LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
IMUNOLOGIJOS IR ALERGOLOGIJOS KLINIKA
BIOLOGINIAI SISTEMINIO UŽDEGIMO ŽYMENYS SERGANT
ALERGINĖMIS KVĖPAVIMO LIGOMIS
Vientisųjų studijų programos „Medicina” baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko: Gabrielė Liesytė Darbo vadovė: lekt. dr. Ieva Bajoriūnienė
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 5
3. PADĖKA ... 7
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8 7. SĄVOKOS ... 9 8. ĮVADAS ... 10 9. DARBO TIKSLAS ... 11 10. DARBO UŽDAVINIAI ... 11 11. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
11. 1. Alerginių kvėpavimo takų ligų epidemiologija ... 12
11. 2. Astmos fenotipai ... 12
11. 3. Alerginių kvėpavimo takų ligų patogenezė ... 13
11. 4. Alerginės kvėpavimo takų ligos ir sisteminis uždegimas ... 14
11. 5. Humoraliniai sisteminio uždegimo žymenys sergant astma ir alerginiu rinitu ... 15
11. 5. 1. C-reaktyvaus baltymo reikšmė astmos kontrolei ... 15
11. 5. 2. C-reaktyvaus baltymo reikšmė astmos sunkumui ir plaučių funkcijai ... 16
11. 5. 3. Kitų faktorių įtaka C-reaktyviajam baltymui ... 16
11. 5. 4. IgE ir astmos sunkumas bei plaučių funkcijos rodikliai ... 16
11. 6. Ląsteliniai sisteminio uždegimo žymenys sergant astma ir alerginiu rinitu ... 17
12. TYRIMO METODIKA ... 19
12. 1. Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka ... 19
12. 2. Tyrimo metodai ... 19
12. 3. Duomenų analizės metodai ... 20
13. REZULTATAI ... 21
13. 1. Bendri pacientų duomenys ... 21
13. 2. Sisteminio uždegimo žymenys sergant alerginėmis kvėpavimo takų ligomis ... 21
13. 3. Sisteminio uždegimo žymenys sergant alerginiu rinitu ... 22
13. 4. Sisteminio uždegimo žymenys sergant alergine astma ... 23
13. 5. Plaučių funkcijos ir uždegimo žymenų sąsajos sergant alerginėmis kvėpavimo ligomis ... 24
14. REZULTATŲ APTARIMAS ... 26
15. IŠVADOS... 28
1. SANTRAUKA
Autorius: Gabrielė Liesytė
Pavadinimas: Biologiniai sisteminio uždegimo žymenys sergant alerginėmis kvėpavimo ligomis
Tyrimo tikslas: Įvertinti sisteminio uždegimo žymenis periferiniame kraujyje sergant alerginėmis kvėpavimo ligomis
Uždaviniai: 1. Įvertinti periferinio kraujo (PK) humoralinių ir ląstelinių uždegimo žymenų savybes sergant alergine astma (AA) ir alerginiu rinitu (AR) bei palyginti juos su atitinkamais sveikų asmenų (SA) duomenimis. 2. Įvertinti sergančiųjų AA bei AR sisteminių uždegimo žymenų savybes atsižvelgiant į alerginės kvėpavimo ligos eigą ir kontrolę. 3. Įvertinti galimas sąsajas tarp sisteminių uždegimo žymenų bei plaučių funkcijos rodiklių sergantiems alerginėmis kvėpavimo ligomis.
Metodai ir tyrimo dalyviai: Retrospektyviai analizuoti 66 pacientų, sergančių AA ir/ar AR ambulatorinių kortelių duomenys, kurie nuo 2018 m. rugsėjo iki 2019 m. vasario buvo tirti ir gydyti LSMUL KK Imunologijos ir alergologijos klinikoje. Tiriamieji suskirstyti į grupes: 1) sergantieji AR (n=14); 2) sergantieji AA (n=42); 3) SA (n=10). Vertinta PK ląstelių sudėtis, C reaktyvus baltymas (CRB), imunoglobulinas (Ig) E ir forsuoto išvėpimo tūris per pirmą sekundę (FEV1). AA ir AR
sergantieji pagal ligos sunkumą suskirstyti į lengvos, vidutinės ir sunkios ligos kategorijas. AA sergantieji pagal kontrolės lygį suskirstyti į kontroliuojamos, iš dalies kontroliuojamos ir nekontroliuojamos astmos grupes.
Rezultatai: Sergančiųjų alerginėmis kvėpavimo ligomis grupėje nustatyta didesnis eozinofilų (0,3 x109/l vs 0,14 x109/l, p=0,02), limfocitų (2,24 x109/l vs 1,65 x109/l, p=0,005) kiekis ir IgE
(77,1U/ml vs 16,9U/ml, p=0,03) koncentracija PK lyginant su atitinkamais SA duomenimis. Didesnis eozinofilų kiekis PK nustatytas sergant nekontroliuojama AA lyginant su kontroliuojama (0,49 x109/l
vs 0,26 x109/l, p=0,03). Sergančiųjų sunkia AA grupėje nustatytas didesnis eozinofilų kiekis PK
lyginant su lengvos eigos AA (0,54 x109/l vs 0,37 x109/l, p=0,05). Nekontroliuojamos AA grupėje
FEV1 buvo reikšmingai mažesnis nei iš dalies kontroliuojamos ir kontroliuojamos AA grupėse (1,64l
vs 3,03l vs 3,57l, p<0,05).
Išvados: 1. Sergančių AR asmenų PK nustatytas didesnis limfocitų kiekis bei didesnė IgE koncentracija lyginant su sveikais asmenimis, o sergančiųjų AA grupėje – ir PK eozinofilų kiekis. 2.
buvo susijęs su astmos kontrole: sergantiems kontroliuojama AA nustatyta didesnė FEV1 reikšmė
2. SUMMARY
Author: Gabrielė Liesytė
Title: Biomarkers of systemic inflammation in patients with allergic airway diseases
Aim of the study: to evaluate biomarkers of systemic inflammation in peripheral blood in in patients with allergic airway diseases.
Objectives: 1. To analyse the count of inflammatory cells and humoral inflammatory markers in peripheral blood and compare them in patients with allergic asthma (AA) or allergic rhinitis (AR) with respective data of healthy individuals. 2. To evaluate the relationship between systemic inflammatory markers and disease control and severity level in patients with AA and AR. 3. To asses possible relationship between systemic inflammatory markers and lung function indicators in patients with allergic airway diseases.
Material and methods: This study consisted of retrospective analysis of medical records of 66 patients with AA and AR who were diagnosed and treated in the department of Immunology and Allergology in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences during the period from September, 2018 till February, 2019. Participants were divided into groups: 1) 14 patients had AR; 2) 42 had AA; 3) 10 people were included as a healthy control group. Medical data such as peripheral blood count, C-reactive protein (CRP), immunoglobulin E (IgE) and forced expiratory volume in the first second (FEV1) were collected. AA and AR patients were divided into 3 groups based on the
severity of the disease – mild, moderate, severe. Also, AA patients were classified into controlled, partially controlled and uncontrolled groups based on asthma control criteria.
Results: Patients with allergic airway diseases had significantly elevated blood eosinophil (0,3 x109/l vs 0,14 x109/l, p=0,02) and lymphocyte (2,24 x109/l vs 1,65 x109/l, p=0,005) counts as well
as serum IgE levels (77,1U/ml vs 16,9U/ml, p=0,03) when compared to healthy individuals. Patients in uncontrolled AA group had significantly higher eosinophil levels compared to controlled (0,49 x109/l
vs 0,26 x109/l, p=0,03) as well as severe AA group patients compared to mild (0,54 x109/l vs 0,37
x109/l, p=0,05). FEV
1 was significantly lower in uncontrolled AA group when compared to partially
controlled and controlled groups (1,64l vs 3,03l vs 3,57l, p<0,05).
and CRP) and FEV1, however FEV1 was related to asthma control: patients with controlled AA had
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistrinio darbo vadovei dr. Ievai Bajoriūnienei už palaikymą, rūpestį ir patarimus atliekant šį tyrimą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo. Baigiamasis magistro darbas nebuvo remiamas.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
2018m. gruodžio 10d. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centras išdavė leidimą moksliniam-tiriamajam darbui atlikti Nr. BEC-MF-166
6. SANTRUMPOS
GINA – Pasaulinė astmos iniciatyva (Global Initiative for Asthma).
ARIA – Alerginio rinito ir jo įtakos astmai organizacija (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) ISAAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood
PSO – Pasaulinė sveikatos organizacija AR – alerginis rinitas
AA – alerginė astma PK – periferinis kraujas
FEV1 – forsuotai iškvepiamas tūris per pirmąją sekundę (Forced expiratory volume in 1s). CRB – C reaktyvusis baltymas
IgE – E klasės imunoglobulinas. ENG – eritrocitų nusėdimo greitis
7. SĄVOKOS
Acetilcholinas: acetinės rūgšties ir cholino esteris, veikiantis kaip neuromediatorius, perduodant nervinį impulsą centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje.
Adipocitai: ląstelės, sudarančios riebalinį audinį, kuris skirtas saugoti energiją riebalų pavidalu. C-reaktyvusis baltymas: ūmios fazės, kepenyse sintezuojamas baltymas, randamas kraujo plazmoje, kurio koncentracija didėja kaip reakcija į uždegiminį procesą.
Chemokinai: mažų citokinų (signalą perduodančių baltymų) šeima, kuriuos sekretuoja ląstelės. Taip vadinami, nes geba sukelti chemotaksį, t.y. ląstelių judėjimą jas veikiant cheminiams dirgikliams. Citokinai: plati mažos molekulinės masės baltymų grupė, svarbi perduodant signalus tarp ląstelių ir moduliuojant imuninį atsaką.
Ekstravazacija: skysčių (šiuo atveju plazmos) ištekėjimas iš kraujagyslių.
Hepatocitai: pagrindinės kepenų parenchimos ląstelės, sudarančios 70-85% kepenų masės.
IgE antikūnai: baltymai, priklausantys imunoglobulinų E klasei, kuri ypač svarbi alerginių reakcijų patogenezėje. Šiuos baltymus gamina plazminės ląstelės alergeno patekimo vietoje.
Interleukinai: grupė citokinų, gaminamų leukocituose ir kitose imuninio atsako ląstelėse. Svarbūs imuninio atsako ir uždegimo grandinėje.
Plazmos fibrinogenas: kraujo plazmos glikoproteinas svarbus kaip krešėjimo faktorius. Rinorėja: sekreto tekėjimas iš nosies ertmės.
Serumo amiloidas A: kepenyse gaminamas, kraujo plazmoje cirkuliuojantis baltymas, priklausantis apolipoproteinų šeimai. Ūmios fazės serumo amiloidas A išskiriamas organizmui reaguojant į uždegiminį stimulą.
Spirometrija: labiausiai paplitęs plaučių funkciją atspindintis tyrimas. Matuoja oro kiekį ir greitį, kuriuo oras gali būti įkvėptas / iškvėptas. Gali būti naudingas nustatant sutrikimus, kaip astma, cistinė fibrozė ir lėtinė obstrukcinė plaučių liga.
Su kalcitonino genu susijęs peptidas (CGRP): baltymas, priklausantis kalcitoninų šeimai, gaminamas periferiniuose ir centriniuose neuronuose. Veikia kaip vazodilatatorius ir dalyvauja perduodant skausminį signalą.
Substancija P: neuropeptidas, veikiantis kaip neurotransmiteris ir neuromoduliatorius. Randamas galvos ir nugaros smegenyse ir siejamas su uždegiminiu procesu ir skausmu.
8. ĮVADAS
Alerginės kvėpavimo ligos šiandien ypač plačiai paplitusios visame pasaulyje. Sergamumas alerginiu rinitu (AR) siekia 10–40 % (nuo 2 % iki 25 % vaikų tarpe ir nuo 1 % iki 40 % suaugusiųjų) [1], o astma serga nuo 1 % iki 18 % atskirų šalių populiacijų [2]. Be to, sergamumo tendencijos tiek Lietuvoje, tiek pasaulyje yra didėjančios [3–5] ir vis daugiau pacientų skundžiasi abejomis alerginėmis ligomis [1]. Akivaizdu, kad šių ligų keliamos problemos šiuolaikinėje medicinoje vis aktualesnės, todėl svarbu suprasti jų patofiziologiją, ieškoti veiksnių, kurie daro įtaką jų eigai ir gerinti jų kontrolės rodiklius [6].
Astma – viena dažniausių lėtinių ligų pasaulyje, kurios paplitimas ypač auga pastaraisiais dešimtmečiais [3]. Astma apibūdinama kaip lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, pasireiškianti pasikartojančiais padidėjusio bronchų reaktyvumo ir kintamosios bronchų obstrukcijos sukeltais simptomais: švokštimu, dusuliu, krūtinės veržimu, kosuliu, praeinančiais savaime arba gydant [7]. Dažniausiai astma siejama su padidėjusiu kvėpavimo takų jautrumu tiesioginiams ar netiesioginiams stimulams ir persistuojančiu kvėpavimo takų uždegimu [2].
Alerginis rinitas apibūdinamas kaip uždegiminė nosies gleivinės reakcija, kuri atsiranda dėl su IgE antikūnais susijusio uždegimo pacientui susidūrus su alergenais [6]. Kliniškai pasireiškia 4-ių didžiųjų simptomų deriniu: rinorėja, čiauduliu, nosies niežėjimu ir obstrukcija [6]. Šie simptomai ženkliai blogina paciento gyvenimo kokybę – trikdo miegą, sukelia nuovargį, blogą nuotaiką ir netgi blogina kognityvines funkcijas. Taip pat alerginiu rinitu sergantiesiems dažniau pasireiškia konjunktyvitas, vidurinės ausies otitas, netaisyklingas sąkandis bei komorbidinės būklės kaip astma, atopinis dermatitas ir nosies polipai [8].
Minėtų klinikinių simptomų pasireiškimą lemia vietinis ir sisteminis uždegimas. Astmos ir alerginio rinito metu kvėpavimo takų gleivinė infiltruojama įvairiomis uždegiminėmis ląstelėmis, kaip eozinofilai, Th2 tipo limfocitai ir mastocitai. Šios ląstelės migruoja ir kaupiasi kvėpavimo takų gleivinėje ir patekus alergenui yra aktyvuojamos – išskiria uždegiminius mediatorius, kurie lemia bronchų lygiųjų raumenų konstrikciją, edemą ir gleivių hipersekreciją astmos atveju ir nosies gleivinės uždegimą alerginio rinito metu [6,9]. Tačiau uždegiminiai citokinai veikia ir sistemiškai: pritraukia eozinofilus iš kaulų čiulpų ir kitų periferinių šaltinių ir skatina tolesnę IgE klasės antikūnų ir kitų mediatorių produkciją [9]. Siekiant laboratoriškai įrodyti sisteminio uždegimo reikšmę, atliktas ne vienas tyrimas, kuriame analizuota uždegiminių žymenų kaip C reaktyviojo baltymo (CRB), serumo amiloido A ir plazmos fibrinogeno asociacija su astmos paplitimu [10–12]. Šio mokslinio tyrimo tikslas taip pat yra įvertinti ląstelinių ir humoralinių uždegimo žymenų reikšmę sergant astma ir alerginiu rinitu bei nustatyti jų sąsają su ligos sunkumu ir plaučių funkcija.
9. DARBO TIKSLAS
Įvertinti biologinius sisteminio uždegimo žymenis periferiniame kraujyje sergant alerginėmis kvėpavimo ligomis.
10. DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti periferinio kraujo humoralinių ir ląstelinių uždegimo žymenų savybes sergant alergine astma ir alerginiu rinitu bei palyginti juos su atitinkamais sveikų asmenų duomenimis.
2. Įvertinti sergančiųjų alergine astma bei alerginiu rinitu sisteminių uždegimo žymenų savybes atsižvelgiant į alerginės kvėpavimo ligos eigą ir kontrolę.
3. Įvertinti galimas sąsajas tarp sisteminių uždegimo žymenų bei plaučių funkcijos rodiklių sergantiems alerginėmis kvėpavimo ligomis.
11. LITERATŪROS APŽVALGA
11. 1. Alerginių kvėpavimo takų ligų epidemiologija
Alerginių kvėpavimo ligų, kaip astma ir alerginis rinitas, aktualumas nepaneigiamas: vis daugėja įrodymų, kad astmos ir kitų alerginių susirgimų, kaip alerginis rinitas ir atopinis dermatitas, sergamumo tendencija didėja [5]. Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) teigimu net 235 milijonai įvairaus amžiaus ir tautybių žmonių visame pasaulyje serga astma [13], t.y. astmos paplitimas siekia 1-18% atskirų šalių populiacijos [2,14]. Tačiau ilgametis ISAAC tyrimas, kurio metu buvo tirtas alerginių ligų paplitimas vaikų tarpe visame pasaulyje, atskleidė, kad astmos, alerginio rinito ir atopinio dermatito paplitimas ženkliai skyrėsi [5,15]. Jis nepriklausė nuo šalies išsivystymo lygio ir kai kuriose žemo ekonominio išsivystymo šalyse buvo panašus ar net didesnis nei išsivysčiusiose. Be to, paplitimas skyrėsi tarp atskirų tos pačios šalies regionų ar net to paties miesto centrų [15].
Tuo tarpu nuo alerginio rinito kenčia dar didesnė populiacijos dalis – nuo 10 % iki 40 % (Europoje paplitimas varijuoja tarp 17 % iki 28,5 %) [1]. Tačiau AR ir astma dažnai pasireiškia kartu: 19-38 % sergančiųjų AR tuo pačiu metu serga ir astma, o dar didesnė astma sergančių dalis tuo pačiu serga ir AR [16]. Be to, AR yra nepriklausomas rizikos veiksnys astmai išsivystyti ir vidutinis-sunkus AR daro įtaką astmos kontrolei [17].
Lietuvoje taip pat stebimas alerginių ligų paplitimo augimas. Lietuvoje atlikto ISAAC tyrimo duomenimis, astmos paplitimas nuo 1994 m. iki 2002 m. išaugo: 6–7 metų amžiaus grupėje padidėjo nuo 0,9 % iki 2,6 %, o 13–14 metų amžiaus grupėje – nuo 2,1 % iki 3,3 %. Tuo tarpu alerginio rinito paplitimas padidėjo nuo 1,4 % iki 2,4 % 6–7 metų amžiaus grupėje ir nuo 4,5 % iki 6,2 % 13–14 metų amžiaus grupėje. Taip pat reikšmingai padidėjo astmos ir alerginio rinito derinio paplitimas [18]. Tokias išvadas patvirtina ir 2017m. alerginių ligų paplitimo Lietuvoje apžvalga, kurios teigimu astmos ir AR ligotumo reikšmės 2006–2017 m. išaugo apie 3 kartus. Alergine astma 2017 m. sirgo daugiau nei 23 tūkst. asmenų, iš jų daugiau nei pusė – vaikai iki 19 m. (daugiausia 5–9 m. vaikai) [19].
11. 2. Astmos fenotipai
Astma – tai heterogeniška liga ir apima visą grupę klinikinių simptomų, lemiamų grįžtamos bronchų obstrukcijos ir padidėjusio bronchų reaktyvumo [20]. Toks astmos kaip ligos heterogeniškumas lėmė, kad šiuo metu astma skirstoma į daugybę skirtingų fenotipų, pagrįstų panašiais klinikiniais simptomais. Fenotipas dažniausiai apibūdinamas kaip savybė ar bruožas, kurio
atsiradimą lėmė genų ir aplinkos faktorių tarpusavio sąveika [21]. Tačiau tokia klinikinio astmos pasireiškimo įvairovė skatina mokslininkus toliau tirti kiekvieno fenotipo patofiziologinius mechanizmus, kurie galėtų lemti tokią heterogenišką ligos išraišką. 2018 m. GINA organizacijos rekomendacijose išskiriami šie dažniausi astmos fenotipai: alerginė ir nealerginė astma, vėlai prasidėjusi astma, astma susijusi su negrįžtama bronchų obstrukcija ir su nutukimu susijusi astma [2]. Tačiau toliau vystantis genetinių tyrimų galimybėms toks astmos fenotipavimas gali pasikeisti. Aptarsime klinikinėje praktikoje aktualiausius alerginės ir nealerginės astmos fenotipus.
Alerginė arba atopinė astma dažnai siejama su ankstyva ligos pradžia ir šeimine alerginių ligų, kaip atopinis dermatitas, alerginis rinitas ar alergija maistui, anamneze [22]. Įsijautrinimas alergenams, kaip žiedadulkės, namų dulkių erkės ar maisto produktai, patvirtinamas teigiamu odos dūrio testu ar radus padidėjusią bendro ar alergenui specifinio IgE koncentraciją [23,24]. Manoma, kad apie 60 % atvejų astma yra susijusi su alerginiais mechanizmais [25]. Nors atopija siejama su sunkesne ligos eiga (D’Amato su bendraautoriais rado, kad 50% sunkios astmos buvo alerginės kilmės [26]), tačiau yra ir tam prieštaraujančių rezultatų [27]. Alergine astma sergantys pacientai paprastai pasižymi geresniu atsaku į gydymą gliukokortikoidais [28].
Nealerginė arba neatopinė astma prasideda vyresniame amžiuje (dažniausiai 20 m. ir vyresniems) [20] ir skiriasi nuo alerginės, nes nėra susijusi su alergija t.y. ja sergantiems pacientams nenustatomas įsijautrinimas nei nuolatiniams, nei sezoniniams alergenams (tiriama atliekant odos dūrio testą ar specifinio IgE koncentracijos kraujyje tyrimą) [24]. Dažnai šie pacientai neserga kitomis alerginėmis ligomis ir neturi šeiminės alerginių ligų anamnezės [29]. Jos paplitimas siekia 10-33 % astma sergančiųjų ir dažniau pasireiškia moterų tarpe lyginant su alergine astma [29]. Atskirti fenotipą padeda ir periferinio kraujo pakitimai: būdingas padidėjęs eozinofilų skaičius (eozinofilinis uždegimas) ir normali IgE koncentracija [20,24,30]. Nealerginis ligos tipas linkęs būti sunkesnės eigos ir pasižymi blogesniu atsaku į gydymą [23,28].
11. 3. Alerginių kvėpavimo takų ligų patogenezė
Astmos ir alerginio rinito patogenezėje dalyvauja daug įvairių veiksnių, kurie veikdami kartu lemia klinikinių simptomų pasireiškimą. Astma – tai liga, kuriai būdinga persistuojantis kvėpavimo takų uždegimas, praeinanti obstrukcija, hiperreaktyvumas, kvėpavimo takų gleivinės infiltracija
(B limfocitų pagaminti IgE antikūnai prisitvirtina bazofilų ir mastocitų paviršiuje). Pakartotinai kontaktuojant su alergenu ir jo antigenams prisijungus prie IgE antikūnų, įvyksta staigi bazofilų ir mastocitų degranuliacija – išsiskiria leukotrienai, prostaglandinai ir histaminas – medžiagos, kurios lemia lygiųjų bronchų raumenų konstrikciją, uždegimą, edemą ir gleivių hipersekreciją astmos atveju [9] ir nosies gleivinės uždegimą alerginio rinito metu. Be to, vietiškai pagaminti chemokinai pritraukia kitas imuninio atsako ląsteles, kaip eozinofilai, makrofagai, neutrofilai ir T limfocitai. Eozinofilų išskiriami mediatoriai lemia ilgesnę bronchokonstrikciją ir pažeidžia kvėpavimo takų epitelį [31]. Visi šie pokyčiai lemia susiaurėjusius kvėpavimo takus ir atitinkamus astmos klinikinius simptomus [9].
Ne mažiau svarbi astmos patogenezės grandis – tai kvėpavimo takų remodeliacija t.y. kvėpavimo takų sienelės lygiųjų raumenų hipertrofija ir padidėjęs gleives produkuojančių struktūrų, kaip taurinės ląstelės ir submukozinės liaukos, skaičius [32]. Ši remodeliacija iš dalies lemiama pasikartojančio kvėpavimo takų epitelio pažeidimo ir eozinofilų bei epiteliocitų produkuojamų profibrotinių citokinų [33].
Be to, alerginis rinitas ir astma yra dažnai susijusios ir kartu pasireiškiančios būklės. Persistuojančio alerginio rinito metu uždegiminiai pokyčiai vyksta ne tik nosies gleivinėje, bet ir kvėpavimo takuose. Manoma, kad bronchokonstrikciją sukelia ir atitinkamus astmos simptomus išprovokuoja keletas mechanizmų. Alergenų, iritantų bei uždegiminių mediatorių stimuliuojami nosies epitelio neuronai iš sinapsinių pūslelių atpalaiduoja neuromediatorių acetilcholiną, kuris aktyvuodamas muskarininius receptorius, sukelia bronchų lygiųjų raumenų susitraukimą. Jį taip pat lemia neuronų išskiriamos medžiagos – substancija P ir su kalcitonino genu susijęs peptidas (CGRP) [34]. Toks parasimpatinės ir juntamosios nervinės sistemos atsakas taip pat lemia kraujo susikaupimą, nosies epitelio sustorėjimą, plazmos ekstravazaciją ir gleivių hiperprodukciją – pokyčius, kurie kliniškai pasireiškia dažniausiais alerginio rinito simptomais – rinorėja ir nosies obstrukcija.
Tačiau alerginių kvėpavimo takų patogenezėje svarbus ne tik vietinis, bet ir sisteminis uždegimas. Mastocitų degranuliacijos metu pasklidę citokinai veikia sistemiškai ir pritraukia eozinofilus iš kaulų čiulpų ir kitų periferinių šaltinių, tokiu būdu stimuliuodami tolesnę IgE klasės antikūnų ir kitų mediatorių produkciją. Citokinai interleukinas (IL)-4, IL-5, IL-6 ir IL-13 svarbūs, nes jie lemia persistuojantį alerginio uždegimo ciklą [9].
11. 4. Alerginės kvėpavimo takų ligos ir sisteminis uždegimas
Vietinis kvėpavimo takų uždegimas neginčijamai reikšmingas šių ligų patogenezėje, tačiau sisteminis uždegimas taip pat susijęs su ligos pasireiškimu ir jos sunkumu. Sisteminio uždegimo žymenys kaip CRB, ENG ir periferinio kraujo elementai (limfocitai, leukocitai, neutrofilai, eozinofilai)
yra lengvai ištiriami ir prieinami daugelyje šalių, todėl vis labiau gilinamasi į šių ūmios fazės žymenų įtaką alerginėms kvėpavimo takų ligoms. Büyüköztürk su bendraautoriais įrodė, kad serumo amiloidas A buvo reikšmingai didesnis astmos ir alerginio rinito pacientų grupėse lyginant su sveikų asmenų kontroline grupe [10]. Kitame tyrime rasta teigiama sąsaja tarp ūmios fazės baltymų, kaip plazmos fibrinogenas ir amiloidas A, bei astmos buvimo [11]. Dar vienoje epidemiologinėje studijoje rasta padidėjusi serumo CRB koncentracija nealerginės astmos grupėje [12]. Sisteminio uždegimo svarbą astmos patogenezėje galima įrodyti ir remiantis Chawes ir kt. atliktu tyrimu: padidėjęs CRB buvo susijęs su įsijautrinimu alergenams (tirta atliekant specifinio IgE tyrimą ir odos dūrio testą) mokyklinio amžiaus vaikų grupėje [35].
11. 5. Humoraliniai sisteminio uždegimo žymenys sergant astma ir alerginiu rinitu 11. 5. 1. C-reaktyvaus baltymo reikšmė astmos kontrolei
Didžioji dalis nagrinėtų tyrimų patvirtina sisteminio uždegimo prielaidą – randama statistiškai reikšmingai didesnė CRB koncentracija astma sergančiųjų grupėje lyginant su sveikais asmenimis [12,36–42]. Tačiau Vokietijoje atliktos studijos duomenys prieštaraujantys – nebuvo rasta CRB sąsajos su astma ar alerginiu rinitu, nei su įsijautrinimu alergenams [43]. Be to, dėl CRB įtakos alerginės ligos simptomams, eigai bei kontrolei, įvairių tyrimų rezultatai skiriasi.
Kony ir bendraautorių studija pademonstravo sąsajas tarp padidėjusio serumo CRB ir dažnesnio bronchų hiperreaktyvumo [44], kas leidžia daryti prielaidą, kad respiraciniai simptomai ir kvėpavimo takų hiperreaktyvumas yra susiję su sisteminiu uždegimu, t.y. didesnė CRB koncentracija lemia blogesnę ligos kontrolę. Sisteminio uždegimo, CRB ir astmos ryšį patvirtina Kasayama ir kt. atliktas tyrimas – pradėjus gydymą inhaliuojamais steroidais, pacientų CRB reikšmingai sumažėjo ir plaučių funkcija pagerėjo [42]. Arif ir kt. tyrime rasta, kad švokštimas ir naktinis kosulys, kurie naudojami kaip astmos kontrolės kriterijai, buvo susiję su aukštesniu CRB [38]. Monadi ir kt. tyrimo rezultatai patvirtina ankstesnes išvadas – nekontroliuojamos astmos grupėje rasta didesnė CRB koncentracija lyginant su kontroliuojamos [39].
Tačiau Olafsdottir ir kt. atliktame epidemiologiniame tyrime nors ir rastas reikšmingas ryšys tarp padidėjusio CRB ir respiracinių simptomų pasireiškimo, bet tik nealerginės astmos grupėje. Tai
11. 5. 2. C-reaktyvaus baltymo reikšmė astmos sunkumui ir plaučių funkcijai
Sävykoski ir kt. tyrė CRB ir astmos sunkumo sąsają – vidutinio sunkumo astmos grupėje rasta statistiškai reikšmingai aukštesnė CRB koncentracija nei lengvos astmos grupėje [45]. Qian su bendraautoriais patvirtino šią išvadą: sunkios astmos grupėje CRB koncentracija buvo didesnė nei vidutinės ar lengvos. Be to, CRB buvo neigiamai susijęs su plaučių funkcijos rodikliu FEV1 lengvos ir
vidutinės astmos grupėse, t.y. didėjant CRB koncentracijai, mažėjo spirometrijos parodymai [46]. Kilic tyrimo rezultatai taip pat neprieštaravo anksčiau aptartiesiems – rasta, kad CRB koncentracija susijusi tiek su astmos sunkumo, tiek su kontrolės lygiu. Tačiau reikšmingos koreliacijos tarp CRB ir FEV1 rasta nebuvo [40].
Takemura ir kt. atliktame tyrime rasta neigiama koreliacija tarp CRB ir plaučių funkcijos rodiklių ir teigiamas ryšys tarp CRB ir skreplių eozinofilijos steroidų nevartojusių pacientų grupėje [36]. Halvani ir kt. atlikta studija patvirtino šiuos rezultatus: rasta neigiama koreliacija tarp CRB ir FEV1 taip pat steroidų nevartojusių grupėje [37]. Be to, ilgametė studija, vertinusi plaučių funkcijos ir
sisteminio uždegimo sąsają, nustatė, kad mažėjant CRB, gerėja paciento spirometrijos parodymai [47]. Tačiau yra ir prieštaraujančių duomenų: Sigari ir kt. atliktame tyrime reikšmingos sąsajos tarp CRB ir astmos kontrolės nei tarp CRB ir FEV1 nebuvo rasta [48].
11. 5. 3. Kitų faktorių įtaka C-reaktyviajam baltymui
Ne tik astma, bet ir daugelis kitų faktorių gali daryti įtaką CRB koncentracijai serume, pavyzdžiui, širdies ir kraujagyslių sistemos ligos [49,50], cukrinis diabetas bei nutukimas (dėl adipocitų išskiriamo uždegiminio citokino IL-6, kuris stimuliuoja CRB sintezę hepatocituose [51]). Tai patvirtina tyrimas, kurio metu rasta sąsaja tarp svorio sumažėjimo nutukusių moterų grupėje ir pagerėjusios gliukozės tolerancijos bei sumažėjusių uždegiminių žymenų kaip CRB ir IL-6 [52]. Rūkymas – tai kitas faktorius, galintis sąlygoti didesnę CRB koncentraciją serume ir nutraukus rūkymą stebima mažėjanti CRB ir IL-6 koncentracija [49]. Atsižvelgiant į šiuos faktorius, nelengva suprasti, ar CRB buvo padidėjęs tik dėl astmos sukelto sisteminio uždegimo, ar dėl kitų veiksnių poveikio.
11. 5. 4. IgE ir astmos sunkumas bei plaučių funkcijos rodikliai
Lyginant astma sergančius ir sveikus individus, didžioji dalis tyrimų patvirtina, kad serumo IgE koncentracija reikšmingai didesnė astma sergančiųjų grupėje [46,53,54]. Tačiau sąsajos tarp
Serumo IgE klasės antikūnų radimas gali padėti ne tik diagnozuoti paciento sensibilizaciją ir alerginę ligą, bet ir prognozuoti alerginės ligos eigą bei plaučių funkcijos rodiklius – didėjant alergenui specifinio ar bendro IgE koncentracijai, dažniau pasireiškia respiraciniai simptomai kaip švokštimas ir sumažėję plaučių funkcijos rodikliai [53]. Tokia tendencija pastebėta ir Haselkorn ir kt. jungtinėje studijoje: sunki astma vaikų ir paauglių tarpe buvo susijusi su gretutinėmis alerginėmis ligomis kaip AR, su alerginiu įsijautrinimu ir aukšta IgE koncentracija – jai didėjant stebėtas mažėjantis FEV1/FVC
[55]. Rajendra su bendraautoriais patvirtino reikšmingą neigiamą koreliaciją tarp bendro bei alergenui specifinio IgE bei plaučių funkcijos rodiklių astma sergančių jaunų suaugusiųjų grupėje [56]. Tačiau Luzak ir kt. tyrimo rezultatai priešingi: tiriant astma, alerginiu rinitu sergančius bei sveikus paauglius, įsijautrinimas 1-am, 2-iems ar daugeliui oro alergenų nebuvo reikšmingai susijęs su plaučių funkcijos rodikliais [57].
IgE koncentracijos vertinimas gali padėti ir nustatant astmos sunkumą. Ahmad ir bendraautoriai rado reikšmingai didesnę IgE koncentraciją sunkios astmos grupėje ar astmos paūmėjimų metu [53]. Whitney ir kt. atliktos studijos patvirtino tokią sąsają: aukštesnė IgE koncentracija tiek alerginės, tiek nealerginės astmos grupėse buvo susijusi su sunkesne astmos eiga ir didesne frakcine iškvepiamo azoto oksido koncentracija (FeNO) [58,59]. Matsui ir kt. tyrimas rado, kad aukšta IgE koncentracija buvo susijusi su dažnesniais paūmėjimais ir hospitalizacija per paskutinius 12 mėnesių bei blogesniais plaučių funkcijos rodikliais ir aukštesniu FeNO [60].
Apibendrinant šias studijas galima pastebėti, kad alergenui specifinio IgE koncentracija dažniausiai neigiamai susijusi su spirometriniais parodymais ir astmos sunkumo klase. Tačiau rezultatai turėtų būti interpretuojami atsargiai, nes dėl taikomų metodų įvairovės dažnai skiriasi.
11. 6. Ląsteliniai sisteminio uždegimo žymenys sergant astma ir alerginiu rinitu
Eozinofilai – tai kitas uždegimo mediatorius dalyvaujantis alerginių kvėpavimo takų ligų patogenezėje. Daugelis tyrimų patvirtina, kad periferinio kraujo eozinofilų koncentracija didesnė astma sergančių, ypač steroidais negydomų, nei sveikų individų grupėje [37,46,61], o pritaikius gydymą steroidais, kraujo eozinofilija sumažėjo [62]. Silvestri ir bendraautorių tyrimas parodė, kad steroidų nevartojusių astma sergančių vaikų grupėje bendro ir Dermatophagoides pteronyssinus specifinio IgE koncentracija buvo reikšmingai teigiamai susijusi su kraujo eozinofilija, tačiau ne su
tyrimas rado kraujo eozinofilijos ir bronchų hiperreaktyvumo sąsają [64] t.y. eozinofilų skaičius galimai apibūdina ligos kontrolės lygį ir sunkumą.
Be to, eozinofilų kiekis svarbus įvertinant galimą astmos fenotipą – kraujo ir skreplių eozinofilija dažniau pastebima sunkia eozinofiline astma sergantiems pacientams [62] ir skreplių eozinofilija yra susijusi su bendro IgE koncentracija [65].
Visgi, spręsti apie periferinio kraujo eozinofiliją kaip galimą sisteminio uždegimo žymenį sergant alerginėmis kvėpavimo takų ligomis sunku. Kai kurių tyrimų metu randamos koreliacijos yra statistiškai nereikšmingos ir išvados kontraversiškos. Neabejotina, kad CRB ir periferinio kraujo uždegiminės ląstelės yra susijusios su jau aptartu sisteminiu uždegimu sergant alerginėmis kvėpavimo takų ligomis, tačiau siekiant suprasti jų kaip uždegiminių žymenų panaudojimo galimybes, reikalingi tolimesni tyrimai.
12. TYRIMO METODIKA
12. 1. Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka
Tyrime dalyvavo 66 pacientai: 56 sergantieji ir 10 sveikų asmenų. Pacientai nuo 2018 m. rugsėjo iki 2019 m. vasario mėnesio buvo tirti ir gydyti LSMUL KK Imunologijos ir alergologijos klinikoje ir tyrimo tikslais buvo retrospektyviai analizuoti jų ambulatorinių kortelių duomenys – vertinti šių pacientų demografiniai (amžius ir lytis) ir klinikiniai (simptomai, kurie atspindėjo AA kontrolės lygį ir AR sunkumą) duomenys, fiksuoti spirometrijos ir laboratorinių tyrimų rodikliai (periferinio kraujo tyrimo, CRB, IgE).
Į tiriamųjų grupę įtraukti vyresni nei 18m. amžiaus pacientai, kuriems pagal GINA ar ARIA tarptautines rekomendacijas atitinkamai diagnozuota astma ar alerginis rinitas. Tiriamieji suskirstyti į grupes: 1) sergantieji alerginiu rinitu (n=14); 2) sergantieji alergine astma (n=42) 3) sveiki kontrolinės grupės asmenys (n=10). Remiantis GINA 2015 m. nustatytais kriterijais ir Lietuvos suaugusiųjų astmos diagnostikos ir gydymo sutarimu 2015 m., alergine astma sergantys pacientai pagal ligos sunkumą ir atitinkamą gydymo pakopą buvo suskirstyti į tris kategorijas: lengvos, vidutinės ir sunkios astmos. Pagal kontrolės lygį (vertintas remiantis per paskutines 4sav. pasireiškusiais ligos požymiais ir kitais kriterijais, kuriuos įvertina pacientas retrospektyviai) – į kontroliuojamos, iš dalies kontroliuojamos ir nekontroliuojamos astmos grupes [2,7]. Sergantieji alerginiu rinitu pagal ARIA 2001 m. rekomendacijas suskirstyti į persistuojančios lengvos ir persistuojančios vidutinės / sunkios ligos kategorijos [1]. Kontrolinę grupę sudarė vyresni nei 18m. amžiaus žmonės, nesergantys alergine ar kita lėtine liga, galinčia turėti įtakos tyrimo rezultatams.
12. 2. Tyrimo metodai
Alerginei astmos kilmei nustatyti atlikti odos dūrio mėginiai, naudojant ,,Allergy therapeutics“ (UK) diagnostinius alergenus: Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, 12 žolių žiedadulkių, beržinių medžių žiedadulkių, piktžolių diagnostinius alergenus. Teigiamai kontrolei naudotas 10 mg/ml histamino hidrochlorido tirpalas, neigiamai – fiziologinis
Periferinio kraujo tyrimas atliktas automatiniu hemoanaliztoriumi ,,Sysmex XE-7000“ (Japonija). Serumo CRB koncentracijos tyrimas atliktas analizatoriumi ,,BNTM100 N“, naudojant CRB nustatymo reagentų rinkinį (Dade Behring, JAV). IgE koncentracijai serume nustatyti naudotas imunofermentinis ELISA (angl. k. enzyme linked immunosorbent assay) metodas. Tyrimo rezultatas išreiškiamas U/ml matavimo vienetais.
Plaučių funkcija tirta spirometru ,,Smart ptf®“ (Vokietija). Tiriamieji 12 val. iki tyrimo nevartojo ilgo poveikio, o 6 val. iki tyrimo trumpo poveikio bronchus plečiančių vaistų. Geriausias tyrimas išrinktas iš 3 kokybiškai atliktų forsuoto iškvėpimo veiksmų, nustatant didžiausią FEV1,
išreikštą litrais.
12. 3. Duomenų analizės metodai
Rezultatai apskaičiuoti naudojant statistinės duomenų kaupimo ir analizės programą STATA SE 12.0. Pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo α=0,05. Skaičiavimams naudoti neparametriniai testai, nes atskirų tyrimo grupių imtys nepatenkino parametrinių dydžių reikalavimų ir duomenų skirstinys buvo nenormalus. Rodikliams palyginti tarp dviejų tiriamųjų grupių buvo naudotas Mann-Whitney U testas, o skirtumams tarp trijų kintamųjų grupių – Kruskal-Wallis testas. Skirtumai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<α (p<0,05). Ryšiui tarp dviejų kintamųjų įvertinti naudotas Spearman koreliacijos koeficientas.
13. REZULTATAI
13. 1. Bendri pacientų duomenys
Tyrime dalyvavo 56 pacientai ir 10 sveikų asmenų – iš viso 45 moterys ir 21 vyras. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 35,2 m. ± 12,34 (min 19 m. max 71 m.). Moterų amžiaus vidurkis buvo 35,8m. ± 11,94, vyrų – 33,85 m. ± 13,36. Iš tirtų pacientų 14 sirgo alerginiu rinitu (25 % visų pacientų), 42 – alergine astma (75 %) (iš jų 32 pacientai sirgo alergine astma ir alerginiu rinitu (76 %)).
Alergine astma sergantieji (n=42) buvo suskirstyti pagal 2015 metais GINA nustatytus kriterijus: 27 pacientams nustatyta kontroliuojama AA (64,3 %), 11-ai pacientų – iš dalies kontroliuojama AA (26,2 %), 4-iems pacientams – nekontroliuojama AA (9,5 %).
Skirstant pagal ligos sunkumą, 19 pacientų pateko į lengvos eigos AA kategoriją (44,2 %) (buvo reikalingas 1 ar 2 pakopos gydymas), 17 pacientų – vidutinio sunkumo (40,5 %) (3 pakopos gydymas) ir 6 pacientai sirgo sunkia AA (14,3 %) (4-5 pakopos gydymas).
Alerginiu rinitu sergantieji (n=14) skirstyti pagal ligos sunkumą: 6 pacientai sirgo persistuojančiu lengvu (43,5 %), o 8 – vidutinės / sunkios eigos alerginiu rinitu (56,5 %).
13. 2. Sisteminio uždegimo žymenys sergant alerginėmis kvėpavimo takų ligomis Sergančiųjų AA ir visų sergančių alerginėmis kvėpavimo takų ligomis grupėse buvo nustatytas reikšmingai didesnis eozinofilų (p=0,02 ir p=0,001) ir limfocitų (p=0,005 ir p=0,0081) skaičius periferiniame kraujyje lyginant su sveikų asmenų kontroline grupe (1 ir 2 lentelės). AR grupėje PK limfocitų skaičius taip pat buvo didesnis nei kontrolinės grupės (p=0,012) (2 lentelė).
Kitų kraujo ląstelių (bendro leukocitų ir neutrofilų) kiekių skirtumai grupėse nebuvo
statistiškai reikšmingi. IgE koncentracija serume buvo reikšmingai didesnė sergančių AA, AR ir visų sergančiųjų grupėse (p=0,03, p=0,0033, p=0,03).
CRB koncentracija tirtose grupėse reikšmingai nesiskyrė. Palyginimai atlikti pritaikius Mann-Whitney testą, skirtumas laikytas reikšmingu, kai gauta p<0,05.
Limf, x109/l 2,24 1,65 0,005
Neu, x109/l 3,95 3,73 0,5
CRB, mg/l 1,83 2,14 0,83
IgE, U/ml 77,1 16,9 0,03
2 lentelė. PK uždegimo žymenų medianų palyginimas sveikų ir sergančių AA ir AR grupėse
Analitė AA sergantys (n=42) Kontrolinė grupė (n=10) p AR sergantys (n=14) Kontrolinė grupė (n=10) p Leu, x109/l 6,89 5,96 0,061 6,69 5,96 0,20 Eoz, x109/l 0,31 0,14 0,001 0,25 0,14 0,11 Limf, x109/l 2,35 1,65 0,0081 2,11 1,65 0,012 Neu, x109/l 4,73 3,73 0,51 3,69 3,73 0,90 CRB, mg/l 1,86 2,14 0,87 1,81 2,14 0,30 IgE, U/ml 85,95 16,9 0,0033 68,75 16,9 0,03
13. 3. Sisteminio uždegimo žymenys sergant alerginiu rinitu
Lyginant uždegimo žymenis tarp persistuojančiu lengvu ir vidutiniu / sunkiu alerginiu rinitu sergančiųjų, statistiškai reikšmingų skirtumų tarp matuotų rodiklių nenustatyta (4 lentelė).
3 lentelė. PK uždegimo žymenų medianų palyginimas skirtingo sunkumo alerginio rinito grupėse
Analitė Persistuojantis lengvas (n=6) Persistuojantis vidutinis / sunkus (n=8) p
Leuk, x109/l 6,73 6,64 0,79 Eoz, x109/l 0,26 0,25 0,84 Limf, x109/l 2,57 2,03 0,15 Neu, x109/l 3,75 3,66 0,79 CRB, mg/l 1,89 1,73 0,79 IgE, U/ml 47,55 197,75 0,15
13. 4. Sisteminio uždegimo žymenys sergant alergine astma
Periferinio kraujo eozinofilų skaičius buvo didesnis nekontroliuojamos AA grupėje lyginant su kontroliuojamos ir iš dalies kontroliuojamos AA grupėmis (p=0,05). Nekontroliuojamos AA grupėje eozinofilų skaičius buvo didesnis nei kontroliuojamos (p=0,03), o tarp kitų grupių nesiskyrė. Ląstelinių (leukocitų, limfocitų, neutrofilų) ir humoralinių (CRB) uždegimo žymenų kiekis tarp sergančiųjų kontroliuojama, dalinai kontroliuojama ir nekontroliuojama AA nesiskyrė (rezultatai 5 lentelėje).
Periferinio kraujo eozinofilų kiekis buvo didesnis sunkios AA grupėje lyginant su lengvos ir vidutinės eigos grupėmis (p=0,039). Sunkios AA eigos grupėje eozinofilų skaičius buvo reikšmingai didesnis nei lengvos (p=0,05), o tarp kitų grupių nesiskyrė. Reikšmingų skirtumų tarp kitų rodiklių nenustatyta (rezultatai 6 lentelėje).
4 lentelė. Uždegimo žymenų medianų palyginimas tarp skirtingos kontrolės astmos grupių
Analitė Kontroliuojama (n=27)
Iš dalies kontroliuojama (n=11) Nekontroliuojama (n=11) p Leu, x109/l 6,86 6,68 8,38 0,18 Eoz, x109/l 0,26 0,39 0,49 0,05 Limf x109/l 2,39 2,45 1,60 0,52 Neu, x109/l 4,06 3,16 6,16 0,16 CRB, mg/l 1,85 2,45 2,29 0,57 IgE, U/ml 85,90 72,12 114,50 0,53
5 lentelė. Uždegimo žymenų medianų palyginimas skirtingo sunkumo astmos grupėse
Analitė Lengva (n=19) Vidutinė (n=17) Sunki (n=6) p
Leu, x109/l 6,92 6,74 8,01 0,71
Eoz, x109/l 0,37 0,31 0,54 0,039
Limf, x109/l 2,48 2,34 1,61 0,23
Neu, x109/l 4,01 3,76 6,89 0,37
Kontroliuojamos AA grupės pacientų FEV1 rodiklio mediana buvo 3,57 litro, iš dalies
kontroliuojamos – 3,03 litro, nekontroliuojamos – 1,64 litro. Nekontroliuojamos AA grupės pacientų FEV1 buvo reikšmingai mažesnis nei kontroliuojamos (p=0,096) ir nei dalinai kontroliuojamos AA
grupių (p=0,05).
13. 5. Plaučių funkcijos ir uždegimo žymenų sąsajos sergant alerginėmis kvėpavimo ligomis
Vertinant ląstelinių (leukocitai, limfocitai, eozinofilai, neutrofilai) ir humoralinių (CRB, IgE) uždegimo rodiklių ir FEV1 sąsają, reikšmingų koreliacijų nenustatyta. Leukocitai, eozinofilai,
neutrofilai, CRB ir IgE buvo neigiamai susiję su FEV1, t.y. didėjant uždegiminio rodiklio reikšmei,
stebėta mažėjanti FEV1 reikšmė. Tačiau visais atvejais Spearmano koreliacijos koeficientas rodė labai
14. REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktame tyrime vertinome sisteminio uždegimo pasireiškimą ir jo įtaką alerginėms kvėpavimo takų ligoms – šiuo atveju alerginei astmai ir alerginiam rinitui. Lygindami periferinio kraujo elementų, leukocitų, neutrofilų, eozinofilų ir limfocitų, skirtumus sergančių ir sveikų asmenų kraujyje, pastebėjome, kad AA, AR ir visų sergančiųjų grupėse limfocitų, o AA ir visų pacientų grupėse ir eozinofilų kiekis buvo statistiškai reikšmingai didesnis. Apžvelgiant įvairius tyrimus taip pat teigiama, kad eozinofilų kiekis didesnis astma sergančių nei sveikų žmonių kraujyje [37,46,61]. Be to, nustatėme, kad eozinofilų kiekis susijęs su astmos kontrole ir sunkumu: nekontroliuojamos astmos grupėje buvo didesnis nei kontroliuojamos astmos. Sunkios astmos grupėje buvo didesnis nei lengvos eigos grupėje. Keletas literatūros šaltinių pateikia panašius rezultatus – Amelink su bendraautoriais rado kraujo eozinofilų ir neutrofilų sąsają su astmos sunkumu [63]. Tačiau kraujo eozinofilijos ir plaučių funkcijos rodiklio FEV1 reikšmingos koreliacijos nustatyti nepavyko, nors tokia neigiama
koreliacija aprašoma kai kuriuose tyrimuose [37].
Taip pat vertinome CRB koncentraciją sergančių ir sveikų asmenų grupėse. Tačiau priešingai nei didžiojoje dalyje aptartų mokslinių tyrimų [12,36–42] reikšmingo CRB koncentracijos skirtumo tarp AA, AR ir visų sergančiųjų bei kontrolinės grupės nenustatėme. Büyüköztürk ir kt. tyrime taip pat nenustatyta CRB koncentracijos skirtumo tarp AR sergančių ir sveikų asmenų [10]. Mokslinėje literatūroje minimas didėjančios CRB koncentracijos ir blogėjančios astmos kontrolės ryšys [38,39,42,44], tačiau mūsų atliktame tyrime tokio ryšio nenustatėme. Tyrėme CRB ir astmos sunkumo sąsają, kuri plačiai aprašoma įvairiuose tyrimuose. Nemaža jų dalis patvirtino išvadą, kad CRB koncentracija didėja sunkėjant astmos eigai [40,45,46]. Tačiau kai kurie tyrimai pabrėžė, kad tik steroidų nevartojusių pacientų tarpe CRB buvo susijęs su sunkesne astmos eiga [36,37], nes steroidinių vaistų veikimas yra pagrįstas sisteminio uždegimo mažinimu [42]. Didžioji dalis mūsų tyrime dalyvavusių pacientų buvo gydomi gliukokortikoidais (inhaliuojamais steroidais buvo gydomi sergantieji alergine astma, kuriems paskirta 2 ir aukštesnė gydymo pakopa bei intranazaliniais steroidais gydyti pacientai, kurie serga vidutiniu / sunkiu alerginiu rinitu). Galbūt dėl gydymo gliukokortikoidais bei dėl mažos tiriamųjų grupės mūsų atliktame tyrime CRB nesiskyrė nei tarp skirtingos astmos kontrolės ir sunkumo grupių, nei tarp lengvo ir vidutinio / sunkaus AR grupių.
Vertinant CRB ir plaučių funkcijos rodiklio FEV1 sąsają, nemažai tyrimų patvirtino, kad CRB
yra neigiamai susijęs su FEV1, t.y. didėjant CRB koncentracijai, mažėja spirometrijos rodikliai
[36,37,46,47]. Tačiau mūsų tyrimo metu reikšmingos CRB ir FEV1 koreliacijos rasta nebuvo. Visgi,
Galiausiai lyginome humoralinio uždegimo žymens IgE koncentraciją sergant alerginėmis kvėpavimo takų ligomis. Įvairūs šaltiniai aprašo, kad serumo IgE koncentracija reikšmingai didesnė astma sergančiųjų grupėje lyginant su sveikais asmenimis [46,53,54]. Mūsų atlikto tyrimo metu gauti panašūs rezultatai – nustatėme, kad IgE buvo reikšmingai padidėjęs AA, AR ir visų sergančiųjų grupėse lyginant su kontroline grupe. Literatūroje dažnai aprašomas ir IgE koncentracijos ryšys su astmos simptomų pasireiškimo dažniu, t.y. ligos kontrole ir sunkumu [53,58–60] bei su mažesniais plaučių funkciją atspindinčiais rodikliais [53,55,56]. Tačiau mūsų tyrime IgE koncentracija skirtingo astmos sunkumo ir kontrolės grupėse nesiskyrė ir nebuvo susijusi su FEV1 reikšme.
Apibendrinant atlikto tyrimo duomenis, nustatyta, kad AA, AR ir abejomis alerginėmis kvėpavimo ligomis sergančių pacientų kraujyje buvo statistiškai reikšmingai didesnis eozinofilų (išskyrus AR) ir limfocitų skaičius bei IgE koncentracija lyginant su sveikais asmenimis. Taip pat rastas didesnis periferinio kraujo eozinofilų kiekis nekontroliuojamos ir sunkios astmos grupėse lyginant su kontroliuojama bei lengvos eigos astma. FEV1 taip pat reikšmingai skyrėsi skirtingos
astmos kontrolės grupėse. Šio tyrimo trūkumai buvo maža tiriamųjų imtis ir retrospektyviai analizuoti pacientų duomenys, dėl ko nebuvo galima kontroliuoti tyrimo proceso. Galimai dėl šių priežasčių, tyrimo rezultatai ne visuomet sutapo su literatūroje aprašomais – dažnai minimos CRB ir IgE neigiamos koreliacijos su astmos kontrole ir eiga nustatyti nepavyko.
15. IŠVADOS
1. Sergančiųjų alerginiu rinitu asmenų periferiniame kraujyje nustatytas didesnis limfocitų kiekis bei didesnė IgE koncentracija lyginant su sveikais asmenimis, o sergančiųjų alergine astma grupėje – ir periferinio kraujo eozinofilų kiekis.
2. Sergančiųjų sunkia ir nekontroliuojama alergine astma grupėse nustatytas didesnis periferinio kraujo eozinofilų kiekis lyginant su lengvos eigos alergine astma sergančiaisiais bei sergančiais kontroliuojama alergine astma.
3. Sergantiems alerginėmis kvėpavimo takų ligomis reikšmingų sąsajų tarp matuotų sisteminio uždegimo žymenų (leukocitų, eozinofilų, neutrofilų, limfocitų, IgE ir CRB) periferiniame kraujyje ir plaučių funkcijos (FEV1) nenustatyta, tačiau FEV1 buvo susijęs su astmos kontrole:
sergantiems kontroliuojama alergine astma nustatyta didesnė FEV1 reikšmė lyginant su dalinai
kontroliuojama ir nekontroliuojama alergine astma sergančiais asmenimis.
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Brożek JL, Bousquet J, Agache I, Agarwal A, Bachert C, Bosnic-Anticevich S, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines—2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):950–8.
2. GINA. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2018 [Internet]. 2018 p. 1–160.
3. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: Executive summary of the GINA Dissemination Committee Report [Internet]. Vol. 59, Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2004
4. Rūta Ustinavičienė, Aušra Želvienė HI. Alerginiai Susirgimai Lietuvoje: Ligotumas Ir Tendencijos. 2015;3(3):47–50.
5. Asher MI, Montefort S, Björkstén B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet [Internet]. 2006 Aug 26
6. Varshney J, Varshney H. Allergic rhinitis: An overview. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg [Internet]. 2015 Jun
7. Sakalauskas R, Danila E, Malakauskas K, Zablockis R, Bagdonas A, Biekšienė K, et al. Astmos Diagnostikos Ir Gydymo Sutarimas 2015 [Internet]. 2015.
8. Kaliner MA. Allergic rhinitis. In: Neuropeptides in Respiratory Medicine [Internet]. Elsevier; 2017
9. Agrawal DK, Shao Z. Pathogenesis of allergic airway inflammation. Current Allergy and Asthma Reports. 2010.
10. Büyüköztürk S, Gelincik AA, Genç S, Koçak H, Oneriyidogan Y, Erden S, et al. Acute phase reactants in allergic airway disease. Tohoku J Exp Med [Internet]. 2004 Nov
11. Jousilahti P, Salomaa V, Hakala K, Rasi V, Vahtera E, Palosuo T. The association of sensitive systemic inflammation markers with bronchial asthma. Ann Allergy, Asthma Immunol
[Internet]. 2002 Oct
14. FitzGerald M, Zar HJ, Barnes PJ, Hurd SS, Ohta K, Bateman ED, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2007;31(1):143– 78.
15. Mallol J, Crane J, von Mutius E, Odhiambo J, Keil U, Stewart A. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: A global synthesis. Allergol Immunopathol (Madr) [Internet]. 2013 Mar 1
16. Compalati E, Ridolo E, Passalacqua G, Braido F, Villa E, Canonica GW. The link between allergic rhinitis and asthma: The united airways disease [Internet]. Vol. 6, Expert Review of Clinical Immunology. 2010
17. Khan DA. Allergic rhinitis and asthma: Epidemiology and common pathophysiology. In: Allergy and Asthma Proceedings [Internet]. 2014
18. Jolanta Kudzytė, Eugenijus Griška JB. Vaikų bronchų astmos, alerginio rinito ir atopinio dermatito bei jiems būdingų simptomų paplitimo kaita tarp 6–7 metų Kauno miesto moksleivių (ISAAC tyrimo I ir III fazės rezultatai). Medicina (Kaunas) 2008; 44 (12): 944-952 [Internet]. 2008
19. INSTITUTO H, CENTRAS SI. Su klimato kaita susijusių alerginių ligų paplitimo 2017 m . Lietuvoje apžvalga. 2018;5(5).
20. Wenzel SE. Asthma phenotypes: The evolution from clinical to molecular approaches [Internet]. Vol. 18, Nature Medicine. 2012
21. Deliu M, Belgrave D, Sperrin M, Buchan I, Custovic A. Expert Review of Clinical Immunology Asthma phenotypes in childhood Asthma phenotypes in childhood. Custovic Expert Rev Clin Immunol [Internet]. 2017;137:705–13.
22. Schatz M, Rosenwasser L. The Allergic Asthma Phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2014 Nov
23. Romanet-Manent S, Charpin D, Magnan A, Lanteaume A, Vervloet D. Allergic vs nonallergic asthma: What makes the difference? Allergy Eur J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2002 Jul 1 24. Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. J Allergy Clin Immunol
[Internet]. 2003 Aug 1
25. Asthma and Allergy Foundation of America. Allergens and allergic asthma [Internet]. Allergens and allergic asthma. Accessed 10 Feb 2017.
26. D’Amato G, Stanziola A, Sanduzzi A, Liccardi G, Salzillo A, Vitale C, et al. Treating severe allergic asthma with anti-IgE monoclonal antibody (omalizumab): A review [Internet]. Vol. 9, Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2014
Clin Exp Allergy [Internet]. 2012 May 1
28. Kanani AS, Broder I, Greene JM, Tarlo SM. Correlation between nasal symptoms and asthma severity in patients with atopic and nonatopic asthma. Ann Allergy, Asthma Immunol [Internet]. 2005 Mar 1
29. Peters SP. Asthma Phenotypes: Nonallergic (Intrinsic) Asthma [Internet]. Vol. 2, Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. Elsevier; 2014
30. Borish L. The immunology of asthma: Asthma phenotypes and their implications for
personalized treatment [Internet]. Vol. 117, Annals of Allergy, Asthma and Immunology. NIH Public Access; 2016
31. Broide DH. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2001 Aug 1
32. Mummy DG, Zha W, Sorkness RL, Fain SB. Asthma. In: Medical Radiology. 2018.
33. Vignola AM, Kips J, Bousquet J. Tissue remodeling as a feature of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2000 Jun 1
34. Baraniuk JN, Merck SJ. Neuroregulation of human nasal mucosa. In: Annals of the New York Academy of Sciences [Internet]. NIH Public Access; 2009
35. Chawes BL, Stokholm J, Schoos A-MMM, Fink NR, Brix S, Bisgaard H. Allergic sensitization at school age is a systemic low-grade inflammatory disorder. Allergy Eur J Allergy Clin
Immunol [Internet]. 2017 Jul
36. Takemura M, Matsumoto H, Niimi A, Ueda T, Matsuoka H, Yamaguchi M, et al. High sensitivity C-reactive protein in asthma. Eur Respir J [Internet]. 2006 May
37. Halvani A, Nadooshan H, Tahghighi F. Evaluation of correlation between airway and serum inflammatory markers in asthmatic patients. Lung India [Internet]. 2012 Apr
38. Arif AA, Delclos GL, Colmer-Hamood J. Association between asthma, asthma symptoms and C-reactive protein in US adults: Data from the national health and nutrition examination survey, 1999-2002. Respirology [Internet]. 2007 Sep
39. Monadi M, Firouzjahi A, Hosseini A, Javadian Y, Sharbatdaran M, Heidari B. Serum C-reactive protein in asthma and its ability in predicting asthma control, A case-control study. Casp J Intern Med [Internet]. 2016
2009 Jan
43. Yang BY, Markevych I, Harris C, Standl M, Schikowski T, Koletzko S, et al. High-Sensitivity C-Reactive Protein and Allergic Endpoints in German Adolescents. Int Arch Allergy Immunol [Internet]. 2019 Apr 3
44. Kony S, Zureik M, Driss F, Neukirch C, Leynaert B, Neukirch F. Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C-reactive protein (CRP): A population based study. Thorax [Internet]. 2004 Oct 1
45. Sävykoski T, Harju T, Paldanius M, Kuitunen H, Bloigu A, Wahlström E, et al. Chlamydia pneumoniae infection and inflammation in adults with asthma. Respiration [Internet]. 2004 46. Qian FH, Zhang Q, Zhou LF, Liu H, Huang M, Zhang XL, et al. High-sensitivity C-reactive
protein: A predicative marker in severe asthma. Respirology [Internet]. 2008 Jul
47. Ahmadi-Abhari S, Kaptoge S, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. Longitudinal association of C-reactive protein and lung function over 13 years. Am J Epidemiol. 2014;179(1):48–56. 48. Sigari N, Ghasri H. Correlation between hs-CRP and asthma control indices. Tanaffos
[Internet]. 2013
49. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation [Internet]. 2012 Apr 3
50. Nakamura H, Yamashita T. Predictive value of cardiovascular events by high sensitivity CRP. [Japanese]. Nippon rinsho [Internet]. 2002 May
51. Ramdas J, Jella V. Elevated C reactive protein levels in obese individuals with metabolic syndromes. Int J Adv Med [Internet]. 2016 Jan 2
52. Ryan AS, Nicklas BJ. Reductions in plasma cytokine levels with weight loss improve insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women. Diabetes Care [Internet]. 2004 Jul 1
53. Ahmad Al Obaidi AH, Mohamed Al Samarai AG, Yahya Al Samarai AK, Al Janabi JM. The predictive value of IgE as biomarker in asthma. J Asthma [Internet]. 2008 Jan 2
54. Rotsides DZ, Goldstein IF, Canfield SM, Perzanowski M, Mellins RB, Hoepner L, et al.
Asthma, allergy, and IgE levels in NYC head start children. Respir Med [Internet]. 2010 Mar 1 55. Haselkorn T, Szefler SJ, Simons FER, Zeiger RS, Mink DR, Chipps BE, et al. Allergy, total
serum immunoglobulin E, and airflow in children and adolescents in TENOR. Pediatr Allergy Immunol [Internet]. 2010 Dec
56. Rajendra C, Zoratti E, Havstad S, Nicholas C, Wegienka G, Cross MT, et al. Relationships between total and allergen-specific serum IgE concentrations and lung function in young adults. Ann Allergy, Asthma Immunol [Internet]. 2012 Jun
function and current inhalant allergen-specific immunoglobulin E concentrations in adolescents (GINIplus cohort). Ann Allergy, Asthma Immunol [Internet]. 2015 Sep
58. Arroyave WD, Rabito FA, Carlson JC. The Relationship Between a Specific IgE Level and Asthma Outcomes: Results from the 2005-2006 National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2013 Sep
59. Arroyave WD, Rabito FA, Carlson JC, Sever ML, Lefante J. Asthma severity, not asthma control, is worse in atopic compared with nonatopic adolescents with asthma. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2016;116(1):18–25.
60. Matsui EC, Sampson HA, Bahnson HT, Gruchalla RS, Pongracic JA, Teach SJ, et al. Allergen-specific IgE as a biomarker of exposure plus sensitization in inner-city adolescents with asthma. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2010 Nov
61. Silvestri M, Pistorio A, Battistini E, Rossi GA. IgE in childhood asthma: Relevance of demographic characteristics and polysensitisation. Arch Dis Child [Internet]. 2010 Dec 1 62. Ortega H, Llanos JP, Lafeuille MH, Duh MS, Germain G, Lejeune D, et al. Effects of systemic
corticosteroids on blood eosinophil counts in asthma: real-world data. Journal of Asthma [Internet]. 2018 Oct 16
63. Amelink M, De Groot JC, De Nijs SB, Lutter R, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Severe adult-onset asthma: A distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2013 Aug
64. Livnat G, Yoseph RB, Nir V, Hakim F, Yigla M, Bentur L. Evaluation of High-Sensitivity Serum CRP Levels Compared to Markers of Airway Inflammation and Allergy as Predictors of Methacholine Bronchial Hyper-Responsiveness in Children. Lung [Internet]. 2015 Feb 21 65. Rath N, Raje N, Rosenwasser L. Immunoglobulin E as a Biomarker in Asthma [Internet]. Vol.
