LAKTATŲ KONCENTRACIJOS SU PROGNOSTINĖMIS SKALĖMIS VERTĖ PROGNOZUOJANT IŠEITIS INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS SKYRIAUS PACIENTAMS PO ŪMAUS KRAUJAVIMO IŠ VIRŠUTINĖS VIRŠKINAMOJO TRAKTO DALIES

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS FAKULTETAS

INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS KLINIKA

LAKTATŲ KONCENTRACIJOS SU PROGNOSTINĖMIS

SKALĖMIS VERTĖ PROGNOZUOJANT IŠEITIS

INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS SKYRIAUS PACIENTAMS PO

ŪMAUS KRAUJAVIMO IŠ VIRŠUTINĖS VIRŠKINAMOJO

TRAKTO DALIES

Studijų programa: Medicina

Darbo autorius: Matas Kalinauskas

Mokslinis vadovas: Prof. dr. Vidas Pilvinis

2

TURINYS

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

5. SANTRUMPOS ... 7-8 6. SĄVOKOS ... 9

7. ĮVADAS ... 10

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12-17 9.1 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje apibrėžimas... 12

9.2 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje epidemiologija ... 12-13 9.3 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies dažniausios priežastys ... 13

9.4 Stresinio virškinamojo trakto gleivinės pažeidimo patogenezė sunkios būklės pacientams ... 13-14 9.5 Rizikos veiksniai kraujavimui iš viršutinio virškinamojo trakto dalies išsivystymui pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje ... 14

9.6 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje rizikos įvertinimas/išeičių prognozavimas ... 15

9.6.1 Rockall skalė ... 15

3 9.6.3 AIMS65 skalė ... 16 9.6.4 Progetto Nazionale Emorragia Digestiva (PNED) skalė ... 16 9.6.5 ABC skalė ... 16-17 9.6.6 Laktatų koncentracija ... 17 10. TYRIMO METODIKA ... 18-19 11. REZULTATAI ... 20-29 12. REZULTATŲ APTARIMAS... 30-32 13. IŠVADOS ... 33 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 34-38 16. PRIEDAI ... 39-41

4

1.1 SANTRAUKA

Autorius: Matas Kalinauskas

Tema: Laktatų koncentracijos su prognostinėmis skalėmis vertė prognozuojant išeitis intensyviosios terapijos skyriaus pacientams po ūmaus kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto.

Tikslas: Nustatyti laktatų koncentracijos ir prognostinių skalių vertę intensyviosios terapijos skyriaus pacientams po ūmaus kraujavimo iš kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies.

Uždaviniai: 1. Įvertinti mirusių ir išgyvenusių pacientų gulėjimo laiką ITS, pakartotinių kraujavimų dažnį. 2. Įvertinti tiriamųjų laktatų koncentraciją ir prognostinių skalių balų skaičių, palyginti jų prognostinę vertę išeitims. 3. Patikrinti prognostinę vertę išeitims laktatus integruojant į prognostines skales. 4. Palyginti modifikuotas ir originalias skales prognozuojant išeitis.

Metodai: Retrospektyvi 144 pacientų analizė, kuriems buvo taikyta skubi fibroezofagogastroduodendoskopija LSMUL KK Bendrosios chirurgijos skyriaus operacinėse nuo 2017-01 iki 22017-019-12. Duomenų analizei naudota SPSS 22.0 programa, statistinis reikšmingumas laikytas p<0,05. Tyrimo dalyviai: Įtraukta 56 tiriamieji, atitinkantys kriterijus: kraujavimas iš viršutinės VT dalies; nėra viršutinio VT dalies naviko; tiriamasis po diagnozės stacionarizuotas į ITS arba ten jau gulėjo; kraujavimo dieną atliktas laktatų koncentracijos tyrimas; nėra koaguliopatijos.

Rezultatai: Iš 56 tiriamųjų, mirė 28 (50 %). Gulėjimo laikas ITS statistiškai reikšmingai skyrėsi mirusiems ir išgyvenusiems (p=0,018), pakartotiniam kraujavimui reikšmingo skirtumo nebuvo stebėta (p=0,383). Laktatų ir visų prognostinių skalių rodikliai statistiškai reikšmingai buvo didesni mirusiųjų grupėje. Geriausiai mirštamumą prognozavo GBS(AUC 0,842), pakartotinį kraujavimą PNED(AUC 0,836), gulėjimo laiką ITS laktatai(AUC 0,758). Modifikavus skales pagal laktatų koncentraciją nuo 1 iki 3 balų, prognostinė vertė mirštamumui reikšmingai pagerėjo: RS (p<0,001, p=0,005, p=0,015), GBS (p=0,006, p=0,01, p=0,015), PNED su 2 ir 3 balais (p=0,008, p=0,013), AIMS65 pridėjus 1 balą (p=0,016). Pakartotiniam kraujavimui reikšmingo pokyčio skalių modifikacija neturėjo. Gulėjimo laikui ITS modifikuotos skalės reikšmingai pagerėjo: RS (<0,001, p=0,002, p=0,009), AIMS65 (p<0,001, p=0,001, p=0,004), PNED (p=0,044, p=0,041, p=0,027), GBS su 2 ir 3 balais (p=0,019 ir p=0,011), ABC su 1 ir 2 balais (p=0,01, p=0,02).

Išvados: 1. Ilgesnis gulėjimo laikas ITS susijęs su didesniu mirštamumu. Pakartotinis kraujavimas nedidina mirštamumo ITS. 2. Didesni laktatų ir prognostinių skalių rodikliai susiję su didesniu mirštamumu. 3. Modifikuotos skalės patikimai prognozuoja mirštamumą ir gulėjimo laiką ITS. 4. Modifikuotos skales geriau prognozuoja mirštamumą, gulėjimo laiką ITS, bet ne pakartotinį kraujavimą.

5

1.2 SUMMARY

Author: Matas Kalinauskas

Topic: Predictive Value of Lactate Concentration with Risk Scores for Outcomes of Intensive Care Unit Patients with Acute Upper Gastrointestinal Bleeding

Aim: Estimate the predictive value of lactate concentration and risk scores predicting outcomes for patients with acute upper gastrointestinal bleeding.

Objectives: 1. Estimate the length of ICU stay, rebleeding frequency for survivors and non-survivors. 2. Assess lactate concentration and risk score values and their predictive worth for outcomes. 3. Evaluate the predictive value of risk scores with lactate concentration for outcomes. 4. Compare modified risk scores with original predicting outcomes.

Methods: Retrospective analysis of 144 patients, who underwent emergency fibroesophagogastroduodenoscopy in HLUHS KC General Surgery ward endoscopy room from 2017-01 to 2019-12. For data analysis SPSS 22.0 program was used, statistical significance considered when p<0,05. Participants of the research: 56 patients suited the criteria: upper GI bleeding; no malignancy in GI tract; after the diagnosis patient is transferred to the ICU or was already stationed there; no coagulopathy. Results: From 56 participants, 28 survived (50 %). ICU stay was significantly higher in non-survivors (p=0,018), no such difference was found for rebleeding (p=0,383). Lactate and all the risk scores values were significantly higher in the non-survivor group. GBS showed the best predictive value for mortality (AUC 0,842), PNED for rebleeding (AUC 0,836), for ICU stay > 4 days lactate (AUC 0,758). Modifying the risk scores, according to lactate, with points, respectfully 1 to 3, predictive value for mortality significantly improved with: RS (p<0,001, p=0,005, p=0,015) GBS (p=0,006, p=0,01, p=0,015), PNED by adding 2 and 3 points (p=0,008, p=0,013), AIMS65 by adding 1 point (p=0,016). For rebleeding modified risk scores showed no significant improvement compared to originals. For ICU stay > 4 days modified risk scores, according to lactate, significantly improved with: RS (<0,001, p=0,002, p=0,009), AIMS65 (p<0,001, p=0,001, p=0,004), PNED (p=0,044, p=0,041, p=0,027), GBS by adding 2 and 3 points (p=0,019, p=0,011), ABC by adding 1 and 2 points (p=0,01, p=0,02).

Conclusions: 1. Longer ICU stay is associated with higher mortality. Rebleeding does not influence mortality in ICU. 2. Higer lactate and risk scores values are associated with increased mortality. 3. Modified risks scores accurately predict mortality and ICU stay. 3. Modified risk scores can more accurately predict mortality and ICU stay, but not rebleeding.

6

2. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo darbo vadovui Gerb. prof. dr. Vidui Pilviniui už pagalbą planuojant, rengiant bei aprašant baigiamąjį magistro darbą.

3. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro pritarimas atlikti tyrimą, Nr. BEC-MF-221. 2020-01-08.

7

5. SANTRUMPOS

ABC – amžiaus, kraujo tyrimų, gretutinių ligų (angl. Age, Blood test, Comorbidities) skalė AKS – arterinis kraujo spaudimas

Angl. - angliškai

ASA – Amerikos anesteziologų draugija (angl. The American Society of Anesthesiologists) AUC – plotas po ROC kreive (angl. area under curve)

DATL – dalinis aktyvuoto tromboplastino laikas EM – eritrocitų masė

FEGDS – fibroezofagogastroduodenoskopija GBS – Glasgow – Blatchford skalė

GI – gastrointestinal H. – Helicobacter

HLUHS KC – Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics ICU – intensive care unit

IFN – inkstų funkcijos nepakankamumas INR – international normalized ratio ITS – intensyviosios terapijos skyrius JAV – Jungtinės Amerikos valstijos JK – Jungtinė Karalystė

KRK – kliniškai reikšmingas kraujavimas

8 p – patikimumo lygmuo

PEEP – teigiamas slėgis iškvėpimo pabaigoje (angl. Positive end-expiratory pressure) PI – pasikliautinis intervalas

PK – pakartotinis kraujavimas

PNED – Progetto Nazionale Emorragia Digestiva

ROC – sprendimus priimančiojo ypatybių kreivė (angl. Receiver operating characteristic) RS – Rockall skalė

sAKS – sistolinis arterinis kraujo spaudimas

SD – standartinis nuokrypis (angl. Standart deviation) SGP – stresinis gleivinės pažeidimas

ŠN – širdies nepakankamumas ŠSD – širdies susitraukimų dažnis

TNS – tarptautinis normalizuotas santykis

ŪKVVT – ūminis kraujavimas iš viršutinio virškinamojo trakto VT – virškinamasis traktas

VVT – viršutinis virškinamasis traktas Žr. – žiūrėti

9

6. SĄVOKOS

Hematemezė – vėmimas šviežiu ar kavos tirščius primenančiu krauju.

Melena – tuštinimasis juodomis, deguto išvaizdos, blizgančiomis, lipniomis, beformėmis (skystomis, košelės konsistencijos), nemalonaus kvapo išmatomis.

ROC kreivė – grafikas, rodantis klasifikatoriaus jautrumo ir specifiškumo sąryšį (angl. receiver operating characteristic).

10

7. ĮVADAS

Ūmus kraujavimas iš viršutinio virškinamojo trakto (VVT) yra potencialiai gyvybei pavojinga būklė, kuri laiku nenustatyta ir negydyta gali baigtis nepalankiomis išeitimis pacientui. Dažniausios kraujavimo iš VVT priežastys yra skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligė. VVT opų kraujavimas lemia dažnesnį pacientų mirštamumą ir stacionarizavimą intensyviosios terapijos skyriuje (ITS). Taip pat, pacientai gydomi ITS turi didesnę riziką stresinių opų susiformavimui bei blogesnėms išeitims.

Kraujavimo rizikos prognozavimui buvo sukurta įvairių skalių, pagal kurias vertinamas mirčių, pakartotinio kraujavimo (PK) tikimybės, intervencijų poreikis bei gulėjimo laikas ITS. Prognostinės skalės pacientam su ūminiu kraujavimu iš viršutinio virškinamojo trakto (ŪKVVT) yra šios: Rockall skalė (RS), Glasgow – Blatchford skalė (GBS), AIMS65, Progetto Nazionale Emorragia Digestiva (PNED) bei amžiaus, kraujo tyrimų, gretutinių ligų (angl. Age, Blood test, Comorbidities) (ABC) skalė.

Be prognostinių skalių, intensyviosios terapijos pacientams kraujavimo iš VVT prognostinis žymuo gali būti ir laktatų koncentracijos tyrimas [1 – 3]. Laktatų koncentracijos specifiškumas kraujavimui iš VVT yra diskutuotinas, nes laktatai padidėja prie įvairių ligų, tokių kaip sepsis, šokas, širdies nepakankamumas (ŠN), inkstų funkcijos nepakankamumas (IFN), kepenų nepakankamumas. Tačiau literatūroje yra tyrimų teigiančių, jog laktatų koncentracija turi patikimą prognostinę vertę išeitims pacientams su ŪKVVT. Taip pat yra atlikta tyrimų, kurie palygina dalį aukščiau paminėtų prognostinių skalių ir laktatų patikimumą prognozuojant mirštamumą, PK bei intervencijų poreikį [1, 4, 5].

Šio tyrimo tikslas yra palyginti laktatų koncentracijos ir prognostinių skalių patikimumą prognozuojant mirštamumą, PK ir gulėjimo laiką ITS pacientams su ŪKVVT, kurie yra gydomi ITS.

11

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tikslas:

Nustatyti laktatų koncentracijos ir prognostinių skalių vertę prognozuojant mirštamumą, pakartotinį kraujavimą ir gulėjimo laiką intensyviosios terapijos skyriuje pacientams su ūminiu kraujavimu iš viršutinio virškinamojo trakto.

Uždaviniai:

1. Įvertinti mirusių ir išgyvenusių pacientų gulėjimo laiko trukmę intensyviosios terapijos skyriuje, pakartotinių kraujavimų dažnį.

2. Įvertinti tiriamųjų laktatų koncentraciją ir prognostinių skalių balų skaičių bei palyginti jų prognostinę vertę mirštamumui, pakartotiniam kraujavimui, gulėjimo laikui ITS.

3. Patikrinti prognostinę vertę mirštamumui, pakartotiniam kraujavimui ir gulėjimo laikui ITS modifikavus prognostines skales pagal laktatų koncentraciją.

4. Patikrinti ar modifikuotos laktatų koncentracija prognostinės skalės patikimiau prognozuoja išeitis nei originalios skalės.

12

9. LITERATŪROS APŽVALGA

9.1 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje apibrėžimas

Anatomiškai kraujavimai iš virškinamojo trakto (VT) skirstomi į viršutinį ir apatinį. Riba, ties kuria skiriama viršutinė ir apatinė VT dalis yra distalinė Treitz‘o raiščio, musculus suspensorius duodenii, dalis. Kraujavimai prasidėję arčiau pastarojo raiščio apibrėžiami kaip kraujavimai iš viršutinės virškinamojo trakto (VVT) dalies [6]. Kraujavimai iš VVT dalies toliau skirstomi į varikozinį, kuris dažniausiai pasireiškia dėl portinės hipertenzijos ir kepenų cirozės, ir nevarikozinį, kurį sukelia opaligė, vaistų vartojimas, Helicobacter pylori (H.pylori) bei sunkios paciento gretutinės ligos. Kraujavimas pasireiškia šiais požymiais: vėmimas šviežiu krauju (hematemesis) arba „kavos tirščiais“, jų radimas skrandžio zondo aspirate bei melena [7]. Kraujavimas, atsižvelgiant į paciento hemodinamikos stabilumą gali būti apibrėžiamas kaip kliniškai reikšmingas kraujavimas (KRK). Jį dar 1991 m. apibūdino D.Cook su kolegomis [8] ir iki šių dienų yra remiamasi jų pateiktais apibrėžimais:

1. Sumažėjęs sistolinis arba diastolinis arterinis kraujo spaudimas (AKS) ≥ 20 mmHg per pirmas 24 val. po kraujavimo iš VVT nustatymo.

2. Sumažėjęs sistolinis AKS ≥ 10 mmHg ir širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) ≥ 20 kartų per minutę.

3. Sumažėjęs hemoglobino lygis bent 20 g/l arba daugiau bei 2 vienetų eritrocitų masės (EM) transfuzijos poreikis per pirmas 24 val. po kraujavimo iš VVT nustatymo.

Krag ir kolegos [7] prie KRK apibrėžimo dar siūlo pridėti šiuos punktus:

4. Stabili hemodinamika po kraujavimo iš VVT palaikoma skiriant vazopresorius.

5. Hemodinamikos stabilumui palaikyti reikalinga ≥ 20% didesnė dozė vazopresorių, jei kraujavimas iš VVT pasireiškė jų fone.

9.2 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje epidemiologija

13 Kraujavimas iš VVT dalies išlieka aktuali problema visame pasaulyje. Literatūroje aprašoma, kad kiekvienais metais Jungtinėje Karalystėje (JK) su ūmaus kraujavimo ir VVT dalies stacionarizuojama nuo 50 – 150 suaugusių žmonių 100000 gyventojų [9]. Jungtinėse Amerikos valstijose (JAV) kiekvienais metais skelbiama apie 48 – 160 naujų kraujavimo atvejų 100000 gyventojų [10]. Dažniausiai kraujuoja vyresnio amžiaus žmonės, turintys daug gretutinių ligų, taip pat išskiriama jog vyrams kraujavimo rizika yra didesnė [10, 11]. Mirtingumas dėl šios ligos pasaulyje yra sumažėjęs dėl skiriamos VT opų profilaktikos, H.pylori išnaikinimo bei geresnės diagnostikos ir gydomųjų intervencijų galimybės [9, 12 – 14]. Tačiau, pasak skirtingų publikacijų, mirštamumas dėl kraujavimo iš VVT dalies gali siekti nuo 2 % iki 14 %, o, ITS šie skaičiai gali būti dar didesni [9, 15, 16]. Literatūroje aprašoma, kad pacientams gydomiems ITS, kuriems buvo nustatytas ūmus kraujavimas iš VVT, mirštamumas gali siekti net 40 % – 50 % [17].

KRK yra susijęs su nepalankiomis išeitimis ITS, tačiau nepaisant didelio mirštamumo procento, jis pasireiškia tik mažai daliai pacientų [17, 18]. Krag ir kolegų [7] tyrime, KRK pasireiškė tik 2,6 % tiriamųjų. Yra atlikta analizių, kurių išvados teigia, jog skyrus adekvačia profilaktinę terapiją bei dažnesnį enterinį maitinimą KRK dažnis gali pasireikšti mažiau nei 1 % atvejų [17]. Kita vertus, nepalankių išeičių dažnis dėl kliniškai svarbaus kraujavimo išlieka didžiulis. Anksčiau atliktuose tyrimuose galime stebėti apie 75 % – 90 % mirštamumą pacientams su kliniškai svarbiu kraujavimu ITS [19]. Tačiau, pastarųjų metų tyrimuose ir analizėse šie skaičiai, kaip ir pats kraujavimo iš VVT mirštamumas, yra sumažėję. Atliktoje meta analizėje skelbiama, jog pacientams, kuriems ITS išsivystė KRK, mirštamumas gali siekti nuo 48,5 % iki 65 % [18].

9.3 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies dažniausios priežastys

Dažniausiai pasaulyje diagnozuojamas kraujavimas iš VVT yra nevarikozinių priežasčių sukeltas [20]. Pasaulyje dominuojančios patologijos, kurios sukelia nevarikozinį VVT dalies kraujavimą yra skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligės, kurias dažniausiai sąlygoja persistuojanti H.pylori infekcija bei nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, gliukokortikoidų, antikoaguliantų vartojimas [20, 21]. Remiantis Europos gastroenterologų – endoskopuotojų draugijos 2021m. pateiktomis gairėmis, opaligės sukeltas VVT kraujavimas siekė 59 %, antroje vietoje skrandžio ir dvylikapirštės žarnos erozijos – iki 47 % atvejų, juos seka Mallory – Weiss įplyšimai bei piktybiniai VVT navikai – atitinkamai iki 7 % ir 4 % pasireiškimo dažniu [20].

14 9.4 Stresinio virškinamojo trakto gleivinės pažeidimo patogenezė sunkios būklės pacientams

Sunkios būklės pacientams gydomiems ITS, be aukščiau minėtų kraujavimo priežasčių, gali susiformuoti VT gleivinės pažeidimai. Šie pokyčiai gali progresuoti iki gleivinės erozijų, išopėjimų ir kraujavimo [7]. Literatūroje tokie pažeidimai apibrėžiami kaip stresinės opos arba stresiniai gleivinės pažeidimai (SGP) [7, 17]. SGP patofiziologija yra siejama su skrandžio gleivinės hipoperfuzija ir išemija dėl sumažėjusio kraujo pritekėjimo bei žalojančių ir saugančių veiksnių pusiausvyros sutrikimo [7, 17, 22, 23]. Gleivinės hipoperfuzija ir išemija gali būti sąlygojama paciento hemodinamikos nestabilumo (hipotenzijos ir/arba vazopresorių terapijos), taip pat dėl mažesnio kraujo pritekėjimo į vidaus organus dėl taikomo teigiamo slėgio iškvėpimo pabaigoje (angl. PEEP) ventiliacijos režimo [23]. Dėl sepsio sutrikusi mikrocirkuliacija VT dalyje irgi gali prisidėti prie SGP susidarymo [17]. Tęsiantis išemijai sutrinka gleivinę saugančių medžiagų produkcija, tokių kaip: bikarbonatų, gleivių, fosfolipidų, prostaglandinų, šiluminio šoko baltymų (angl. Heat shock protein) [17]. Taip pat tyrimuose buvo pastebėta, jog ureminiai toksinai ir tulžies druskų refliuksas kritiškai sergantiems pacientams sutrikdo gleivinės barjerą, kuris atsakingas už bikarbonatų sulaikymą [22]. Literatūroje dar teigiama, kad sunkiai sergančiam pacientui yra sutrikusi vazodilatatoriaus azoto oksido produkcija, tuo tarpu stipraus vazokonstriktoriaus endotelino – 1 produkcija žymiai padidėja [23].

9.5 Rizikos veiksniai kraujavimui iš viršutinio virškinamojo trakto dalies išsivystymui pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje

Sunkios būklės pacientui skrandžio gleivinės pokyčiai atsiranda pirmomis ligos paromis. Literatūros duomenimis teigiama, kad asimptominiai gleivinės pažeidimai endoskopijos metu gali būti rasti 60 – 100 % sunkios būklės pacientų jau pirmąją parą, o po 3 dienų gulėjimo ITS iki 90 % atvejų buvo rasta SGP [7, 24, 25]. Tačiau, nepaisant didelio šio pažeidimo dažnio, jų sąlygotas kraujavimo pasireiškimas yra mažas: 0,6 – 6 % [26]. Cook ir kolegų [27] atliktame daugiacentriame tyrime (2252 pacientai) buvo įvardinti rizikos veiksniai SGP išsivystymui bei jų kraujavimui. Mechaninės ventiliacijos poreikis ≥ 48 val. ir koaguliopatija (trombocitų skaičius mažiau nei 50000/ml, tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) > 1,5 arba dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL) padidėjimas ≥ 2 kartų nuo laboratorijos normos) buvo dažniau susiję su kraujavimo pasireiškimu. Cook kartu su kolegomis [26] papildė šį sąrašą ir įtraukė serumo kreatinino koncentracijos padidėjimą arba hemodializių poreikį prie minėtų rizikos veiksnių. Literatūroje dar yra išskirti šie rizikos veiksniai: ūminis kepenų nepakankamumas bei lėtinė kepenų liga pacientams su

15 sepsiu ar sepsiniu šoku [28]. 2019 m. meta – analizėje kartu su aukščiau paminėtomis būklėmis autoriai priskyrė šoką, sepsį, ūminį miokardo infarktą bei vyriška lytį prie rizikos veiksnių KRK. Įdomu tai, kad mechaninė ventiliacija ≥ 48 val. nebuvo reikšmingai susijusi su kraujavimu iš VVT [29].

9.6 Kraujavimo iš viršutinio virškinamojo trakto dalies pacientams gydomiems intensyviosios terapijos skyriuje rizikos įvertinimas/išeičių prognozavimas

Rizikos įvertinimas ir išeičių prognozavimas pacientams su ŪKVVT dalies gali padėti atrinkti pacientus, kuriems reikalingos skubesnės gydomosios procedūros ir intervencijos [20]. Įvertinti riziką bei išeitis pacientams po kraujavimo iš VVT gali padėti prognostinės skalės bei laktatų koncentracija.

9.6.1 Rockall skalė

Rockall skalė (RS) 1996 m. buvo sudaryta JK įtraukus 4185 pacientus su ŪKVVT pirminėje grupėje ir 1625 pacientus su ŪKVVT patvirtinimo grupėje. Vertinami rodikliai skalėje buvo amžius, gretutinės ligos, AKS bei ŠSD vertės, endoskopijos vaizdas ir diagnozė. Abejose grupėse buvo įrodytas RS patikimumas prognozuojant mirtis bei pakartotinio kraujavimo (PK) epizodus [30]. Kinijoje publikuotame tyrime (341 pacientai) RS > 3 balų buvo statistiškai reikšmingai dažniau susijusi PK, operacinio gydymo poreikiu ir mirštamumu [31]. Retrospektyviniame tyrime 1584 pacientams RS buvo pranašesnė už Glasgow – Blatchford skalę (GBS) prognozuojant mirtis (p=0,0006) [32]. 2020 m. atliktame tyrime 237 pacientams su ŪKVVT dalies buvo nustatyta, jog RS patikimiau prognozavo mirštamumą bei poreikį intervencinėms procedūroms negu GBS (p<0,05) [33].

9.6.2 Glasgow-Blatchford skalė

GBS buvo sukurta nuspręsti, kuriems pacientams labiau reikalingos EM transfuzijos ar skubios klinikinės intervencijos stabdant kraujavimą. Skalė buvo sudaryta įvertinus pacientų hemoglobino, šlapalo koncentracija, sistolinio AKS, ŠSD rodiklius, melenos, sinkopės pasireiškimą bei gretutines ligas (kepenų liga, širdies nepakankamumas (ŠN)). Ji buvo pristatyta 2000 m. Škotijoje retrospektyviai surenkant 1748 pacientų su ŪKVVT duomenis bei prospektyviniame tyrime patvirtinant šią skalę su 197 pacientais ir parodė geresnį patikimumą nei RS prognozuojant EM transfuzijų ir klinikinių intervencijų poreikį [34]. JK tyrime su 1555 pacientais GBS buvo pranašesnė už RS intervencijų ir EM transfuzijų poreikiui ir taip pat patikimai kaip RS prognozavo mirtis [35]. Prospektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo 831 pacientai, GBS

16 kur kas tiksliau prognozavo 30 dienų mirštamumą ir klinikinių intervencijų poreikį nei RS (p<0,01) [36]. Talley ir kolegų [37] daugiacentriame tyrime su 3012 pacientų buvo nustatyta, jog GBS patikimiau prognozavo poreikį intervencijoms ar mirtį nei kitos prognostinės skalės.

9.6.3 AIMS65 skalė

AIMS65 skalė palyginus su dviem aukščiau aprašytomis yra ganėtinai nauja. Skalė sudaryta įvertinus pacientų amžių, TNS rodiklį, sąmonės būklę, sistolinį AKS bei albumino koncentraciją. D.R. Saltzman su kolegomis pirmą kartą ją pristatė 2011 m. Autoriai retrospektyviai išanalizavo ir priskyrė 29222 pacientus į pirminę grupę bei 32504 pacientus į patvirtinimo grupę. Pirminės grupės pacientų mirštamumas baluose nuo 0 iki 5 atitinkamai buvo: 0,3 %, 1,2 %, 3,6 %, 9,8 %, 21,8 % ir 31,8 % (p<0,001). Tuo tarpu patvirtinimo grupėje mirštamumas buvo atitinkamai: 0,3 %, 1,2 %, 2,8 %, 8,5 %, 15,1 %, 24,5% (p<0,001). Gulėjimo laikas pirminėje grupėje buvo atitinkamai: 3,39, 4,42, 5,38, 6,51, 7,42 ir 8,06 parų (p<0,001). Patvirtinimo grupėje gulėjimo laikas ligoninėje atitinkamai buvo: 3,44, 4,37 5,35, 6,23 ir 7,21 parų (p<0,001) [38]. Robertson ir kolegų [39] atliktame tyrime 424 pacientams AIMS65 mirštamumo prognozavimui buvo pranašesnė už GBS (p=0,027), klinikinę RS (p=0,001), bet statistiškai reikšmingo pranašumo už pilną RS nebuvo aptikta (p=0,18). Neseniai atliktame retrospektyviame tyrime 284 pacientams AIMS65 skalė tiksliau prognozavo mirštamumą ligoninėje pacientams su nevarikoziniu ŪKVVT negu kitos prognostinės skalės [40].

9.6.4 Progetto Nazionale Emorragia Digestiva (PNED) skalė

Progetto Nazionale Emorragia Digestiva (PNED) taip pat neseniai publikuota prognostinė skalė. Skalėje vertinama pacientų amžius, hemoglobino koncentracija, inkstų funkcija, būklė pagal Amerikos anesteziologų draugijos (ASA) klasifikaciją, guldymo į stacionarą laikas, PK bei nepavykęs endoskopinis gydymas bei gretutinės ligos – kepenų cirozė, išplitęs piktybinis navikas. 2010m. Marmo ir kolegos tyrime su 1320 pacientais patvirtinto šios skalės efektyvumą prognozuojant mirtis. Taip pat, išvadose pateikiama, jog PNED statistiškai reikšmingai patikimiau prognozavo mirtis negu RS (p<0,0001) [41]. Stanley ir kolegų [42] daugiacentriame tyrime su 3012 pacientų PNED ir AIMS65 skalės geriausiai prognozavo mirtis palyginus su GBS ir RS (p<0,01). Meksikoje atliktame daugiacentriame tyrime su 198 pacientais PNED (p<0,001) statistiškai patikimiau prognozavo mirštamumą negu RS (p<0,006), nors abi skalės parodė reikšmingą patikimumą [43].

17 9.6.5 ABC skalė

Iš visų aukščiau aprašytų prognostinių skalių ABC pristatyta vėliausiai. Ji sudaryta įvertinus pacientų amžių, šlapalo, albumino, kreatinino koncentracijas kraujyje, sąmonės sutrikimą, ASA klasifikaciją bei gretutines ligas (kepenų cirozė, išplitęs piktybinis navikas). Literatūroje pirmą kartą publikuota 2017 m. prospektyviniame tyrime su 3012 pacientais su ŪKVVT. Autorių išvadomis ši skalė buvo pranašesnė už RS, GBS, AIMS65 ir PNED prognozuojant mirtis (p<0,001). Taip pat buvo nustatyta reikšminga asociacija tarp ABC surenkamų balų ir mirštamumo: surinkusių ≤ 3 (56 % pacientų), 4 – 7 (34 % pacientų), ≥ 8 (10 % pacientų) 30 dienų mirštamumas atitinkamai buvo 0,7 %, 9,3 % ir 34 % [44]. Tie patys autoriai 2020 m. siekė patvirtinti šią skalę prospektyviniu daugiacentriu tyrimu, įtraukdami 4019 pacientus. ABC skalė statistiškai reikšmingai geriau prognozavo 30 dienų mirštamumą negu aukščiau minėtos skalės (p<0,001), balų ir mirštamumo asociacija tarp pacientų surinkusių ≤ 3 (40 %), 4 – 7 (45 %), ≥ 8 (15 %) 30 dienų mirštamumas atitinkamai buvo 1 %, 7 % ir 25 % [45]. Pietų Korėjos retrospektyviniame tyrime su 905 pacientais ABC skalė statistiškai reikšmingai geriau prognozavo 30 dienų mirštamumą negu AIMS65, PNED, GBS, klinikinė RS (p<0,001) [46]. Retrospektyviniame Naujosios Zelandijos tyrime 229 pacientų ABC skalė statistiškai reikšmingai geriau prognozavo 30 dienų mirštamumą negu GBS, RS, AIMS65 (p<0,05) [47].

9.6.6 Laktatų koncentracija

Laktatų koncentracija iš veninio ar arterinio kraujo yra naudingas prognostinis žymuo, kuris parodo audinių hipoksiją ir hipoperfuziją. Nepaisant to, kad laktatų koncentracija gali padidėti esant tokioms būklėms kaip sepsis, intoksikacija, sunki trauma, hipovoleminis ar kardiogeninis šokas, jie taip pat gali būti naudojami ITS įvertinti mirčių rizikai [3]. JAV retrospektyvinėje analizėje 1237 pacientams su ŪKVVT buvo nustatyta, kad pacientai su didesne laktatų koncentracija (> 2 mmol/l) buvo labiau linkę atsidurti ITS bei gauti EM transfuziją (p<0,001) [48]. El-Kersh ir kolegų [16] retrospektyviniame tyrime laktatai buvo panaudoti kartu su klinikine RS įvertinti mirštamumo riziką pacientam su ŪKVVT. Mirusiųjų (n=30) vidutinė laktatų koncentracija ir klinikinė RS statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo išgyvenusių (n=103) pacientų: atitinkamai 8,8 mmol/l ir 3,8 bei 2 mmol/l ir 2,8 (p<0,01) [16]. Berger ir kolegų [1] retrospektyviniame tyrime laktatai buvo inkorporuoti kartu su GBS, klinikine RS, pilna RS ir AIMS65 mirštamumo ligoninėje prognozės nustatymui. Buvo gautas statistiškai reikšmingas pokytis mirčių prognozavime su GBS (p<0,03), klinikine RS (p<0,012) ir RS (p<0,04) kartu įtraukus laktatų koncentraciją.

18

10. TYRIMO METODIKA

Tyrimo planavimas:

Retrospektyviai išanalizuotos 144 ligos istorijos pacientų, kuriems buvo taikytas skubus fibroezofagogastroduodenoskopinis tyrimas kraujavimo stabdymui iš VVT dalies LSMUL KK Bendrosios chirurgijos skyriaus operacinėse nuo 2017-01-01 iki 2019-12-31.

Tiriamųjų atranka:

144 tiriamiesiems buvo taikyti šie atrankos kriterijai:  Kraujavimas iš viršutinės virškinamojo trakto dalies

 Nėra viršutinio virškinamojo trakto dalies onkologinio proceso

 Tiriamasis po diagnozės stacionarizuotas į intensyviosios terapijos skyrių arba ten jau gulėjo  Kraujavimo dieną atliktas laktatų koncentracijos tyrimas

 Kraujavimo dieną tyrimuose: TNS < 1,5, trombocitų kiekis kraujyje > 50 x 10¹²/l, DATL nepadidėjęs dviem arba daugiau kartų nuo laboratorinės normos

Iš 144 tiriamųjų – 6 neįtraukti dėl kraujavimo iš apatinės virškinamojo trakto dalies, 11 nustatytas virškinamojo trakto onkologinis procesas, 18 tiriamųjų negulėjo intensyviosios terapijos skyriuje ir jiems nebuvo atliktas laktatų koncentracijos tyrimas, 53 tiriamiesiems kraujavimo dieną nustatytas TNS > 1,5 ir/arba trombocitų kiekis kraujyje < 50 x 10¹²/l ir/arba DATL padidėjęs ≥ 2 kartų nuo laboratorinės normos.

Kriterijus atitinka ir į tyrimą įtraukiami 56 tiriamieji. Tyrimo metodai:

Retrospektyviai išanalizuotos 56 atrinktų pacientų ligos istorijos. Endoskopiškai kraujavimo aktyvumas buvo vertinamas pasitelkiant Forrest klasifikaciją (žr. 1 priedą), jeigu kraujavimo priežastis buvo skrandžio arba dvylikapirštės žarnos opa. Aktyvus kraujavimas nustatytas, kai Forrest yra IA arba IB, neaktyvus kraujavimas – Forrest IIA, IIB, IIC, III. Pacientų būklė, gulėjimo laikas intensyviosios terapijos skyriuje bei išeičių prognozavimas buvo įvertinti pasitelkiant prognostines skales bei laktatų koncentracijos tyrimu. Laktatų koncentracija buvo gauta iš arterinio kraujo dujų tyrimo arba veninės plazmos.

Išanalizavus istorijų duomenis buvo suskaičiuoti balai šioms prognostinėms skalėms: Rockall, Glasgow – Blatchford, AIMS65, PNED bei ABC. Rockall skalę (žr. 2 priedą) sudarė pacientų amžius, gretutinės ligos, hemodinamikos rodikliai (AKS, ŠSD) bei endoskopijos vaizdas ir diagnozė. Glasgow – Blatchford skalę (žr. 3 priedą) sudarė iki endoskopiniai pacientų duomenys: hemoglobino koncentracija, sistolinis AKS, ŠSD, šlapalo koncentracija, melena, sinkopė, kepenų liga bei ŠN. AIMS65 skalė (žr. 4 priedą) sudarė pacientų amžius, tarptautinio normalizuoto santykio reikšmė, albumino koncentracijos

19 tyrimas, sąmonės sutrikimas ir sistolinis AKS. Į PNED skalę (žr. 5 priedą) buvo įtraukiami šie duomenys: amžius, hemoglobino koncentracija, inkstų funkcijos nepakankamumas, būklė pagal Amerikos anesteziologų draugijos (ASA) klasifikaciją, guldymo į stacionarą laikas, PK, kepenų cirozė, diagnozuotas piktybinis navikas, nepavykęs endoskopinis gydymas. ABC skalę (žr. 6 priedą) sudaro pacientų amžius, šlapalo koncentracijos tyrimas, albumino koncentracijos tyrimas, kreatinino koncentracija, sąmonės sutrikimas, kepenų cirozė, išplitęs piktybinis procesas bei būklės vertinimas pagal ASA klasifikaciją.

Pasitelkiant šias skales buvo įvertinta jų bei laktatų prognostinė reikšmė intensyviosios terapijos skyriuje gulintiems pacientams su ūminiu kraujavimu iš viršutinio virškinamojo trakto. Buvo vertinamas gulėjimo ITS laiko, PK dažnio bei mirčių prognozavimas.

Atsižvelgiant į laktatų koncentraciją prognostinės skalės buvo modifikuotos. Kiekvienai išeičiai apskaičiavus gauta skirtinga laktatų ribinę vertė, į kurią atsižvelgiant prie prognostinių skalių buvo pridėta, atitinkamai 1, 2 ir 3 balai. Gautos modifikuotos skalių prognostinės vertės buvo palygintos su originaliomis skalėmis.

Duomenų analizė statistiniu metodu

Dydžiai, pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį, pateikti vidurkiais su standartiniu nuokrypiu (SD). Dydžiai, nepasiskirstę pagal normalųjį dėsnį, pateikti mediana su minimalia ir maksimalia (min – max) reikšme. Duomenų pasiskirstymo patikrinimui buvo taikomas Kolmogorov – Smirnov kriterijus. Požymių pasikartojimo dažniai pateikti procentais, kai kurie duomenys pateikti absoliučiais skaičiais.

Kiekybiniai neparametriniai kriterijai, nepasiskirstę pagal normalųjį skirstinį, buvo patikrinti naudojant Mano – Vitnio U testą, o pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį – Stjudento t-testą. Kokybiniai kriterijai vertinti atliekant Chi-kvadrato (χ2) testą (esant nepakankamai tikėtiniems dažniams buvo taikomas Fisher tikslus testas).

ROC kreivė buvo naudota diskriminantinei galiai nustatyti – apskaičiuojamas plotas po kreive (AUC). ROC AUC vertė varijuoja nuo 0 iki 1. Testas laikomas neinformatyviu, jei AUC vertė < 0,5. AUC vertės tarp 0,7 ir 0,8 rodo patenkinamą, 0,8 ir 0,9 – rodo labai gerą, o > 0,9 puikią diskriminantinę galią. Standartinis AUC nuokrypis apskaičiuotas su 95 % pasikliautinuoju intervalu (PI).

Norint surasti analizuojamų veiksnių optimalias ribines vertes, buvo panaudota ROC kreivė ir nustatytas Youden indeksas (angl. Youden index). Originalių ir modifikuotų prognostinių skalių ryšys išeičių prognozavimui buvo patikrintas naudojant ROC kreives ir jas palyginus. ROC kreivių palyginimui tarpusavyje ir Youden indekso nustatymui buvo panaudota MedCalc 19.8 programinis paketas.

20

11. REZULTATAI

Į tyrimą įtraukti 56 pacientai gydyti ITS. Bendras pacientų mirštamumas buvo 50 % (n=28). Kraujavimas iš VVT kaip tiesioginė mirties priežastis buvo nustatyta 8,9 % (n=5) pacientams. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 70,09 metų ir 62,5 % buvo vyrai. Dažniausia kraujavimo priežastis buvo skrandžio opa 35,7 %, po to sekė dvylikapirštės žarnos opa 25 %, skrandžio erozija/gastropatija 14,3 %, stemplės erozija 10,7 %, 14,3 % pacientams kraujavimo šaltinis nepatikslintas. 69,6 % pacientų pasireiškė sąmonės sutrikimas, kuris statistiškai reikšmingai dažniau buvo pastebėtas mirusiems (p=0,001). Taip pat, mirusiems pacientams statistiškai patikimai dažniau stebėta sistolinis AKS < 90 mmHg (p=0,008). ŠN ir IFN buvo dažniausiai stebimos gretutinės ligos, atitinkamai 66,1% ir 48,2% atvejų. IFN statistiškai reikšmingai dažniau buvo nustatytas mirusiems pacientams (p<0,001). Šlapalo, kreatinino ir albumino koncentracijos buvo statistiškai reikšmingai didesnės mirusiems, atitinkamai: p<0,001, p<0,001 ir p=0,006. Detalią pacientų charakteristiką galima pamatyti 1 lentelėje.

1 lentelė: Bendra, išgyvenusiųjų bei mirusiųjų pacientų charakteristika

Charakteristikos Bendra

(n=56)

Išgyvenę

(n=28) Mirę (n=28) p reikšmė

a

Amžius, m, mediana (min – max) 73,5 (29 – 95) 73,5 (29 – 91) 72,5 (33 – 95) 0,909**

Vyriška lytis, n (%) 35 (62,5 %) 18 (64,3 %) 17 (60,7 %) 0,783*

Kraujavimo priežastis, n (%)  Skrandžio opa

 Dvylikapirštės žarnos opa  Stemplės erozija  Skrandžio erozija/ gastropatija  Nepatikslinta 20 (35,7 %) 14 (25 %) 6 (10,7 %) 8 (14,3 %) 8 (14,3 %) 11 (39,3 %) 9 (32,1 %) 4 (14,3 %) 1 (3,6 %) 3 (10,7 %) 9 (32,1 %) 5 (17,9 %) 2 (7,1 %) 7 (25 %) 5 (17,9 %) 0,577* 0,217* 0,669* 0,051* 0,705* Hemodinamikos rodikliai, n (%)  ŠSD >100k/min  Sistolinis AKS <90mmHg 35 (62,5 %) 28 (50 %) 15 (53,6 %) 9 (32,1 %) 20 (71,4 %) 19 (67,9 %) 0,168* 0,008* Gretutinės ligos, n (%)  IFN 27 (48,2 %) 6 (21,4 %) 21 (75 %) <0,001*

21  Kepenų liga  ŠN  Aktyvus navikas 3 (5,4 %) 37 (66,1 %) 9 (16,1 %) 0 (0 %) 20 (71,4 %) 3 (10,7 %) 3 (10,7 %) 17 (60,7 %) 6 (21,4 %) 0,075* 0,397* 0,275* Melena, n (%) 40 (71,4 %) 20 (71,4 %) 20 (71,4 %) 1,000* Sąmonės sutrikimas, n (%) 39 (69,6 %) 14 (50 %) 25 (89,3 %) 0,001* Hemoglobinas g/l, vidurkis (SD) 77,41 (22,525) 82,39 (24,912) 72,43 (19,012) 0,098*** Pacientai endoskopijai atvežti iš,

n (%)  Namų  Ligoninės skyriaus  ITS 8 (14,3 %) 34 (60,7 %) 14 (25 %) 6 (21,4 %) 15 (53,6 %) 7 (25 %) 2 (7,1 %) 19 (67,9 %) 7 (25 %) 0,252* 0,274* 1,000* Vartojo antikoaguliantus, n (%) 10 (17,9 %) 6 (21,4 %) 4 (14,3 %) 0,485* Opų profilaktika, n (%)

 Prieš kraujavimo epizodą  Po kraujavimo epizodo 38 (67,9 %) 18 (32,1 %) 17 (60,7 %) 11 (39,3 %) 21 (75 %) 7 (25 %) 0,252* 0,252* Vazopresoriai prieš kraujavimo

epizodą, n (%) 12 (21,4 %) 3 (10,7 %) 9 (32,1 %) 0,051*

Šlapalo koncentracija mmol/l, mediana (min – max)

15,3 (3,4 – 52,3) 12,0 (3,4 – 33,7) 18,65 (7 – 52) <0,001** Kreatinino koncentracija >150 µmol/l, n (%) 26 (46,4 %) 5 (17,9 %) 21 (75 %) <0,001* Albumino koncentracija <30g/l, n (%) 34 (60,7 %) 12 (42,9 %) 22 (78,6 %) 0,006*

ASA klasifikacija ≥4 balai, n (%) 52 (92,8 %) 25 (89,2 %) 27 (96,4 %) 0,611* Endoskopiniu būdu nustatytas

aktyvus kraujavimas, šviežias kraujas arba tamsus ruoželis gleivinėje, n (%)

40 (71,4 %) 21 (75 %) 19 (67,9 %) 0,554*

Nepavykęs endoskopinis

22

Angiografija, n (%) 13 (23,2 %) 6 (21,4 %) 7 (25 %) 0,752*

a _{Statistiškai reikšmingos reikšmės paryškintos juodai (p<0,05).}

* – skirtumas skaičiuotas pasitelkiant Chi-kvadrato kriterijų ** – skirtumas skaičiuotas pasitelkiant Mano – Vitnio kriterijų *** – skirtumas skaičiuotas pasitelkiant Stjudento t-testą

Pakartotinis kraujavimas iš viso buvo nustatytas 30,4 % (n=17) pacientų, iš jų 17,6% (n=10) mirusiems. Pakartotinis kraujavimas nebuvo statistiškai reikšmingai susijęs su dažnesniu mirštamumu (p=0,383).

Bendra pacientų gulėjimo laiko ITS mediana buvo 3,5 dienos (1 – 94). Gulėjimo laikas ITS statistiškai reikšmingai skyrėsi mirusiems – 5,5 dienos (1 – 54) ir išgyvenusiems pacientams – 2,0 dienos (1 – 94) (p=0,018).

Laktatų koncentracijos mediana bendrojoje populiacijoje buvo 1,8 mmol/l (0,5 – 12,2). Mirusiųjų laktatų koncentracija – 2,85 mmol/l (1 – 12) ir išgyvenusiųjų – 1,0 mmol/l (0,5 – 11,7) statistiškai reikšmingai skyrėsi (p<0,001). Taip pat, stebimas statistiškai reikšmingas pokytis tarp mirusiųjų ir išgyvenusiųjų su šiomis prognostinėmis skalėmis (2 lentelė): RS (p=0,017), GBS (p<0,001), AIMS65 (p=0,001), PNED (p=0,002), ABC (p<0,001).

2 lentelė: Laktatų ir prognostinių skalių duomenys tiriamųjų populiacijoje ir jų prognostinė mirčių vertė

Rodiklis Bendra (n=56) Išgyvenę (n=28) Mirę (n=28) p reikšmėa

Laktatai, mmol/l,

mediana (min – max) 1,8 (0,5 – 12,2) 1,0 (0,5 – 11,7) 2,85 (1 – 12) <0,001*

RS, mediana (min – max) 7 (4 – 10) 7 (4 – 10) 8 (4 – 10) 0,017*

GBS, mediana (min –

max) 15 (6 – 21) 13,5 (6 – 18) 17 (12 – 21) <0,001*

AIMS65, mediana (min –

max) 3 (0 – 4) 2 (0 – 4) 3 (2 – 4) 0,001*

PNED, vidurkis

(SD) 7,77 (3,842) 6,21 (3,542) 9,32 (3,539) 0,002**

ABC, mediana (min –

max) 10 (3 – 16) 7 (3 – 16) 11 (8 – 15) <0,001*

a _{Statistiškai reikšmingos reikšmės paryškintos juodai (p<0,05).}

* – skirtumas skaičiuotas pasitelkiant Mano – Vitnio kriterijų ** – skirtumas skaičiuotas pasitelkiant Stjudento t-testą

23 Laktatai ir visos prognostinės skalės, pagal ROC kreives (1 pav.) parodė patikimą ryšį prognozuojant mirštamumą (3 lentelė). Palyginus visų skalių prognostinį ryšį tarpusavyje, statistiškai reikšmingas skirtumas buvo stebėtas tik tarp GBS (AUC 0,842; 95 % PI: 0,740 – 0,945, p<0,001) ir RS (AUC 0,681; 95 % PI: 0,540 – 0,822, p=0,02) (p=0,028).

1 pav. : ROC kreivė – prognostinių skalių ir laktatų ryšys su mirštamumu

3 lentelė: Laktatų ir prognostinių skalių mirštamumo prognostinė vertė pagal ROC kreives

Prognostinė skalė AUC vertė 95 % PI p reikšmėa

Laktatai 0,778 0,654 – 0,902 <0,001 RS 0,681 0,540 – 0,822 0,02 GBS 0,842 0,740 – 0,945 <0,001 AIMS65 0,761 0,635 – 0,887 0,001 PNED 0,736 0,601 – 0,871 0,002 ABC 0,808 0,683 – 0,933 <0,001

a _{Statistiškai reikšmingos reikšmės paryškintos juodai (p<0,05).}

Taikant ROC kreivę nustatyta laktatų koncentracijos ribinė vertė, jautrumas ir specifiškumas, apskaičiavus Youden indeksą: ribinė vertė >1,6mmol/l, jautrumas 78,6 %, specifiškumas 71,4 %. Pacientų

24 mirštamumas su laktatų koncentracija ≤ 1,6 mmol/l buvo 10,7 % (n=6), su verte > 1,6 mmol/l – 39,3 % (n=22) (p<0,001). Laktatų koncentraciją įtraukus į prognostinių skalių balų skaičių AUC mirštamumo prognostinės vertės pavaizduotos 4 lentelėje. Tarp originalios RS ir modifikuotos balais nuo 1 iki 3 RS stebėtas statistiškai reikšmingas skirtumas, atitinkamai p<0,001, p=0,005, p=0,015. Originalią GBS skalę palyginus su modifikuotomis statistiškai reikšmingas skirtumas stebėtas su visomis balų vertėmis nuo 1 iki 3, atitinkamai p=0,006, p=0,01, p=0,015. Tarp originalios PNED ir modifikuotos skalės stebėtas statistiškai reikšmingas skirtumas tik pridėjus 2 ir 3 balus, atitinkamai p=0,008, p=0,013. Su originalia AIMS65 skalė statistiškai reikšmingas skirtumas buvo stebėtas tik pridėjus 1 balą (p=0,016). Tarp originalios ABC skalės ir modifikuotų ABC skalių statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo gautas (p>0,05).

4 lentelė: Prognostinių skalių originalios ROC vertės mirštamumui palyginimas su modifikuotomis skalėmis inkorporuojant papildomus balus nuo 1 iki 3 už laktatų koncentraciją > 1,6 mmol/l

Prognostinė skalė Balaia _{AUC vertė}b _{p reikšmė}c

RS 1 2 3 0,681 vs 0,754 0,681 vs 0,790 0,681 vs 0,805 <0,001 0,005 0,015 GBS 1 2 3 0,842 vs 0,871 0,842 vs 0,890 0,842 vs 0,902 0,006 0,01 0,015 AIMS65 1 2 3 0,761 vs 0,835 0,761 vs 0,851 0,761 vs 0,844 0,016 0,071 0,149 PNED 1 2 3 0,736 vs 0,763 0,736 vs 0,795 0,736 vs 0,814 0,05 0,008 0,013 ABC 1 0,808 vs 0,831 0,186

25 2 3 0,808 vs 0,849 0,808 vs 0,857 0,187 0,214

a _{Papildomas balas pridedamas prie originalios prognostinės skalės, jeigu laktatų koncentracija didesnė už}

ribinę vertę (> 1,6 mmol/l)

b _{Lyginama originali prognostinės skalės AUC vertė su modifikuota, pridėjus atitinkamą balą} c _{Statistiškai reikšmingas skirtumas paryškintas juodai (p<0,05)}

Panaudojus ROC kreives buvo nustatytas prognostinių skalių ir laktatų koncentracijos ryšys PK prognozavimui (2 pav.). Iš prognostinių skalių ir laktatų tik PNED (AUC 0,836; 95 % PI 0,730 – 0,942; p<0,001) parodė patikimą ryšį prognozuojant PK (5 lentelė). Palyginus su kitomis prognostinėmis skalėmis, PNED statistiškai reikšmingai patikimiau prognozavo PK nei RS (p=0,009), GBS (p<0,001), AIMS65 (p=0,001), ABC (p<0,001) ir laktatai (p<0,001).

2 pav. : ROC kreivė – prognostinių skalių ir laktatų ryšys su pakartotiniu kraujavimu 5 lentelė: Laktatų ir prognostinių skalių PK prognostinė vertė pagal ROC kreivės funkciją

Prognostinė skalė AUC vertė 95 % PI p reikšmė a

Laktatai 0,544 0,388 – 0,699 0,605

RS 0,617 0,457 – 0,777 0,167

26

AIMS65 0,557 0,397 – 0,718 0,498

PNED 0,836 0,730 – 0,942 <0,001

ABC 0,520 0,360 – 0,679 0,817

a _{Statistiškai reikšmingos reikšmės paryškintos juodai (p<0,05).}

Pagal ROC kreives apskaičiavus Youden indeksą laktatų koncentracijos ribinė vertė, jautrumas ir specifiškumas, atsižvelgiant į PK, buvo gauti atitinkamai: 0,9 mmol/l, 82,4 % ir 33,3 %. Pridėjus atitinkamai nuo 1 iki 3 balų prie prognostinių skalių sumos, pagal laktatų koncentraciją > 0,09 mmol/l, PK modifikuotos skalės palygintos su originaliomis (6 lentelė). Nebuvo stebėtas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp originalių prognostinių skalių AUC vertės ir modifikuotų balais prognostinių skalių.

6 lentelė: Prognostinių skalių originalios ROC vertės PK palyginimas su modifikuotomis skalėmis inkorporuojant papildomus balus nuo 1 iki 3 už laktatų koncentraciją > 0,9 mmol/l

Prognostinė skalė Balaia _{AUC vertė}b _{p reikšmė}c

RS 1 2 3 0,617 vs 0,621 0,617 vs 0,622 0,617 vs 0,621 0,785 0,837 0,886 GBS 1 2 3 0547 vs 0,546 0,547 vs 0549 0,547 vs 0,551 0,958 0,926 0,885 AIMS65 1 2 3 0,557 vs 0,568 0,557 vs 0,568 0,557 vs 0,568 0,34 0,34 0,34 PNED 1 2 3 0,836 vs 0,827 0,836 vs 0,819 0,836 vs 0,811 0323 0,327 0,275 ABC 1 0,520 vs 0,524 0,527

27 2 3 0,520 vs 0,525 0,520 vs 0,526 0,623 0,857

a _{Papildomas balas pridedamas prie originalios prognostinės skalės, jeigu laktatų koncentracija didesnė už}

ribinę vertę (> 0,9 mmol/l)

b _{Lyginama originali prognostinės skalės AUC vertė su modifikuota, pridėjus atitinkamą balą} c _{Statistiškai reikšmingas skirtumas paryškintas juodai (p<0,05)}

Pagal ROC kreives ir Youden indeksą buvo apskaičiuota gulėjimo laiko ITS ribinė vertė, atsižvelgiant į mirštamumą: > 4 dienos, jautrumas 60,7 %, specifiškumas 75 %. Panaudojus ROC kreives patikrintas laktatų ir prognostinių skalių ryšys su gulėjimu ITS > 4 dienas (3 pav.). Laktatų koncentracija parodė stipriausią prognostinį ryšį su gulėjimo laiku ITS > 4 dienų (AUC 0,758; 95 % PI: 0,631 – 0,886, p=0,001) (7 lentelė). Taip pat patikimą prognostinę vertę parodė GBS (AUC 0,727; 95 % PI: 0,594 – 0,860, p=0,004), RS (AUC 0,669; 95 % PI: 0,528 – 0,810, p=0,032) bei ABC skalė (AUC 0,699; 95 % PI: 0,561 – 0,838, p=0,011). Palyginus skales tarpusavyje statistiškai reikšmingas skirtumas buvo gautas tik tarp laktatų ir AIMS65 skalės (p=0,017).

28 7 lentelė: Laktatų ir prognostinių skalių gulėjimo ITS > 4 dienas prognostinė vertė pagal ROC kreives

Prognostinė skalė AUC vertė 95% PI p reikšmė a

Laktatai 0,758 0,631 – 0,886 0,001 RS 0,669 0,528 – 0,810 0,032 GBS 0,727 0,594 – 0,860 0,004 AIMS65 0,589 0,439 – 0,739 0,257 PNED 0,650 0,506 – 0,794 0,057 ABC 0,699 0,561 – 0,838 0,011

a _{Statistiškai reikšmingos reikšmės paryškintos juodai (p<0,05).}

Pagal Youden indeksą apskaičiavus laktatų koncentracijos gulėjimo laikui ITS ribinę vertę (> 1 mmol/l, jautrumas 91,7 %, specifiškumas 50,0 %) ir įtrauktus ją į prognostinių skalių balų skaičių AUC gulėjimo laiko ITS prognostinės vertės originalių skalių ir modifikuotų skirtumai pavaizduoti 8 lentelėje. Gautas statistiškai reikšmingas skirtumas šių originalių skalių ir modifikuotų balais nuo 1 iki 3 skalių: RS, atitinkamai p<0,001, p=0,002, p=0,009; AIMS65, atitinkamai p<0,001, p=0,001, p=0,004; PNED, atitinkamai p=0,044, p=0,041, p=0,027. Modifikuotos GBS skalės statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo originalios tik pridėjus 2 ir 3 balus, atitinkamai p=0,019 ir p=0,011. Modifikuota ABC skalė nuo originalios skyrėsi pridėjus tik 1 ir 2 balus, atitinkamai p=0,01 ir p=0,02.

8 lentelė: Prognostinių skalių originalios ROC vertės gulėjimo laikui ITS > 4 dienų palyginimas su modifikuotomis skalėmis inkorporuojant papildomus balus nuo 1 iki 3 už laktatų koncentraciją > 1,0 mmol/l

Prognostinė skalė Balaia _{AUC vertė}b _{p reikšmė}c

RS 1 2 3 0,669 vs 0,734 0,669 vs 0,765 0,669 vs 0,779 <0,001 0,002 0,009 GBS 1 2 3 0,727 vs 0,743 0,727 vs 0,758 0,727 vs 0,772 0,136 0,019 0,011 AIMS65

29 1 2 3 0,589 vs 0,667 0,589 vs 0,703 0,589 vs 0,712 <0,001 0,001 0,004 PNED 1 2 3 0,650 vs 0,669 0,650 vs 0,684 0,650 vs 0,704 0,044 0,041 0,027 ABC 1 2 3 0,699 vs 0,724 0,699 vs 0,736 0,699 vs 0,740 0,01 0,02 0,051

a _{Papildomas balas pridedamas prie originalios prognostinės skalės, jeigu laktatų koncentracija didesnė už}

ribinę vertę (> 1,0 mmol/l)

b _{Lyginama originali prognostinės skalės AUC vertė su modifikuota, pridėjus atitinkamą balą} c _{Statistiškai reikšmingas skirtumas paryškintas juodai (p<0,05)}

30

12. REZULTATŲ APTARIMAS

Mirštamumas dėl kraujavimo iš VVT pacientams, gydomiems ITS, gali siekti 40 – 50 % [20]. ITS pacientams, kuriems išsivystė kliniškai reikšmingas kraujavimas, mirštamumas gali būti iki 65 % [20]. Stockbro ir kolegų atliktame tyrime 30 dienų mirštamumas siekė 9,7 % [4]. El – Kersh ir kitų tyrime mirštamumas buvo 22,5 % [16]. Berger ir kolegų atliktame tyrime pacientų mirštamumas siekė 8,9 % [1]. Hoon-Lee ir kolegų tyrime mirštamumas buvo 5,3 % [5]. Šiame tyrime bendras tiriamųjų mirštamumas siekė 50 %. Skirtumą nuo kitų tyrimų būtų galima paaiškinti tuo, kad šiame tyrime dalyvaujantiems pacientams kraujavimas iš VVT dalies pasireiškė ITS arba nustačius kraujavimą pacientų būklė reikalavo gydymo ITS. Taip pat, didžioji dalis pacientų turėjo bent vieną sunkią gretutinę ligą (IFN, ŠN, išplitęs piktybinis navikas). Dideliam mirštamumo procentui įtakos galimai turėjo ir pacientų amžius. Šiame tyrime bendra amžiaus mediana buvo 73,5 metai, El – Kersh ir kitų tyrime pateiktas bendras amžiaus vidurkis 55,4 metai [16], Shrestha ir kitų tyrime bendra mediana – 59,5 metai [48], Hoon-Lee ir kitų tyrime – 65,1 metų [5], Berger ir kolegų tyrime mediana – 72 metai [1], Stockbro ir kolegų tyrime mediana – 72,9 [4].

Stockbro ir kolegų tyrime laktatų koncentracija statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp mirusiųjų ir išgyvenusiųjų (2,45 vs 1,5 mmol/l, p=0,004). Taip pat, nustačius ribinę laktatų vertę buvo stebėtas didesnis mirštamumas grupėje, kurioje laktatų koncentracija buvo ≥ 1,85 mmol/l (p<0,001) [4]. Hoon – Lee ir kolegų tyrime pirminė laktatų koncentracija, paimta kraujavimo iš VT metu, neturėjo statistiškai reikšmingo skirtumo mirusiems ir išgyvenusiems (p=0,246) [5]. Berger ir kolegų tyrime laktatų koncentracija mirusiems ir išgyvenusiems statistiškai reikšmingai skyrėsi (5,8 vs 2,2 mmol/l, p<0,0001) bei buvo nustatyta, jog laktatų koncentracija yra nepriklausomas mirčių prognozavimo rodmuo (Šansų santykis: 1,32 (95 % CI: 1,11 – 1,57, p <0,0001) [1]. El – Kersh ir kolegų tyrime laktatų koncentracija statistiškai reikšmingai skyrėsi mirusiųjų ir išgyvenusiųjų grupėje (8,8 vs 2,0 mmol/l, p<0,01) bei nustatyta ribinė laktatų koncentracijos vertė (>2,1mmol) buvo statistiškai reikšmingai asocijuojama su mirštamumu ligoninėje (p<0,01) [16]. Shah ir kitų tyrime vidutinė laktatų koncentracija mirusiems ir išgyvenusiems buvo atitinkamai, 4,6 mmol/l ir 1,9 mmol/l. Autoriai išvadose pateikia, jog laktatų koncentracija didesnė nei 4mmol/l susijusi su 6,4 kartų padidėjusiu mirštamumu po kraujavimo iš VVT [2]. Šiame tyrime galime pamatyti panašias tendencijas – laktatų koncentracija mirusiems ir išgyvenusiems statistiškai reikšmingai skyrėsi (1,0 vs 2,85 mmol/l, p<0,001) bei pacientai su ribine arba didesne laktatų koncentracijos verte (≥ 1,6 mmol/l) statistiškai reikšmingai dažniau mirė nei pacientai su mažesne laktatų koncentracija nei ribinė vertė (p<0,001).

31 Gulen ir kolegų tyrime gulėjimo laiko vidurkis ligoninėje buvo 5,47 (1 – 24) išgyvenusiems ir 3,2 (1 – 13) mirusiems (p=0,04) [3]. Shrestha ir kitų tyrime nustatyta, jog grupėje, kurioje laktatų koncentracija buvo rasta padidėjusi, gulėjimo laikas ligoninėje statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo tų, kurių laktatų koncentracija buvo normos ribose – atitinkamai, 4 dienos (2 – 8) ir 3 (1 – 5) (p<0,001) [48]. Gulėjimo laikas ITS šiame tyrime statistiškai reikšmingai skyrėsi mirusiems ir išgyvenusiems (5,5 (1 – 54) ir 2,0 (1 – 94) dienos, p=0,018), tačiau nesiskyrė palyginus pacientus su laktatų koncentracija ≥ 1,6 mmol/l ir laktatų koncentracija < 1,6 mmol/l (p>0,05). Skirtumus nuo aukščiau aprašytų tyrimų galima paaiškinti tuo, kad šiame tyrime pacientų gulėjimo laikas buvo skaičiuojamas ITS, o ne bendrai gydymo įstaigoje. Taip pat daugelis pacientų turėjo sunkių gretutinių susirgimų, kurie reikalavo gydymo ITS.

Hoon – Lee ir kolegų atliktame tyrime laktatų koncentracija buvo integruota į AIMS65 prognostinę skalę. Kelios skirtingos laktatų variacijos buvo panaudotos su AIMS65 skale, tokios kaip: laktatų klirensas %/val. bei mmol/l/val., pirminė laktatų koncentracija kraujavimo pradžioje ir maksimali laktatų koncentracija. Su visomis šiomis modifikuotomis skalėmis buvo gautas statistiškai reikšmingas mirštamumo prognozavimas (p<0,05). Tačiau, palyginus visas modifikuotų skalių AUC reikšmes mirštamumui su originalia AIMS65 skale statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta (p>0,05) [5]. Berger ir kolegų tyrime tiriamieji su laktatų koncentracija didesne nei ribinė vertė (2,75 mmol/l) buvo priskiriami papildomi 1, 2, ir 3 balai prie originalių prognostinių skalių (GBS, RS, RS be endoskopijos). Lyginant originalias skales su modifikuotomis skalėmis buvo gautas statistiškai reikšmingas skirtumas originalios GBS ir modifikuotos 1, 2 ir 3 balais, atitinkamai – p=0,005, p=0,004, p=0,003. Taip pat tarp originalios RS be endoskopijos ir modifikuotos, atitinkamai – p=0,003, p=0,007, p=0,012. Tarp pilnos RS ir modifikuotos statistiškai reikšmingas skirtumas stebėtas tik 1 balu modifikuota skale (p=0,04), su 2 ir 3 balais modifikuota skale reikšmingo skirtumo nestebėta (atitinkamai, p=0,078, p=0,129) [1]. Stockbro ir kolegų tyrime pacientam su didesne laktatų ribine verte (> 1,85 mmol/l) buvo priskiriami papildomi balai prie originalių prognostinių skalių (GBS, RS, AIMS65). GBS skalė buvo modifikuota pridėjus nuo 1 iki 6 balų imtinai ir palyginus modifikuotų skalių su originalios prognostinės skalės AUC vertes buvo gautas statistiškai reikšmingas skirtumas su visais 6 balais (p<0,05). RS buvo modifikuota pridėjus nuo 1 iki 3 balų imtinai ir lyginant modifikuotų prognostinių skalių su originalios RS skalės AUC verte buvo gautas statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,05). AIMS65 skalę modifikavus 1 balu statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo gauta palyginus su originalia (p=0,069) [4]. El – Kersh ir kolegų tyrime laktatų koncentracijos inkorporuotos su klinikine RS AUC vertė statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo klinikinės RS AUC vertės (p <0,01) [16].

32 Šiame tyrime laktatus integruojant į prognostines skales ir palyginus jų prognostinę vertę ROC kreivės metodu buvo gauta, jog pacientam su ≥ 1,6 mmol/l laktatų koncentracija pridėjus atitinkamai 1, 2 ir 3 balus prie originalių prognostinių skalių statistiškai reikšmingas skirtumas buvo gautas su visomis RS modifikuotomis skalėmis, PNED modifikuotomis skalėmis, 1 balo GBS ir AIMS65 modifikuotomis skalėmis. Gauti rezultatai panašiai asocijuojasi su prieš tai aprašytais tyrimais, tik skirtingai nuo literatūros, šiame tyrime GBS reikšmingas pokytis buvo tik pridėjus 1 balą. Taip pat buvo stebėtas reikšmingas pokytis su AIMS65 skalė ir modifikuota AIMS65 skale 1 balu. Todėl galima manyti, jog laktatų koncentracija su šiomis skalėmis galbūt yra patikimas prognostinis markeris mirštamumui. Su ABC ir PNED skalėmis tokio tipo mokslinių tyrimų atlikta nėra, todėl gautus rezultatus lyginti ir teikti išvadas yra sudėtinga. Gulėjimo laiko ITS prognozavimui laktatų koncentraciją inkorporavus į prognostines skales atliktų tyrimų autoriaus žiniomis nėra, todėl lyginti rezultatus neįmanoma.

Stockbro ir kitų atliktame tyrime modifikavus prognostines skales pagal laktatų koncentraciją (riba > 3,35 mmol/l) pakartotinio kraujavimo prognostinė vertė originalios RS ir modifikuotos nuo 1 iki 3 balų imtinai nebuvo statistiškai reikšminga (p>0,05) [4]. Hoon – Lee ir kitų atliktame tyrime pakartotinio kraujavimo prognostinė vertė statistiškai reikšmingai stebėta buvo modifikavus AIMS65 skalė visomis aukščiau paminėtomis laktatų vertėmis ir laktatų klirensu. Tačiau lyginant AUC reikšmes su originalia AIMS65 skale statistiškai reikšmingos skirtumo nebuvo pastebėta [5]. Šiame tyrime modifikavus prognostines skales laktatų koncentracijos ribine verte (> 0,9 mmol/l) ir modifikavus skales pridėjus atitinkamai 1, 2, 3 balus statistiškai reikšmingo skirtumo palyginus su originaliomis skalėmis nebuvo stebėta su jokia modifikuota prognostine skale. Lyginant šio tyrimo AUC reikšmes modifikuotų skalių ir originalių galima teigti, jog laktatai neprideda prognostinės vertės prie pakartotinio kraujavimo iš VVT prognozavime.

33

13. IŠVADOS

1. Ilgesnis gulėjimo laikas ITS susijęs su didesniu mirštamumo dažniu. Pakartotinis kraujavimas nedidina mirštamumo dažnio ITS.

2. Didesnė laktatų koncentracijos vertė susijusi su didesniu mirštamumo dažniu. Didesni prognostinių skalių (RS, GBS, AIMS65, PNED, ABC) balai asocijuojasi su dažnesniu mirštamumu ITS. Laktatais bei visomis prognostinėmis skalėmis galima patikimai prognozuoti mirštamumą. PNED skale galima patikimai prognozuoti pakartotinį kraujavimą. Laktatais, GBS ir RS galima patikimai prognozuoti gulėjimą ITS.

3. Visomis modifikuotomis prognostinėmis skalėmis galima patikimai prognozuoti mirštamumą bei gulėjimo laiką ITS. PNED modifikuota prognostine skale galima patikimai prognozuoti pakartotinį kraujavimą.

4. Modifikavus prognostines skales balais pagal laktatų koncentraciją galima geriau prognozuoti mirštamumą ir gulėjimo laiką ITS, bet ne pakartotinį kraujavimą.

34

14. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Berger M, Divilov V, Teressa G. Lactic Acid Is an Independent Predictor of Mortality and Improves the Predictive Value of Existing Risk Scores in Patients Presenting With Acute Gastrointestinal Bleeding. Gastroenterology Res 2019 February 01;12(1):1-7.

2. Shah A, Chisolm-Straker M, Alexander A, Rattu M, Dikdan S, Manini AF. Prognostic use of lactate to predict inpatient mortality in acute gastrointestinal hemorrhage. Am J Emerg Med 2014 July 01;32(7):752-755.

3. Gulen M, Satar S, Tas A, Avci A, Nazik H, Toptas Firat B. Lactate Level Predicts Mortality in Patients with Upper Gastrointestinal Bleeding. Gastroenterol Res Pract 2019 October 24;2019:5048078.

4. Stokbro LA, Schaffalitzky de Muckadell, O B, Laursen SB. Arterial lactate does not predict outcome better than existing risk scores in upper gastrointestinal bleeding. Scand J Gastroenterol 2018 May 01;53(5):586-591.

5. Lee SH, Min YW, Bae J, Lee H, Min BH, Lee JH, et al. Lactate Parameters Predict Clinical Outcomes in Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding. J Korean Med Sci 2017 November 01;32(11):1820-1827.

6. Adamonis K, Bierontienė D, Denapienė G, Garalevičius R, Irnius A, Ivanauskas A, ir kt. Klinikinė gastroenterologija. 4-oji patais. ir papild. laida. Vilnius: Vaistų žinios; 2010. p. 29-59.

7. Krag M, Perner A, Wetterslev J, Wise MP, Borthwick M, Bendel S, et al. Prevalence and outcome of gastrointestinal bleeding and use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 2015 May 01;41(5):833-845.

8. Cook DJ, Witt LG, Cook RJ, Guyatt GH. Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: a meta-analysis. Am J Med 1991 November 01;91(5):519-527.

9. Klein A, Gralnek IM. Acute, nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Curr Opin Crit Care 2015 April 01;21(2):154-162.

10. Nable JV, Graham AC. Gastrointestinal Bleeding. Emerg Med Clin North Am 2016 May 01;34(2):309-325.

11. Rotondano G. Epidemiology and diagnosis of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 2014 December 01;43(4):643-663.

12. Sonnenberg A. Time trends of ulcer mortality in non-European countries. Am J Gastroenterol 2007 May 01;102(5):1101-1107.

35 13. Sonnenberg A. Time trends of ulcer mortality in Europe. Gastroenterology 2007 June

01;132(7):2320-2327.

14. Garcia-Rayado G, Lanas A. Upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients: proton-pump inhibitors, histamine-2 receptor antagonists or placebo? Many questions remain unanswered. Curr Med Res Opin 2018 November 01;34(11):1881-1883.

15. Chatten K, Purssell H, Banerjee AK, Soteriadou S, Ang Y. Glasgow Blatchford Score and risk stratifications in acute upper gastrointestinal bleed: can we extend this to 2 for urgent outpatient management? Clin Med (Lond) 2018 March 01;18(2):118-122.

16. El-Kersh K, Chaddha U, Sinha RS, Saad M, Guardiola J, Cavallazzi R. Predictive Role of Admission Lactate Level in Critically Ill Patients with Acute Upper Gastrointestinal Bleeding. J Emerg Med 2015 September 01;49(3):318-325.

17. Bardou M, Quenot JP, Barkun A. Stress-related mucosal disease in the critically ill patient. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015 February 01;12(2):98-107.

18. Toews I, George AT, Peter JV, Kirubakaran R, Fontes LES, Ezekiel JPB, et al. Interventions for preventing upper gastrointestinal bleeding in people admitted to intensive care units. Cochrane Database Syst Rev 2018 June 04;6:CD008687.

19. Faisy C, Guerot E, Diehl JL, Iftimovici E, Fagon JY. Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients with and without stress-ulcer prophylaxis. Intensive Care Med 2003 August 01;29(8):1306-1313.

20. Gralnek IM, Stanley AJ, Morris AJ, Camus M, Lau J, Lanas A, et al. Endoscopic diagnosis and management of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage (NVUGIH): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - Update 2021. Endoscopy 2021 March 01;53(3):300-332.

21. Tielleman T, Bujanda D, Cryer B. Epidemiology and Risk Factors for Upper Gastrointestinal Bleeding. Gastrointest Endosc Clin N Am 2015 July 01;25(3):415-428.

22. Quenot JP, Dargent A, Barkun A, Bardou M. Prophylaxis for stress related gastrointestinal bleeding in the ICU: Should we adjust to each patient's individual risk? Anaesth Crit Care Pain Med 2019 April 01;38(2):99-101.

23. Buendgens L, Koch A, Tacke F. Prevention of stress-related ulcer bleeding at the intensive care unit: Risks and benefits of stress ulcer prophylaxis. World J Crit Care Med 2016 February 04;5(1):57-64.

36 24. Frandah W, Colmer-Hamood J, Nugent K, Raj R. Patterns of use of prophylaxis for stress-related mucosal disease in patients admitted to the intensive care unit. J Intensive Care Med 2014 April 01;29(2):96-103.

25. Ali T, Harty RF. Stress-induced ulcer bleeding in critically ill patients. Gastroenterol Clin North Am 2009 June 01;38(2):245-265.

26. Cook D, Heyland D, Griffith L, Cook R, Marshall J, Pagliarello J. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. Crit Care Med 1999 December 01;27(12):2812-2817.

27. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Leasa D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1994 February 10;330(6):377-381.

28. Barletta JF. Histamine-2-receptor antagonist administration and gastrointestinal bleeding when used for stress ulcer prophylaxis in patients with severe sepsis or septic shock. Ann Pharmacother 2014 October 01;48(10):1276-1281.

29. Granholm A, Zeng L, Dionne JC, Perner A, Marker S, Krag M, et al. Predictors of gastrointestinal bleeding in adult ICU patients: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2019 October 01;45(10):1347-1359.

30. Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1996 March 01;38(3):316-321.

31. Wang CY, Qin J, Wang J, Sun CY, Cao T, Zhu DD. Rockall score in predicting outcomes of elderly patients with acute upper gastrointestinal bleeding. World J Gastroenterol 2013 June 14;19(22):3466-3472.

32. Yang HM, Jeon SW, Jung JT, Lee DW, Ha CY, Park KS, et al. Comparison of scoring systems for nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: a multicenter prospective cohort study. J Gastroenterol Hepatol 2016 January 01;31(1):119-125.

33. Custovic N, Husic-Selimovic A, Srsen N, Prohic D. Comparison of Glasgow-Blatchford Score and Rockall Score in Patients with Upper Gastrointestinal Bleeding. Med Arch 2020 August 01;74(4):270-274.

34. Blatchford O, Murray WR, Blatchford M. A risk score to predict need for treatment for upper-gastrointestinal haemorrhage. Lancet 2000 October 14;356(9238):1318-1321.

37 35. Stanley AJ, Dalton HR, Blatchford O, Ashley D, Mowat C, Cahill A, et al. Multicentre comparison of the Glasgow Blatchford and Rockall Scores in the prediction of clinical end-points after upper gastrointestinal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2011 August 01;34(4):470-475.

36. Laursen SB, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell, O B. The Glasgow Blatchford score is the most accurate assessment of patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 October 01;10(10):1130-1135.e1.

37. Talley N, Potter M. Glasgow Blatchford score predicted intervention or death better than 4 other prediction models in upper GI bleeding. Ann Intern Med 2017 April 18;166(8):JC47-047.

38. Saltzman JR, Tabak YP, Hyett BH, Sun X, Travis AC, Johannes RS. A simple risk score accurately predicts in-hospital mortality, length of stay, and cost in acute upper GI bleeding. Gastrointest Endosc 2011 December 01;74(6):1215-1224.

39. Robertson M, Majumdar A, Boyapati R, Chung W, Worland T, Terbah R, et al. Risk stratification in acute upper GI bleeding: comparison of the AIMS65 score with the Glasgow-Blatchford and Rockall scoring systems. Gastrointest Endosc 2016 June 01;83(6):1151-1160.

40. Lu X, Zhang X, Chen H. Comparison of the AIMS65 score with the Glasgow-Blatchford and Rockall scoring systems for the prediction of the risk of in-hospital death among patients with upper gastrointestinal bleeding. Rev Esp Enferm Dig 2020 June 01;112(6):467-473.

41. Marmo R, Koch M, Cipolletta L, Capurso L, Grossi E, Cestari R, et al. Predicting mortality in non-variceal upper gastrointestinal bleeders: validation of the Italian PNED Score and Prospective Comparison with the Rockall Score. Am J Gastroenterol 2010 June 01;105(6):1284-1291.

42. Stanley AJ, Laine L, Dalton HR, Ngu JH, Schultz M, Abazi R, et al. Comparison of risk scoring systems for patients presenting with upper gastrointestinal bleeding: international multicentre prospective study. BMJ 2017 January 04;356:i6432.

43. Contreras-Omana R, Alfaro-Reynoso JA, Cruz-Chavez CE, Velarde-Ruiz Velasco A, Flores-Ramirez DI, Romero-Hernandez I, et al. The Progetto Nazionale Emorragia Digestiva (PNED) system vs. the Rockall score as mortality predictors in patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: A multicenter prospective study. Rev Gastroenterol Mex 2017 June 01;82(2):123-128.

44. Laursen SB, Laine L, Dalton HR, Murray IA, Schultz M, Ngu JH, et al. The International Bleeding Risk Score: A New Risk Score that can Accurately Predict Mortality in Patients with Upper GI-Bleeding. Gastroenterology. 2017 April; 152. S149-S150.