LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO
MEDICINOS AKADEMIJOS MEDICINOS FAKULTETO
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ PROGRAMOS
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS
LSMUL KK ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
CHEMOTERAPIJOS MODIFIKACIJOS IR JŲ ĮTAKA
IŠGYVENAMUMUI, GYDANT III STADIJOS STOROSIOS ŽARNOS
VĖŽIU SERGANČIUS PACIENTUS
Darbo autorė:
MILDA ULYTĖ
Darbo vadovė:
DOC. SIGITA LIUTKAUSKIENĖ
2
TURINYS
Santrauka ... 3 Summary ... 3 Padėka ... 5 Interesų konfliktas ... 5Etikos komiteto leidimas ... 5
Santrumpos ... 6 Sąvokos ... 6 Įvadas ... 7 Darbo tikslas ... 9 Darbo uždaviniai ... 9 Literatūros apžvalga ... 10
Tyrimo metodika ir metodai ... 16
Rezultatai ... 21
Rezultatų aptarimas ... 29
Išvados ... 29
3
SANTRAUKA
Darbą atliko: Milda Ulytė
Darbo pavadinimas: Chemoterapijos modifikacijos ir jų įtaka išgyvenamumui, gydant III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančius pacientus.
Tyrimo tikslas: išanalizuoti III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių ir adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui.
Uždaviniai: 1) įvertinti 2004-2012 m. Kauno Onkologijos ligoninėje gydytų pacientų, kurie sirgo III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (toliau Pacientai), demografinius rodiklius; 2) nustatyti storosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui; 3) įvertinti adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui; 4) nustatyti veiksnius, turėjusius didžiausią įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui.
Metodai: atliktas retrospektyvusis tyrimas, kurio metu atrinkta, peržiūrėta ir išanalizuota III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (GTŽV) sirgusiųjų asmens sveikatos istorijų medicininė informacija. Įtraukimo kriterijai: diagnozuotas III stadijos GTŽV ir žinoma histopatologinio tyrimo data; netaikytas neoadjuvantinis chemospindulinis/spindulinis gydymas; atlikta radikali naviko šalinimo operacija; skirta ir realizuota 6 kursų adjuvantinė chemoterapija (AC) fluorouracilu ir leukovorinu ar kapecitabinu; detaliai aprašyti visi AC kursai: kurso pradžios data, preparatų dozės, galimos AC schemos modifikacijos (dozių sumažinimas, kursų atidėjimas, modifikacijų priežastys), kurso pabaigos data, numatoma sekančio kurso pradžios data; žinomas paciento statusas (gyvas/miręs). GTŽV diagnozės data buvo laikoma naviko biopsijos ar operacijos metu pašalintos medžiagos histopatologinio tyrimo atsakymo data. Duomenys suvesti ir įvertinti naudojant MSO Excel 2016 ir SPSS 24,0 programas. 5-erių metų išgyvenamumas apskaičiuotas naudotas Kaplan-Meier metodą, jis išreikštas pacientų, išlikusių gyvų 5-erius metus nuo AC pradžios, skaičiaus procentine išraiška. Palyginimai tarp grupių buvo atlikti naudojant Breslow testą. Įvairių veiksnių įtaka rizikai numirti sergant III stadijos GTŽV vertinta pritaikius vienmatės ir daugiamatės Cox regresinės analizės modelį apskaičiuojant šansų santikį (ŠS) ir 95 proc. pasikliautinąjį intervalą (PI). Požymių skirtumas tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai reikšmingu, kai nustatytas reikšmingumo lygmuo p ≤ 0,05.
Rezultatai: išanalizuoti 94 pacientų medicininės dokumentacijos duomenys. Kaplan-Meier: N1a, N1b, N2a ir N2b grupėse 5-erių metų išgyvenamumas buvo 59.6, 56.3, 33.3 ir 26 proc. atitinkamai (p = 0.004); ≥ 85 proc. SDI 5-erius metus išgyveno 54,5 proc. tirtųjų, o < 85 proc. SDI – 36 proc. (p = 0,055). Cox daugiamatė regresija (šansų santykiu įvertinta rizika numirti per 5-erius metus nuo AC pradžios): pacientams, kuriems nustatytas pN2b, rizika numirti buvo 9,06 karto didesnė, nei tiems, kuriems nustatytas pN1a (PI 3,10-26,50; p < 0,001); kiekvieni papildomi pacientų amžiaus metai riziką mirti padidino 9 proc, (PI 1,03-1,15; p = 0,002); rizika numirti esant pT4 padidėja 4,80 karto (PI 1,80-12,80; p = 0,002), lyginant su pT3; su kiekvienu nutolintu AC kursu rizika numirti padėja 1,58 karto (PI 1,17-2,14; p = 0,003); pacientai, sergantys gaubtinės žarnos vėžiu turi 2,81 karto (PI 1,13-6,97; p = 0,026) didesnę riziką numirti, nei pacientai, sergantys tiesiosios žarnos vėžiu; adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijos buvo susijusios su blogesne 5-erių metų išgyvenamumo prognoze: lyginant su ≥ 85 proc. SDI, realizavus < 85 proc. SDI mities rizika galėjo padidėti 1,74 karto (PI 0,98-3,01 p = 0,058); lyginant su pacientais, kurių AC schema nebuvo modifikuota, tiems, kuriems buvo sumažinta dozė > 15 proc. arba sumažinta dozė > 15 proc. ir > 7 d. atidėtas/-i AC kursas/-ai mirties rizika galėjo padidėti 1,28 karto (PI 0,07-1,09; p = 0,067)
Išvados: III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognozei bei išgyvenamumui didžiausią įtaką turėjo pažeistų sritinių limfmazgių skaičius (pN), naviko dydis ir vietinis išplitimas (pT), nutolintų adjuvantinės chemoterapijos (AC) kursų skaičius ir naviko lokalizacija gaubtinėje ar tiesiojoje žarnoje. AC modifikacijos buvo susijusios su blogesne pacientų 5-erių metų prognoze (mažesniu 5-erių metų išgyvenamumu bei padidėjusia mirties rizika), bet statistinio reikšmingumo lygmeniui pasiekti tyrimo imtis galėjo būti per maža.
4
SUMMARY
Author: Milda Ulytė
Title: The Impact of Adjuvant Chemotherapy Dose Reduction and Delays on Survival Outcomes in Stage III Colorectal Cancer
Aim: to evaluate the impact of stage III colorectal cancer prognostic factors and adjuvant chemotherapy modifications on patients' 5-year survival outcomes.
Objectives: 1) evaluate demographic data amog stage III colorectal cancer patients treated in Kaunas Clinics affiliate Hospital of Oncology between 2004 and 2012 (hereinafter patients); 2) determine the effect of stage III colorectal cancer prognostic factors on patients‘ 5-year survival; 3) determine the effect of chemotherapy modifications on patients‘ 5-year survival; 4) determine the factors that had the greatest impact on patients' 5-year survival.
Methods: information was obtained from retrospectively analysed patients’ case histories. Inclusion criteria involved: stage III colorectal cancer, date of histopathological examination answer known, no neoadjuvant chemoradiotherapy/radiotherapy applied, radical surgery performed and 6 courses of 5-FU/LV or capecitabine-based adjuvant chemotherapy (AC) completed, detailed information about AC courses known, patients‘ status (dead/alive) known. The day of stage III colorectal cancer diagnosis was regarded as the date of histopathological examination answer. Time period from the start of adjuvant chemotherapy until the death of patient or censoring (end of observation) date (18/01/2019) was used for 5-year survival. Data were entered and evaluated using MSO Excel 2016 and SPSS 24,0 programmes. 5-year survival was calculated using Kaplan-Meier method, hazard ratio and confidence interval was evaluated using univariate and multivariate Cox regression. Differences of the survival rate were determined using Breslow test. Level of significance for statistical tests was 0,05.
Participants: 94 patients that had been treated at Kaunas Clinics affiliate Hospital of Oncology during 2004-2012 period because of stage III colorectal cancer. Patients were required to have radical surgery and have received 6 courses of 5-FU/LV or capecitabine-based adjuvant chemotherapy.
Results: we have investigated 94 patients‘ data. Kaplan-Meier: in groups N1a, N1b, N2a and N2b 5-year survival was 59.6, 56.3, 33.3 and 26 pct. respectively (p = 0.004); ≥ 85 pct. Reference Daily Intake (RDI) 5-year survival was 54,5 pct., whereas < 85 proc. RDI – 36 pct. (p = 0,055). Multivariate Cox regression (hazard ratio shows risk of dying within 5 years from the start of AC): patients‘, who were diagnosed with pN2b, risk of dying was 9,06 times greater than, those, who were diagnosed with pN1a (CI 3,10-26,50; p < 0,001); with every extra year of patients‘ age risk of dying increaced by 9 pct., (CI 1,03-1,15; p = 0,002); risk of dying when pT4 is diagnosed increases 4,80 times (CI 1,80-12,80; p = 0,002), in comparison with pT3 diagnosis; with every delayed AC cycle risk of dying increases 1,58 times (CI 1,17-2,14; p = 0,003); patients with colon cancer have 2,81 times (CI 1,13-6,97; p = 0,026) higher risk of dying, in comparison with patients diagnosed with rectal cancer; AC modifications were ossociated with worse 5-year survival outcome: when RDI was < 85 pct, risk of dying could have increased 1,74 times (CI 0,98-3,01; p = 0,058) in comparison with ≥ 85 pct. RDI; comparing patients, whose AC scheme was not modified, with those, who had > 15 pct. dose reduction or > 15 pct. dose reduction and > 7 day AC course delay, risk of dying could have increased 1,28 times (CI 0,07-1,09; p = 0,067).
Conclusions: 5-year survival depends on number of involved regional lymph nodes (pN), size of the tumor and nearby tissue invasion (pT), number of delayed AC courses and tumor site in colon or rectum. AC modification were associated with worse 5-year survival outcome, but there were no statistically significant survival differences between the groups. A statistically significant difference may not have been achieved due to low sample size.
5
PADĖKA
Dėkoju mokslinio darbo vadovei, doc. Sigitai Liutkauskienei, už pasitikėjimą, skirtą laiką ir pagalbą ruošiant šį baigiamąjį magistrinį darbą.
Taip pat dekoju LSMUL KK filialo, Onkologijos ligoninės, administracijos ir registratūros darbuotojams už bendradarbiavimą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Rengiant šį baigiamąjį magistrinį darbą interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 17. Išdavimo data – 2018 m. lapkričio 12 d.
6
SANTRUMPOS
GTŽV – gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys CKI – Chalson komorbidiškumo indeksas
ESMO - Europos onkologijos draugija (angl. European Society for Medical Oncology) FOLFOX – adjuvantinės chemoterapijos režimas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymui
FOL – folininė rūgštis/leukovorinas (LV) F – fluorouracilas/5-FU
OX – oksaliplatina
FOLFOX4, mFOLFOX6, FLOX – adjuvantinės chemoterapijos FOLFOX režimo modifikacijos
XELOX – adjuvantinės chemoterapijos režimas gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymui
XEL – kapecitabinas/Xeloda OX – oksaliplatina
SDI – santykinis dozės intensyvumas
SĄVOKOS
en bloc – radikalus chirurginis vėžio gydymo būdas, kai operacijos metu pašalinamas pirminis navikas, sritiniai limfmazgiai ir aplinkiniai audiniai jų neatskiriant.
naviko guolis/ložė – audiniai, stroma ir kraujagyslės, esantys aplink piktybinį naviką, aprūpinantys naviką deguonimi ir maisto medžiagomis.
išgyvenamumas be ligos atkryčio – laikotarpis nuo vėžio pirminio gydymo pabaigos iki vėžio atsinaujinimo, kurį pacientas gyvena nejausdamas vėžio simptomų ir jam nediagnozuojami atsinaujinusio vėžio požymiai.
7
ĮVADAS
Vėžys išlieka viena svarbiausių sveikatos problemų pasaulyje. Planuojama, jog 2025 metais pasaulinis naujai diagnozuotų vėžio atvejų skaičius viršys 20 mln., kai tuo tarpu 2012 metais naujų vėžio atvejų pasaulyje buvo 14.1 mln.(1)
Pastaraisiais metais stebima tam tikrų lokalizacijų vėžio paplitimo tiesioginė priklausomybė nuo populiacijos elgesio ir gyvenimo būdo pokyčių, susijusių su industrializacija. Pasaulyje vyrams 2012 metais dažniausiai diagnozuotas vėžys: 1 – plaučių (16,7 proc.), 2 – prostatos (15,0 proc.); 3 - gaubtinės ir tiesiosios žarnos (10,0 proc.); moterims: 1 – krūties (25,2 proc.), 2 – gaubtinės ir tiesiosios žarnos (9,2 proc.), 3 – plaučių (8,7 proc.).(2) Būtent didėjantis gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (GTŽV) paplitimas yra labiausiai susijęs su didėjančiu išsivystymo lygiu ir yra tiesiogiai susijęs su žmogaus socialinės raidos indeksu (angl. Human Development Index, HDI). Šalims iš žemesnės patekus į aukštesnę išsivystimo kategoriją pagal žmogaus socialinės raidos indeksą, beveik dvigubai padidėja GTŽV paplitimas.(1) Lietuva pagal žmogaus socialinės raidos indeksą yra priskiriama labai išsivysčiusių šalių grupei ir 2017 metų duomenimis yra 35 vietoje (indeksas 0,858). Šis indeksas per pastaruosius 20 metų ženkliai padidėjo: 2000 – 2010 metais 0,87 proc., 2010 – 2017 metais 0,58 proc.(3)
Kiekvienais metais Lietuvoje nustatoma virš 1600 naujų GTŽV atvejų (2012 m. – 1679 atvejai)(2) ir šis skaičius kasmet didėja, tačiau dėl vėlyvos diagnostikos GTŽV išlieka vienas iš penkių dažniausių mirtį nuo vėžio sukeliančių piktybinių navikų pasaulyje.(1) Pacientai ilgą laiką nejaučia jokių ligos požymių, todėl dažniausiai Lietuvoje diagnozuojamas III stadijos storosios žarnos vėžys. 2012 metų duomenimis diagnozuota gaubtinės žarnos vėžio: I stadijos 8,3 proc. vyrams ir 9,5 proc. moterims; III stadijos 23,4 proc. vyrams ir 27,0 proc. moterims; tiesiosios žarnos vėžio: I stadijos 11,9 proc. vyrams ir 16,6 proc. moterims, III stadijos 25,1 proc. vyrams ir 26,1 proc. moterims.(2) Norint pagerinti šiuos diagnostikos rodiklius nuo 2014 m. liepos 1 d. visoje Lietuvoje pradėta vykdyti storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos programa, kurios tikslas - kuo anksčiau nustatyti storosios žarnos vėžį ir efektyviai gydyti šią ligą, kad pacientai visiškai pasveiktų. Kas 2 metus reguliariai nemokamai tikrinami asmenys, sulaukę 50–74 metų amžiaus, atliekant slapto kraujavimo testą, pagal kurį galima numatyti ankstyvosios stadijos storosios žarnos vėžį.(4) Nors nuo programos pradžios kasmet išsitiria virš 230 000 žmonių, apie programos naudą spręsti anksti.(5) Patikimų rezultatų galima tikėtis praėjus bent 10 metų nuo šios ankstyvosios diagnostikos programos pradžios – 2024 metais.
8 Pažengęs GTŽV gydomas operaciniu būdu ir adjuvantine chemoterapija, kuri reikalauja tikslaus sveikatos priežiūros paslaugų koordinavimo, gydytojo – paciento bendradarbiavimo ir, svarbiausia, paciento motivacijos. 50 – 60 proc. atvejų po radikalios GTŽV operacijos lieka mikrometastazių, todėl 5 m. laikotarpiu liga atsinaujina. Adjuvantinio sisteminio gydymo tikslas – sumažinti ligos atsinaujinimo riziką ir padidinti visiškai pasveikusiųjų skaičių.(6) Nuo 1990 m., kai Nacionalinio sveikatos instituto sutarimo konferencijoje (angl. National Institute of Health consensus conference) sergatiesiems GTŽV buvo rekomenduota skirti adjuvantinę chemoterapiją, gydymo režimo rekomendacijos nuolat kito.(7) 2004 – 2012 metų laikotarpiu, kuris buvo pasirinktas atliekant šį mokslinį tiriamąjį darbą, LSMUL KK filiale, Onkologijos ligoninėje, pacientams, sergantiems III stadijos GTŽV, buvo taikoma 5-FU/LV adjuvantinės chemoterapijos schema. Ši chemoterapija trunka 6 mėn – pacientai kas 3 savaites 6 kartus turi atvykti į stacionarą tyrimams ir gydymui. Dėl gydymo trukmės ir jo nepageidaujamų poveikių ar dėl nemedikamentinių priežasčių, pacientams galėtų kilti sunkumų laikytis gydymo režimo. Šia retrospektyvia analize tikimasi įvertinti III stadijos GTŽV prognostinių veiksnių ir adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų įtaką 5-erių metų išgyvenamumui.
9
DARBO TIKSLAS
Išanalizuoti III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių ir adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų įtaką pacientų išgyvenamumui.
DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti 2004-2012 m. Kauno Onkologijos ligoninėje gydytų pacientų, kurie sirgo III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (toliau Pacientai), demografinius rodiklius.
2. Nustatyti storosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui.
3. Įvertinti adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
Veiksniai, turintys įtakos sergančiųjų gaubtinės ir tiesiosios
žarnos vėžiu išgyvenamumui
Charlson amžiaus ir komobirdiškumo indeksas
1994 metais buvo sukurtas ir patvirtintas Charlson komorbidiškumo indeksas (CKI) (angl. Charlson Comorbidity Index, CCI), kaip būdas įvertinti lėtinių ligų nulemtą mirtingumo riziką. Buvo tikimasi, jog šis indeksas bus naudingas klinikinėje praktikoje vertinant santykinę mirties riziką, nes leidžia įvertinti visus gretutinius paciento susirgimus bet kokios ligos atžvilgiu. Pastebėta, jog papildomas paciento amžiaus dešimtmetis turi tokią pačią įtaką santykinei mirties rizikai, kaip ir į indeksą įtrauktos ligos.(8) Atsižvelgiant į tai, jog paciento amžius yra nepriklausomas mirtingumo rizikos faktorius, buvo sukurtas kombinuotas Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas (angl. Combined Age-CCI, CA-CCI; Age-Adjusted CCI, ACCI; Charlson Age Comorbidity Index, CACI).
CKI buvo plačiai naudojamas klinikiniuose tyrimuose siekiant įvertinti greturinių ligų įtaką mirtingumui, išgyvenamumo prognozę ir standartizuoti žinias apie gretutinius paciento susirgimus. Klinikinėje praktikoje šias žinias CKI atspindi viena skaitine reikšme, kuri galėtų būti naudinga skirstant pacientus į grupes pagal sveikatos būklę, planuojant jų priežiūros taktiką ir išteklių paskirstymą.(9) Palyginus skirtingos lokalizacijos vėžiu sergančių pacientų medicininės priežiūros išlaidas susijusias su gretutinėmis šių pacientų ligomis, buvo nustatyta, jog lėtinės ligos lemia ne tik vėžio išeitis, bet ir ženkliai padidina sveikatos priežiūros išlaidas.(10) Vyresniems ir daugiau gretutinių ligų turintiems pacientams, kurių Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas atitinkamai didesnis, dažniau pasitaiko komplikacijos, susijusios su operaciniu vėžio gydymu.(11) Tiriant vyresnio amžiaus pacientus, kuriems buvo nustatytas dažniausių lokalizacijų - krūtų, plaučių, GTŽV, prostatos ir kiaušidžių vėžys, buvo pastebėta, jog pacientai, sergantys plaučių ir GTŽV, turi reikšmingai daugiau gretutinių susirgimų, lyginant su tirta populiacija. Taip pat paaiškėjo, jog sergančiųjų plaučių, GTŽV ir prostatos vėžiu didesnis komorbidiškumas yra susijęs su didesniu bendru mirtingumu.(12)
Nors vyresnis amžius ir komorbidiškumas lemia didesnį mirtingumą, nesutariama ar tai lemia tik bendrą ar didina ir tiesioginį mirtingumą nuo vėžio. Vieni tyrimai pateikia išvadas, jog gretutiniai susirgimai nepadidina tiesioginės mirties nuo vėžio rizikos(12), nes amžius ir kitos ligos dažniau tampa pagrindine mirties priežastimi. Tačiau vertinant tam tikrų lokalizacijų vežį,
11 pavyzdžiui plaučių ar krūtų, pastebima jog gretutinės ligos reikšmingai padidina ir tiesioginę rizika numirti nuo onkologinės ligos.(12)(13) Tai taip pat priklauso nuo vėžio stadijos – kuo labiau jis išplitęs, tuo didesnė tikimybė, kad taps mirties priežastimi.(14) Vyresnis pacientų amžius ir sunkesnė sveikatos būklė lemia vėžio gydymo pasirinkimo apribojimus, kurie gali prisidėti prie blogesnių išeičių. Nors naujausiose Europos onkologijos draugijos (angl. European Society for Medical Oncology, ESMO) GTŽV gydymo gairese(15) adjuvantinei chemoterapijai amžiaus limito nėra, rekomenduojama koreguoti vaistų dozę atsižvelgiant į paciento bendrą sveikatą, pageidavimus ir vėžio charakteristikas. Komorbidiškumas turi įtakos ne tik GTŽV klinikinei išraiškai ir eigai, bet ir gydymo taktikai.(16) Nepaisant akivaizdžios adjuvantinės chemoterapijos naudos gydant visų amžiaus grupių pacientus, sergančius III stadijos GTŽV, ši gydymo taktika vyresniems pacientams taikoma rečiau.(17)(18) Svarstoma, jog tokį gydytojų ir pacientų pasirinkimą gali lemti ne tik pagrįstas naudos ir rizikos santykio įvertinimas, bet ir klaidingas įsitikinimas, jog vyresnio amžiaus pacientai nėra tinkami kandidatai chemoterapijai.(18) Vyresniems pacientams, turiniems gretutinių ligų, taikoma mažiau agresyvi gydymo taktika ir jų išgyvenamumas blogesnis, nei tų, kurie neturi gretutinių ligų.(19) Kadangi jaunesniems pacientams operacijos metu pašalinama daugiau sritinių limfmazgių ir dažniau skiriama adjuvantinė chemoterapija, manoma, jog jų išeitys yra geresnės dėl šių priežasčių.(20)
Chalson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas apskaičiuojamas sudėjus paciento amžiaus grupę atitinkantį balą ir visus paciento gretutines ligas atitinkančius balus. Amžiaus grupių ir ligų balų atitikmenys nurodyti 1 lentelėje.
1 lentelė. Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indekso vertinimo sistema (Chalson ME; Wu CC)(21)(22) Veiksnys Balai Amžius < 40 m. 0 40 – 50 m. 1 51 – 60 m. 2 61 – 70 m. 3 > 70 m. 4 Gretutinės ligos Miokardo infarktas 1
12 Periferinių kraujagyslių liga
Galūnių arterijų aterosklerozė su protarpiniu šlubumu/ išopėjimu; (visų, išskyrus smegenų) arterijų aterosklerozė su gangrena/ embolija ir trombozė; gydyta ar negydyta krūtininės/pilvinės aortos aneurizma (≥ 6 cm)
1
Smegenų kraujagyslių liga
Praeinantis smegenų išemijos priepuolis; išeminis insultas (jei sukėlė dviejų galūnių paralyžių – skaičiuoti tik hemiplegija/paraplegija (+2))
1
Demencija
Visos demencijos ar bet kokios etiologijos vidutinis/sunkus kognityvinis sutrikimas.
1
Obstrukcinė plaučių liga
Lėtinis bronchitas, astma, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, emfizema ar kita lėtinė plaučių liga, kuri sukelia nuolatinius simptomus, tokius kaip dusulys ar/ir kosulys, atsirandačius lengvo ar vidutinio fizinio krūvio metu. Įtraukiami pacientai, jaučiantys dusulį: vidutinio fizinio krūvio metu nepaisant gydymo, lengvo fizinio krūvio metu su ar be gydymo, ramybės metu nepaisant gydymo ar tie, kuriems reikia nuolatinės oksigenoterapijos.
1
Jungiamojo audinio ligos
Sisteminė raudonoji vilkligė, polimiozitas, reumatoidinis artritas, reumatinė polimialgija, reumatoidinis vaskulitas, sarkoidozė, Sjogreno sindromas ar kitas sisteminis vaskulitas.
1
Opaligė
Skrandžio/dvylikapirštės žarnos opos. Įtraukiamai pacientai gydyti dėl opų/kuriems buvo nustatytas kraujavimas iš opų.
1
Lengva kepenų liga
Lėtinis (B arba C) hepatitas ar/ir cirozė be vartų venos hipertenzijos 1 Cukrinis diabetas be organų taikinių pažeidimo
Cukrinis diabetas gydomas insulinu ar kitais glikemiją koreguojančiais vaistais.
1
13 Vidutinis/sunkus inkstų nepakankamumas
Vidutinis – serumo kreatininas >270 µmol/l; sunkus – dializuojami, po transplantacijos, esant uremijai.
2
Cukrinis diabetas su organų taikinių pažeidimu
Cukrinis diabetas su retinopatija/nefropatija/neuropatija 2 Bet koks neišplitęs/lokaliai išplitęs piktybinis navikas 2
Leukemija 2
Limfoma 2
Vidutinė/sunki kepenų liga
Vidutinė – cirozė su vartų venos hipertenzija, be kraujavimo iš varikozinių stemplės venų mazgų; sunki – cirozė su vartų venos hipertenzija ir ascitu/lėtine gelta/kraujavimu iš varikozinių stemplės venų mazgų, po kepenų transplantacijos
3
Bet koks metastazavęs piktybinis navikas 6
Chalson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas Bendra balų suma: ______________
Pašalintų limfmazgių skaičius
Moderniam vėžio gydymui reikalinga multidisciplininė specialistų komanda, kurią sudaro chirurgas, onkologas chemoterapeutas, onkologas radioterapeutas, patologas, radiologas ir šeimos gydytojas. Chirurgas dažnai yra atsakingas už pirminį navikų gydymą, neretai ir už pirminę diagnozę, ypač tokių navikų, kaip storosios žarnos, kurie ilgai nesukelia ligos požymių ar jie yra nespecifiniai. Dauguma navikų metastazuoja limfogeniniu keliu, todėl onkologinių operacijų pagrindinis tikslas yra pašalinti pirminį naviką ir sritinius limfmazgius „en bloc“. Tokio tipo operacijos atliekamos, kai naviko plitimo vietą drenuojantys limfmazgiai išsidėstę šalia, naviko guolyje (ložėje) (angl. tumor bed), pavyzdžiui sergant GTŽV.(23)
Pagrindiniai ankstyvojo GTŽV blogos prognozės faktoriai yra susiję su naviko išplitimu ir chirurginiu jo gydymu: pašalintų, pažeistų sritinių limfmazgių skaičiumi ir nepakitusio rezekcinio krašto storiu. ESMO GTŽV gydymo gairėse rekomenduojama pacientams, kuriems nebuvo taikomas neoadjuvantinis gydymas, operacinio gydymo metu pašalinti bent 12 sritinių limfmazgių. Mažiau nei 12 sritinių limfmazgių pašalinimas yra blogos prognozės faktorius.(15) Tiesioginė priklausomybė tarp pašalintų sritinių limfmazgių skaičiaus ir pacientų išgyvenamumo buvo pastebėta ir tiriant pacientus, sergančius išplitusiu GTŽV. Pašalinus didesnį kiekį sritinių limfmazgių pagerėja pacientų
14 išgyvenamumas. Tyrimo rezultatai leidžia manyt, jog pašalintų limfmazgių skaičius atspinti GTŽV gydymo kokybę.(24) Nors radikalios GTŽV operacijos tikslas yra pašalinti kiek galima daugiau sritinių limfmazgių jų neatidalinant, pastebėta, jog pašalinus ≥ 16 limfmazgių, pacientų išgyvenamumas kinta mažai. III stadijos GTŽV prognozuoti svarbiausias pažeistų ir visų pašalintų limfmazgių santykis – kuo jis mažesnis, tuo 5-erių metų pacientų išgyvenamumo prognozė geresnė.(25)
III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio adjuvantinė
chemoterapija
Evoliucija
GTŽV sergantys pacientai adjuvantine chemoterapija (AC) visame pasaulyje gydomi nuo 1990 metų, kai klinikinių tyrimų duomenimis buvo įrodytas chirurginio gydymo ir AC derinio pranašumas.(7) Iš pradžių buvo skiriamas fluorouracilo (5-FU) ir levamizolio derinys. Vėliau, apie 1993-1997 m., įrodžius 5-FU ir leukovorino (LV) derinio naudą (NSABP C-03 klinikinis tyrimas(26)), pastarasis pripažintas optimaliu. JAV atlikto klinikinio tyrimo INT 0089(27) metu paaiškejo, kad iki tol buvęs standartinis 12 mėn. trukmės gydymas 5-FU/LV deriniu nėra pranašesnis už 6 mėn. trukmės 5-FU ir mažų LV dozių derinį, todėl pastarasis tapo standartiniu adjuvantinio gydymo būdu.(28) 6 mėn. AC schema buvo taikoma ir pacientams įtrauktiems į šį mokslinį tiriamąjį darbą.
XXI amžiaus pradžioje tęsiami tyrinėjimai ieškant veiksmingesnių vaistų derinių adjuvantiniam GTŽV gydymui. Įrodytas oksaliplatinos derinyje su 5-FU/LV (MOSAIC klinikinis tyrimas(29)) ir oksaliplatinos derinyje su kapecitabinu (NO16968 klinikinis tyrimas(30)) privalumas.(28)
Naujausios rekomendacijos
Gaubtinės žarnos vėžys
Europos onkologijos draugija naujausiose, 2012 metais išleistose, GTŽV gydymo gairėse rekomenduoja adjuvantinę chemoterapiją (AC) taikyti visiems pacientams, sergantiems III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, kurie sutinka su šiuo gydymu ir neturi kontraindikacijų dėl bendros sveikatos būklės. Po pirminio naviko rezekcijos skiriant AC, kurią sudaro flourouracilas (5-FU, F),
15 leukovorinas (FOL) ir oksaliplatina (OX), mirties nuo GTŽV rizika sumažėja 15-20 proc. Fluorouracilo, leukovorino ir oksaliplatinos kombinacijos (FOLFOX, FOLFOX4, mFOLFOX6, XELOX) yra veiksmingesnės už gydymą tik fluorouracilu ir leukovorinu vertinant bendrą išgyvenamumą ir išgyvenamumą be ligos atkryčio.(15)(29) Svarbiausiais oksaliplatinos nepageidaujamas poveikis – neurotoksiškumas, tačiau taikant FOLFOX ar XELOX chemoterapijos režimus, pasireiškus kliniškai reikšmingiems nervų sistemos pažeidimo simptomams, galima tęsti gydymą fluorouracilu ir leukovorinu, kadangi šie preparatai sudaro 2/3 AC.
Gydant vyresnio amžiaus pacientus oksaliplatina gydymo naudos ir rizikos santykį reikėtų vertinti individualiai. Nors oksaliplatina gali būti naudinga kai kuriems geros bendros sveikatos būklės pacientams, pastebima, jog vyresniems nei 70 metų pacientams skiriant šį preparatą nebuvo pastebėtas reikšmingas išgyvenamumo pokytis ar net pablogėjo bendras išgyvenamumas. Vyresni pacientai dažniausiai netoleruoja fluorouracilo skyrimo boliusu ir geriau toleruoja geriamąjį fluoruracilo analogą, kapecitabiną (XEL), todėl jiems galėtų tikti XELOX adjuvantinės chemoterapijos režimas.(15) Pasebėta, jog kapecitabinas nenusileidžia efektyvumu leidžiamajam fluorouracilui gydant III stadijos gaubtinės žarnos vėžį.(31)
Tiesiosios žarnos vėžys
Atsitiktine tvarka paremti klinikiniai tyrimai nepateikia tikslių rezultatų apie adjuvantinės chemoterapijos (AC) naudą. Juos riboja mažas pacientų skaičius ar prieštaraujantys rezultatai. Įrodyta, jog, taikant tik chirurginį gydymą su ar be radioterapija, AC pagerina pacientų išgyvenamumą, tačiau tiriant pacientus, kuriems prieš operaciją buvo taikyta neoadjuvantinė radiochemoterapija, rezultatai apie AC naudą išsiskiria.(15) Europos vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos (angl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) atliktame prospektyviniame tyrime reikšmingas išgyvenamumo be ligos atkryčio pokytis taikant AC nebuvo pastebėtas.(32) Tačiau JAV, Ohajo valstijoje, atliktame retrospektyviniame tyrime buvo gautas teigiamas rezultatas – AC pagerino bendrą pacientų išgyvenamumą.(33) Tikslus atsakymas apie AC įtaką išgyvenamumui atliekant III stadijos klinikinius tyrimus nebus pasiektas, kadangi tyrimuose nėra grupės negaunančios AC. Šių tyrimų kontrolinė grupė yra pacientai gydomi vienu preparatu, fluorouracilu ar kapecitabinu. Nors tiksli AC reikšmė pacientų, kurie buvo gydyti priešoperacine radioterapija su ar be chemoterapija, išgyvenamumui išlieka neaiški, ją rekomenduojama taikyti visiems II-III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams.(15)
Gydymui AC amžiaus limito nėra, tačiau, kaip ir gydant gaubtinės žarnos vėžį, reikia atsižvelgti į paciento gretutines ligas. Silpnesnės bendros sveikatos vyresnio amžiaus pacientams reikėtų sumažinti suminę preparatų dozę.(15)
16
Adjuvantinės chemoterapijos režimas
Pradžios laikas
Adjuvantinė chemoterapija (AC) po chirurginio vėžio gydymo turėtų būti pradedama kaip galima anksčiau. Pastebėta, jog AC atidėjimas yra susijęs su blogesniu paientų išgyvenamumu.(34) Gaubtinės žarnos vėžio atveju AC gali būti pradedama praėjus 4 savaitėms po operacijos, o tiesiosios žarnos vėžio atveju ją galima pradėti praėjus 3 savaitėms po operacijos. Taikant laparoskopinį chirurginį gydymą AC galima pradėti dar anksčiau. Rekomenduojama AC neatidėti ilgiau nei 8-12 savaičių po operacijos. Chemoterapinį gydymą skiriant daugiau nei 12 savaičių po operacinio vėžio gydymo reikėtų individualiai įvertinti ribotos šio gydymo naudos ir galimo toksiškumo santykį.(15)
Trukmė
Chemoterapijos trukmė nurodo laiko tarpą, per kurį gydymas chemoterapija turi būti įvykdytas. Įprastai gydant gaubtinės žarnos vėžį chemoterapija trunka 6 mėn., per kuriuos įgyvendinami 6 chemoterapijos kursai. Tiesiosios žarnos vėžio AC trukmė priklauso nuo prieš tai taikyto gydymo. Jei buvo taikoma neoadjuvantinė radiochemoterapija, AC skiriama 4-4,5 mėn. Jei priešoperacinis gydymas nebuvo taikomas, AC, su ar be radioterapijos, skiriama 5,5-6 mėn.(15)
Stengiantis optimizuoti gydymą ir išvengti nepageidaujamų reakcijų ieškoma pacientų sveikatą tausojančių AC schemų. Prospektyvia šešių III fazės klinikinių tyrimu analize, The IDEA Collaboration(35), bandoma įvertinti trumpesnės AC shemos efektyvumą gydant pacientus, sergančius III stadijos GTŽV. Rezultatai atskleidžia, jog 3 mėnesius trunkančios AC pagal FOLFOX ar XELOX schemą efektyvumas mažai skiriasi nuo 6 mėnesius trunkančios AC. 3 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio 3 mėn. AC grupėje – 74,6 proc., 6 mėn. AC grupėje – 75,5 proc. Skiriant 3 mėn. AC schemą žymiai sumažėja neurotoksiškumas. Skiriant trumpesnę FOLFOX schemą neurotoksiškumas sumažėjo 13 proc., XELOX – 6 proc.(36)
Adjuvantinės chemoterapijos schemos modifikacijos ir jų priežastys
Gydymas chemoterapijos preparatais, imunomuduliatoriais, sukelia kliniškai reikšmingų nepgeidaujamų reakcijų, kurios gali tapti adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų priežastimi. Nepageidaujamos reakcijos gali būti lengvai valdomos ir toleruojamos, tokios kaip
17 bendras silpnumas, pykinimas, vėmimas, stomatitas, ir paciento sveikatai pavojingos, stiprus viduriavimas, neutropenija, trombocitopenija, neuropatija. Norint sumažinti nepageidaujamų reakcijų pasireiškimą, gali būti keičiama chemoterapijos schema: preparato dozės sumažinimu, kurso atidėjimu, dozės sumažinimu ir kurso atidėjimu.
Doc. S. Liutkauskienės atlikto retrospektyvinio III stadijos kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių, 2004-2008 metais gydytų LSMUL KK filiale, Onkologijos ligoninėje, tyrimo rezultatai atskleidžia, jog pagrindinės chemoterapijos modifikacijų priežastys – neutropenija, 37,5 proc. ir kitos nemedikamentinės priežastys, 25 proc. Šiuo tyrimu išsiaiškinta, jog chemoterapijos kursų atidėjimas net 3,3 karto padidina pacienčių mirties riziką lyginant su pacientėmis, kurių AC schema nebuvo modifikuota.(37) Galima daryti išvadą, jog chemoterapijos modifikacijos turi didelę reikšmę gydymo efektyvumui. Svarbu, jog ketvirtadalį šių modifikacijų lemia ne preparatų sukeltos nepageidaujamos reakcijos, o nemedikamentinės priežastys. Šios nemedikamentinės priežastys galėtų būti susijusios su pacientų motivacija gydytis, paciento ir gydytojo bendradarbiavimu, gydymo lankstumo trūkumu ir gydymo paslaugų prieinamumu, logistika.
Deja, panašių tyrimų AC modifikacijų įtakos GTŽV gydymui tema nepavyko rasti. GTŽV AC schemų efektyvumas plačiai išnagrinėtas anksčiau minėtu pradžios laiko ir bendros trukmės atžvilgiu. Nepaisant to, gydymas chemoterapiniais preparatais visada turi būti tikslus, tad bet kokie gydymo režimo pakeitimai, neaprašyti ESMO GTŽV gydymo gairėse(15) kaip leistini, gali turėti reikšmingą neigiamą įtaką AC efektyvumui.
Santykinis dozės intensyvumas
Santykinis dozės intensyvumas (SDI) – chemoterapinio preparato kiekio, skirto pacientui per tam tikrą laiko tarpą, ir preparato kiekio, kuris standartiškai skiriamas per tą patį laiko tarpą, santykis išreiškiamas procentais. Kuo didesnis SDI, tuo efektyvesnė chemoterapija. Pakeitus adjuvantinės chemoterapijos (AC) shemą (sumažinus skiriamų preparatų dozę, atidėjus kursą, sumažinus dozę ir atidėjus kursą) sumažėja SDI, todėl blogėja AC efektyvumas. JAV atliktame tyrime, kuriame dalyvavo III stadijos GTŽV sergantys karo veteranai, pastebėta tokia pati tendencija. Pacientų, kuriems buvo skirta ≥ 70 proc. SDI, išgyvenamumas buvo statistiškai patikimai geresnis, nei pacientų, kuriems buvo skirta < 70 proc. SDI, atitinkamai 5-erių metų bendras išgyvenamumas (66,3 proc. lyginant su 50,5 proc.) ir 3 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio (66,1 proc. lyginant su 52,7 proc.).(38)
18
TYRIMO METODIKA IR METODAI
Retrospektyvus tyrimas pradėtas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą.
1 pav. Paceintų atrankos etapai
Analizuota 2004-2012 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) filialo Onkologijos ligoninėje III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (GTŽV) gydytų pacientų medicininė dokumentacija. Tyrimui buvo surinkti šie duomenys: lytis; amžius; diagnozės nustatymo data; TLK-10-AM diagnozė; naviko lokalizacija; chirurginio gydymo data; histopatologinio tyrimo atsakymas: pašalintų sritinių limfmazgių skaičius, pG, pTNM; taikyta adjuvantinė spindulinė terapija; adjuvantinės chemoterapijos (AC) schema; AC pradžios data; AC pabaigos data; AC atidėtų kursų skaičius; bendras AC kursų atidėjimo laikas; santykinis AC preparatų dozes intensyvumas; AC modifikacijų priežastis; Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas; tolimųjų metastazių nustatymo data; paskutinio kontakto su gyvu pacientu data; mirties data; išgyvenimo laikas nuo AC pradžios.
19 Dėl medicininės dokumentacijos trūkumų (nepakankama ar netiksli informacija apie AC shemą ir jos pokyčius) į tyrimą neįtraukti 23 asmenys. Dėl kitokios AC schemos pritaikymo (skirta oksaliplatina) į tyrimą neįtraukta 13 asmenų. Pacientų atrankos etapai pateikti 1 pav. Į galutinį tyrimą įtraukti 94 pacientai, kuriems diagnozuotas III stadijos GTŽV ir realizuota 6 kursų AC fluorouracilu ir leukovorinu ar kapecitabinu. Visi pacientai buvo gydyti LSMUL KK filiale, Onkologijos ligoninėje.
Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai: 1) diagnozuotas III stadijos GTŽV;
2) atlikta radikali naviko šalinimo operacija;
3) žinoma histopatologinio tyrimo data ir atsakymas;
4) skirta ir realizuota 6 kursų adjuvantinė chemoterapija (AC) fluorouracilu ir leukovorinu ar kapecitabinu;
5) detaliai aprašyti visi AC kursai: kurso pradžios data, preparatų dozės, galimos AC schemos modifikacijos (dozių sumažinimas, kursų atidėjimas, modifikacijų priežastys), kurso pabaigos data, numatoma sekančio kurso pradžios data;
6) žinomas paciento statusas (gyvas/miręs). Pacientų neįtraukimo į tyrimą kriterijai:
1) nenustatyta GTŽV stadija ar nustatyta I-II stadija.
2) taikytas neoadjuvantinis chemospindulinis ar spindulinis gydymas; 3) taikytas gydymas oksaliplatina;
4) realizuoti < 6 chemoterapijos kursai ar nutrūko kontaktas ir nėra duomenų ar baigė gydymą kitoje ligoninėje;
5) apie AC shemą ir jos pokyčius nepakako informacijos ar ji buvo netiksli.
GTŽV diagnozės data buvo laikoma naviko biopsijos histologinio atsakymo data ar operacijos metu pašalintos medžiagos histopatologinio tyrimo atsakymo data. Naviko stadijos buvo vertintos remiantis 7-tuoju TNM klasifikacijos leidimu. Kumuliacinė 6 mėn. AC dozė suskaičiuota pagal paskirto preparato kiekį ir asmens kūno paviršiaus plotą (pastarasis nustatytas I kurso metu). Santykinis dozės intensyvumas suskaičiuotas paskirtą kumuliacinę 6 mėn. AC dozę padalinus iš standartinės kumuliacinės 6 mėn. dozės, išreikštas procentais. Standartinė kumuliacinė 6 mėn. dozė: fluorouracilo – kūno paviršiaus plotas (m2) * 425 (mg) * 5 (d.) * 6 (kursai); kapecitabino – kūno
paviršiaus plotas (m2) * 1250 (mg) * 2 (k./d.) * 14 (d.) * 6 (kursai). Charlson amžiaus ir
komorbidiškumo indeksas buvo suskaičiuotas nuodojantis 1 lentele. Ligos progresavimo data laikoma gydymo metu ar po jo nustatytų radiologinių vėžio metastazavimo požymių data. Laikas iki progresavimo vertintas kaip mėnesių skaičius nuo chemoterapijos pradžios iki ligos progresavimo.
20 Informacija apie mirties datas surinkta ir gyvi pacientai „cenzūruoti“ 2019 m. sausio 18 d. Bendras išgyvenamumas skaičiuotas nuo adjuvantinės chemoterapijos skyrimo pradžios iki mirties arba cenzūravimo datos. Pagrindinis klinikinio tyrimo tikslas buvo įvertinti fluorouracilo ir jo analogo kapecitabino dozės ir chemoterapijos kurso modifikacijų įtaką 5-erių metų išgyvenamumui. 5-erių metų išgyvenamumas buvo apibūdinamas 5-erius metus nuo adjuvantinio gydymo pradžios išlikusių gyvų pacientų skaičiaus procentine išraiška. Paskutinė duomenų vertinimo data buvo 2019 metų sausio 19 diena.
Gauta informacija suvesta ir apskaičiuota naudojantis Microsoft Office (MOS) Excel 2016 ir IBM SPSS Statistics 24,0 (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programomis. Aprašant duomenų pasiskirstymus pagal nagrinėjamus požymius naudojama tyrimo imtis (N = 94), absoliutūs skaičiai (N) ir procentai (proc.). Kiekybiniai rodikliai aprašomi aritmetiniu vidurkiu ir standartiniu nuokrypiu arba mediana, nebent būtų nurodoma kitaip. Duomenų pasiskirstymas patikrintas Kolmogorovo – Smirnovo testu. 5-erių metų išgyvenamumui apskaičiuoti buvo naudojamas Kaplan-Meier modelis, skaičiuotos išgyvenamumo lentelės (angl. Survival Table), rezultatas pateikiamas procentais (proc.) kartu su p reikšme. Požymių grupių priklausomybė patikrinta Log Rank ir Breslow testais, santykinė mirties rizika įvertinta Cox regresijos vienmate ir daugiamate analize. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, jei reikšmingumo lygmuo p ≤ 0,05. Gauti duomenys pateikiami lentelėse ir paveiksluose.
21
REZULTATAI
Pacientų demografiniai rodikliai
Išanalizuotos 94 pacientų ambulatorinės asmens sveikatos istorijos: 41 vyro ir 53 moterų. GTŽV diagnozes metu pacientų amžiaus vidurkis buvo 66,03 ± 9,29 m., mediana 69,0 metai (amžiaus ribos: 40 – 82 m.). Pacientai buvo suskirstyti į amžiaus grupes: 65 metų ir jaunesni (N = 39; 46.2 proc.), vyresni nei 65 metų (N = 55; 52.7 proc.).
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognostiniai veiksniai
Visiems tyrimo metu analizuotiems pacientams buvo nustatyta III stadijos GTŽV diagnozė ir atlikta radikali naviko šalinimo operacija. Užfiksuota naviko lokalizacija ir suskirstyta į dešinę (proksimalinė gaubtinės žarnos dalis: akloji, kylančioji ir skersinė) ir kairę (distalinė gabtinės žarnos dalis: nusileidžiančioji, riestinė ir tiesioji žarna), į gaubtinės žarnos navikus ir tiesiosios žarnos navikus. Pagal lokalizaciją atvejai pasiskirstė: dešinė (N = 36; 38,3 proc.), kairė (N = 57; 60,6 proc.); gaubtinė žarna (N = 73; 77,7 proc.), tiesioji žarna (N = 21; 22,3 proc.).
Įvertintas atvejų pasiskirstymas pagal naviko dydį ir vietinį išplitimą (pT), sritinių limfmazgių pažeidimą (pN) ir diferenciacijos laipsnį (pG) vėžio diagnozės nustatymo metu: pT3 (N = 79; 84,0 proc.), pT4 (N = 15; 16,0 proc.); N1a (N = 33; 35,1 proc.), N1b (N = 24; 25,5 proc.), N2a (N = 21; 22,3 proc.), N2b (N = 16; 17,0 proc.); G2 (N = 67; 71,3 proc.), G1 (N = 21; 22,3 proc.), G3 (N = 6; 6,4 proc.).
Buvo išanalizuotos gretutinės ligos, kuriomis pacientai susirgo prieš GTŽV diagnozę ir gydymą. Gretutinių ligų ir amžiaus įtaka bendrai tiriamųjų sveikatos būklei buvo įvertinta kiekvienam individualiai suskaičiavus Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksą. Pagal šį indeksą tiriamųjų grupės pasiskirstė: 0-4 balai (N = 55; 58,5 proc.); 5-6 balai (N = 35; 37,2 proc.); 7-9 balai (N = 4; 4,3 proc.).
Taikytos adjuvantinės chemoterapijos analizė
48,9 proc. (N = 46) visų pacientų buvo modifikuota adjuvantinės chemoterapijos (AC) schema. Atsižvelgiant į AC modifikacijas, tiriamieji pasiskirstė: AC schema nemodifikuota (N = 48; 51,1 proc.); tik sumažinta chemoterapinio preparato dozė > 15 proc. (N = 16; 17,0 proc.); tik atidėtas/-i AC kursas/-ai > 7 d. (N = 26; 27,7 proc.); chemoterapinio preparato dozė sumažinta > 15
22 proc. ir atidėtas/-i AC kursas/-ai > 7 d (N = 4; 4,3 proc.). Tiriamieji, kuriems buvo tik atidėtas/-i AC kursas/-ai ≤ 7 d. (N = 6) dėl šios AC schemos modifikacijos nereikšmingumo priskirti prie tų, kuriems AC schema nebuvo modifikuota.
Įvertinta kiek AC kursų buvo pradėti ne numatytu laiku, atidėti: 1 kursas (N = 34; 36,2 proc.); 2 kursai (N = 10; 10,6 proc.); 3 kursai (N = 4; 4,3 proc.). Įvertintas tiriamųjų pasiskirstymas pagal bendrą AC kursų atidėjimo laiką: neatidėta ar atidėta ≤ 7 d. (N = 64; 68,1 proc.), atidėta > 7 d. (N = 30; 31,9 proc.)
Net 40,4 proc. (N = 38) visų modifikacijų priežastis buvo nemedikamentinė, nesusijusi su chemoterapinių preparatų nepageidaujamu poveikiu. Kitos AC schemos pakeitimų priežastys: pykinimas, vėmimas ar viduriavimas (N = 10; 19,2 proc.), kraujo fromulės pokyčiai (N = 4; 7,7 proc.).
Dėl AC schemos modifikacijų kito santykinis chemoterapinio preparato dozės intensyvumas (SDI). Pagal SDI pacientai buvo suskirstyti į grupes: SDI ≥ 85 proc. (N = 58; 61,7 proc.), SDI > 85 proc. (N = 36; 38,3 proc.).
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių ir
adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų įtaka 5-erių metų
išgyvenamumui
Siekiant išsiaiškinti GTŽV prognostinių veiksnių (naviko lokalizacijos, sritinių limfmazgių pažeidimo, naviko dydžio ir vietinio išplitimo, diferenciacijos laipsnio (pG), pacientų amžiaus, Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indekso) ir adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų (dozės sumažinimo, kursų atidėjimo, bendro kursų atidėjimo laiko, santykinio dozės intensyvumo) poveikį III stadijos GTŽV sirgusiems pacientams, naudojant Kaplan-Meier modelį apskaičiuotas 5 m. išgyvenamumas. Rezultatai iš eilės nuo reikšmingiausio iki mažiausiai reikšmingo pateikiami 2 lentelėje.
23 2 lentelė. Tyrimo metu analizuotų rodiklių įtaka III stadijos GTŽV sergančių pacientų 5-erių metų išgyvenamumui
Rodikliai N 5-erių metų išgyvenamumas (proc.) p reikšmė (Breslow) Sritinių limfmazgių pažeidimas, pN
I - N1a 33 59,6 p = 0,004 porų palyginimas: I-IV p = 0,002; II-IV p = 0,007 II - N1b 24 56,3 III - N2a 21 33,3 IV - N2b 16 26
Santykinis dozės intensyvumas
> 85 proc. 58 54,5
p = 0,055
≤ 85 proc. 36 36,0
Naviko dydis ir vietinis išplitimas, pT
pT3 79 51,4 p = 0,088
pT4 14 23,1
Atidėtų AC kursų skaičius
1 34 41,0
p = 0,129
2 10 66,7
3 4 50,0
Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas
0-4 55 50,0
p = 0,299
5-6 35 45,8
7-9 4 25,0
Naviko lokalizacija pagal storosios žarnos išsidėstymą
dešinė 36 51,3 p = 0,556
kairė 57 44,1
Naviko lokalizacija pagal storosios žarnos dalis
gaubtinė žarna 73 47,5 p = 0,501 tiesioji žarna 21 47,6
Bendras AC kursų atidėjimo laikas
neatidėta ar atidėta ≤ 7 d. 64 48,6 p = 0,620 atidėta > 7 d. 30 44,8 Diferenciacijos laipsnis, pG G1 21 50,0 p = 0,910 G2 67 45,4 G3 6 60,0
Adjuvantinės chemoterapijos modifikacijos
nemodifikuota 48 48,7
p = 0,914 tik sumažinta dozė > 15
proc. 16 48,1
tik atidėta > 7 d. 26 44,0 dozė sumažinta > 15 proc.
ir atidėta > 7 d. 4 50,0 Amžius
≤ 65 m. 39 46,2 p = 0,918
24 Kaplan-Meier metodu skaičiuojant išgyvenimo lenteles (angl. Survival Table) nustatyta, kad statistiškai reikšmingai geresnis buvo pacientų, kuriems nustatytas mažesnis sritinių limfmazgių pažeidimas (pN), 5 m. išgyvenamumas (p = 0,004). Atlikus pN porų palyginimą pastebėta, jog 5 m. išgyvenamumas labiausiai skiriasi lyginant pacientus, kuriems nustatytas pN1a, su tais, kuriems nustatytas pN2b, (atitinkamai 59,6 proc. lyginant su 26 proc., p = 0,002).
Analizuojant santykinio dozės intensyvumo įtaką (SDI) 5 m. išgyvenamumui, nustatyta, jog rezultatai nėra statistiškai patikimi (p = 0,055), tačiau didesnis SDI yra susijęs su geresne 5 m. išgyvenamumo prognoze. Realizavus > 85 proc. SDI 5 m. išgyveno 54,5 proc. tirtųjų, o ≤ 85 proc. SDI – 36 proc.
Pacientų amžius, Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas, naviko lokalizacija, naviko dydis ir vietinis išplitimas, diferenciacijos laipsnis ar kitos adjuvantinės chemoterapijos modifikacijos: atidėtų kursų skaičius, bendras kursų atidėjimo laikas įtakos tiriamųjų 5 m. išgyvenamumui neturėjo, statistiškai reikšmingo skirtumo minėtose grupėse nėra.
Gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognostinių veiksnių ir
adjuvantinės chemoterapijos modifikacijų įtaka santykinei mirties rizikai
Norint įvertinti prognostinių veiksnių ir adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų įtaką rizikai numirti per 5-erius metus nuo AC pradžios, buvo atlikta vienmatė ir daugiamatė analizė, naudojant Cox santykinių rizikų regresijos (angl. Cox proportional hazards regression) modelį. Santykinė mirties rizika išreikšta šansų santykiu.
Vienmatė analizė
3 lentelė. Tiriamųjų santykinės mirties rizikos (naudojant vienmatę Cox regresiją) pasiskirstymas Rodiklis Šansų santykis, ŠS 95 proc. PI p reikšmė Sritinių limfmazgių pažeidimas, pN 0,017
N1a 1
N1b 1,14 0,51-2,54 0,725
N2a 2,17 0,95-4,91 0,065
N2b 3,45 1,42-8,38 0,006
Naviko dydis ir vietinis išplitimas, pT 0,038
pT3 1
pT4 1,45 1,22-1,90 0,025
Santykinis dozės intensyvumas, SDI 0,061
≥ 85 proc. 1
< 85 proc. 1,743 0,98-3,01 0,058
Amžius 1,02 0,99-1,06 0,176
25 Charlson amžiaus ir
komorbidiškumo indeksas 1.13 0,62-2,08 0,693 Bendras AC kursų atidėjimo laikas 0,651 neatidėta ar atidėta < 7 d. 1
atidėta ≥ 7 d. 1,15 0,63-2,10 0,649 Naviko lokalizacija pagal storosios žarnos dalis 0,716 gaubtinė žarna 1
tiesioji žarna 1,132 0,58-2,23 0,719
AC modifikacijos 0,965
nemodifikuota 1 tik sumažinta dozė > 15
proc. 1,11 0,50-2,48 0,799
tik atidėta > 7 d. 1,18 0,61-2,29 0,637 dozė sumažinta > 15 proc. ir
atidėta > 7 d. 1,22 0,29-5,18 0,787
pG 0,979
G1 1
G2 1,03 0,51-2,08 0,934
G3 0,89 0,20-4,08 0,884
Naviko lokalizacija pagal storosios žarnos išsidėstymą 0,989
dešinė 1
kairė 1,004 0,55-1,82 0,989
Vienmatė analizė parodė, jog statistiškai reikšmingą įtaką rizikai numirti per 5-erius metus nuo AC pradžios turėjo sritinių limfmazgių pažeidimas (p = 0,017), naviko dydis ir vietinis išplitimas (p = 0,038). Pacientams, kuriems nustatytas pN2b, rizika numirti buvo 3,45 karto didesnė, nei tiems, kuriems nustatytas pN1a (PI 1,42-8,38; p = 0,006). Pacientams, kuriems nustatytas pT4, rizika numirti buvo 1,45 karto didesnė, nei tiems, kuriems nustatytas pT3 (PI 1,22-1,90; p = 0,025). Mažesnis nei 85 proc. santykinis dozės intensyvumas taip pat buvo susijęs su blogesne 5-erių metų išgyvenamumo prognoze (p = 0,058).
Nenustatėme, jog pacientų amžius, Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas, naviko lokalizacija, pT, pG ar adjuvantinės chemoterapijos modifikacijos turėtų reikšmingos įtakos pacientų rizikai numirti.
Daugiamatė analizė
Daugiamate analize vertinta adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų ir prognostinių vėžio veiksnių įtaka rizikai numirti per 5-erius metus nuo AC pradžios. Santykinė mirties rizika išreikšta šansų santykiu.
26 4 lentelė. Tiriamųjų santykinės mirties rizikos (naudojant daugiamatę Cox regresiją) pasiskirstymas
Rodiklis Šansų santykis, ŠS 95 proc. PI P reikšmė Sritinių limfmazgių pažeidimas, pN <0,001
N1a 1
N1b 0,82 0,31-2,12 0,677
N2a 4,07 1,49-11,09 0,006
N2b 9,06 3,10-26,50 <0,001
Amžius 1,09 1,03-1,15 0,002
Naviko dydis ir vietinis išplitimas, pT
pT3 1
pT4 4,80 1,80-12,80 0,002
Atidėtų AC kursų skaičius 1,58 1,17-2,14 0,003 Naviko lokalizacija pagal storosios žarnos dalis
tiesioji žarna 1
gaubtinė žarna 2,81 1,13-6,97 0,026 Adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijos 0,111
nemodifikuota 1
tik atidėta > 7 d. 1,14 0,02-1,08 0,060 dozė sumažinta > 15 proc. arba
sumažinta > 15 proc. ir atidėta > 7 d. 1,28 0,07-1,09 0,067 Santykinis dozės intensyvumas, SDI
≥ 85 proc. 1
< 85 proc. 2,35 0,96-5,74 0,062 Bendras AC kursų atidėjimo laikas
neatidėta ar atidėta < 7 d. 1
atidėta ≥ 7 d. 4,18 0,74-23,71 0,106 Charlson amžiaus ir
komorbidiškumo indeksas 0,71 0,40-1,27 0,243 Naviko lokalizacija pagal storosios žarnos išsidėstymą
dešinė 1 kairė 1,40 0,64-3,07 0,397 pG 0,598 pG1 1 pG2 1,55 0,66-3,62 0,316 pG3 1,72 0,28-10,42 0,558
Atsižvelgiant į visų tirtų veiksnių įtaką ir juos analizuojant vienu metu, sritinių limfmazgių pažeidimo (pN) reikšmė pacientų išgyvenamumui tapo dar akivaizdesnė – lyginant su pacientais, kuriems nustatyta pN1a, nustačius pN2b rizika numirti nuo vėžio padidėja 9,06 karto (p = < 0.001). Santykinės mirties rizikos pasiskirstymas pagal pN pateiktas kreivėmis 2 pav.
27 2 pav. Sritinių limfmazgių pažeidimo (pN) įtaka sirgusiųjų III stadijos GTŽV rizikai numirti: daugiamatė analizė
Daugiamatė analizė parodė, jog pN nebuvo vienintelis nepriklausomas veiksnys, turėjęs įtaką III stadijos GTŽV sirgusiųjų išgyvenamumui. Nustatyta, jog rizikai numirti statistiškai patikimos įtakos turėjo pacientų amžius, naviko dydis ir vietinis išplitimas, nutolintų AC kursų skaičius ir naviko lokalizacija pagal storosios žarnos dalis. Kiekvieni papildomi pacientų amžiaus metai riziką mirti per 5-erius metus nuo AC pradžios padidino 9 proc. (1,09 karto) (PI 1,03-1,15; p = 0,002). Rizika numirti 4,80 karto (PI 1,80-12,80; p = 0,002) padidėja esant pT4, lyginant su pT3. Su kiekvienu nutolintu AC kursu rizika numirti padėja 1,58 karto (PI 1,17-2,14; p = 0,003). Pacientai, sergantys gaubtinės žarnos vėžiu turi 2,81 karto (PI 1,13-6,97; p = 0,026) didesnę riziką numirti per 5-erius metus nuo AC pradžios, nei pacientai, sergantys tiesiosios žarnos vėžiu.
Adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų ir santykinio dozės intensyvumo (SDI) įtaka išgyvenamumui nebuvo statistiškai reikšminga, tačiau chemoterapinio preparato dozės sumažinimas > 15 proc. be ar kartu su AC kurso/-ų atidėjimu > 7 d. ir < 85 proc. SDI yra susijęs su blogesniu išgyvenamumu. Lyginant su pacientais, kurių AC schema nebuvo modifikuota, tiems, kuriems buvo sumažinta dozė ir/ar atidėtas/-i kursas/-ai, rizika numirti galėtų padidėti 1,28 karto (PI 0,07-1,09; p = 0,067). Pasiekus < 85 proc. chemoterapinių preparatų SDI, lyginat su ≥ 85 proc. SDI, rizika numirti galėtų padidėti 2,35 karto (PI 0,96-5,74; p = 0,062).
28 Kontroliuojant visus tirtus veiksnius, šių vieksnių įtakos pacientų rizikai numirti nenustatėme: bendras AC kursų atidėjimo laikas, Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas, naviko lokalizacija pagal storosios žarnos išsidėstymą, pG.
29
REZULTATŲ APTARIMAS
Dėl vėlyvos diagnostikos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys (GTŽV) išlieka vienas iš penkių dažniausių mirtį nuo vėžio sukeliančių piktybinių navikų pasaulyje.(1) Kiekvienais metais Lietuvoje nustatoma virš 1600 naujų GTŽV atvejų. Dažniausiai Lietuvoje diagnozuojamas III stadijos GTŽV žarnos vėžys.(2)
Mūsų retrospektyvi pacientų ambulatorinių asmens sveikatos istorijų analizė buvo atlikta siekiant įvertinti III stadijos GTŽV prognostinių veiksnių ir adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų įtaką 5-erių metų išgyvenamumui. Tyrimo metu analizavome 94 pacientų duomenis. Ištirtas 41 vyras ir 53 moterys, pacientų amžiaus vidurkis 66,03 ± 9,29 m., mediana 69,00 m. Demografiniai šio tyrimo rodikliai sutampa su Lietuvos rodikliais. Moterų ir vyrų sergamumas III stadijos GTŽV skiriasi mažai, III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu serga šiek tiek daugiau moterų. 2012 metais Lietuvoje III stadijos gaubtinės žarnos vėžys diagnozuotas 104 vyrams ir 137 moterims, III stadijos tiesiosios žarnos vėžys diagnozuotas 95 vyrams ir 91 moteriai.(2) Lietuvoje GTŽV rizikos grupe laikomi 50-74 metų asmenys ir yra kviečiami dalyvauti storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos programoje.(4)
Vėžio prognozė yra nustatoma atsižvelgiant į vėžio išplitimo stadiją, biologinius vėžio faktorius ir pacientų sveikatos būklę, tačiau prognostiniai faktoriai susiję su pacientų būkle nenaudojami apsisrendžiant dėl gydymo taktikos. Į pacientų būklę atsižvelgiama tik pasirenkant prepatarų kombinacijas ir jų dozės intensyvumą. Pagrindiniai pažengusio GTŽV prognozavimo įrankiai išlieka TNM klasifikacija ir BRAF mutacijos nustatymas.(15)
Kaplan-Meier metodu analizuojant GTŽV prognostinių veiksnių įtaką 5-erių metų išgyvenamumui mums taip pat pavyko įrodyti tik sritinių limfmazgių pažeidimo (pN) svarbą. Pacientų, kuriems nustatytas mažesnis pN, išgyvenamumas buvo reikšmingai geresnis (p = 0,004). 5-erius metus išgyveno 33,6 proc. daugiau pacientų, kuriems nustatytas pN1a, lyginant su tais, kuriems nustatytas N2b. Naviko lokalizacija, naviko dydis ir vietinis išplitimas (pT), diferenciacijos laipsnis (pG) įtakos tiriamųjų 5 m. išgyvenamumui neturėjo. Pacientų būklę atspindintys faktoriai, jų amžius, Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas, taip pat nebuvo statistiškai reikšmingi. Cox regresios vienmatė analizė parodė, jog statistiškai reikšmingą įtaką rizikai numirti turėjo tik pN (p = 0,017) ir pT (p = 0,038). Tuo tarpu daugiamatė analizė parodė, jog šie veiksniai nebuvo vieninteliai turėję įtaką išgyvenamumui. Nustatyta, jog rizikai numirti statistiškai patikimos įtakos taip pat turėjo pacientų amžius ir naviko lokalizacija gaubtinėje ar tiesiojoje žarnoje. Kiekvieni papildomi paciento amžiaus metai riziką mirti per 5-erius metus nuo AC pradžios padidino 9 proc. (1,09 karto) (PI 1,03-1,15; p = 0,002). Pacientai, sergantys gaubtinės žarnos vėžiu turi 2,81 karto (PI 1,13-6,97; p = 0,026)
30 didesnę riziką numirti per 5-erius metus nuo AC pradžios, nei pacientai, sergantys tiesiosios žarnos vėžiu. Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas, naviko lokalizacija pagal storosios žarnos išsidėstymą ir diferenciacijos laipsnis (pG) įtakos tiriamųjų 5 m. išgyvenamumui neturėjo.
Deja, mūsų gautus rezultatus sunku palyginti, nes prieinamoje literatūroje nepavyko rasti tyrimų, kuriuose vertinama Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indekso nauda vertinant būtent III stadijos GTŽV prognozę. Ši tema iš dalies nagrinėjama danų tyrime, į kurį buvo įtraukti ≥ 70 metų pacientai, sirgę krūties, plaučių, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, prostatos ir kiaušidžių vėžiu. Tirtųjų komorbidiškumas buvo vertintas Charlson komorbidiškumo indeksu. Pastebėta, jog sergančiųjų plaučių, GTŽV ir prostatos vėžiu, didesnis komorbidiškumas, yra susijęs su didesniu bendru mirtingumu.(12)
Mokslinės literatūros, pateikiančios išsamią informaciją apie III stadijos GTŽV adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų įtaką gydymo efektyvumui taip pat nepavyko rasti, tačiau bet kokie gydymo režimo pakeitimai, neaprašyti ESMO GTŽV gydymo gairėse(15) kaip leistini, gali turėti reikšmingą neigiamą įtaką AC efektyvumui.
Doc. S. Liutkauskienės atlikto retrospektyvinio III stadijos kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių tyrimo rezultatai atskleidė, kad pagrindinės chemoterapijos modifikacijų priežastys – neutropenija, 37,5 proc. ir kitos nemedikamentinės priežastys, 25 proc. (37) Kiaušidžių ir GTŽV AC lyginti negalime, tačiau įdomu tai, jog GTŽV tyrime net 40,4 proc. visų modifikacijų priežastys buvo nemedikamentinės, o modifikacijos dėl kraujo fromulės pokyčių sudarė tik 7,7 proc. Toks skirtumas be abejo susijęs su AC naudojamų preparatų nepageidaujamomis reakcijomis, tačiau svarbu, jog abiejuose tyrimuose reikšmingą dalį modifikacijų lemė nemedikamentinės priežastys. Mes nenagrinėjome šių priežasčių kilmės, kadangi medicininėje dokumentacijoje dažnai trūksta informacijos, bet į tai svrabu atkreipti dėmesį. Galbūt pacientai laiku netęsia gydymo dėl infekcinių susirgimų, logistikos problemų, motivacijos stokos, psichologinės būklės ar tiesiog todėl, kad būna nepakankami neinformuoti apie AC schemos laikymosi svarbą.
Kaplan-Meier metodu analizuojant GTŽV AC modifikacijų įtaką išgyvenamumui atidėtų kursų skaičius ar bendras kursų atidėjimo laikas įtakos tiriamųjų 5 m. išgyvenamumui neturėjo, tačiau didesnis santykinis dozės intensyvumas (SDI) yra susijęs (p = 0,055) su geresne 5 m. išgyvenamumo prognoze. Realizavus > 85 proc. SDI 5 m. išgyveno 54,5 proc. tirtųjų, o ≤ 85 proc. SDI – 36 proc. Cox regresijos daugiamatė analizė taip pat nepatvirtino AC modifikacijų įtakos išgyvenamumui, tačiau chemoterapinio preparato dozės sumažinimas > 15 proc. be ar kartu su AC kurso/-ų atidėjimu > 7 d. ir < 85 proc. SDI yra susijęs su blogesniu išgyvenamumu. Lyginant su pacientais, kurių AC schema nebuvo modifikuota, tiems, kuriems buvo sumažinta dozė ir/ar atidėtas/-i kursas/-ai, rizika numirti galėtų padidėti 1,28 karto (PI 0,07-1,09; p = 0,067). Pasiekus < 85 proc. chemoterapinių preparatų SDI, lyginat su ≥ 85 proc. SDI, rizika numirti galėtų padidėti 2,35
31 karto (PI 0,96-5,74; p = 0,062). Nepakankamas rezultatų patikimumas susijęs su nedidele tiriamųjų imtimi (n = 94) ir tai, jog mažiau nei 10 proc. visų pacientų AC schema buvo modifikuota tikrai reikšmingai - buvo sumažinta dozė ir atidėtas/-i kursas/-ai ar atidėti 3 kursai. 61,7 proc. visų tirtųjų SDI buvo > 85 proc.
Apibendrinant tyrimo rezultatus galima teigti, jog sritinių limfmazgių pažeidimas (pN) buvo didžiausią įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui turėjęs prognostinis veiksnys. Mažesnis nei 85 proc. santykinis dozės intensyvumas buvo susijęs su blogesne 5-erių metų išgyvenamumo prognoze. Santykinei mirties rizikai įtaką turėjo pN, naviko dydis ir vietinis išplitimas (pT), nutolintų adjuvantinės chemoterapijos (AC) kursų skaičius ir naviko lokalizacija. AC modifikacijos buvo susijusios su didesne rizika numirti.
32
IŠVADOS
1. 2004-2012 m. LSMU ligoninės Kauno Klinikų filiale, Onkologijos ligoninėje, 94 pacientams, sirgusiems III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, buvo atliktas radikalus operacinis gydymas, skirti ir detaliai aprašyti šeši 5-FU/LV adjuvantinės chemoterapijos kursai. Iš jų buvo 41 vyras ir 53 moterys. Amžiaus vidurkis 66,03 ± 9,29 m., mediana 69,00 m.
2. Didesnis vietinis naviko išplitimas (pT) ir sritinių limfmazgių pažeidimas (pN) turėjo blogą įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui. Kiekvieni papildomi pacientų amžiaus metai riziką mirti per 5-erius metus nuo AC pradžios padidino 9 proc. Pacientai, sirgę gaubtinės žarnos vėžiu turėjo didesnę riziką numirti, nei pacientai, sirgę tiesiosios žarnos vėžiu. Charlson amžiaus ir komorbidiškumo indeksas, naviko lokalizacija pagal storosios žarnos išsidėstymą ir diferenciacijos laipsnis (pG) įtakos tiriamųjų 5 m. išgyvenamumui neturėjo
3. Nenustatėme reikšmingos adjuvantinės chemoterapijos (AC) modifikacijų įtakos pacientų 5-erių metų išgyvenamumui. Mažesnis nei 85 proc. santykinis dozės intensyvumas buvo susijęs su blogesne 5-erių metų išgyvenamumo prognoze. Pacientų rizika numirti padidėja su kiekvienu nutolintu AC kursu. Chemoterapinio preparato dozės sumažinimas > 15 proc. be ar kartu su AC kurso/-ų atidėjimu > 7 d. buvo susijęs su didesne rizika numirti.
4. Didžiausią įtaką pacientų 5-erių metų išgyvenamumui turėję prognostiniai veiksniai: pN, pT, pacientų amžius, naviko lokalizacija gaubtinėje ar tiesiojoje žarnoje ir nutolintų AC kursų skaičius.
33
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. McGuire S. World Cancer Report 2014. Geneva, Switzerland: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO Press, 2015. Adv Nutr. 2016;7(2):418–9. 2. Singh S, Kumar A, Singh SK, Jarial RK. Smailytė G, Alenknavičienė B. Nacionalinis vėžio institutas. Vėžys Lietuvoje 2012 metais [Internet]. Vilnius: UAB „Petro ofsetas“; 2015; Available from: http://www.nvi.lt/wp-content/uploads/2016/04/Vezys_lietuvoje_2012.pdf. 2012;1–4.
3. United Nations Development Programme. Human Development Indices and Indicators 2018. Statistical Update. 2018;123. Available from: http://www.hdr.undp.org/sites/default/files/2018_human_development_statistical_update.pdf %0Ahttp://www.hdr.undp.org/sites/default/files/2018_human_development_statistical_update .pdf%0Ahdr.undp.org/en/statistics/hdi
4. Čaplikas A. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministras. Įsakymas Nr. V-508 Dėl Storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos finansavimo programos patvirtinimo [elektroninis išteklius]. Vilnius, Lietuva: Lietuvos Respublikos Seimo kanceliarija; 2009. [žiūrėta 2019 m. rugsėjo 19 d.]. Prieiga per internetą: https://www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/TAR.18E44723B39F
5. Valstybinė ligonių kasa prie Sveikatos apsaugos ministerijos. Storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos finansavimo programos vykdymas [elektroninis išteklius]. Vilnius, Lietuva; 2019. [žiūrėta 2019 m. rugsėjo 19 d.]. Prieiga per internetą:
http://www.vlk.lt/veikla/veiklos-sritys/prevencines-programos/storosios-zarnos-vezio-ankstyvosios-diagnostikos-programa/Documents/0314%20storzarnvez.pdf
6. Abeloff MD. Abeloff’s clinical oncology. Churchill Livingstone/Elsevier; 2008. 2555 p. 7. Adjuvant Therapy for Patients With Colon and Rectal Cancer. JAMA J Am Med Assoc
[Internet]. 1990 Sep 19 [cited 2019 Mar 16];264(11):1444. Available from: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.1990.03450110090034
8. Charlson M, Szatrowski TP, Peterson J, Gold J. Validation of a combined comorbidity index. J Clin Epidemiol [Internet]. 1994 Nov 1 [cited 2019 Mar 26];47(11):1245–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7722560
9. Charlson Comorbidities Index. J Physiother [Internet]. 2016 Jul 1 [cited 2019 Mar 26];62(3):171. Available from: https://www-sciencedirect-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/science/article/pii/S1836955316300108
10. Yoon S-J, Kim E-J, Seo H-J, Oh I-H. The Association between Charlson Comorbidity Index and the Medical Care Cost of Cancer: A Retrospective Study. Biomed Res Int [Internet]. 2015 [cited 2019 Mar 27];2015:1–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26347086
11. Dessai S, Fasal R, Dipin J, Adarsh D, Balasubramanian S. Age-adjusted charlson comorbidity index and 30-day morbidity in pelvic surgeries. South Asian J Cancer [Internet]. 2018 [cited 2019 Mar 27];7(4):240. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30430092 12. Jørgensen TL, Hallas J, Friis S, Herrstedt J. Comorbidity in elderly cancer patients in relation
to overall and cancer-specific mortality. Br J Cancer [Internet]. 2012 Mar 21 [cited 2019 Mar 27];106(7):1353–60. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22353805
