientų gydymo stacionare ligos istorijų 2012 - 2016 m. duomenys. Nagrinėti pacientų demografiniai rodikliai, šlapimo organų infekcijos rizikos veiksniai, šlapimo organų infekciją sukėlusios gramneigiamos bakterijos, jų dauginis atsparumas antibiotikams, gydymo intensyviosios terapijos skyriuje trukmė, mirštamumas bei jo rizikos veiksniai.
Rezultatai. Tyrimo imtį sudarė 115 ŠOI sirgusių (tiriamoji grupė) ir 61 nesirgęs ŠOI pacientas (kontrolinė grupė). Tiriamųjų amžiaus mediana - 68,73 (20 – 95; 67,68) m., kontrolinės grupės - 61 (28 – 86; 63,44) m. (p=0,12). Tiriamąją grupę sudarė 46 vyrai (40 %), 69 moterys (60 %), kontrolinę – 31 vyras (50,82 %), 30 moterų (49,18 %) (p=0,17). Šlapimo pūslės kateterizacijos trukmės mediana – 5 (2 – 44; 9,8) d., kontrolinės grupės – 3 (2 – 18; 3,57) d. (p<0,001). Imunosupresinė terapija nustatyta 31 (26,96 %) (p=0,008), inkstų akmenys 24 (20,87 %) ŠOI sirgusiems pacientams (p=0,001). E.coli nustatyta 61 (53 %) pacientui (p<0,001). Dauginis atsparumas antibiotikams rastas 50 sukėlėjų (43,5 %; 95 % PI 34.3-53 %), iš jų E.coli - 44 % (n=22) (p=0,033). ŠOI sirgusiųjų gydymosi ITS trukmės mediana – 3 (2 – 37; 7,03) d., kontrolinės grupės – 3 (2 – 18; 4,18 ) d. (p<0,001). Mirė 51 (44,3 %) pacientas sirgęs ŠOI (p=0,01). ŠOI sirgusių ir mirusių stacionare pacientų amžiaus mediana - 76 (43 – 95; 73,67) m., išgyvenusių - 64,5 (20 – 92; 62,91) m. (p=0,001).
Išvados: Amžiaus ir lyties įtaka sirgti šlapimo organų infekcijomis nenustatyta, šia liga sirgo dažniausiai vyresni nei 70 m. asmenys. Reikšmingi šlapimo organų infekcijos rizikos veiksniai buvo imunosupresinė terapija ir inkstų akmenligė. Dažniausias abiem lytims nustatytas šlapimo organų infekcijos sukėlėjas - E.coli, beveik pusė atvejų su dauginiu atsparumu antibiotikams. Šlapimo organų infekcija ilgina gydymo trukmę intensyviosios terapijos skyriuje. Bendrasis mirštamumas sergant šlapimo organų infekcijomis siekė beveik pusę atvejų. Laboratoriniai rodikliai: širdies susitraukimų
dažnis bei sistolinis arterinis kraujo spaudimas, buvo susiję su didesniu mirštamumu. Mirštamumo rizikos veiksniai – vyresnis pacientų amžius ir lėtinis paūmėjęs inkstų funkcijos nepakankamumas.
2. SUMMARY
Author. Raimonda Žiogaitė
Title. Data analysis of hospital – acquired urinary tract infections in intensive care unit.
Objective. Data analysis of urinary tract infections caused by gram-negative bacteria in intensive care unit during 2012 – 2016.
Tasks. 1) to evaluate demographic characteristics of patients with urinary tract infections (UTI); 2) to determine the risk factors for urinary tract infection and their prevalence; 3) to identify gram-negative urinary tract infections and the prevalence of their multi-resistance strains; 4) to determine the relationship between urinary tract infections and period of treatment in the intensive care unit; 5) to determine the risk factors for mortality of patients with urinary tract infections and risk factors in relation thereof.
Methods. A retrospective cohort study of medical records of selected patients from 2012 to 2016 was carried out. Data regarding demographics, risk factors for urinary tract infections, gram-negative bacteria causing urinary tract infections, their multi–drug resistance, duration of treatment in intensive care unit, mortality and its risk factors were analysed.
Results. 115 patients with UTI (research group) and 61 patients without UTI (control group) were analysed. The median age of the research group was 68,73 (20-95; 67,68) years, control group - 61 (28-86; 63,44) years. (p = 0,12). The research group consisted of 46 men (40%), 69 women (60%), control group - 31 men (50,82%), 30 women (49,18%) (p = 0,17). The median duration of the urinary bladder catheterization was 5 (2 - 44; 9,8) days, control group - 3 (2 – 18; 3,57) days (p<0,001). Immunosuppressive therapy was found in 31 (26,96%) (p = 0.008), kidney stones in 24 (20,87%) patients with UTI (p = 0,001). E.coli was detected in 61 (53%) patients (p<0,001). Multi-drug resistance was found in 50 pathogens (43,5%, 95% PI 34,3-53%), of which E.coli was found in 44% (n = 22) cases (p = 0,033). The median length of ICU stay of patients with UTI was 3 (2 - 37, 7,03) days, control group - 3 (2-18, 4,18) days (p<0,001). 51 patients with urinary tract infection died (p = 0,01). The median age of deceased patients with UTI was 76 (43-95; 73,67) years, 64,5 (20-92; 62,91) years (p = 0,001) of surviving patients.
Conclusions. Age and sex were not associated with urinary tract infections, persons with these infections were mostly older than 70 years. Significant risk factors for urinary tract infections were immunosuppressive therapy and kidney stones. The most common agent of urinary tract infection for both sexes was E.coli, almost half of the cases with multi-drug resistance. Urinary tract infections prolong the length of ICU stay. General mortality rate was half of all cases with urinary tract
infections. Laboratory parameters: heart rate and systolic arterial blood pressure were associated with higher mortality. Older age and acute on chronic renal failure were identified as mortality risk factors.
3. PADĖKA
Dėkoju profesorei Daliai Adukauskienei už vadovavimą baigiamajam moksliniam darbui.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC – MF – 227.
6. SANTRUMPOS
ŠOI – šlapimo organų infekcija
CRB – C – reaktyvusis baltymas kraujyje AKS – arterinis kraujo spaudimas
ŠSD – širdies susitraukimų dažnis
ITS (angl. ICU) – intensyviosios terapijos skyrius
7. SĄVOKOS
Antibiotikograma – mikrobiologinis tyrimas, kurio pagalba nustatomas mikroorganizmų jautrumas ir atsparumas antimikrobiniams vaistams.
Piurija - padidėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis šlapime. Hematurija - raudonieji kraujo kūneliai šlapime.
Bakteriurija – bakterijų radimas šlapime. Dizurija – skausmingas šlapinimasis.
8. ĮVADAS
Hospitalinė šlapimo organų infekcija (ŠOI) – tai su sveikatos priežiūros įstaiga susijusi liga, kai patogeniniai mikroorganizmai nustatomi šlapime, kartu esant klinikiniams ir laboratoriniams infekcijos požymiams [1, 2]. Šią infekciją dažniausiai sukelia gramneigiamos bakterijos, iš jų dažniausia - E.coli (55 %) [3]. Svarbu žinoti šiuos epidemiologinius mikroorganizmų paplitimo duomenis norint skirti adekvačią empirinę antibiotikų terapiją. Remiantis Lietuvos Higienos instituto duomenimis, ŠOI infekcijos dažnis 2012 m. siekė 13,6 %, o vėliau turėjo tendenciją mažėti ir 2016 m. siekė 12,5 % atvejų bendroje hospitalinių infekcijų struktūroje [4, 5]. Pagal užsienio literatūrą šios infekcijos dažnis siekia 30 - 40 % atvejų ir net 80 % jų yra susijusios su šlapimo pūslės kateteriais [1, 6, 7]. Nors ir esti nežymi ŠOI mažėjimo tendencija, visgi tai išlieka aktuali problema medicinos praktikoje, ypač intensyvios terapijos skyriuose. Be to, didėja mikroorganizmų atsparumas antibiotikams ir vis dažniau nustatomi dauginio mikroorganizmų atsparumo antibiotikams atvejai, todėl empirinė antibiotikų terapija būna ne visada efektyvi [8]. Šiame tyrime buvo nagrinėjamos šlapimo organų infekcijos, jų rizikos veiksniai, dažniausiai jas sukeliantys gramneigiami mikroorganizmai, uropatogenų jautrumas antibiotikams bei ligos išeitys. Darbo tikslas – išanalizuoti gramneigiamų bakterijų sukeltų šlapimo organų infekcijų duomenis LSMUL KK intensyviosios terapijos skyriuje penkerių metų laikotarpyje (2012 – 2016 m).
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Gramneigiamų bakterijų sukeltų šlapimo organų infekcijų duomenų analizė LSMUL KK intensyviosios terapijos skyriuje 2012 – 2016 m. laikotarpiu.
9.2. Darbo uždaviniai
1. Įvertinti pacientų, susirgusių šlapimo organų infekcijomis, demografinius duomenis. 2. Nustatyti šlapimo organų infekcijos rizikos veiksnius ir jų paplitimą.
3. Nustatyti gramneigiamus šlapimo organų infekcijos sukėlėjus ir jų dauginio atsparumo padermių paplitimą.
4. Nustatyti šlapimo organų infekcijų sąsają su gydymo intensyvios terapijos skyriuje trukme. 5. Nustatyti pacientų, sirgusių šlapimo organų infekcijomis, mirštamumą ir jo rizikos veiksnius.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Šlapimo organų infekcijos samprata ir etiologija
Šlapimo organų infekcija – tai grupė ligų, kurios atsiranda, kai normali žarnyno mikroflora patenka į šlaplę, kyla į kitus šlapimo organus, o šlapimo pasėlyje nustatomi patogeniniai mikroorganizmai [1, 9]. ŠOI gali būti besimptominė ir simptominė. Simptominė gali pasireikšti įvairiomis klinikinėmis formomis: cistitu (šlapimo pūslės uždegimas), prostatitu (prostatos uždegimas) ar pielonefritu (inkstų uždegimas). Abi ŠOI formos pasireiškia bakteriurija ir leukociturija, tačiau tik simptominės atveju atsiranda klinikiniai požymiai (karščiavimas, dizurija, bendras negalavimas ir kt.) Besimptomės bakteriurijos dažniausiai gydyti nereikia, o simptominė gydoma antibiotikais [10].
Šlapimo organų infekcijos klasifikuojamos į nekomplikuotas apatinių šlapimo organų (cistitas), nekomplikuotas viršutinių šlapimo organų (pielonefritas, kai nėra struktūrinių ar funkcinių pakitimų šlapimo organuose) ir komplikuotas šlapimo organų infekcijas su ar be pielonefrito (nėščiosioms, pomenopauzinio amžiaus moterims, vyrams, esant akmenligei ar kitoms gretutinėms ligoms) [11, 6].
ŠOI metu dažniausiai nustatomi uropatogenai yra gramneigiamos lazdelės. Šių mikroorganizmų pasiskirstymas ir jautrumas priklauso nuo klinikinio sindromo ir geografinės vietovės. Esant nekomplikuotai apatinių šlapimo organų infekcijai (cistitui) dažniausiai nustatomas patogeninis mikroorganizmas yra Escherichia coli (75 – 90 %), rečiau – Staphylococcus saprophyticus (5 - 15 %), o Klebsiella, Proteus, Enterococcus, Citrobacter rūšys nustatomos tik 5 – 10 % atvejų. Pacientams, kurie serga nekomplikuota viršutinių šlapimo organų infekcija, dažniausias sukėlėjas taip pat yra E.coli. Komplikuotos ŠOI atveju dominuojantis patogeninis mikroorganizmas – E.coli, tačiau dažnai randamos ir kitos aerobinės gramneigiamos lazdelės – Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella,
Proteus, Citrobacter, Acinetobacter ir Morganella rūšys [10]. Hospitalinės infekcijos metu E.coli
sudaro 55 % atvejų, tačiau dažnėja kitų gramneigiamų sukėlėjų identifikavimas - Proteus,
Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella rūšių [3].
10.2. Epidemiologija ir rizikos veiksniai
Hospitalinė šlapimo organų infekcija – tai stacionare įgyta infekcija, kuri dažniausiai yra siejama su šlapimo pūslės kateteriais bei atliekamomis kitomis manipuliacijomis šlapimo organuose (5
– 10 %) [1]. ŠOI sudaro 30 – 40 % visų nozokominių infekcijų, o intensyviosios terapijos skyriuje šios infekcijos paplitimas siekia 8 – 21 % atvejų [6, 7]. Remiantis Higienos Instituto duomenimis, Lietuvoje šios infekcijos paplitimas – 12,8 % įvairaus pobūdžio ligoninėse ir 15,2 % reanimacijos – intensyviosios terapijos skyriuose. [4, 12].
ŠOI rizikos veiksniai gali būti suskirstyti į faktorius, kurie tiesiogiai sukelia bakterijų kolonizaciją (šlapimo pūslės kateteriai, stentai, stomos), ir faktorius, kurie sudaro sąlygas bakterijų kolonizacijai (cukrinis diabetas, onkologinės ligos ir kt.) [13].
Šlapimo organų infekcija yra dažna liga tiek jauno amžiaus, tiek ir vyresnio amžiaus pacientams. Remiantis statistiniais duomenimis, dažniau ši infekcija nustatoma moterims nei vyrams dėl skirtingos šlapimo organų anatomijos. Moterų šlaplė yra trumpesnė nei vyrų, todėl bakterijos greičiau gali patekti į šlapimo pūslę. Be to, moterų šlaplės prieangis yra arti išangės ir makšties, kur yra didesnis bakterijų kiekis [6, 14]. Tačiau >50 m. pacientų tarpe, ŠOI dažniau nustatoma vyrams nei moterims. Tai lemia prostatos hiperplazija ir dėl jos susidariusi šlapimo organų obstrukcija [10].
Įprastai organizmas nuo bakterijų kolonizacijos šlapimo organuose turi anatomines, chemines ir imunologines gynybos priemones. Tačiau įkišus šlapimo pūslės kateterį, šis atveria kelią bakterijų migracijai tiek vidiniu, tiek išoriniu kateterio paviršiumi [15]. Bakterijų susidarymas šlapimo organuose siekia 5 % per dieną nuo kateterio įkišimo dienos, o maždaug po 30 kateterio laikymo dienų 100 % pacientų atsiranda bakteriurija [16]. Didžiajai daliai pacientų (90 %), kuriems kateterizuota šlapimo pūslė, atsiranda besimptomė bakteriurija [11].
Nustatyta, kad moterys, kurios serga cukriniu diabetu, 2 –3 kartus turi didesnę riziką susirgti ŠOI nei moterys, kurios neserga šia liga. Tačiau vyrams ši priklausomybė nėra įrodyta moksliškai. Taip pat ŠOI atsiradimas priklauso ir nuo hospitalizavimo trukmės intensyvios terapijos skyriuje bei kitų veiksnių (1 lentelė) [17 - 22].
1 lentelė. ŠOI rizikos veiksniai.
Vyriška lytis Nėštumas
Vyresnis amžius Cukrinis diabetas
Buvusi ŠOI Chemoterapija
Šlapimo pūslės kateterizacija Imunosupresiniai vaistai Prostatos hiperplazija Serumo kreatininas >2 mg/dL
Inkstų akmenligė Onkologinės ligos
Policistinė inkstų liga Nefrostomos, cistostomos
10.3. Hospitalinės ŠOI patogenezė
Šlapimo organų infekcijos dažniausiai yra nozokominės kilmės, susijusios su šlapimo pūslės kateterizacija (80 %). Svarbiausia hospitalinės bakteriurijos priežastis yra biomembranos susidarymas išilgai šlapimo pūslės kateterio paviršiaus. Įkišus šlapimo pūslės kateterį, išorinėje bei vidinėje jo pusėje susidaro biologinė membrana, kuri ilgainiui sukelia bakteriuriją [23]. Ši biomembrana – tai sudėtinė organinė medžiaga, sudaryta iš mikroorganizmų, jų sintetinamų užląstelinių mukopolisacharidų bei šlapimo komponentų (Tamm-Horsfall baltymo, magnio, kalcio). Ji ima formuotis tuoj pat po kateterio įkišimo: kateteris apsupamas šeimininko baltymų, prie kurių vėliau prilimpa mikroorganizmai [24]. Du iš trijų atvejų bakteriuriją sukelia išorine kateterio puse migruojantys uropatogenai, lyginant su vidine kateterio paviršiaus puse [25].
Dažniausiai ŠOI metu nustatomos gramneigiamos lazdelės – E.coli [26]. Šios bakterijos turi fimbrijas, adhezinus, kuriais prilimpa prie šeimininko audinių, bei žiuželius, kuriais gali judėti kateterio paviršiumi, taip pat išskiria toksiną – hemoliziną, kuriuo suformuoja šeimininko ląstelės membranoje poras ir sukelia šių ląstelių lizę [27, 28].
Biomembraną gali sudaryti taip pat tokie mikroorganizmai, kaip Proteus spp., Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ir Providencia spp., kurie skaido šlapalą į amoniaką ir taip
padidina šlapimo pH. Padidėjęs šlapimo pH sudaro palankias sąlygas mineralų nusėdimui ir hidroksiapatitinių bei struvitinių akmenų susidarymui [29]. Tai gali lemti šlapimo pūslės kateterių obstrukciją ar inkstų akmenų susiformavimą [25].
10.4. Hospitalinės ŠOI diagnostika
ŠOI – patogeninių mikroorganizmų nustatymas šlapimo pasėlyje kartu esant klinikiniams ir laboratoriniams infekcijos požymiams (2 lentelė) [1, 30].
Vienas iš svarbių ŠOI diagnostikos būdų yra šlapimo mikroskopija, kurios metu gali būti nustatoma piurija (padidėjęs baltųjų kraujo kūnelių kiekis šlapime), hematurija (raudonieji kraujo kūneliai šlapime) ar matomos bakterijos (bakteriurija). Leukocitų radimas šlapime atspindi dažniau inkstų nei šlapimo pūslės uždegimą. Tais atvejais, kai šlapimo mėginyje yra daug plokščiojo epitelio ląstelių, rodo, kad jis yra užterštas, o kultūros rezultatai nėra patikimi [31].
Kitas nemažiau svarbus tyrimas yra nitritų, hemoglobino ir leukocitų esterazės radimas šlapime naudojant automatinį šlapimo analizatorių [31]. Nitritų radimas šlapime rodo, kad sukėlėjas yra gramneigiamas mikroorganizmas (retais atvejais gramteigiamas), kuris nitratus verčia nitritais. Tačiau tais atvejais, kai ŠOI sukėlėjas yra Enterococcus, Staphylococcus saprophyticus ar
Acinetobacter spp., gali būti klaidingai neigiami rezultatai, kurie apsunkina diagnozės nustatymą [15].
Leukocitų esterazė – tai fermentas, kurį produkuoja leukocitai. Jis randamas šlapime suirus baltiesiems kraujo kūneliams, todėl aptinkamas net tuomet, kai mikroskopuojant leukocitų nenustatoma [32].
Įprastai šlapimas yra sterilus, o susirgus ŠOI šlapime atsiranda uropatogenai. Šlapimo kultūra (pasėlis) leidžia identifikuoti mikroorganizmą, kuris sukelia infekciją. Anksčiau laikyta, kad reikšminga bakteriurija yra tada, kai šlapime patogenų randama daugiau nei 105 kolonijas formuojančių vienetų 1 mililitre (KFN/ml). Pastaruoju metu šis požiūris pasikeitė ir šiandien pripažįstama, kad nėra konkretaus skaičiaus nuspręsti, ar bakteriurija yra kliniškai reikšminga. Kad būtų patvirtinta ŠOI diagnozė, kartais pakanka rasti mažiau nei 103-104 uropatogenų KFN/ml, tai priklauso ir nuo uropatogeno rūšies [27].
2 lentelė. Uroinfekcijos diagnostika.
Cistitas Pielonefritas Asimptomė bakteriurija Klinika Dažnas skausmingas šlapinimasis + - - Apatinės pilvo dalies skausmas + - - Šono skausmingumas - + - Temperatūra +/- + - Šlapimo tyrimas Leukociturija + + + Hematurija + + - Bakteriurija + + + Proteinurija - + - Nitritai - + - Šlapimo pasėlis + + +
10.5. Hospitalinės ŠOI gydymas
membrana su įvairiais mikroorganizmais, tuomet turi būti paimamas šlapimo pasėlis (prieš antimikrobinį gydymą) [29, 33]. Komplikuotos ŠOI atveju antimikrobinis gydymas skiriamas tik pašalinus infekciją sukėlusį veiksnį ir atkūrus šlapimo nutekėjimą. Skiriami antibiotikai turi pasižymėti tinkamomis farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis savybėmis - didele vaisto koncentracija bei aktyvumu tiek šarminiame, tiek rūgštiniame šlapime [34]. Jei yra asimptominė bakteriurija, susijusi su šlapimo pūslės kateteriu, antimikrobinis gydymas nereikalingas, nes tikėtina, kad pašalinus kateterį, bakteriurija išnyks [15].
Tais atvejais, kai šlapimo pasėlio rezultatų dar nėra, o reikalingas skubus gydymas (urosepsis, sunkios gretutinės patologijos), turi būti skiriamas empirinis antimikrobinis gydymas. Šiuo atveju empirinis gydymas skiriamas atsižvelgiant į anksčiau buvusių šlapimo pasėlių rezultatus, naudotus antibakterinius vaistus, skyriaus, kuriame gydomas pacientas, mikrobiologinę situaciją bei paciento alergiją vaistams. Antibiotikai turėtų apimti gramneigiamus sukėlėjus [34, 35]. Geriausias pasirinkimas – pigiausias, siauriausio spektro, tinkamas ŠOI gydyti antimikrobinis vaistas [34].
Daugumai pacientų antibiotiko terapija skiriama mažiausiai 10 - 14 dienų. Parenterinis gydymas dažniausiai reikalingas sunkiai sergantiems pacientams, febriliai karščiuojantiems, ir tiems pacientams, kurie netoleruoja geriamųjų preparatų [15]. Empirinis antimikrobinis gydymas turėtų būti pradėtas III kartos cefalosporinais, fluorchinolonais, kai inkstų veikla nesutrikusi, arba aminopenicilinų grupės vaistais kartu su beta-laktamazių inhibitoriais. Jei po 2-3 dienų klinikinio pagerėjimo neatsiranda, antibakterinis gydymas turi būti keičiamas į antipseudomoninius antibiotikus [20]. ŠOI specifiškas antibiotikas nitrofurantoinas veiksmingas prieš daugumą uropatogenų, išskyrus
Pseudomonas ir Proteus spp. bakterijas [15].
Skiriant antimikrobinį gydymą svarbu žinoti dažniausių mikroorganizmo, lemiančių ŠOI, įgimtą atsparumą antibiotikams (3 lentelė) [36 - 42].
3 lentelė. Gramneigiamų uropatogenų įgimtas atsparumas antibiotikams.
Uropatogenas Įgimtas atsparumas AB
Escherichia coli -
Klebsiella spp. Penicilinas, amoksicilinas, amoksicilinas ir klavularo r., ampicilinas, ampicilinas ir
sulbaktamas
Proteus mirabilis Benzilpenicilinas, oksacilinas, tetraciklinas, makrolidai, kolistinas, tigeciklinas
Pseudomonas aeruginosa Amoksicilinas, amoksicilinas ir klavulano r., ampicilinas, ampicilinas ir sulbaktamas, I k.
cefalosporinai: cefotaksimas, ceftriaksonas; trimetoprimas, trimetoprimas ir
sulfametoksazolis.
Enterobacter cloacae I k. cefalosporinai, ampicilinas, ampicilinas ir sulbaktamas, amoksicilinas, amoksicilinas ir
klavulano r.
Serratia marcescens Benzilpenicilinas, ampicilinas, ampicilinas ir sulbaktamas, amoksicilinas, amoksicilinas ir klavulano r., makrolidai, I k. cefalosporinai, II k.
cefalosporinai, linkosamidas, fuzidino r.
Morganella morganii Benzilpenicilinas, oksacilinas, ampicilinas, ampicilinas ir sulbaktamas, amoksicilinas,
amoksicilinas ir klavulano r., I, II k. cefalosporinai (išskyrus cefoksitinas), makrolidai, linkosamidai, sulfametoksazolis,
glikopeptidai, fuzidino r., fosfomicinas.
10.6. Gramneigiamų ŠOI sukėlėjų atsparumas antibiotikams
ŠOI yra dažnai pasitaikanti klinikinė būklė, kuri susijusi su dideliu sergamumu. Šiai ligai gydyti svarbus tinkamas antibakterinis gydymas. Tačiau vis dažniau yra susiduriama su XXI a. problema, kuomet mikroorganizmai įgyja atsparumą įprastai naudojamiems antibiotikams. Tai tampa tikras iššūkis gydytojui, nes empirinė antibiotikų terapija ne visada būna veiksminga [8].
Mikroorganizmų atsparumas antibiotikams ypač didėja dėl neadekvataus antibiotikų vartojimo. Svarbus veiksnys, lemiantis gramneigiamų bakterijų atsparumą antibiotikams, yra jų gaminami fermentai – beta laktamazės. Šie fermentai hidrolizuoja beta laktaminį žiedą, sudarytą iš keturių amido jungčių, ir taip suteikia atsparumo daugeliui beta laktaminių antibiotikų, įskaitant penicilinus, cefalosporinus, monobaktamus, karbapenemus. Viso to pasekmė – suardytas beta laktaminis žiedas ir nebeaktyvus antibiotikas [43]. Enterobacteriaceae, P.aeruginosa ir kitų grupių mikroorganizmų padidėjęs atsparumas antibiotikams yra puikus pavyzdys, kaip bakterijos gali įgyti, išlaikyti ir išreikšti naujas genetines savybes, atsparumą antibiotikams [44].
Dauginis atsparumas antibiotikams apibūdinamas kaip atsparumas bent vienam antibiotikui trijose ar daugiau antibiotikų klasėse [38]. Neseniai paskelbtoje skaitlingoje studijoje, kurioje buvo
tirtos Enterobacteriaceae šeimos bakterijos, nustatyta net 86 dauginio atsparumo antibiotikams atvejai iš 451. Didžiąją dalį jų sudarė E.coli dauginis atsparumas antibiotikams. Nustatyta, kad ankstesnis fluorchinolonų vartojimas per pastaruosius 3 mėn., šlapimo takų obstrukcija ir su sveikatos priežiūros įstaigomis susiję veiksniai predisponavo atsparių padermių paplitimą [45].
11. TYRIMO METODIKA
11.1. Tyrimo planavimas
Magistro baigiamasis darbas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Intensyviosios terapijos klinikoje. Išanalizavus mokslinę literatūrą pasirinkta tema, išsiaiškinti dažniausi ŠOI sukėlėjai ir rizikos veiksniai, išeitys gydymo procese. Iš NCBI Pubmed ir kitų duomenų bazėse rastų straipsnių atrinkti pagrindiniai ŠOI bei mirštamumo rizikos veiksniai [17 – 22, 46, 47] (4 lentelė).
4 lentelė. ŠOI ir mirštamumo rizikos veiksniai.
ŠOI rizikos veiksniai Mirštamumo rizikos veiksniai
Vyresnis amžius (> 50 m.) Hipotermija
Moteriška lytis Hipotenzija
Šlapimo pūslės kateterizacija ≥ 2 d. Vyresnis amžius (≥ 65 m.)
Cukrinis diabetas ITS lovadienių skaičius
Onkologinės ligos Netinkama empirinė antibiotikų terapija
Inkstų akmenligė Lėtinis paūmėjęs inkstų funkcijos
nepakankamumas (IFN)
Nefrostomos, cistostomos E. coli
Prostatos hiperplazija Inkstų persodinimas Imunosupresinė terapija Nėštumas
≥ 3 gretutinės ligos
Suplanavus tyrimą, buvo gautas LSMU Bioetikos centro leidimas ir pradėtas baigiamasis magistro darbas pasirinkta tema.
11.2. Tyrimo objektas
LSMUL KK Intensyvios terapijos klinikos Centrinės reanimacijos skyriaus pacientai, gydyti 2012 – 2016 m.
11.3. Tiriamosios ir kontrolinės grupės atranka Tiriamųjų įtraukimo į tyrimą kriterijai:
Pacientai ≥ 18 m.;
Pacientai, kurie intensyvios terapijos skyriuje gulėjo ≥2 d.;
Pacientai, kuriems kliniškai ir laboratoriškai patvirtinta šlapimo organų infekcijos diagnozė;
Pacientai, kuriems šlapimo organų infekciją sukėlė gramneigiami mikroorganizmai; Pacientai, kuriems buvo įkištas šlapimo pūslės kateteris ≥2 d.
Tiriamųjų atmetimo kriterijai:
Pacientai, kurių šlapimo pasėlyje augo daugiau nei viena bakterija.; Pacientai, kurie nuo diagnozės nustatymo mirė per pirmąją parą.
Kontrolinės grupės įtraukimo į tyrimą kriterijai: Pacientai ≥ 18 m.;
Pacientai, kurie intensyvios terapijos skyriuje gulėjo ≥2 d.; Pacientai, kuriems buvo įkištas šlapimo pūslės kateteris ≥2 d.
11.4. Tyrimo metodai
Atliktas tęstinis retrospektyvusis kohortinis tyrimas, kurio metu buvo analizuoti atrinktų pacientų gydymo stacionare ligos istorijų 2012 - 2016 m. duomenys. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: tiriamąją (pacientai, sergantys ŠOI) ir kontrolinę (pacientai, nesergantys ŠOI). Tirti mokslinėje literatūroje dažniausiai nurodomi gramneigiamų bakterijų sukeltų ŠOI ir jų mirštamumo rizikos veiksniai, ir lyginti su kontroline grupe. Rizikos veiksnys – šlapimo pūslės kateterizacijos trukmė – ŠOI sirgusiems pacientams buvo skaičiuojamas nuo kateterio įkišimo dienos iki infekcijos išsivystymo, o nesirgusiems šia infekcija pacientams – nuo kateterio įkišimo iki kateterio ištraukimo dienos. Analizuoti abiejų grupių (tiriamosios ir kontrolinės) demografiniai duomenys (amžius, lytis), gulėjimo ITS dienų skaičius, ligos išeitys. Taip pat nustatyta tiriamosios grupės ŠOI rizikos veiksnių paplitimas, gramneigiamos ŠOI sukėlusios bakterijos, jų jautrumas antibakteriniam gydymui bei empirinio antibiotikų skyrimo adekvatumas pagal antibiotikogramos duomenis. Empirinis gydymas laikytas tinkamu, jeigu buvo skirtas po šlapimo pasėlio paėmimo ir pagal antibiotikogramą atitiko
sukėlėjo jautrumą antibiotikams in vitro. Gramneigiamų bakterijų jautrumas antibakteriniams vaistams nustatytas diskų difuzijos metodu ir vertinti pagal antibiotikogramos atsakymus. Dauginis atsparumas antibiotikams - tai atsparumas bent vienam antibiotikui trijose ar daugiau antibiotikų klasėse (žr. rekomendacijas) [38, 48].
Ligos išeitys prognozuotos pagal išrašymo iš stacionaro ir mirštamumo stacionare kriterijų. Laboratorinių rodiklių (C reaktyvusis baltymas, leukocitų kiekis kraujyje, serumo kreatininas) reikšmės buvo pasirinktos pirmosios dienos, kai buvo nustatyta ŠOI diagnozė, ir paskutiniosios dienos, kai buvo nutrauktas ŠOI skirtas antibakterinis gydymas, pacientas mirė ar buvo išrašytas iš stacionaro. Hemodinamikos rodiklių (širdies susitraukimų dažnio (ŠSD), arterinio kraujo spaudimo (AKS), kvėpavimo dažnio (KD), temperatūros) reikšmės buvo pasirinktos ŠOI diagnozės nustatymo dienos pagal blogiausius turėtus duomenis ir naudoti ŠOI išeičių prognozavimui.
11.5. Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant statistinį paketą SPSS (angl. Statistical Package
for Social Sciences) 24.0. Imties duomenų priklausymas normaliajam skirstiniui patikrintas
Kolmogorov – Smirnov ir Shapiro – Wilk testais. Kiekybinių požymių, tenkinusių normalumo sąlygas, skirtumai tarp dviejų tiriamųjų grupių vertinti taikant Stjudento t kriterijų, rezultatai aprašyti pateikiant požymių reikšmių vidurkį (standartinį nuokrypį). Mann-Witney – U testas naudotas analizuojant kiekybinių požymių, netenkinusių normalumo sąlygų, reikšmių skirtumus dviejose nepriklausomose grupėse. Rezultatai aprašyti pateikiant reikšmių medianą (minimali-maksimali reikšmė; vidurkis). Kokybiniai dydžiai aprašyti pateikiant jų reikšmių dažnį (n) ir santykinį dažnį (%). Kokybinis požymių tarpusavio priklausomumas (homogeniškumas) nagrinėtas taikant chi kvadrato (χ2 ) kriterijų, o jų reikšmių proporcijos populiacijoje vertintos skaičiuojant 95 % tikimybės pasikliautinąjį intervalą (pagal Clopper Pearson). Siekiant nustatyti nepriklausomus rizikos veiksnius, statistiškai reikšmingai darančius įtaką mirštamumui, naudota binarinė logistinė regresija. Į regresijos modelį įtraukti veiksniai, kurie buvo nustatyti reikšmingais vienmatės statistines analizės metu. Skirtumai ir ryšys tarp požymių laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotoji p reikšmė buvo mažesnė už pasirinktą reikšmingumo lygmenį = 0,05.
12. REZULTATAI
Tyrimo imtį sudarė 115 ŠOI sirgusių (tiriamoji grupė) ir 61 nesirgęs ŠOI pacientas (kontrolinė grupė). Tiriamųjų amžiaus vidurkis 67,68 (SN=17,397), mediana 68,73 (20 – 95) m. (5 lentelė), kontrolinės grupės amžiaus vidurkis 63,44 (SN=13,75), mediana 61 (28 – 86) m. (p=0,12). Pasiskirstymas pagal lytį tiriamosios grupės – 46 vyrai (40 %), 69 moterys (60 %), kontrolinės grupės – 31 vyras (50,82 %), 30 moterų (49,18 %) (p=0,17). ŠOI sirgusių vyrų amžiaus vidurkis 67,20 (SN=16.18), mediana - 71 (22 – 90) m., moterų – 68 (SN=18.275), mediana - 72 (20 – 95) m. (p=0,623).
5 lentelė. ŠOI sirgusių pacientų pasiskirstymas pagal amžių.
Nr. Amžiaus intervalas Pacientų skaičius (%)
1. 20 – 30 7 (6,09) 2. 31 – 40 3 (2,61) 3. 41 – 50 8 (6,96) 4. 51 – 60 15 (13,04) 5. 61 – 70 19 (16,52) 6. >70 63 (54,78)* *p=0,048
Vidutinė tiriamųjų įkišto šlapimo pūslės kateterio laikymo trukmė 9,8 (SN=10,28), mediana – 5 (2 – 44) d., kontrolinės grupės – 3,57 (SN=2,58), mediana – 3 (2 – 18) d. (p<0,001). ŠOI sirgusių vyrų – 13,43 (SN=12,025), mediana – 9 (2 – 44) d. Moterų – 7,38 (SN=8,16), mediana – 4 (2 – 36) d. (p=0,002). Kitos rizikos veiksnius apibūdinančios charakteristikos pateiktos 6 ir 7 lentelėje.
Tris ar daugiau gretutines ligas turėjo 100 (86,96 %) ŠOI sirgusių ir 47 (77,05 %) šia infekcija nesirgusių pacientų (p=0,092).
6 lentelė. ŠOI rizikos veiksnių paplitimas tarp tiriamųjų ir pasiskirstymas pagal lytį.
ŠOI rizikos veiksniai Iš viso (%) Lytis
p reikšmė Vyras (%) Moteris (%) Cukrinis diabetas 27 (23,5) 9 (19,6) 18 (26,1) 0,419 Inkstų persodinimas 10 (8,7) 4 (8,7) 6 (8,7) 1 Imunosupresinė terapija 31 (26,96) 15 (32,61) 16 (23,19) 0,256 Nėštumas 3 (2,6) - 3 (4,3) - Onkologinės ligos 33 (28,7) 17 (37) 16 (23,2) 0,11
Inkstų akmenys 24 (20,87) 10 (21,7) 14 (20,3) 0,851
Prostatos hiperplazija 22 (19,1) 21 (45,7) - -
Nefrostoma/ cistostoma 29 (25,2) 15 (32,6) 14 (20,3) 0,136
Šlapimtakio stentas 8 (7) 6 (13) 2 (2,9) 0,058
7 lentelė. ŠOI rizikos veiksnių pasiskirstymas tarp grupių.
ŠOI rizikos veiksniai
Iš viso n (%) Kontrolinė grupė n (%) Tiriamoji grupė n (%) p reikšmė Cukrinis diabetas 38 (21,59) 11 (18,03) 27 (23,5) 0,4 Inkstų persodinimas 14 (7,95) 4 (6,56) 10 (8,7) 0,62 Imunosupresinė terapija 37 (21,02) 6 (9,84) 31 (26,96) 0,008 Nėštumas 3 (1,7) 0 (0) 3 (2,6) - Onkologinės ligos 49 (27,84) 16 (26,22) 33 (28,7) 0,73 Inkstų akmenys 25 (14,2) 1 (1,64) 24 (20,87) 0,001 Prostatos hiperplazija 26 (13,64) 4 (6,56) 22 (19,1) 0,25 Nefrostoma/ cistostoma 29 (16,48) 0 (0) 29 (25,2) - Šlapimtakio stentas 8 (4,545) 0 (0) 8 (7) -
ŠOI sukėlėjų pasiskirstymas: E.coli nustatyta 61 (53 %), P.mirabilis – 19 (16,5 %), Klebsiella
spp. – 17 (14,8 %) pacientų, o tuo tarpu M.morganii buvo aptikta tik vienam pacientui (p<0,001) (1
pav.).
1 paveikslas. Bendras ŠOI sukėlėjų pasiskirstymas.
8 lentelė. Gramneigiamų ŠOI sukėlėjų pasiskirstymas pagal lytį Sukėlėjas Lytis p reikšmė Vyras (%) Moteris (%) E. coli 22 (47.8) 39 (56.5) 0,360 P. mirabilis 11 (23.9) 8 (11.6) 0,081 Klebsiella spp. 4 (8.7) 13 (18.8) 0,145 P. aeruginosa 4 (8.7) 7 (10.1) 1 E. cloacae 2 (4.3) 1 (1.4) 0,339 S. marcescens 2 (4.3) 1 (1.4) 0,339 M. morganii 1 (2.2) - -
Dažniausio sukėlėjo – E.coli (n=61, 53 %) atsparumas testuotiems antibiotikams: ampicilinui siekė 77,05 % (n=47), piperacilinui - 33,33 % (n=1), piperacilinui derinyje su tazobaktamu 73,78 % (n=45), cefuroksimui – 24,59 % (n=15), cefotaksimui 87,5 % (n=14), gentamicinui – 14,75 % (n=9), ciprofloksacinui – 30,5 % (n=18), trimetoprimui – 51,85 % (n=28), nitrofurantoinui – 17,39 % (n=8). Meropenemui, imipenemui ir amikacinui buvo jautrios 100 % (n=61) E.coli. Klebsiella spp. atsparumas testuotiems antibiotikams: piperacilinui siekė 100 % (n=17), piperacilinui derinyje su tazobaktamu - 76,47 % (n=13), cefuroksimui – 64,71 % (n=11), cefotaksimui 72,73 % (n=8), imipenemui – 43,75 % (n=7), meropenemui - 43,75 % (n=7), amikacinui – 37,5 % (n=6), gentamicinui – 58,82 % (n=10), ciprofloksacinui – 52,94 % (n=9), trimetoprimui – 43,75 % (n=7), nitrofurantoinui - 37,5 % (n=6). P. mirabilis atsparumas ampicilinui siekė 89,47 % (n=17), cefuroksimui – 52,63 % (n=10), cefotaksimui – 81,82 % (n=9), , amikacinui - 33,33 % (n=5), gentamicinui – 57,14 % (n=8), ciprofloksacinui – 26,31 % (n=5), trimetoprimui – 91,67 % (n=11), piperacilinui, piperacilinui derinyje su tazobaktamu, imipenemui, meropenemui atsparumo nestebėta. P.aeruginosa – atsparumas testuotiems antibiotikams: piperacilinui siekė 10 % (n=1), ciprofloksacinui – 54,54 % (n=6), piperacilinui derinyje su tazobaktamu, gentamicinui atsparumo nestebėta. E.cloacae atsparumas testuotiems antibiotikams: piperacilinui derinyje su tazobaktamu siekė 100 % (n=3), cefuroksimui – 66,67 % (n=2), cefotaksimui 50 % (n=1), gentamicinui 33,33 % (n=1), ciprofloksacinui – 66,67 (n=2), trimetoprimui 66,67 % (n=2), nitrofuranoinui 66,67 % (n=2). S.marcescens atsparumas testuotiems antibiotikams: piperacilinui derinyje su tazobaktamu siekė 33,33 % (n=1), cefotaksimui – 100 % (n=3), imipenemui, meropenemui, amikacinui atsparumo nestebėta. Gentamicinas, ciprofloksacinas, trimetoprimas, nitrofuranoinas nebuvo testuoti. M.morganii atsparumas testuotiems antibiotikams nestebėta.
Dauginis atsparumas antibiotikams nustatytas 50 iš 115 sukėlėjų (43,5 %; 95 % PI 34.3-53 %). E.coli dauginis atsparumas nustatytas 44 % (n=22) iš visų dauginio atsparumo antibiotikams
atvejų (p=0,033). Iš visų E.coli (n=61) dauginis atsparumas nustatytas 36,07 % (n=22) atvejų. Iš visų
P.mirabilis dauginis atsparumas nustatytas 73,68 % (n=14). Iš visų Klebsiella spp. dauginis
atsparumas nustatytas 64,71 % (n=11). P. aeruginosa, S.marcescens ir M.morganii dauginio atsparumo nestebėta (2 paveikslas).
2 paveikslas. Gramneigiamų ŠOI sukėlėjų dauginio atsparumo antibiotikams skirstinys.
Vidutinis ŠOI sirgusiųjų ITS lovadienių skaičius buvo 7,03 (SN=8,305), mediana – 3 (2 – 37) d., kontrolinės grupės – 4,18 (SN=2,88), mediana – 3 (2 - 18) d. (p<0,001). ŠOI sirgusių vyrų gydymosi ITS trukmės mediana - 5 (2 – 37; 9,39) d., moterų gydymosi ITS trukmės mediana 3 (2 – 31; 5.45) d. (p=0,029).
Norint įvertinti ligos išeitis, pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: mirę stacionare ir likę gyvi iki išrašymo iš stacionaro. Iš viso mirė 51 (44,3 %) pacientas sirgęs ŠOI ir 15 kontrolinės grupės pacientų (p=0,01). Tarp išgyvenusių stacionare pacientų vyrai sudarė 39,1 % (n=25), moterys 60,9 % (n=39), o tarp mirusių stacionarizavimo laikotarpiu vyrai - 41,2 % (n=21), moterys – 58,8 % (n=30) (p=0.818).
Laboratorinių tyrimų rezultatai buvo vertinti pirmos dienos, kada nustatyta ŠOI diagnozė (CRB1; Leukocitai1, Kreatininas1), paskutinės dienos, kada buvo nutraukti ŠOI gydymui skirti antibiotikai, pacientas mirė ar buvo išrašytas iš stacionaro (CRB2; Leukocitai2, Kreatininas2). Taip pat buvo vertintas CRB, kraujo leukocitų ir serumo kreatinino pokytis (ŠOI nustatymo dienos CRB, leukocitų ir kreatinino bei paskutinės dienos CRB, leukocitų ir kreatinino skirtumas) (10 lentelė).
Nustatyta, kad mažėjantis CRB net 19,23 karto (ŠS – 0,052, PI 0,012– 0,22; p<0,001), serumo kreatininas 5,05 karto mažino mirties galimybę (ŠS – 0,198, PI 0,062– 0,633; p<0,001).
10 lentelė. Laboratorinių tyrimų rezultatų reikšmės pagal ŠOI išeitis.
Laboratorinis tyrimas
Išgyvenę pacientai Mirę pacientai p
reikšmė Vidurkis Intervalas Mediana Vidurkis Intervalas Mediana
CRB1 176,88 19.58-498 160.5 175.87 28-406 165.06 0,687 CRB2 41.32 1-254 26.75 158,43 27-499 127 <0,001 CRB pokytis 135.56 -70.94-463.87 120 17.45 -286-22 19.39 <0,001 Leukocitai1 16.8 3.96 - 45.46 13.77 16.17 2.6-70.8 13.19 0,519 Leukocitai2 8.65 2.85 - 27.53 7.95 12.96 0.73-51.5 12.15 <0,001 Leukocitų pokytis 8.16 -1.2 - 38.14 5.2 3.22 -13.93-23.94 0.88 0,001 Kreatininas1 297,97 43 - 1696 221 362 56 - 930 391,12 0,005 Kreatininas2 155,3 31 - 600 104,5 391,12 39 - 664 330 <0,001 Kreatinino pokytis 142,67 -148 - 1194 84 69,12 -439 - 500 47 0,034
CRB1 – pirmos dienos, kai buvo nustatyta ŠOI diagnozė, C – reaktyviojo baltymo koncentracija kraujyje; CRB2 - paskutinės dienos, kai buvo nutraukti
ŠOI gydymui skirti antibiotikai, pacientas mirė ar buvo išrašytas iš stacionaro, C – reaktyviojo baltymo koncentracija kraujyje; Leukocitai1 – pirmos
dienos, kai buvo nustatyta ŠOI diagnozė, leukocitų kiekis kraujyje;Leukocitai2 – leukocitų kiekis kraujyje paskutinės dienos, kai buvo nutraukti ŠOI
gydymui skirti antibiotikai, pacientas mirė ar buvo išrašytas iš stacionaro;Kreatininas1 – pirmos dienos serumo kreatinino koncentracija, kai buvo
nustatyta ŠOI diagnozė; Kreatininas2 - paskutinės dienos, kai buvo nutraukti ŠOI gydymui skirti antibiotikai, pacientas mirė ar buvo išrašytas iš
stacionaro, serumo kreatinino koncentracija.
Hemodinamikos rodiklių duomenys buvo vertinti ŠOI nustatymo dienos pagal blogiausius turėtus rezultatus (11 lentelė).
11 lentelė. Hemodinamikos rodiklių reikšmės pagal ŠOI išeitis.
Hemodinamikos rodiklis
Išgyvenę pacientai Mirę pacientai
p reikšmė
Vidurkis SN Vidurkis
SN
Temperatūra 37.438 1.18 37.155 1.3451 0,241
Diastolinis AKS 71.31 20.429 65.20 20.117 0,111
ŠSD 89.69 18.522 98.92 23.687 0,021
ŠOI sirgusių ir mirusių stacionare pacientų amžiaus mediana buvo 76 (43 – 95; vidurkis – 73,67) m., o išgyvenusių pacientų amžiaus mediana – 64,5 (20 – 92; vidurkis – 62,91) m. (p=0,001). Nustatyta, kad vieni paciento amžiaus metai 1,045 karto didino galimybę numirti dėl ŠOI (ŠS – 1,045, 95 % PI 1,022 – 1,069).
Mirusių ir išgyvenusių tiriamosios grupės pacientų gydymosi ITS trukmė: išgyvenę pacientai vidutiniškai praleido ITS 5,64 d., mediana – 3 (2 – 33) d., mirusių pacientų gydymosi ITS vidutinė trukmė buvo 8,76 d., mediana – 4 (2 – 37) d. (p=0,69).
Netinkama empirinė antibiotikų terapija dėl pirminio ar antrinio bakterijų atsparumo buvo paskirta 56 ŠOI sirgusiems pacientams (48,7 %) - 31 išgyvenusiam pacientui (48,4 %) ir 25 mirusiems pacientams (49 %) (p=0,951). Empirinė antibiotikų terapija 102 (88,7 %) pacientams buvo pasirinkta cefuroksimu.
ŠOI sirgusių pacientų, kurie išgyveno ir kuriems buvo nustatytas lėtinis paūmėjęs inkstų funkcijos nepakankamumas, sudarė 46,9 % (n=30), o tarp mirusių stacionare pacientų šia liga sergančių buvo 78,4 % (n=40) (p = 0,001). Lėtinis paūmėjęs IFN daugiau nei 3 kartus didino galimybę numirti sergant ŠOI (ŠS - 3,144, 95 % PI 1,164 - 8,495; p=0,024). Kitas literatūroje aprašytas mirštamumo rizikos veiksnys - E.coli sukelta ŠOI - buvo nustatyta 42,62 % (n=26) mirusių ir 57,38 % (n=35) išgyvenusių pacientų (p=0,692). E.coli dauginio atsparumo antibiotikams padermės nustatytos 13 (21,31 %) mirusių pacientų ir 9 (14,06 %) išgyvenusiems (p=0,122).
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Pasirinktos grupės yra homogeniškos (nėra statistinio skirtumo) pagal lytį, amžių ir gretutines lygas, todėl ŠOI ir mirštamumo rizikos veiksnių nustatymas yra metodologiškai pagrįstas.
ŠOI – tai pasaulinė visų amžiaus grupių ir lyčių problema, didinanti pacientų gydymo išlaidas ir mirštamumą. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad pasaulyje daugėja hospitalinėmis šlapimo organų infekcijomis sergančių žmonių, kuriems reikalinga adekvati antibiotikų terapija. Vienas iš svarbių rodiklių yra senėjanti populiacija. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad didžioji dalis ŠOI sirgusių pacientų buvo vyresnio amžiaus (>70 m.). Panašius tyrimo rezultatus pateikia ir D. Adukauskienė su bendraautoriais, kurių studija buvo atlikta LSMUL KK kardiologinio profilio intensyviosios terapijos skyriuje [1].
Vertinant hospitalinės ŠOI išsivystymą tarp skirtingų lyčių, nebuvo rasta reikšmingumo. Tačiau kitos studijos aprašo, kad šia infekcija dažniau serga moterys [2, 18, 51, 52]. C. King su bendraautoriais atliko sisteminę analizę, kurioje net 65 proc. straipsnių moteriška lytis buvo nurodyta kaip reikšmingas rizikos veiksnys [46]. Vis dėlto dalis atliktų studijų skelbia priešingus rezultatus, todėl iki šiol vieningos nuomonės, kuriai lyčiai ši liga dažnesnė, nėra [7, 53].
Šlapimo pūslės kateterizacija yra svarbus veiksnys, lemiantis mikroorganizmų migraciją į šlapimo organus, ir net 80 proc. atvejų sukelia ŠOI [1, 15, 49]. Mūsų tyrime nustatėme, kad vidutinė šlapimo pūslės kateterizacijos trukmė buvo 9,8 d. Tai reikšmingai buvo susiję su dažnesniu ŠOI išsivystymu. O Jacob R. Gillen savo studijoje aprašė, kad reikšminga tiriamųjų vidutinė įkišto šlapimo pūslės kateterio trukmė buvo 8 d. [18]. Kitame tyrime, kurį atliko Van der Kooi ir kt. pastebėjo tendenciją, jog šlapimo pūslės kateterizacijos trukmė (>5 d.) taip pat buvo susijusi su ŠOI išsivystymu. [53]. Mūsų tyrimo rezultatai atitiko kitų studijų rezultatus.
Šiame tyrime reikšmingais ŠOI rizikos veiksniais buvo imunosupresinė terapija, inkstų akmenys. M. Todd Greene ir kt. savo studijoje aprašė, jog imunosupresinė terapija buvo reikšmingai susijusi su infekcijos išsivystymu (p<0,001), o inkstų akmenys, kaip rizikos veiksnys, buvo paminėtas Wagenlehner F. apžvalginiame straipsnyje [20, 21]. Tuo tarpu Jacob R. Gillen su bendraautoriais savo studijoje pateikia, kad tik cukrinis diabetas buvo susijęs su ligos išsivystymu (p=0,004), ko nepavyko nustatyti šioje studijoje [18].
Šio mokslinio darbo vienas iš uždavinių buvo nustatyti, kuris sukėlėjas vyravo tarp sergančiųjų ŠOI. Atliktoje studijoje dažniausiai rastas mikroorganizmas buvo E.coli. Ši bakterija nurodoma kaip dažniausia šlapimo organų infekcijos priežastis, esant nuolatinei šlapimo pūslės kateterizacijai [7, 20, 36, 52, 54, 55]. Šiek tiek kitokius rezultatus pateikia Agodi A. su bendraautoriais, kurių studija nurodo, kad vyraujantis mikroorganizmas jų tyrime buvo P. aeruginosa,
nors šiame moksliniame darbe šio sukėlėjo paplitimas siekė tik 9,6 proc. atvejų [56]. Reikšmingus skirtumus galėjo lemti skirtingas mikroorganizmų paplitimas ligoninėse.
Viena iš svarbių nesėkmingo gydymo antibiotikais priežasčių yra uropatogenų atsparumas antibiotikams. Dauginis atsparumas antibiotikams buvo rastas beveik pusei ŠOI sukėlėjų (n=50, 43,48 proc.). Tyrime atliktame JAV, dauginis atsparumas antibiotikams nustatytas rečiau (35,3 proc., n=91). Vertinant atsparumo paplitimą tarp sukėlėjų, autoriai pateikia tokius duomenis: E. coli (n = 66, 72 proc.), P.aeruginosa (n = 9, 9,89 proc.), Klebsiella spp. (n = 8, 8,79 proc.), P.mirabilis (n = 5, 5,49 proc.), Enterobacter cloacae (n = 2, 2,2 proc.) ir M. morganii (n = 1, 1,09 proc.) [57]. Šiame tyrime gauti rezultatai: E.coli (n=22, 36,07 %), P.mirabilis (n=14, 73,68 proc.) Klebsiella spp. (n= 11, 57,89 proc.), E. cloacea (n=3, 100 proc.), P. aeruginosa, S.marcescens ir M.morganii dauginio atsparumo nestebėta. E.coli reikšmingai vyravo tarp visų sukėlėjų pasižyminčiu dauginiu atsparumu antibiotikams. Kaip matoma LSMUL KK intensyviosios terapijos skyriuje E.coli dauginis atsparumas yra mažesnis, P.aeruginosa dauginiu atsparumu iš viso nepasižymėjo, kai tuo tarpu JAV atliktame tyrime stebimas gerokai didesnis sukėlėjų dauginis atsparumas antibiotikams. Šiuos skirtumas galėjo lemti skirtinga tyrimo imtis ar skirtinga mikroorganizmų įvairovė.
Šiame tyrime nustatyta, kad ŠOI sirgę pacientai statistiškai reikšmingai daugiau laiko praleido ITS, lyginant su pacientais, kurie nesirgo ŠOI. Tačiau palyginus su kitomis studijomis skyrėsi ITS lovadienių skaičius. Šiame moksliniame darbe ITS lovadienių mediana buvo 3 d., o tuo tarpu Rudy Tedja ir kt. atliktoje studijoje – 10 d., Tjallie I. I. van der Kooi ir kt. studijoje – 6 d., Oznur Ak ir kt. tyrime – 33,92 d. [53, 58, 59]. Mūsų ir kitų autorių tyrimai įrodo, kad ŠOI ilgina gulėjimo ITS trukmę.
Vertinant ligos išeitis, pacientai buvo suskirstyti į dvi kategorijas: mirę stacionare pacientai ir likę gyvi iki išrašymo iš stacionaro. Šioje studijoje iš 115 ŠOI sirgusiųjų mirė beveik pusę pacientų. Lyginant su kontroline grupe, nustatyta, kad ŠOI reikšmingai lėmė didesnį pacientų mirštamumą. Tuo tarpu, Jacob R. Gillen su bendraautoriais pateikia panašius rezultatus, kuriuose įrodo, kad būtent hospitalinė šlapimo organų infekcija siejosi su blogesnėmis pacientų išeitimis. Jų atliktame moksliniame darbe mirė tik 6 (10,9 proc.) pacientai iš 55, tačiau tai reikšmingai skyrėsi nuo jų pasirinktos kontrolinės grupės, kurią sudarė pacientai nesergantys ŠOI (3,2 proc.; p=0,001) [18]. Analogiškus tyrimo rezultatus galime stebėti ir seniau atliktose studijose, kuriuose taip pat didesnis mirštamumas buvo tarp pacientų, kurie sirgo ŠOI, lyginant su kontroline grupe (26.7% ir 16.7% (p = 0.002)) [53].
Šiame moksliniame darbe buvo įvertintos laboratorinių ir hemodinamikos rodiklių sąsajos su pacientų mirštamumu. Kaip nurodoma 10 lentelėje, laboratorinių rodiklių reikšmės buvo susijusios su prastesnėmis pacientų išeitimis. Studijos, kuri atliktų panašius skaičiavimus nebuvo. Tačiau vertinant laboratorinius rodiklius, aiškiai matoma, jog esant mažam šių rodiklių pokyčiui, stebimas didesnis
mirštamumui, tačiau reikšmingų pokyčių nenustatė. Vertinant hemodinamikos rodiklių reikšmes, šiame tyrime nustatyta, kad padidėjęs širdies susitraukimų dažnis lėmė blogesnes pacientų išeitis. Kita vertus, M. Gökhan Gözel ir kt. nurodo, kad hipotermija ir hipotenzija yra reikšmingi mirštamumo rizikos veiksniai gramneigiamų bakterijų sukeltoms infekcijoms [47].
Pacientų mirštamumas yra neatsiejama intensyviosios terapijos dalis. Sergantieji ŠOI dažnai turi daugiau nei vieną gretutinę patologiją, kas gali lemti blogesnes jų išeitis. Vertinant rizikos veiksnių sąsajas su mirštamumu, vyresnį pacientų amžių ir gulėjimo ITS trukmę, kaip reikšmingus rizikos veiksnius, savo studijoje nurodo M. Gökhan Gözel su bendraautoriais [47]. Mūsų tyrime vyresnis pacientų amžius taip pat siejosi su didesniu pacientų mirštamumu, tačiau gulėjimo ITS trukmė neturėjo įtakos pacientų išeitims. Šiame moksliniame darbe taip pat nustatėme, kad lėtinis paūmėjęs IFN buvo susijęs su pacientų mirštamumu (p=0,001). Analogiškus tyrimo rezultatus pateikia ir kiti panašios studijos autoriai, kurie tyrė gramneigiamų bakterijų sukeltas infekcijas [51].
IŠVADOS
1. Amžiaus ir lyties įtaka sirgti šlapimo organų infekcijomis nenustatyta, šia liga sirgo dažniausiai vyresni nei 70 m. asmenys.
2. Reikšmingi šlapimo organų infekcijos rizikos veiksniai buvo imunosupresinė terapija ir inkstų akmenligė.
3. Dažniausias abiem lytims nustatytas šlapimo organų infekcijos sukėlėjas - E.coli, beveik pusė atvejų su dauginiu atsparumu antibiotikams.
4. Šlapimo organų infekcija ilgina gydymo trukmę intensyviosios terapijos skyriuje.
5. Bendrasis mirštamumas sergant šlapimo organų infekcijomis siekė beveik pusę atvejų. Laboratoriniai rodikliai: širdies susitraukimų dažnis bei sistolinis arterinis kraujo spaudimas buvo susiję su didesniu mirštamumu. Mirštamumo rizikos veiksniai – vyresnis pacientų amžius ir lėtinis paūmėjęs inkstų funkcijos nepakankamumas.
LITERATŪRA
1. Adukauskienė D, Kaučikas T, Adukauskaitė A, Mačiulaitis R, Skarupskienė I, Pentiokinienė D ir kt. Šlapimo organų infekcija kardiologinio profilio intensyvios terapijos skyriuje. Sveikatos mokslai. 2015;26(2):96-103.
2. Abulhasan Y, Rachel S, Châtillon-Angle M, Alabdulraheem N, Schiller I, Dendukuri N et al. Healthcare-associated infections in the neurological intensive care unit: Results of a 6-year surveillance study at a major tertiary care center. American Journal of Infection Control. 2018;.
3. Kaltenis P. Šlapimo organų infekcijos – problemos ir jų sprendimas. Medicinos teorija ir praktika. 2007;13(1):37-43.
4. Lietuvos higienos instituto hospitalinių infekcijų paplitimo tyrimų ataskaitos: 2016m. ataskaita [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2017 m. kovo 4 d.]. Prieiga per internetą: http://www.hi.lt/uploads/pdf/hospitalines/duomenu%20ataskaitos/PPS%202016%20ataskaita.pdf. 5. Lietuvos higienos instituto hospitalinių infekcijų paplitimo tyrimų ataskaitos: 2012m. ataskaita
[elektroninis išteklius] [žiūrėta 2017 m. lapkričio 4 d.]. Prieiga per internetą: http://www.hi.lt/uploads/pdf/hospitalines/duomenu%20ataskaitos/PAPL-2012.pdf.
6. Foxman B. The epidemiology of urinary tract infection. Nature Reviews Urology. 2010;7(12):653-660.
7. Lee J, Kim S, Yoon B, Ha U, Sohn D, Cho Y. Factors That Affect Nosocomial Catheter-Associated Urinary Tract Infection in Intensive Care Units: 2-Year Experience at a Single Center. Korean Journal of Urology. 2013;54(1):59.
8. Wagenlehner F, Tandogdu Z, Bartoletti R, Cai T, Cek M, Kulchavenya E, Koves B, Naber K, Perepanova T, Tenke P, et al. The global prevalence of infections in urology study: a long-term, worldwide surveillance study on urological infections. Pathogens. 2016;5(1):10
9. Schwartz CS. Urinary tract infections. In: Levison W. eds. Review of medical microbiology and immunology, 14e New York, NY: McgRaw-Hill [Internet] [cited 2017 Aug 29] Available from: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=1792§ ionid=120722488.
10. Gupta K, Trautner BW. Urinary tract infecions, pyelonephritis and prostatitis. In: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19e New York, NY: McGraw-Hill; 2014 [Internet] [cited 2017 May 02] Available from: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=1130§ ionid=79734151.
11. Šlapimo takų infekcijos ir jų gydymo rekomendacijos | e-medicina [Internet]. Emedicina.lt. 2017 [cited 29 August 2017]. Available from: http://www.emedicina.lt/lt/gydytojui/lietuvos_naujienos/v-177.html 12. Lietuvos higienos instituto hospitalinių infekcijų epidemiologinės priežiūros reanimacijos ir
intensyvios terapijos skyriuose ataskaitos: 2016m. ataskaita [elektroninis išteklius] [žiūrėta 2017 m. lapkričio 4 d.] http://www.hi.lt/uploads/pdf/hospitalines/duomenu%20ataskaitos/RITS-2016%20m.pdf.
13. Foxman B. Urinary Tract Infection Syndromes. 2017.
14. Wright K, Seed P, Hultgren S. Uropathogenic Escherichia coli Flagella Aid in Efficient Urinary Tract Colonization. Infection and Immunity. 2005;73(11):7657-7668.
15. Jacobsen S, Stickler D, Mobley H, Shirtliff M. Complicated Catheter-Associated Urinary Tract Infections Due to Escherichia coli and Proteus mirabilis. Clinical Microbiology Reviews. 2008;21(1):26-59.
16. Ross JJ. Urinary Tract Infections. In: McKean SC, Ross JJ, Dressler DD, Scheurer DB. eds. Principles
and Practice of Hospital Medicine, 2e New York, NY: McGraw-Hill [Internet] [cited 2017 Aug 01]
Available from:
http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=1872§ ionid=146985698.
17. Ma O, Yealy DM, Meckler GD, Cline DM. Eds. Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 8e New York, NY: McGraw-Hill; 2016 [Internet] [cited 2017 Aug 31] Available from: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=1658§ ionid=109433563.
18. Gillen J, Isbell J, Michaels A, Lau C, Sawyer R. Risk Factors for Urinary Tract Infections in Cardiac Surgical Patients. Surgical Infections. 2015;16(5):504-508.
19. Singh K, Kumar S, Villareal R, Lerma EV. Chapter 38. Urinary tract infection. In: Lerma EV, Berns JS, Nissenson AR. Eds. Current diagnosis & treatment: nephrology &hypertension, New York, NY: McGraw-Hill; 2009 [Internet] [cited 2017 Aug 31] Available from: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=372§i onid=39961177.
20. Wagenlehner F, Cek M, Naber K, Kiyota H, Bjerklund-Johansen T. Epidemiology, treatment and prevention of healthcare-associated urinary tract infections. World Journal of Urology. 2011;30(1):59-67.
21. Greene M, Chang R, Kuhn L, Rogers M, Chenoweth C, Shuman E et al. Predictors of Hospital-Acquired Urinary Tract–Related Bloodstream Infection. Infection Control & Hospital Epidemiology. 2012;33(10):1001-1007.
22. Shuman E, Chenoweth C. Recognition and prevention of healthcare-associated urinary tract infections in the intensive care unit. Critical Care Medicine. 2010;38:S373-S379.
23. Stickler D. Bacterial biofilms in patients with indwelling urinary catheters. Nature Clinical Practice Urology. 2008;5(11):598-608.
24. Nicolle L. Catheter associated urinary tract infections. Antimicrobial Resistance and Infection Control. 2014;3(1):23.
25. Shuman E, Chenoweth C. Recognition and prevention of healthcare-associated urinary tract infections in the intensive care unit. Critical Care Medicine. 2010;38:S373-S379.
26. Zilberberg M, Shorr A. Secular Trends in Gram-Negative Resistance among Urinary Tract Infection Hospitalizations in the United States, 2000–2009. Infection Control & Hospital Epidemiology. 2013;34(09):940-946.
27. Skarupskienė I. Šlapimo organų infekcijų diagnostika ir gydymas. Lietuvos gydytojo žurnalas. 2013; 56(3):19-22.
28. Ristow L, Welch R. Hemolysin of uropathogenic Escherichia coli: A cloak or a dagger?. 2017.
29. Hooton, T. M., Bradley, S. F., Cardenas, D. D., Colgan, R., Geerlings, S. E., Rice, J. Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-aassociated urinary tract infection in adults: 2009 international clinical practice guidelines from the infectious diseases society of America. Clinical Infectious Diseases.2010; 50(5): 625-663.
30. Kuzminskis V, Bumblytė I. A, Skarupskienė I, Žiginskienė E, Stankuvienė A, Sribikienė B. ir kt. Klinikinė nefrologija: universiteto vadovėlis. Kaunas :Medicinos spaudos namai, 2015. p. 100 – 9. 31. Schwartz CS. Urinary tract infections. In: Levison W. eds. Review of medical microbiology and
immunology, 14e New York, NY: McgRaw-Hill [Internet] [cited 2017 Aug 31] Available from: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=1792&sext ionid=120722488.
32. Meng MV, Walsh TJ, Chi TD. Urologic disoders. In: Papadakis MA, McPhee SJ, Rabow MW. Eds. Current medical diagnosis & treatment 2018, New York, NY: McgRaw-Hill [Internet] [cited 2018 Feb
06] Available from:
http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=2192§ ionid=168019217.
33. Weinstein RA. Infections acquired in health care facilities. In: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19e New York, NY: McgRaw-Hill; 2014 [Internet] [cited 2017 September 09] Available from: http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/content.aspx?bookid=1130§ ionid=79734628.
34. Adukauskienė D, Čičinskaitė I, Vitkauskienė A, Macas A, Tamošiūnas R, Kinderytė A. Hospitalinės šlapimo takų infekcijos. Medicina 2006;42(12):957-64.
35. Catheter-associated urinary tract infection in adults. [Internet] [cited 2017 September 16] Available from: https://www.uptodate.com/contents/catheter-associated-urinary-tract-infection-in-adults?source=search_result&search=catheter%20associated%20uti%20treatment&selectedTitle=1~63 36. Spoorenberg V, Prins J, Stobberingh E, Hulscher M, Geerlings S. Adequacy of an evidence-based treatment guideline for complicated urinary tract infections in the Netherlands and the effectiveness of guideline adherence. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2013;32(12):1545-1556.
37. Grimont F, Grimont P. The Genus Enterobacter. The Prokaryotes. :197-214.
38. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, et al. Multidrug–resistant, extensively drug–resistant and pandrug–resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clinical Microbiology and Infection 2012; 18: 268 – 281. 39. Strateva T, Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa – a phenomenon of bacterial resistance. Journal of
Medical Microbiology. 2009;58(9):1133-1148.
40. Porras-Gomez M, Vega-Baudrit J, Nunez-Corrales S. Overview of Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa; and Novel Therapeutic Approaches. J Biomater Nanobiotechnol. 2012;03(04):519–27. 41. Assessment of Antibiogram of Biofield Energy Treated Serratia marcescens. [Internet] [cited 2018
April 04] Available from: https://www.trivedieffect.com/the-science/publications/microbiology-publications/assessment-of-antibiogram-of-biofield-energy-treated-serratia-marcescens/.
42. Stock I, Wiedemann B. Identification and Natural Antibiotic Susceptibility of Morganella morganii. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 1998;30(3):153-165.
43. Pathak P, Jaishi N, Yadav BK, Shah PK. Prevalence of Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBL) and Metallo Beta Lactamases (MBL) Mediated Resistance in Gram Negative Bacterial Pathogens. Tribhuvan University Journal of Microbiology. 2017;4(1): 49 – 54.
44. Amandeep Kaur N, Singh S. Prevalence of ESBL and MBL Producing Gram Negative Isolates from Various Clinical Samples in a Tertiary Care Hospital. International Journal of Current Microbiology and Applied Sciences. 2017;6(4):1423-1430.
45. Khawcharoenporn T, Vasoo S, Singh K. Urinary Tract Infections due to Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae: Prevalence and Risk Factors in a Chicago Emergency Department. 2018.
46. King C, Garcia Alvarez L, Holmes A, Moore L, Galletly T, Aylin P. Risk factors for healthcare-associated urinary tract infection and their applications in surveillance using hospital administrative data: a systematic review. Journal of Hospital Infection. 2012;82(4):219-226.
47. Gözel M, Erbay A, Bodur H, Eren S, Balaban N. Risk Factors for Mortality in Patients with Nosocomial Gram-Negative Bacteremia. Turkiye Klinikleri Journal of Medical Sciences. 2012;32(6):1641-1647.
48. Žilinskas J., Adukauskienė D. Gramneigiamų monobakteriemijų duomenų analizė LSMU Intensyviosios terapijos klinikos Centriniame reanimacijos ir intensyvios terapijos skyriuje 2014–2015 m. 2017 [žiūrėta 2011 m. kovo 4 d.]. Prieiga per internetą: Lietuvos akademinė elektroninė biblioteka (eLABa).
49. Lopez MJ, Cortez JA. Urinary tract colonization and infection in critically ill patients. Med Intensiva 2012;36(2):143-51.
50. Vouri S, Olsen M, Theodoro D, Strope S. Treated-and-released urinary catheterization in the emergency department by sex. American Journal of Infection Control. 2017;45(8):905-910.
51. Meier S, Weber R, Zbinden R, Ruef C, Hasse B. Extended-spectrum β-lactamase-producing Gram-negative pathogens in community-acquired urinary tract infections: an increasing challenge for antimicrobial therapy. Infection. 2011;39(4):333-340.
52. Düwel S, Hundshammer C, Gersch M, Feuerecker B, Steiger K, Buck A et al. Imaging of pH in vivo using hyperpolarized 13C-labelled zymonic acid. Nature Communications. 2017;8:15126.
53. Van der Kooi T, de Boer A, Manniën J, Wille J, Beaumont M, Mooi B et al. Incidence and risk factors of device-associated infections and associated mortality at the intensive care in the Dutch surveillance system. Intensive Care Medicine. 2007;33(2):271-278.
54. Lu P, Liu Y, Toh H, Lee Y, Liu Y, Ho C et al. Epidemiology and antimicrobial susceptibility profiles of Gram-negative bacteria causing urinary tract infections in the Asia-Pacific region: 2009–2010 results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART). International Journal of Antimicrobial Agents. 2012;40:S37-S43.
55. Abulhasan Y, Rachel S, Châtillon-Angle M, Alabdulraheem N, Schiller I, Dendukuri N et al. Healthcare-associated infections in the neurological intensive care unit: Results of a 6-year surveillance study at a major tertiary care center. American Journal of Infection Control. 2018.
56. Agodi A, Auxilia F, Barchitta M, Brusaferro S, D'Alessandro D, Montagna M et al. Building a benchmark through active surveillance of intensive care unit-acquired infections: the Italian network SPIN-UTI. Journal of Hospital Infection. 2010;74(3):258-265.
57. Hirsch E, Zucchi P, Chen A, Raux B, Kirby J, McCoy C et al. Susceptibility of Multidrug-Resistant Gram-Negative Urine Isolates to Oral Antibiotics. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2016;60(5):3138-3140.
58. Tedja R, Wentink J, O’Horo J, Thompson R, Sampathkumar P. Catheter-Associated Urinary Tract Infections in Intensive Care Unit Patients. Infection Control & Hospital Epidemiology. 2015;36(11):1330-1334.
59. Ak O, Batırel A, Ozer S, Colakoglu S. Nosocomial infections and risk factors in the intensive care unit of a teaching and research hospital: A prospecive cohort study. Medical Science Monitor. 2011;17(5):PH29-PH34.
