1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO
MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS
LSMU ANESTEZIOLOGIJOS KLINIKA
INTRATEKALINIO MORFINO SAUGUMAS IR EFEKTYVUMAS POOPERACINIO SKAUSMO MALŠINIMUI ATLIEKANT JUOSMENINES DISKEKTOMIJAS SPINALINĖJE
NEJAUTROJE
AUTORIUS: VI K. 16 GR. AGNĖ JOMANTAITĖ MOKSLINIS VADOVAS: GEDIMINAS BANEVIČIUS
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
3. SANTRUMPOS ... 6
4. SĄVOKOS ... 7
5. ĮVADAS ... 8
6. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 9
7. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
7.1. Neuropatinis skausmas ... 10
7.2. Neuropatinis skausmas: klinikinis vaizdas ... 10
7.3. Tarpslankstelinio disko išvarža ... 11
7.4. Spinalinė ir bendrinė nejautra stuburo chirurgijoje...12
7.5. Pooperacinis skausmas ... 12
7.6. Intratekalinio morfino panaudojimas ... 13
7.7. Intratekalinio morfino privalumai ir trūkumai ... 14
8. TYRIMO METODIKA ... 16
8.1. Tiriamųjų kontingentas ... 16
8.2. Metodika prieš operaciją, operacijos metu ir po operacijos ... 17
8.3. Tyrimo duomenų rinkimas ir analizė ... 18
8.4. Matematinė statistinė duomenų analizė ... 19
9. REZULTATAI ... 20 10. REZULTATŲ APTARIMAS ... 32 11. IŠVADOS ... 34 12. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 35 13. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 36 14. PRIEDAI ... 42
14.1 Tiriamojo asmens informavimo forma ... 43
14.2. Tiriamojo sutikimo forma ... 44
14.3. Tiriamojo pildoma anketa ... 45
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Agnė Jomantaitė
Darbo pavadinimas: Intratekalinio morfino saugumas ir efektyvumas pooperacinio skausmo
malšinimui atliekant juosmenines diskektomijas spinalinėje nejautroje.
Tyrimo tikslas: Įvertinti intratekalinio morfino efektyvumą ankstyvuoju pooperaciniu
laikotarpiu ir nustatyti jo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių dažnį pacientams po atliktos juosmeninės stuburo dalies diskektomijos spinalinėje nejautroje.
Tyrimo uždaviniai: Įvertinti ir palyginti pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumą bei
efekto trukmę ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu pacientams, kuriems skirtas intratekalinis morfinas ir kuriems ne. Išsiaiškinti pagrindinius intratekalinio morfino sukeliamus nepageidaujamus reiškinius bei jų pasikartojimo dažnį. Nustatyti pirmąjį analgetikų poreikį ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu. Įvertinti pacientų hospitalizacijos trukmę, pacientų pasitenkinimą ir komfortą ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu.
Tyrimo metodika: Intratekalinio morfino efektyvumas ir saugumas buvo įvertintas, atliekant
perspektyvinį dvigubai aklą randomizuotą klinikinį tyrimą, kurio metu buvo apklausti ir stebėti 68 pacientai: 31 pacientui, atliekant spinalinę anezteziją, kartu su vietiniu anestetiku buvo suleistas intratekalinis morfinas ir 37 pacientams morfinas nebuvo skirtas. Pooperacinis skausmas vertintas pagal VAS (angl. Visual Analogue Scale), įvertintas pirmasis analgetikų poreikis. Tiriamųjų aktyviai klausta apie pykinimą, vėmimą, odos niežulį bei kitas morfino sukeliamas nepageidaujamas reakcijas. Palyginta abiejų pacientų grupių hospitalizacijos trukmė bei įvertinta subjektyvi pacientų nuomonė apie parinktą anestezijos metodą.
Rezultatai: intratekalinis morfinas reikšmingai sumažino jaučiamą skausmą 6-12 val. po
operacijos, o 3 dieną po operacijos sumažino analgetikų poreikį (p<0,05). Intratekalinis morfinas reikšmingai dažniau sukėlė tokias nepageidaujamas reakcijas kaip šlapimo susilaikymas ir odos niežulys (p<0,05).
Išvada: intratekalinio morfino vartojimas sumažina pooperacinio skausmo intensyvumą ir
analgetikų poreikį pacientams po juosmeninės stuburo dalies diskektomijos, bet yra labiau susijęs su nepageidaujamais opioidų poveikiais.
4
SUMMARY
Author: Agnė Jomantaitė
Subject: Safety and efficacy of the use of intrathecal morphine for lumbar spine discectomy
under spinal anaesthesia.
Research purpose: Determine if intrathecal morphine would reduce postoperative pain with
minimal side effects.
Research goals: To evaluate and compare the efficacy and duration of effect for
postoperative pain relief in the early postoperative period in patients receiving intrathecal morphine and those who not received morphine. To elucidate the main adverse events caused by intrathecal morphine and their frequency. Identify the first need of analgesics in the early postoperative period. To evaluate the duration of hospitalisation of patients, the attitude and opinion about the chosen method of anaesthesia.
Research methods: The efficacy and safety of intrathecal morphine were evaluated in a
prospective study in which 68 patients were interviewed and monitored. 31 patients received intrathecal morphine with local anaesthetic for pain relief and 37 patients did not receive morphine. Postoperative pain was assessed according to VAS (visual analogue scale), the need for analgesics was assessed. Subjects were actively asked about nausea, vomiting, pruritus, and other adverse reactions. The duration of hospitalisation of both groups of patients was compared and the subjective opinion about the chosen method of anaesthesia was evaluated.
Results: intrathecal morphine significantly reduced the pain felt 6 to 12 hours after surgery,
and reduced the need for analgesics on day 3, after surgery. Intrathecal morphine more commonly caused adverse reactions such as urinary retention and pruritus.
Conclusion: Use of intrathecal morphine reduces the intensity of postoperative pain and the
need for analgesics after lumbar spine discectomy, but is more associated with opioid side effects.
5
2. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO
LEIDIMAS
Padėka
Dėkoju mokslinio darbo vadovui med. m. dr. Gediminui Banevičiui už kantrybę bei rūpestingą vadovavimą organizuojant mokslinį darbą, nuoširdų bendradarbiavimą ir suteiktas žinias.
Taip pat dėkoju LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje dirbantiems gydytojams anesteziologams-reanimatologams ir slaugytojoms už pagalbą bei patarimus.
Interesų konfliktas
Rašant šį darbą interesų konflikto nekilo.
Etikos komiteto leidimas
Leidimas gautas iš Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos Centro 2018-11-21, Nr. BEC – MF – 258
6
3. SANTRUMPOS
ASA – (angl. American Society of Anesthesiologists) Amerikos anesteziologų draugija AŠP – automatinė švirkštinė pompa
BeN – bendroji nejautra CNS – centrinė nervų sistema
df – (angl. degrees of freedom) laisvės laipsniai ITM – intratekalinis morfinas
KD – kvėpavimo dažnis KMI – kūno masės indeksas
LDH – (angl. lumbar disc herniation) juosmens srities tarpslankstelinio disko išvarža m – vidurkis
mg – miligramai ml – mililitrai
n – tiriamųjų skaičius
NeS – neuropatinis skausmas proc. – procentai
r – koreliacijos koeficientas
sAKS – sistolinis arterinis kraujo spaudimas sn – standartinis nuokrypis
SN – statistiškai nereikšminga SpN – spinalinė nejautra
ŠSD – širdies susitraukimų dažnis
7
4. SĄVOKOS
Alodinija – skausmas, kurį sukelia dirgiklis, paprastai nesukeliantis skausmo.
Hiperalgezija – sustiprėjęs skausmas, sukeltas skausmingo dirgiklio.
Intratekalinis morfinas – vaisto tiekimo būdas, kuomet morfino sulfatas suleidžiamas į
intratekalinėje ertmėje esantį stuburo smegenų skystį.
Subarachnoidinis tarpas – ertmė tarp švelniojo ir voratinklinio dangalo, dengiančio galvos ir nugaros
8
5. ĮVADAS
Pacientai, kuriems atliekamos stuburo neurochirurginės operacijos, neretai susiduria su sunkesne atsigavimo ir reabilitacijos eiga po operacijos, dėl prieš ir po operacijos jaučiamo labai stipraus intensyvumo skausmo. Dėl jo pacientams sunku judėti, tai didina riziką komplikacijų, tokių kaip giliųjų kojų venų trombozė ir žarnų nepraeinamumas, išsivystymą. Tad vis labiau ieškoma metodų, kurie padėtų užtikrinti pooperacinės priežiūros kokybę, palengvintų bei padėtų pacientų reabilitacijai bei sklandžiam sveikimui [1]. Ankstesni tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems atliekamos stuburo operacijos, intratekalinis morfinas sumažina opioidinių analgetikų poreikį ir jaučiamą skausmą, vertinant vizualine analogine skausmo skale (VAS), ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu [2]. Be to, intratekalinė analgezija, yra efektyvus, paprastas bei prieinamas metodas gydant lėtinį skausmą, pacientų sergančių onkologinėmis ligomis patiriamą skausmą ir didina pooperacinio skausmo malšinimo po stuburo operacijų galimybes [3–13].
Intratekalinis morfinas (ITM) – pirmą kartą panaudotas dar 1979 metais, labai stipriam skausmui mažinti [14]. Stimuliuodamas nugaros smegenų opioidinius receptorius, esančius užpakalinių ragų želatininėje medžiagoje, intratekalinis morfinas sukelia intensyvią ir prailgintą analgeziją [15]. ITM gali būti naudingas norint kontroliuoti skausmą, kurį pooperaciniu laikotarpiu patiria pacientai po stuburo operacijų, tačiau pastebėta, kad, kaip ir kiti opiodiniai analgetikai, ITM sukelia šalutinius poveikius, įskaitant odos niežėjimą, šlapimo susilaikymą, pykinimą ir vėmimą, o pavojingiausias iš jų – kvėpavimo slopinimą [12].
Mikrodiskektomijos Lietuvoje paprastai atliekamos bendrinėje nejautroje, o spinalinė nejautra pradėta taikyti dar ne taip seniai. Bendroji nejautra, nors ir dažnai taikoma, nėra indikuotina visiems pacientams. Taikant šį anestezijos metodą, pooperacinį skausmą tenka malšinti geriamaisiais ar į raumenis leidžiamais analgetikais, o naujų metodų, tokių kaip ITM, pritaikymas nėra toks dažnas ir patogus. Taigi, pradedant taikyti spinalinę nejautrą diskektomijų metu, imta ieškoti metodų pooperacinio skausmo malšinimui. Lietuvoje trūksta naujų tyrimų ir duomenų apie ITM pritaikymą neurochirurginėse operacijose. Optimalios ir efektyvios ITM dozės ieškojimas, siekiant išvengti nepageidaujamų opioidų poveikių, ir paskatino atlikti šį tyrimą.
9
6. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Įvertinti intratekalinio morfino efektyvumą ankstyvuoju pooperaciniu
laikotarpiu ir nustatyti jo sukeliamų nepageidaujamų reiškinių dažnį pacientams po atliktos juosmeninės stuburo dalies diskektomijos spinalinėje nejautroje.
Uždaviniai:
1. Įvertinti ir palyginti pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumą bei efekto trukmę ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu pacientams, kuriems skirtas intratekalinis morfinas ir kuriems ne.
2. Išsiaiškinti pagrindinius intratekalinio morfino nepageidaujamus poveikius bei jų pasikartojimo dažnį ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu po juosmeninės stuburo dalies diskektomijos.
3. Nustatyti pirmąjį analgetikų poreikį po operacijos ir 3 pooperacinių dienų laikotarpyje. 4. Įvertinti pacientų hospitalizacijos trukmę bei pacientų pasitenkinimą ir komfortą ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu.
10
7. LITERATŪROS APŽVALGA
7.1. Neuropatinis skausmas
Skausmas yra gyvybiškai svarbus mechanizmas, apsaugantis žmogų nuo savęs žalojimo ir išorinių pavojų. Vis dėlto lėtinė jo forma dažnai būna susijusi su neurodegeneracinėmis ligomis [16]. Viena iš jų – stuburo tarpslankstelinio disko išvarža, sukelia pacientams diskomfortą, sutrikdo kasdienę veiklą, skatina vengti intensyvesnio fizinio krūvio, dėl to kyla papildomų komplikacijų. Manoma, kad apie 5 proc. pasaulio gyventojų kenčia nuo neuropatinio skausmo (NeS). NeS gali kilti dėl įvairių priežasčių, pavyzdžiui, nervų suspaudimas, autoimuninės ligos ar kaip komplikacija po intervencijų. Tik nustačius neurobiologinius pokyčius, kurie yra skausmo būsenos pagrindas, bus kliniškai įmanoma naudoti patogeneziniais mechanizmais paremtą terapiją, siekiant maksimalaus analgezinio efekto [17]. Iš tikrųjų skausmas yra bene didžiausias klinikinis šio amžiaus iššūkis atsižvelgiant į dažnį ir gyvenimo kokybę, tačiau pastaraisiais metais padaryta tik nedidelė pažanga naujų metodų atradimui [18].
7.2. Neuropatinis skausmas: klinikinis vaizdas
Židininio arba difuzinio periferinio nervo pažeidimo (periferinis NeS) ar centrinės nervų sistemos (centrinis NeS) ligos atveju beveik visada pasireiškia ne tik jutimo sutrikimai, didelio intensyvumo skausmai atitinakmoje srityje, bet ir nenormalūs pojūčiai. Šis skirtingų sensorinių simptomų bei teigiamų ir neigiamų somatosensorinių požymių derinys yra pagrindinė NeS diagnostikos ypatybė.
Neigiamiems somatosensoriniams požymiams būdingi žalingų ir šiluminių dirgiklių jutimo sutrikimai, rodantys nedidelio skersmens aferentinių skaidulų (C-, Aδ) pažeidimą. Teigiamiems požymiams priskiriami skausmingi ir neskausmingi pojūčiai. Parestezijos, apibūdinamos kaip skruzdžių bėgiojimo pojūtis ar dilgčiojimas, yra varginantis, bet neskausmingas požymis. Skausmingi teigiami požymiai yra spontaniški (sukelti ne stimulo) arba išprovokuoti (sukelti stimulo), skausmai. Spontaniškas skausmas atsiranda kaip nuolatinis deginantis skausmas arba šaudymas, į elektros šoką panašūs pojūčiai.
Dažniausiai pacientai, kuriems pasireiškia periferinis NeS, skundžiasi padidėjusiu jautrumu mechaniniam dirgikliui, rečiau – padidėjusiu jautrumu karščiui ir šalčiui. Galima išskirti du padidėjusio jautrumo tipus: alodiniją ir hiperalgeziją. Alodinija yra apibrėžiama kaip išprovokuotas
11 skausmas, reaguojant į ne nocicepcinį stimulą. Pacientams, sergantiems pooperacine neuralgija, dažnai pasireiškia mechaninė alodinija. Jos metu net švelnūs mechaniniai dirgikliai, tokie kaip lengvas odos glostymas vata, gali sukelti stiprų skausmą. Priešingai, hiperalgezija apibūdinama kaip nenormaliai padidėjęs jautrumas nocicepciniam dirgikliui. Nedidelei daliai pacientų, patyrusių periferinių nervų pažeidimus, yra padidėjusio jautrumo sindromas, kurio metu jutimo sutrikimai neįrodomi [19]. NeS požymiai gali padėti diagnozuoti ar atskirti skausmo tipą ir galimą patologiją bei ją atitinkamai gydyti [20].
7.3. Tarpslankstelinio disko išvarža
Degeneracinės skeleto ligos yra dažna ir rimta problema visame pasaulyje, ypač senstant visuomenei. Tai yra polietiologinės ligos, kurias veikia tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai [19]. Stuburo tarpslankstelinė išvarža priskiriama neurodegeneracinėms ligoms, sukeliančioms neuropatinį skausmą, dėl kurio sutrikdoma paciento gyvenimo kokybė bei darbingumas [21]. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, juosmens srities tarpslankstelinio disko išvarža (LDH) yra pagrindinė negalios priežastis tiek išsivysčiusiose, tiek besivystančiose šalyse [22]. Pagrindiniai juosmeninės stuburo dalies tarpslankstelinio disko išvaržos klinikiniai simptomai yra juosmens srities nugaros, kojų skausmas ir tirpimas. Net du trečdaliai suaugusiųjų per savo gyvenimą patyrė nugaros skausmus [23], o maždaug 85 proc. pacientų patyrė sėdmeninio nervo (n. ischiadicus) suspaudimo sukeltus simptomus dėl LDH [24].
LDH galima gydyti konservatyviai ir chirurgiškai. Vis dėlto tik 10-20 proc. visų pacientų [25] yra tinkami operacijai. Didžioji dauguma skausmo, atsirandančio dėl LDH, gali būti pašalinama konservatyviais metodais [26–28]. Jie yra pakankamai efektyvūs, turi nedidelį šalutinį poveikį ir yra ekonomiškesni [24]. Nors simptominės LDH pirmo pasirinkimo gydymas dažniausiai nėra operacinis [29], nepaisant to, stuburo chirurgijoje, juosmens disko išvarža yra viena labiausiai paplitusių indikacijų operacijai [30]. Jei pacientas kenčia dėl neurologinio deficito, pasireiškiančio motorikos nepakankamumu, šlapinimosi sutrikimais, nepakeliamu skausmu, arba skundžiasi ilgai trunkančiais simptomais, kuriems slopinti neefektyvios konservatyvios priemonės, juosmens slankstelių diskektomija lieka viena iš pagrindinių gydymo galimybių [31].
Kaip ir po kiekvienos intervencijos, po stuburo slankstelių diskektomijos taip pat gali būti komplikacijų. Operacinio gydymo metu gali kilti tokios komplikacijos kaip: nervų šaknelių sukibimas [32], stuburo užpakalinių šaknelių ganglijų pažeidimas, kietojo stuburo smegenų dangalo pažeidimas (,,ašaros“) ir t.t. Per 5 metus po operacijos, 7 proc. pacientų liga recidyvuoja [33]. Nepaisant to, dėl
12 varginančios ir sunkios ligos eigos vis daugiau pacientų renkasi operacinį gydymo būdą kaip efektyvų ir patikimą. Šiam sprendimui didelę įtaką turi ir faktas, kad nemaža dalis pacientų jauni ir vidutinio amžiaus pacientai [34-36], kuriems mobilumas ir darbingumas yra ypač aktualūs.
7.4. Bendrinė ir spinalinė anestezija stuburo chirurgijoje
Juosmeninės stuburo dalies tarpslankstelinių diskų operacijos neabejotinai dažniausiai atliekamos stuburo operacijos visame pasaulyje [37]. Juosmeninės stuburo dalies mikrodiskektomijos gali būti atliekamos bendrinėje (BeN) arba spinalinėje nejautroje (SpN). Dėl tam tikrų privalumų: taikymas ilgų ir sudėtingų operacijų metu, galimybė po operacijos patikrinti paciento neurologinę būklę [37], dažniausiai pasirenkama BeN [38]. Atlikta nemažai studijų, kurių metų palyginti abu anestezijos metodai. Tyrimuose autoriai pasiūlė, kad gera anestezijos metodika turėtų apimti šias savybes: greitas pasireiškimas, lengvai kontroliuojamas poveikis, hemodinamikos stabilumas operacijos metu, trumpesnė hospitalizacijos trukmė, taip pat sumažėjęs pooperacinis skausmas, retesnis pykinimas ir vėmimas [39].
Abu anestezijos metodai yra tinkami, atliekant juosmeninės stuburo dalies diskektomijas, bet SpN turi daugiau privalumų [40]: sumažėjęs pooperacinių širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų dažnis, intraoperacinis kraujavimas, pooperacinė hipoksija ar plaučių komplikacijos, geresnis pooperacinis skausmo valdymas ir kas labai svarbu šiuolaikinėje chirurgijoje - ekonomiškumas. SpN metu užtikrinama stabilesnė hemodinamikos būklė (mažesnis širdies susitraukimų dažnis, arterinis kraujo spaudimas operacijos metu ir iš karto po jos) [41]. Po taikytos BeN, dažniau pasireiškia šlapimo susilaikymas, pykinimas ir vėmimas [42–47]. Hospitalizacijos trukmei taikomas anestezijos metodas reikšmingos įtakos neturi [37]. Nepaisant visų palyginamųjų mokslinių tyrimų, vis dar nesutariama dėl šių dviejų skirtingų anestezijos metodų įtakos perioperacinėms operacijos baigtims [37]. Nors kai kuriuose šaltiniuose skirtumas tarp SpN ir BeN perioperacinių rezultatų nenustatytas, tačiau yra mokslinių tyrimų, įrodančių, kad BeN tam tikrais aspektais yra pranašesnė, ypač atsižvelgiant į chirurgų pasitenkinimą [41, 48].
7.5. Pooperacinis skausmas
Vystantis ir tobulėjant supratimui apie ankstyvą ir efektyvų atsigavimą po operacijos, vis labiau ieškoma metodų, kaip kuo skubiau ir stipriau kontroliuoti pooperacinį skausmą ir sumažinti
13 hospitalizacijos trukmę [49]. Pooperacinis skausmas yra didžiausias anesteziologų ir jų pacientų rūpestis, nes pacientai po chirurginio gydymo dažnai patiria nepakankamai kontroliuojamą pooperacinį skausmą [50]. Jis yra susijęs su apsunkinta judėjimo galimybe, ilgesne hospitalizacijos trukme, širdies ir kvėpavimo sistemos komplikacijomis ir padidėjusia lėtinio skausmo sindromo atsiradimo tikimybe [51].
Operacijos metu intensyviai stimuliuojami nociceptoriai, kurie perduoda impulsus į centrinę nervų sistemą aferentinėmis C ir Aδ tipo skaidulomis. Nociceptoriai gali būti stimuliuojami tiek dėl tiesioginio nervų ir audinių (egzogeninio) pažeidimo, tiek dėl skausmą stimuliuojančių endogeninių cheminių medžiagų, tokių kaip pieno rūgštis, substancija P, bradikinino, prostaglandinų, histamino, serotonino ir kitų, išsiskyrimo. Jie sukelia pirminę hiperalgeziją. Pirminė hiperalgezija – būklė, kai pažeistoje vietoje po kelių minučių padidėja jautrumas bet kokiam dirgikliui. Iš periferijos sklindantys nocicepciniai impulsai centrinėje nervų sistemoje (CNS) yra moduliuojami. Dėl to apie operacinę žaizdą sveikų audinių ribose atsiranda uždegiminių pakitimų ir skausmas periferijoje. Tai antrinė hiperalgezija. Manoma, kad padidėjusį jautrumą (sensitizaciją) sukelia tam tikrų receptorių aktyvavimas nugaros smegenų užpakaliniuose raguose, todėl prasideda pastovus CNS dirginimas. Vienintelis būdas neleisti atsirasti antrinei sensitizacijai – užblokuoti skausmo plitimus iš operacinės žaizdos ir aplinkinių audinių dar prieš atliekant operacinį pjūvį ir palaikyti juos užblokuotus kiek galima ilgiau po operacijos [52]. Tam tikslui naudojama prevencinė analgezija, kad apsisaugotų nuo CNS plastiškumo ir centrinių neuronų aktyvacijos bei periferinių neuronų atsako į kenksmingus stimulus, taip užtikrinant efektyvesnį skausmo malšinimą nei analgezija jau po skausminio dirgiklio pasireiškimo [53].
Pooperacinio skausmo malšinimas ypač aktualus pacientams su degeneracinėmis juosmeninės stuburo dalies ligomis. Šiems pacientams pirmąją parą po juosmens stuburo srities operacijos gali pasireikšti itin stiprūs skausmai, vertinami 6-8 balais pagal vizualinę analoginę skausmo skalę (VAS) [54]. Ieškota metodų, kurie padėtų pasiekti efektyvią ir saugią analgeziją bei pakeistų didelių dozių intraveninį morfiną, kurį vartojant gali pasireikšti vidurių užkietėjimas, apatinių galūnių parestezijos, kvėpavimo funkcijos slopinimas bei pykinimas ir vėmimas. Šiam tikslui imtos naudoti mažos opioidų dozės intratekaliai [55–57].
7.6. Intratekalinio morfino panaudojimas
Intratekalinis morfinas (ITM) pirmą kartą panaudotas gydyti stiprų skausmą 1979 m. [14], o Barronas ir Strongas (angl. Barron and Strong) pirmieji 1981 metais pranešė apie analgetinį
14 intratekalinių opioidų efektą stuburo chirurgijoje [54]. Kai kurie mokslininkai teigia, kad ITM naudojamas praktiškai visų chirurginių sričių pooperacinio skausmo malšinimui [58]. ITM yra pranašesnis perioperacinio skausmo valdyme dėl geresnės analgezijos kokybės bei sumažėjusios tolimesnės terapijos sisteminiais opioidais [59]. ITM yra plačiai naudojamas pooperaciniam skausmui malšinti po cezario pjūvio operacijos [60], cholecistektomijos [58] ir prostatos rezekcijos [61]. Po cezario pjūvio operacijos intratekalinis morfinas laikomas „aukso standartu“ pooperacinio skausmo malšinimui, lyginant su kitais analgetikais, kaip, pavyzdžiui, intratekalinis fentanilis [62, 63]. Lietuvoje atlikti tyrimai, panaudojant ITM, laparoskopinėje gaubtinės žarnos, kardiochirurginėse ir plaučių, atliktoms taikant torakotominį pjūvį, operacijose. Visų šių tyrimų duomenimis skausmo malšinimas morfinu į intratekalinį tarpą yra efektyvus ir turi pranašumų lyginant su kitais metodais [52, 64, 65].
Nepaisant greitesnio pooperacinio pasveikimo galimybės ir intraoperacinės injekcijos lengvumo, atliekant juosmeninės stuburo dalies operacijas, intratekalinis morfinas yra pakankamai retai naudojamas [66], nors, kai kurių autorių nuomone, šis nuskausminimo metodas tampa vis populiaresnis stuburo chirurgijoje ne tik dėl paprasto ir prieinamo naudojimo, bet ir procedūros patikimumo [67, 68]. Atlikti tyrimai rodo, kad mažos ITM dozės yra saugios ir efektyvios bei susijusios su trumpesne pacientų hospitalizacijos trukme, ankstyvu gebėjimu judėti ir didesniu pacientų komfortu [69]. Taip pat kelios klinikinės studijos įrodė, kad pacientams, kuriems buvo atliktos stuburo neurochirurginės operacijos, ITM padėjo sumažinti vartojamų analgetikų kiekį bei patiriamą skausmą po operacijos [70].
7.7. Intratekalinio morfino privalumai ir trūkumai
Intratekalinio morfino (ITM) naudojimas pagrįstas vienkartiniu medikamento suleidimu į subarachnoidinį tarpą tarp stuburo slankstelių, paprastai L3–L4 [71]. Po injekcijos morfinas dėl savo hidrofilinės prigimties laipsniškai plinta smegenų skysčiu. Prisijungdamas prie stuburo smegenų opioidinių receptorių, ITM sukelia analgeziją daug greičiau, palyginti su kitais vartojimo būdais (į veną, po oda, per burną). Intratekaliniai opioidai veikia analgetiškai presinapsiniu ir postsinaptiniu būdu sumažindami neurotransmiterių išsiskyrimą ir hiperpoliarizuodami neuronų membranas nugaros smegenų užpakaliniuose raguose ir slopindami skausmo perdavimą [72]. Teigiama, kad analgezinis poveikis gali trukti nuo 18 iki 24 valandų [73]. Dėl galimybės mažomis opioidų dozėmis sukelti pakankamai efektyvų ir saugų nuskausminimą ITM laikomas patrauklia papildoma pooperacinio skausmo kontrolės priemone [73, 74]. Taip pat yra duomenų, kad intratekaliniai opioidai gali būti
15 kombinuojami su kitais vaistais, įskaitant vietinius anestetikus, N-tipo Ca2+ kanalų blokatorius, α2 adrenerginius agonistus bei GABAB receptorių agonistus. Kadangi šių medžiagų veikimo mechanizmai skirtingi, sukuriamas sinergistinis ryšys leidžia medikamentus naudoti mažesnėmis dozėmis, taip sumažinant nepageidaujmų poveikių riziką [75–77].
Nepaisant metodo privalumų ITM siejamas ir su dažnesnėmis nepageidaujamomis reakcijomis. Metaanalizių duomenimis pacientai, kuriems atliktos širdies, krūtinės, stuburo, pilvo ar histerektominės operacijos ir skirtas ITM, kur kas dažniau skundėsi tokiomis nepageidaujamomis reakcijomis kaip kvėpavimo funkcijos sutrikimai, pykinimas, vėmimas, odos niežulys ir šlapimo susilaikymas [71]. Autoriai palygino šalutinių reiškinių pasireiškimo ryšį su ITM doze ir pastebėjo, kad mažos ITM dozės yra saugesnės [78]. Vienas iš ITM trūkumų yra trumpa veikimo trukmė. Nuskausminamasis poveikis pasireiškia tik pooperacinę dieną. Po neurochirurginių operacijų skausmo sustiprėjimas paprastai sutampa su pirmuoju fizioterapijos seansu kitą parą, todėl tuo metu gali reikėti papildomų analgetikų paskyrimo [79]. ITM naudojimas taip pat siejamas su injekcijos sukeltomis komplikacijomis – smegenų skysčio nutekėjimu, spontaninėmis kietojo smegenų dangalo ,,ašaromis“ bei didesne operacinės srities infekcijos tikimybe, tačiau šių komplikacijų rizika nėra iki galo ištirta [80, 81].
16
8. TYRIMO METODIKA
Atliktas perspektyvinis, dvigubai aklas, randomizuotas klinikinis tyrimas, kurio metu buvo apklausiami ir stebimi pacientai, kurie gydėsi Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK), Neurochirurgijos klinikoje, Stuburo neurochirurgijos skyriuje. Pacientai prieš tyrimą buvo informuoti, kad gali patekti į vieną iš grupių atsitiktine tvarka: į grupę, kuriai skiriamas intratekalinis morfinas (ITM) arba į grupę, kuriai atliekama spinalinė anestezija be ITM. Tiriantysis apklausė ir stebėjo pacientus, nežinodamas, kuriai grupei pacientas priklauso. Tyrimo pabaigoje anesteziologai-reanimatologai pateikė informaciją, kuriems pacientams buvo skirtas ITM.
8.1. Tiriamųjų kontingentas
Numatyta į tyrimą įtraukti 80 pacientų, kurie atsitiktinai suskirstomi į 2 grupes: kuriems skiriamas intratekalinis morfinas ir kuriems ne.
Visų tyrime dalyvavusių pacientų įtraukimo kriterijai:
• Vyrai ir moterys, kurių amžius nuo 18 iki 75 metų;
• Funkcinė būklė pagal ASA (angl. American Society of Anesthesiologists) yra I–III;
• Prieš operaciją jautė nugaros ir/arba kojų skausmus (pagal VAS > 4) ir/ arba kojų tirpimą ir konservatyviosios priemonės nebuvo veiksmingos;
• Atlikta juosmeninės stuburo dalies diskektomija (L3–L4 arba L4–L5 arba L5–S1);
• Nebuvo kontraindikacijų atlikti spinalinę nejautrą, suleidžiant vietinio anestetiko į subarachnoidinį tarpą;
• Informuoti apie tyrimo tikslą ir eigą bei sutikimą dalyvauti tyrime patvirtinę raštu.
Visiems tiriamiesiems taikyti bendrieji neįtraukimo kriterijai:
• Alergiški arba priklausomi nuo opioidų;
• Alergiški, bet kuriai vietinio anestetiko sudedamajai medžiagai; • Sergantys psichinėmis ligomis (pvz.: demencija ar kt.);
• Stuburo funkciniai pakitimai sukelti ne degeneracinių ligų (pvz.: infekcijos, traumos, deformacijos, onkologinio proceso ar kt.);
• Nėščiosios ar krūtimi maitinančios moterys; • Turintys kraujo krešėjimo funkcijos sutrikimų.
17
Pacientai atsitiktinai suskirstyti į grupes:
Tyrime dalyvavę ir įtraukimo kriterijus atitikę pacientai, atsitiktinai suskirstyti į 2 grupes, naudojant kompiuterinę programą Excel 2007. Pacientų grupės:
• M grupė – pacientai, kuriems į subarachnoidinį tarpą suleistas vietinis anestetikas ir morfino sulfatas;
• S grupė – pacientai, kuriems į subarachnoidinį tarpą suleistas tik vietinis anestetikas.
8.2. Metodika prieš operaciją, operacijos metu ir po operacijos
Premedikacija:
• Skrandžio rūgštingumui mažinti 1 valandą prieš operaciją skirta 20 mg omeprozolio per burną; • Atsižvelgiant pagal poreikį, nerimui mažinti skirtas diazepamas 5 mg per burną;
• Tęstas gretutinių lėtinių ligų (pvz.: obstrukcinių plaučių ligų) gydymas atitinkamais medikamentais.
Operacinis laikotarpis:
• Pacientai paguldomi ant šono arba pasodinami, juosmeninė nugaros sritis nuvaloma antiseptiniu tirpalu pagal chirurginio lauko paruošimo rekomendacijas. Injekcijos vieta nugaroje infiltruojama 2 ml 1 proc. lidokaino tirpalu;
• 26–27 G dydžio spinalinė adata įvedama į subarachnoidinį tarpą (punkciją atliekant L2–3 arba L3– 4, arba L4–5 tarpslanksteliniame tarpe), kol pasirodo skaidrus smegenų skystis;
• Spinalinei nejautrai sukelti skirta:
o M grupei: 0,5 proc., 3,0–3,8 ml. bupivakaino tirpalo ir 0,1 proc., 0,15 ml (0,15 mg) morfino sulfato tirpalo;
o S grupei: 0,5 proc., 3,0–3,8 ml bupivakaino tirpalo. • Operacijos metu tiektas deguonis per nosines kaniules 2 l/ min;
• Vidutinei sedacijai pasiekti visiems pacientams intraveniškai skirtas propofolis 2–4 mg/kg/val. automatine švirkštine pompa (AŠP) ir midazolamas 2–5 mg;
• Pooperacinio pykinimo ir vėmimo slopinimui bei jų profilaktikai intraveniškai skirtas 0,1 mg vienam kilogramui kūno svorio (iki 8 mg), ondansetrono tirpalas;
18 • Jei operacijos metu pacientui pasireiškė bradikardija (širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) < 50 kartų per minutę) arba hipotenzija (sistolinis arterinis kraujo spaudimas (sAKS) < 90 mmHg) – intraveniškai skirta 0,5 mg atropino arba 5 mg efedrino, o vėliau dozuojama pagal poreikį.
Pooperacinis laikotarpis (gydymas tęstas Stuburo neurochirurgijos skyriuje):
• Pacientai vertino jaučiamą skausmą, naudojant VAS skausmo balais po 3, 6, 12, 24, 48 ir 72 val., skaičiuojant laiką nuo vietinio anestetiko suleidimo pradžios. Skausmo balai interpretuoti: 0 balų – skausmo nejaučia, 1–3 balai – jaučia silpną skausmą, 4–5 – jaučia vidutinį skausmą, 6–8 balai – jaučia stiprų skausmą, 9–10 balų – jaučia labai stiprų skausmą;
• Pooperaciniam skausmui malšinti, kai skausmas stipresnis nei 4 balai, vertinant pagal VAS, skirta ketorolako trometaminas 30 mg/ml kas 4 val. į raumenį;
• Tiriamųjų aktyviai klausta apie pykinimą ir vėmimą: ar nepykina, ar pasireiškė lengvas pykinimas, ar pykinimas, lydimas vienkartinio vėmimo, ar pasikartojantis vėmimas, lydimas varginančio tąsymo;
• Pykinimui ir (arba) vėmimui slopinti skirtas metoklopramido hidrochloridas 5 mg/ml arba odansetrono tirpalas 2mg/ml intraveniškai dozę titruojant pagal poreikį;
• Tiriamųjų aktyviai klausta apie odos niežulį, šlapimo susilaikymą ir kitus nepageidaujamus reiškinius;
• Odos niežėjimui slopinti skirtas klemastinas 2 mg/2 ml intraveniškai;
• Esant šlapimo susilaikymui, kai pacientas jaučia diskomfortą virš gaktinės sąvaržos ir/arba čiuopiant šlapimo pūslę per pilvo sieną, šlapimo pūslė yra padidėjusi ir skausminga – taikyta šlapimo pūslės kateterizacija.
8.3. Tyrimo duomenų rinkimas ir analizė
Perspektyvinio, dvigubai aklo klinikinio tyrimo metu buvo apklausiami ir stebimi pacientai, kuriems buvo skirtas chirurginis juosmens stuburo slankstelių gydymas. Tyrime dalyvavusiems pacientams spinalinė nejautra sukelta, suleidžiant vietinio anestetiko į subarachnoidinį tarpą. Daliai pacientų kartu su vietiniu anestetiku suleista ir morfino sulfato. Pacientai apklausti po operacijos praėjus 3, 6, 12, 24, 48, 72 valandų, skaičiuojant laiką nuo vietinio anestetiko suleidimo. Naudojant iš anksto pasiruoštą apklausos formą, surinkta demografinė informacija, anamnezė dėl gretutinių ligų, pagal vizualinę analoginę skausmo skalę VAS (angl. Visual Analogue Scale) įvertintas jaučiamas pooperacinis skausmas. Registruotas pirmasis po operacijos analgetikų pareikalavimas, analgetikų poreikis trijų pirmųjų dienų po operacijos metu. Taip pat užfiksuoti visi pacientų jaučiami
19 nepageidaujami reiškiniai bei jų gydymas. Pirmąją parą po operacijos vertinti kvėpavimo funkcijos rodikliai: saturacija, kvėpavimo dažnis ir pagalbinių priemonių, užtikrinančių kvėpavimo funkciją, poreikis. Pacientai įvertino parinkto anestezijos metodo patogumą ir nuomonę apie jį. Nustatyta, kiek dienų pacientai praleidžia stacionare po operacinio gydymo.
8.4. Matematinė statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 17.0 (angl. Statistical Package for Social
Sciences) programinę įrangą, kuri yra patogi apdorojant surinktą informaciją, pritaikyta darbui su
duomenimis, jų analizei, ryšių nustatymui, ir Microsoft Office Excel 2007 programa.
Analizė atlikta raštiškai. Naudotas surinktų duomenų vaizdavimo būdas – diagramos ir lentelės. Intervaline skale išreikštiems duomenis apskaičiuoti vidurkiai (m) ir standartiniai nuokrypiai (sn), nominaline skale išreikštiems duomenis apskaičiuoti – dažniai (proc.). Vidurkių skirtumų reikšmingumui nustatyti taikytas parametrinis Stjudento t testas. Nominaline skale išreikštų rezultatų skirtumų reikšmingumui nustatyti buvo taikytas Chi kvadrato (χ2) testas. Visais atvejais buvo naudotas reikšmingumo lygmuo, lygus 95 proc. (p=0,05).
20
9. REZULTATAI
Tyrimo metu buvo vertinami 68 pacientų duomenys. 12 pacientų į tyrimą neįtraukti, nes 3 pacientai atsisakė dalyvauti, 4 pacientai neatitiko įtraukimo kriterijų, 5 nepavyko surinkti visų duomenų, reikalingų analizei. 46 proc. pacientų buvo leistas morfino sulfatas intratekaliai (M grupė), o 54 proc. atlikta spinalinė anestezija be morfino (S grupė). Tiriamųjų demografinės charakteristikos pateikiamos 1 lentelėje.
1 lentelė. Tiriamųjų demografinės charakteristikos
Požymis M grupė (n=31) S grupė (n=37) p
Lytis (n / proc.)* Moteris 15 / 48,4 14 / 37,8 SN Vyras 16 / 51,6 23 / 62,2 Amžius (m ± sn)** 49,5 ± 13,2 50,5 ± 14,4 0,781 KMI** 27,8 27,7 0,976 Alergija*** (n / proc)* 5 / 16,1 5 / 13,5 0,762 Rūko (n / proc.)* 12 / 38,7 10 / 27 0,305
ASA funkcinė klasė (n / proc.)*
I 4 / 12,9 3 / 8,1 0,566
II 23 / 74,2 26 / 70,3
III 4 / 12,9 8 / 21,6
Duomenys pateikiami nurodant vidurkį ± standartinį nuokrypį; absoliutinį (n) ir procentinį dažnius (proc.), vidurkį (m). Naudota: * chi-kvadrat testas; ** Stjudento t-testas. SN – statistiškai nereikšminga. ***Alergija – dulkių erkutėms, žiedadulkėms, medikamentams (ne anestetikams), B grupės vitaminams ir pan. M grupė – pacientai, kuriems skirtas intratekalinis morfinas. S grupė – pacientai, kuriems spinalinė anestezija atlikta be morfino.
Tyrimo metu vertinta, ar pacientai turi gretutinių ligų. 44 proc. tiriamųjų turi gretutinių ligų, bet tik vienos organų grupės ribose. 18 proc. tiriamųjų, turėjo daugiau nei vieną funkcinę organų grupę apimančią ligą. 38 proc. tyrime dalyvavusių pacientų gretutinių ligų neturėjo (1 pav.).
21
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal gretutines ligas
2 paveiksle pateikti duomenys parodo tiriamųjų pasiskirstymą pagal turimas gretutines ligas, priklausomai, kokiai grupei pacientas priklausė: kuriems skirtas intratekalinis morfinas (ITM) (M grupė) ar ne (S grupė). Apskaičiavus Chi kvadrato (χ2) kriterijų, reikšmingo skirtumo nebuvo nustatyta (p>0,05). Gretutinių ligų turėjimas tarp abiejų pacientų grupių statistiškai reikšmingai nesiskiria.
2 pav. Pasiskirstymas pagal gretutines ligas, pacientams kuriems skirtas intratekalinis morfinas (ITM) ir pacientams, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino (χ2=1,167 , df=2,
22 60,3 proc. tyrime dalyvavusių pacientų turėjo L5–S1 tarpslankstelinio disko išvaržą. L3–L4 tarpslankstelinio disko išvaržą turėjo mažiausiai tyrime dalyvavusių pacientų – 2,9 proc. (3 pav.).
3 pav. Tirtų pacientų pasiskirstymas pagal tarpslankstelinio disko išvaržą
Palyginus S ir M grupių pasiskirstymą pagal tarpslankstelinio disko išvaržos sritį (4 pav.) ir apskaičiavus Chi kvadrato (χ2) kriterijų, reikšmingo skirtumo nebuvo nustatyta (p>0,05). Tarpslankstelinio disko išvaržos vieta tarp abiejų pacientų grupių statistiškai reikšmingai nesiskiria.
4 pav. Tirtų pacientų pasiskirstymas pagal tarpslankstelinio disko išvaržos sritį, pacientams, kuriems skirtas ITM ir pacientams, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino (χ2=0,49, df=2,
23 Vidutinė paciento anestezijos trukmė buvo 114,2 ± 23,5 min. Abiejų grupių anestezijos trukmė buvo panaši: S grupės – 114,3 ± 20,1 min., M – grupės 114 ± 27,4 min. Apskaičiavus Stjudento
t testą, reikšmingo anestezijos trukmės skirtumo nebuvo nustatyta (p>0,05). Pacientų, kuriems leistas
intratekalinis morfinas, ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, anestezijos trukmė reikšmingai nesiskyrė.
Tyrimo metu, pacientai vertino patiriamą skausmą po operacijos pagal VAS. Skausmas vertintas po operacijos praėjus 3, 6, 12, 24, 48, 72 val., skaičiuojant laiką nuo vietinio anestetiko suleidimo pradžios. 5 paveiksle ir 2 lentelėje pateikiami duomenys, kokio stiprumo skausmą balais jautė visi tiriamieji. Nustatyta, kad stipriausias skausmas patiriamas tarp 6 ir 24 val. po operacijos, silpniausias – 3 val. ir 72 val. po operacijos.
5 pav. Tiriamųjų skausmo balų vidurkiai pooperaciniu laikotarpiu (po 3, 6, 12, 24, 48, 72 val.) 1 lentelė.Tirtų pacientų skausmo balų rodikliai pooperaciniu laikotarpiu (po 3, 6, 12, 24, 48, 72
val.)
Laikas po operacijos Vidurkis SN Mediana
Po 3 val. 1,38 1,80 1,00 Po 6 val. 2,72 2,35 2,00 Po 12 val. 2,85 2,29 3,00 Po 24 val. 2,72 2,04 2,50 Po 48 val. 2,12 1,67 2,00 Po 72 val. 1,78 1,93 1,00
Palygintas patiriamas skausmas po operacijos pacientams, kuriems skirtas ITM, ir kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino. Gauti rezultatai pateikiami 6 paveiksle.
1,38 2,72 2,85 2,72 2,12 1,78 0 1 2 3
Po 3 val. Po 6 val. Po 12 val. Po 24 val. Po 48 val. Po 72 val.
Ba
la
i
24
6 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, jaučiamo skausmo balų vidurkiai pooperaciniu laikotarpiu (po 3, 6, 12, 24, 48, 72 val. po
operacijos)
Apskaičiavus Stjudento t testus, nustatyta, kad statistiškai reikšmingai silpnesnį skausmą, 6 – 12 val. po operacijos, jautė pacientai, kuriems buvo skirtas ITM (p<0,05), nei pacientai, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino. Po 72 val. po operacijos statistiškai reikšmingai silpnesnį skausmą jautė pacientai, kuriems nebuvo skirtas ITM (p<0,05). Kitais laikotarpiais (po 3, 24 ir 48 val.) abiejų grupių pacientų jaustas skausmas statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Duomenys pateikiami 3 lentelėje.
2 lentelė. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino jaučiamo skausmo balų rodikliai pooperaciniu laikotarpiu (po 3,6, 12, 24, 48, 72 val. po operacijos)
Laikas po operacijos
Grupė t df p
S grupė M grupė
Vidurkis sn Mediana Vidurkis sn Mediana
Po 3 val. 1,54 2,13 0,00 1,19 1,30 1,00 0,791 66 0,432 Po 6 val. 3,43 2,57 3,00 1,87 1,75 2,00 2,874 66 0,005 Po 12 val. 3,51 2,58 3,00 2,06 1,59 2,00 2,724 66 0,008 Po 24 val. 2,57 2,06 2,00 2,90 2,04 3,00 -0,672 66 0,504 Po 48 val. 1,81 1,70 1,00 2,48 1,59 2,00 -1,677 66 0,098 Po 72 val. 1,30 1,63 1,00 2,35 2,12 2,00 -2,322 66 0,023
Statistiškai reikšmingi (kai p<0,05) skirtumai paryškinti
Taip pat nustatytas pirmasis analgetikų pareikalavimas. Vidutinis analgetikų pareikalavimo laikas sudarė 428,8 ± 203,8 min. po operacijos. Kaip matyti iš 7 pav. pateiktų duomenų, grupėje, kuriai leistas intratekalinis morfinas (M grupė), pirmasis analgetikų pareikalavimas po operacijos buvo vėliau
1,54 3,43 3,51 2,57 1,81 1,30 1,19 1,87 2,06 2,90 2,48 2,35 0 1 2 3 4
Po 3 val. Po 6 val. Po 12 val. Po 24 val. Po 48 val. Po 72 val.
Ba
la
i
Laikotarpis po operacijos
25 (vidutiniškai po 462 min. po operacijos). Pacientams, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, analgetikų prireikė anksčiau (vidutiniškai 401 min. po operacijos). Tačiau apskaičiavus Stjudento t testą, reikšmingo skirtumo tarp abiejų pacientų grupių nebuvo nustatyta (p>0,05). Pacientų, kuriems buvo leistas intratekalinis morfinas, ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, laiko trukmė iki pirmo analgetikų pareikalavimo reikšmingai nesiskyrė (7 pav.).
7 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, pirmo analgetikų pareikalavimo laiko vidurkiai (t=-1,234, df=66, p=0,222>0,05)
8 paveiksle ir 4 lentelėje pateikiami duomenys, parodantys analgetikų poreikį pacientams, kuriems skirtas ITM ir pacientams, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, pirmosiomis 3 dienomis po operacijos.
8 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, pasiskirstymas pagal analgetikų pareikalavimą, per pirmąsias 3 paras po operacijos
97,3% 94,6% 91,9% 87,1% 87,1% 58,1% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 1 d. 2 d. 3 d. Pac ie nt ų skai či us Laikotarpis po operacijos Atlikta spinalinė anestezija be morfino Leistas intratekalinis morfinas
26 Pacientų, kuriems skirtas ITM ir kuriems buvo reikalingi analgetikai visomis 3 pooperacinėmis dienomis, mažiau, tačiau, apskaičiavus Chi kvadrato (χ2) kriterijus, buvo nustatytas tik vienas statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,05). Trečiąją dieną po operacijos analgetikų poreikis buvo statistškai reikšmingai mažesnis pacientams, kuriems skirtas ITM (4 lentelė).
3 lentelė. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino pasiskirstymas pagal analgetikų pareikalavimas, per pirmąsias 3 dienas po operacijos
Pooperacinė diena S grupė M grupė χ2 df p 1 d. 97,3% 87,1% 2,576 1 0,108 2 d. 94,6% 87,1% 1,179 1 0,278 3 d. 91,9% 58,1% 10,727 1 0,001
Statistiškai reikšmingi (kai p<0,05) skirtumai paryškinti
Nustatyta, kad lengvas pykinimas pasireiškė 7,4 proc. pacientų, o besikartojantis vėmimas, lydimas varginančio tąsymo – 2,9 proc. Daugeliui pacientų (89,7 proc.) pykinimas ir vėmimas nepasireiškė (9 pav).
9 pav. Tirtų pacientų pasiskirstymas pagal pykinimą ir vėmimą
Palyginus pacientų, kuriems skirtas ITM, ir kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino pasiskirstymą pagal pasireiškusį pykinimą ir vėmimą, be apskaičiavus Chi kvadrato (χ2) kriterijų, reikšmingo skirtumo nebuvo nustatyta (p>0,05), tai rodo, kad pykinimo ir vėmimo pasireiškimas tarp abiejų pacientų grupių statistiškai reikšmingai nesiskiria (10 pav.).
27
10 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, pasiskirstymas pagal pasireiškusį pykinimą ir vėmimą (χ2=5,295, df=2, p=0,071>0,05)
11 paveiksle pateiktuose duomenyse matoma, kad odos niežulys po operacijos pasireiškė ketvirtadaliui tiriamųjų.
11 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal odos niežulį
Palygintas tiriamųjų pasiskirstymas pagal odos niežulį, patirtą po operacijos, S ir M pacientų grupėse (12 pav.). Apskaičiavus Chi kvadrato (χ2) kriterijų, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,05). Odos niežulys reikšmingai dažniau pasireiškė pacientams, kuriems skirtas intratekalinis morfinas.
28
12 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino pasiskirstymas pagal patirtą odos niežulį po operacijos (χ2=19,565, df=1, p=0,000<0,05)
Vidutinis tyrime dalyvavusių pacientų pirmasis pasišlapinimo laikas sudarė 422,6 ± 262,1 min. po operacijos, trumpiausias laikas buvo 60 min., ilgiausias – 1050 min. 13 paveiksle pateikti duomenys, kurie parodo, kad grupėje, kuriai leistas intratekalinis morfinas, pacientai pasišlapino vidutiniškai po 562 min., o grupėje, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, po 339 min. Apskaičiavus Stjudento t testą, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,05), kuris parodė, kad pacientai, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, pasišlapina reikšmingai anksčiau nei pacientai, kuriems leistas intratekalinis morfinas.
13 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino, pirmojo pasišlapinimo po operacijos, laiko vidurkiai (t=-3,363, df=54, p=0,001<0,05)
29 Palygintas tirtų pacientų pasiskirstymas pagal šlapimo pūslės kateterizacijos taikymo dažnį po operacijos S ir M pacientų grupėse (14 pav.). Apskaičiavus Chi kvadrato (χ2) kriterijų, buvo nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,05), kuris parodė, kad šlapimo pūslės kateterizacija reikšmingai dažniau taikoma pacientams, kuriems atlikta spinalinė anestezija su morfinu, nei kad pacientams, kuriems morfinas neleistas.
14 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientams, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino pasiskirstymas pagal šlapimo pūslės kateterizacijos taikymo dažnį po operacijos (χ2=6,944,
df=1, p=0,008<0,05)
Stuburo chirurgijos skyriuje pacientai vidutiniškai gydomi 5,2 ± 1,15 d. Trumpiausias laikas praleistas ligoninėje sudarė 3 d., ilgiausias – 10 d. Kaip matyti 15 paveiksle, abiejose grupėse lovadienių skaičiaus vidurkiai sudarė apie 5 dienas. Apskaičiavus Stjudento t testą, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo nustatyta (p>0,05). Lovadienių skaičius tarp S ir M grupių statistiškai reikšmingai nesiskiria.
30
15 pav. Pacientų, kuriems skirtas ITM ir pacientų, kuriems atlikta spinalinė anestezija be morfino vidutinis lovadienių skaičius (t=-0,975, df=66, p=0,333>0,05)
Taip pat pacientai atsakė į klausimus, susijusius su jų nuomone apie parinktą anestezijos metodą, įvertino komfortą ir pasitenkinimą po operacijos. Rezultatai pateikti 5 lentelėje.
5 lentelė. S ir M grupių pacientų pasiskirstymas pagal subjektyvią nuomonę apie parinktą anestezijos metodą
S grupė M grupė
Klausimas Atsakymai n Proc. n Proc. p
Ar anksčiau yra tekę patirti spinalinę nejautrą operacijos metu? Ne 30 81,1% 20 64,5% 0,123 Taip 7 18,9% 11 35,5% Ar nuskausminimas operacinėje sukėlė nemalonius pojūčius? Ne 36 97,3% 31 100,0% SN Taip 1 2,7% 0 0,0% Ar jautėte diskomfortą po operacijos? Ne 19 51,4% 15 48,4% 0,808 Taip 18 48,6% 16 51,6% Ar rekomenduotumėte kitiems šį anestezijos metodą? Ne 3 8,1% 1 3,2% 0,394 Taip 34 91,9% 30 96,8%
Ar kitą dieną po operacijos buvo jutimo sutrikimų?
Ne 26 70,3% 21 67,7% 0,822
Taip 11 29,7% 10 32,3%
Ar kitą dieną po operacijos jautėte kojų tirpimą?
Ne 22 59,5% 16 51,6% 0,516 Taip 15 40,5% 15 48,4% Ar jautėte skausmą judindami galūnes? Ne 29 78,4% 26 83,9% 0,566 Taip 8 21,6% 5 16,1% Ar esate patenkintas pooperacinio skausmo malšinimo kokybe? Ne 2 5,4% 0 0,0% 0,189 Taip 35 94,6% 31 100,0%
31
10. REZULTATŲ APTARIMAS
Morfino skyrimas intratekaliai yra skirtas ne tik sumažinti skausmą, bet ir padėti pacientams anksčiau judėti, mažinti jų patiriamą diskomfortą. Todėl nuspręsta ištirti mažos morfino dozės poveikį, tikintis, kad tai bus saugu ir efektyvu.
Yra tyrimų, apie intratekalinio morfino (ITM) panaudojimą gydant pooperacinį skausmą, atliekant visų rūšių chirurgines procedūras [71]. Tačiau ITM indikacijos panaudojant jį juosmeninių stuburo operacijų metu ir ypač atliekant mikrodiskektomijas – nėra iki galo aiškios. Per pastaruosius 40 metų, autorių pateikiamos saugios ir efektyvios ITM dozės, atsižvelgiant į chirurginę procedūrą, pateikiamos skirtingos [69]. Dažniausiai vartojamos dozės svyruoja nuo 100 iki 1000 μg [68, 82–85]. Šiame, perspektyviniame tyrime 0,15 mg morfino sulfato injekcija intratekaliai, sumažino pacientų patiriamą skausmą, ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu, ypač reikšmingas skirtumas pastebėtas praėjus 6 ir 12 val. po operacijos, tačiau vėliau statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (po 24, 48 val.), o po 72 val. reikšmingai silpnesnį skausmą jautė pacientai, kuriems ITM nebuvo skirtas. Tai rodo, kad ITM sukeliama analgezija nors ir efektyvi, bet trunka trumpai. Deer ir Chapple ir kt. pateikė duomenis iš Jungtinių Amerikos Valstijų Nacionalinio apatinės nugaros skausmo registro apie pacientus, sergančius lėtiniu apatinės nugaros ir kojų skausmu ir gavusius vaistus intratekaliai. Šie duomenys parodė, kad iš 136 pacientų nugaros skausmas sumažėjo daugiau kaip 47 proc., o kojų skausmas - daugiau kaip 31 proc. [5].
Autoriai pastebėjo, kad 0,2 mg intratekalinio morfino dozė po stuburo operacijos net iki trečdalio sumažino skausmą, nesukeldama kvėpavimo sutrikimų (depresijos) rizikos [54]. Šiame tyrime taip pat pacientų aktyviai klausta, ar nepatiria sunkumų kvėpuojant, išmatuota saturacija pulsoksimetru (SpO2), kvėpavimo dažnis (KD), bet reikšmingų pokyčių nebuvo pastebėta. Literatūroje teigiama, kad didesnės ITM dozės yra susijusios su kvėpavimo depresija [9, 85]
Literatūros duomenimis po stuburo chirurginių intervencijų dažniausiai tolimesnis skausmo gydymas po operacijos, taikomas skiriant intraveninius opioidus. Buvo palyginta suvartojama jų dozė per pirmąsias 24 val. po operacijos. Nustatyta, kad ITM gaunantys pacientai patiria reikšmingai mažesnį skausmą, po operacijos jiems reikia mažesnių opioidinių analgetikų dozių [69]. Žinoma, kad tolimesnis pooperacinio skausmo malšinimo gydymas priklauso nuo atliktos operacijos, ligoninės ir skyriaus nuostatų. Šio tyrimo metu pacientams po operacijos buvo skiriamas ketorolako trometaminas 30 mg/ml į raumenį pagal pareikalavimą. Analizuojant šio tyrimo rezultatus, išaiškėjo, kad grupėje, kuriai leistas ITM (M grupė), pirmasis analgetikų pareikalavimas po operacijos buvo vėliau, bet rezultatai nebuvo statistiškai reikšmingi lyginant su grupe, kuriai ITM nebuvo skirtas. Tačiau pastebėta, kad dalis (41,9 proc.) pacientų priklausiusių M grupei, trečiąją parą po operacijos nejautė
32 stiprių skausmų ir analgetikų neprašė, bet šioje grupėje buvo pacientų (51,8 proc.), kurie patyrė stipresnius skausmus ir jiems prireikė analgetikų trečiąją parą, todėl rezultatuose matoma, kad, M grupės pacientai jautė stipresnius skausmus, bet analgetikų poreikis trečiąją parą po operacijos buvo mažesnis. Literatūros duomenimis vidutinės papildomos ketorolako dozės vienam ligoniui, kuriam skirtas ITM, buvo reikšmingai mažesnės po atliktos šoninės torakotomijos [65].
Atliekant šio tyrimo duomenų analizę buvo galima įvertinti kliniškai reikšmingą šlapimo susilaikymą po opioidų skyrimo intratekaliai. Iki šiol buvo žinoma, kad šlapimo susilaikymas po stuburo operacijos pacientams, vartojusiems intratekalinius opioidus, pasireiškia dažniau [70, 83, 84, 86]. Šiame tyrime nustatyta, kad pacientai, kuriems buvo skirtas ITM, vidutiniškai pasišlapino praėjus 562 min. po operacijos, o pacientai, kuriems ITM nebuvo skirtas, pasišlapino po 339 min. Taigi gautas statistiškai reikšmingas (p<0,05) skirtumas tarp abiejų pacientų grupių. Taip pat pacientams, kuriems skirtas morfino sulfatas intratekaliai, reikšmingai dažniau taikyta šlapimo pūslės kateterizacija po operacijos (p<0,05).
Metaanalizių duomenimis ITM skyrimas mažomis dozėmis taip pat siejamas su komplikacijomis (odos niežulys, pykinimas ir vėmimas), lyginant su placebo grupe [87], o didesnės opioidų dozės daug dažniau sukėlė odos niežulį, nei pykinimą ar vėmimą. Mario ir kiti autoriai ištyrė, kad 0,1 mg morfino sulfato dozė intratekaliai nesukėlė odos niežulio, pykinimo ar vėmimo po operacijos [69], o Hess ir kitų autorių atliktame tyrime, pooperacinis odos niežulys buvo retesnis grupėje, kuriai buvo skirta mažensė nei 0,3 mg ITM dozė, lyginant su pacientais, kurie gavo daugiau nei 0,3 mg ITM (p = 0,002) [78].
Sultan ir kitų autorių atliktoje metanalizėje, analizuoti 480 pacientų duomenys. 233 pacientai, kuriems skirta >100–250 μg ITM ir 247, kuriems skirta 50–100 μg ITM. Vidutinis laikas iki pirmojo analgetiko pareiklavimo buvo vėlesnis, didesnę ITM gavusiems pacientams. Pykinimo, vėmimo ir odos niežėjimo dažnis buvo mažesnis, mažesnę ITM doze gavusioje pacientų grupėje (p<0,05) [88]. Šio tyrimo metu, buvo nustatyta, kad pacientams, kuriems skirtas ITM reikšmingai dažniau pasireiškė odos niežulys. Pykinimas ir vėmimas, lyginant abi grupes, statistiškai reikšmingai nepasireiškė.
Demircano komentarai apie Ross ir kt. atliktą tyrimą, kuriame dvigubai aklu, placebo kontroliuojamu tyrimu dėl ITM vartojimo po juosmeninės stuburo dalies operacijos, parodė, kad pacientams, vartojantiems ITM, per parą sumažėjo parenterinio opioido suvartojimo kiekis, taip pat sutrumpėjo vidutinė hospitalizacijos trukmė, palyginti su pacientais, kuriems buvo paskirtas sisteminis opioidinis vaistas [6, 84]. Šio tyrimo metu taip pat vertinta vidutinė pacientų hospitalizacijos trukmė, bet statistiškai reikšmingo skirtumo tarp abiejų grupių pacientų nebuvo.
Trūksta tyrimų ir duomenų, rodančių, ar pacientai po operacijos jaučiasi komfortabiliai, ar jaučia jutimų sutrikimus, tirpimą ar skausmą galūnėse. Šiame tyrime taip pat įvertinta pacientų
33 subjektyvi nuomonė ir pasitenkinimas. Reikšmingų skirtumų, vertinant pacientų komfortą nebuvo pastebėta. Praktiškai visi pacientai rekomenduotų spinalinę anestezija su ar be ITM, o 100 proc. ITM gavusių pacientų yra patenkinti pooperacinio skausmo malšinimo kokybe.
34
11. IŠVADOS
1. Intratekalinis morfinas (ITM) statistiškai reikšmingai sumažina skausmą 6-12 val. po operacijos. 2. ITM skyrimas reikšmingai dažniau susijęs su nepageidaujamais opioidų poveikiais, kaip šlapimo
susilaikymas ir odos niežulys.
3. ITM statistiškai reikšmingai neprailgina laiko nuo pirmojo analgetikų poreikio, bet yra susijęs su mažesniu analgetikų poreikiu trečiąją parą po operacijos.
4. Intratekalinio morfino skyrimas nesutrumpina hospitalizacijos trukmės, bet pacientai lieka patenkinti pooperacinio skausmo malšinimo kokybe ir rekomenduotų tokį anestezijos metodą.
35
12. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Intratekalinis morfinas (ITM) stuburo chirurgijoje dar nėra labai populiarus ir siejamas su tokiais nepageidaujamais reiškiniais kaip odos niežulys, pykinimas ir vėmimas, šlapimo susilaikymas, kvėpavimo depresija, o spinalinės anestezijos taikymas apsunkina neurologinį ištyrimą po operacijos, įvertinant, ar operacija pavyko. Tačiau mažos ITM dozės, pavyzdžiui, 0,15 mg, yra pakankamai saugios ir efektyvios. Taip pat garantuojama rami ir neskausminga pirmoji pooperacinė naktis pacientams po atliktos lumbalinės diskektomijos. Žinoma, prieš taikant šį analgezijos metodą personalas turi atkreipti dėmesį, kad gali tekti taikyti papildomas priemones, pavyzdžiui, kateterizuoti šlapimo pūslę, skirti vaistus nuo pykinimo ir vėmimo, antihistamininius vaistus, o skiriant didesnes ITM dozes, gali prireikti papildomų pilnaverčio kvėpavimo funkcijos stebėsenos ir užtikrinimo priemonių. Svarbu įvertinti operacijos apimtį ir indikacijas šiam pooperacinio skausmo malšinimo metodui arba jį naudoti kaip papildomą priemonę skausmo malšinimui, įvertinant, kad nepageidaujamų reiškinių dažnis priklauso nuo skiriamos ITM dozės.
36
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Audlin JR, Kurra S, Lavelle W, Tallarico RA, Sun MH, Ordway NR, et al.: Safety and Efficacy of the Use of Intrathecal Morphine for Spinal Three Column Osteotomy. Cureus. 2017; 9(11): e1818.
2. Arif Pendi, MS, Frank L. Acosta, MD, Alexander Tuchman, MD, et. al.: Intrathecal Morphine in Spine Surgery. Spine. 2017; 42(12): E740–E747.
3. Chambers FA, MacSullivan R: Intrathecal morphine in the treatment of chronic intractable pain. Medical Science. 1994; 163:318-21.
4. Deer TR, Caraway DL, Kim CK, et al.: Clinical experience with intrathecal bupivacaine in combination with opioid for the treatment of chronic pain related to failed back surgery syndrome and metastatic cancer pain of the spine. Spine. 2002; 2:274-78.
5. Deer T, Chapple I, Classen A, et al.: Intrathecal drug delivery for treatment of chronic low back pain: report from the National Outcomes Registry for Low Back Pain. Pain Med. 2004; 5:6-13. 6. Demircan MN: Use of intrathecally administered morphine in the treatment of postoperative pain after lumbar spinal surgery: a prospective, double-blind placebo-controlled study. Neurosurgery. 1992; 30:811.
7. Gwirtz KH, Young JV, Byers RS, et al.: The safety and efficacy of intrathecal opioid analgesia for acute postoperative pain: seven years' experience with 5969 surgical patients at Indian University Hospital. Anesthesia Analgesia. 1999; 88:599-604.
8. Morgan M: The rational use of intrathecal and extradural opioids. British Anaesthesia. 1989; 63:165-88.
9. O'Neill P, Knickenberg C, Bogahalanda S, Booth AE: Use of intrathecal morphine for postoperative pain relief following lumbar spine surgery. Neurosurgery. 1985; 63:413-16. 10. Paice JA, Penn RD, Shott S: Intraspinal morphine for chronic pain: a retrospective,
multicenterstudy. Pain Symptom Manage. 1996; 11:71-80.
11. Poblete B, Konrad C, Kothbauer KF: Intrathecal morphine analgesia after cervical and thoracic spinalcordtumorsurgery. Neurosurgery: Spine. 2014; 21:899-904.
12. Rathmell JP, Lair TR, Nauman B: The role of intrathecal drugs in the treatment of acute pain. Anesthesia Analgesia. 2005; 101:S30-43.
13. Winkelmüller M, Winkelmüller W: Long-term effects of continuous intrathecal opioid treatment in chronic pain of nonmalignant etiology. Neurosurgery. 1996; 85:458-67.
14. Wang JK, Nauss LA, Thomas JE. Pain relief by intrathecally applied morphine in man. Anesthesiology. 1979; 50:535-7.
37 15. Mark A Chaney, MD, Patricia A Furry, et al. Intrathecal Morphine for Coronary Artery Bypass
Grafting and early Extubation. Anesthesia Analgesia. 1997; 84:241-8.
16. Audlin JR, Kurra S, Lavelle W, Tallarico RA, Sun MH, Ordway NR, et al. Safety and Efficacy of the Use of Intrathecal Morphine for Spinal Three Column Osteotomy. Cureus. 2017; 9(11). 17. Bannister K, Sachau J, Baron R, Dickenson AH. Neuropathic Pain: Mechanism-Based
Therapeutics. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2020; 60(1):257–74.
18. Nahin RL. 2015. Estimates of pain prevalence and severity in adults: United States. J. Pain. 2012; 16: 769–80.
19. Ikegawa S. The Genetics of Common Degenerative Skeletal Disorders: Osteoarthritis and Degenerative Disc Disease. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2013; 14(1):245–56.
20. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, Baron R, Dickenson AH, et. al. Neuropathic pain. Ant. Rev. Dis. Primers. 2017; 3:17002
21. Deng R, Huang Z, Li X, Pei X, Li C, Zhao J. The effectiveness and safety of acupuncture in the treatment of lumbar disc herniation. Medicine. 2020; 99(12).
22. Acupuncture: Review and Analysis of Reports on Controlled Clinical Trials. World Health Organization. 2002; 81.
23. Deyo RA, Mirza SK. Clinical practice. Herniated lumbar intervertebral disk. The New England Journal of Medicine. 2016; 374: 1763–72.
24. Ropper AH, Zafonte RD. Sciatica. The New England Journal of Medicine. 2015; 372:1240–8. 25. Kreiner DS, Hwang SW, Easa JE, et al. An evidence-based clinical guideline for the diagnosis
and treatment of lumbar disc herniation with radiculopathy. Spine. 2014; 14:180–91.
26. el Barzouhi A, Vleggeert-Lankamp CL, Lycklama à Nijeholt GJ, et al. Magnetic resonance imaging in follow-up assessment of sciatica. The New England Journal of Medicine. 2013; 368:999-1007.
27. Gugliotta M, da Costa BR, Dabis E, et al. Surgical versus conservative treatment for lumbar disc herniation: a prospective cohort study. BMJ Open. 2016; 6:e012938.
28. Lequin MB, Verbaan D, Jacobs WC, et al. Surgery versus prolonged conservative treatment for sciatica: 5-year results of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2013; 3:e002534.
29. Nakagawa H, Kamimura M, Takahara K, et al. Optimal duration of conservative treatment for lumbar disc herniation depending on the type of herniation. Clinical Neuroscience. 2007; 14:104-9.
30. GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE),
1990-38 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016; 388:1603-58.
31. Siccoli A, Wispelaere MPD, Schröder ML, Staartjes VE. Timing of Surgery in Tubular Microdiscectomy for Lumbar Disc Herniation and Its Effect on Functional Impairment Outcomes. Neurospine. 2020; 17(1):204–12.
32. Atlas SJ, Keller RB, Wu YA, et al. Long-term outcomes of surgical and nonsurgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation: 10 year results from the maine lumbar spine study. Spine. 2005; 30:351–9.
33. Lequin MB, Verbaan D, Jacobs WCH, et al. Surgery versus prolonged conservative treatment for sciatica: 5-year results of a randomised controlled trial. BMJ Open. 2013; 3:1–9.
34. Jiang C, Li Y, Guo M, et al. Acupotomy therapy for lumbar disc herniation protocol for a systematic review and meta-analysis. Medicine. 2018; 97:e12624.
35. Verla T, Goethe E, Srinivasan VM, Winnegan L, Omeis I. The minimally invasive paramedian approach for foraminal disc herniation. Journal of Clinical Neuroscience. 2020.
36. Zhou Y, Li Q. Comparison of Conventional Fenestration Discectomy Versus Percutaneous Transforaminal Endoscopic Discectomy for Treating Lumbar Disc Herniation. 2020.
37. Dashtbani M, Dori MM, Hassani M, Omidi-Kashani F. A Survey on the Short-term Outcome of Microlumbar Discectomy with General versus Spinal Anesthesia. Clinics in Orthopedic Surgery. 2019;11(4):422.
38. Morris MT, Morris J, Wallace C, Cho W, Sharan A, Abouelrigal M, et al. An Analysis of the Cost-Effectiveness of Spinal Versus General Anesthesia for Lumbar Spine Surgery in Various Hospital Settings. Global Spine Journal. 2018;9(4):368–74.
39. Attari MA, Mirhosseini SA, Honarmand A, Safavi MR. Spinal anesthesia versus general anesthesia for elective lumbar spine surgery: a randomized clinical trial. Journal of Research in Medical Sciences. 2011;16:524–9.
40. Rojas JOD, Syre P, Welch WC. Regional anesthesia versus general anesthesia for surgery on the lumbar spine: A review of the modern literature. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2014;119:39–43.
41. Sadrolsadat SH, Mahdavi AR, Moharari RS, Khajavi MR, Khashayar P, Najafi A, Amirjamshidi A. A prospective randomized trial comparing the technique of spinal and general anesthesia for lumbar disk surgery: a study of 100 cases. Surgical Neurology. 2009;71:60–5. 42. McLain RF, Tetzlaff JE, Bell GR, Uwe-Lewandrowski K, Yoon HJ, Rana M.
Microdiscectomy: spinal anesthesia offers optimal results in general patient population. Journal of Surgical Orthopaedic Advances. 2007;16:5–11.
39 43. McLainRF,BellGR,KalfasI,TetzlaffJE,YoonHJ.Complications associated with lumbar
laminectomy: a comparison of spinal versus general anesthesia. Spine. 2004;29:2542–7
44. McLain RF, Kalfas I, Bell GR, Tetzlaff JE, Yoon HJ, Rana M. Comparison of spinal and general anesthesia in lumbar laminectomy surgery: a case-controlled analysis of 400 patients. Neurosurgery: Spine. 2005;2:17–22.
45. Demirel CB, Kalayci M, Ozkocak I, Altunkaya H, Ozer Y, Acikgoz B. A prospective randomized study comparing perioperative outcome variables after epidural or general anesthesia for lumbar disc surgery. Neurosurgical Anesthesiology. 2003;15:185–92.
46. Greenbarg PE, Brown MD, Pallares VS, Tompkins JS, Mann NH. Epidural anesthesia for lumbar spine surgery. Spinal Disorders. 1988;1:139–43.
47. Jellish WS, Thalji Z, Stevenson K, Shea J. A prospective randomized study comparing short and intermediate term perioperative outcome variables after spinal or general anesthesia for lumbar disk and laminectomy surgery. Anesthesia Analgesia. 1996;83:559–64.
48. Kahveci K, Doger C, Ornek D, Gokcinar D, Aydemir S, Ozay R. Perioperative outcome and cost-effectiveness of spinal versus general anesthesia for lumbar spine surgery. Neurologia Neurochirurgia Polska. 2014;48:167-173.
49. Wang Y, Guo X, Guo Z, Xu M. Preemptive Analgesia with a Single Low Dose of Intrathecal Morphine in Multilevel Posterior Lumbar Interbody Fusion Surgery: A Double-blind, Randomized, Controlled Trial. The Spine Journal. 2020.
50. Pitre L, Garbee D, Tipton J, Schiavo J, Pitt A. Effects of preoperative intrathecal morphine on postoperative intravenous morphine dosage. JBI Database of Systematic Reviews and Implementation Reports. 2018; 16(4):867–70.
51. White P, Kehlet H. Improving postoperative pain management: What are the unresolved issues? Anesthesiology. 2010; 112(1):220 – 5.
52. Lenkutis T., Bieliūnas A., Gedminaitė I. Intratekalinis morfinas kardiochirurginių ligonių pooperaciniam skausmui malšinti. Medicina. 2002; 38:2.
53. Woolf, C. J. & Chong, M. S. Preemptive analgesia treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization. Anesthesia Analgesia. 1993; 77:362-379.
54. Barron DW, Strong JE. Postoperative analgesia in major orthopaedic surgery. Epidural and intrathecal opiates. Anaesthesia. 1981; 36:937-41.
55. Motamed, C., Bouaziz, H., Franco, D. & Benhamou, D. Analgesic effect of low-dose intrathecal morphine and bupivacaine in laparoscopic cholecystectomy. Anaesthesia. 2000; 55: 118-124.
