1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
PSICHIATRIJOS KLINIKA
Gertrūda Poškutė
6 kursas, 20 grupėPSICHIKOS SUTRIKIMAI ATSIRADĘ DĖL PREFRONTALINĖS SMEGENŲ ŽIEVĖS
STRUKTŪRINIŲ PAŽAIDŲ, SIMPTOMŲ RYŠYS SU PAŽAIDŲ LOKALIZACIJA.
PSICHOSOCIALINĖS IŠEITYS IR PACIENTŲ GYVENIMO KOKYBĖ
Baigiamasis magistro darbas (Vientisųjų studijų programa - medicina)
Darbo vadovas: Prof. Benjaminas Burba
2 TURINYS
1. SANTRAUKA...3
2. INTERESŲ KONFLIKTAS, PADĖKA, ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...4
3. SANTRUMPOS...5
4. SĄVOKOS...5
5. ĮVADAS...6
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...7
6. LITERATŪROS APŽVALGA 6.1. Kas yra prefrontalinė žievė...8
6.2. Manoma, jog žmogaus smegenys yra didžiausios iš visų primatų...9
6.3. Žmogui būdinga labiau išreikšta pusrutulių lateralizacija...10
6.4. Manoma, jog žmogus turi didesnį kiekį baltosios medžiagos...11
6.5. Mikrostruktūriniai skirtumai tarp primatų rasti 10-toje Brodmano srityje, neuropiliniame tarpe, atstumuose tarp ministulpelių ir piramidinių neuronų spyglių kiekyje...11
6.6. Manoma, jog žmogaus šoninis amygdala branduolys yra didesnis už primatų...12
6.7. Žmogui būdinga ilgiausia neurogenezė...13
6.8. Žmogaus arkinis pluoštelis kitoks nei primatuose...13
6.9. Von Economo neuronai...14
6.10. Unikalios genų mutacijos...14
6.11. Frontalinis sindromas...15
6.12. Pažeidimų tipai...18
6.13. Sindromo svarba psichiatrijoje...19
6.14. Gydymas...19
7. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS...21
8. IŠVADOS...21
3 SANTRAUKA
Gertrūda Poškutė. Psichikos sutrikimai atsiradę dėl prefrontalinės smegenų žievės struktūrinių pažaidų, simptomų ryšys su pažaidų lokalizacija. Psichosocialinės išeitys ir pacientų gyvenimo kokybė.
Tyrimo tikslas ir uždaviniai: atrinkti ir išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose pateikiama informacija apie apie žmogaus smegenų struktūrines ypatybes, psichikos sutrikimus atsiradusius dėl prefrontalinės smegenų žievės struktūrinių pažaidų; Išanalizuoti ir aprašyti koks simptomų ryšys su pažaidų lokalizacija; Išanalizuoti ir aprašyti kokios psichosocialinės išeitys ir pacientų gyvenimo kokybė. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukti laisvai prieinami, anglų kalba pateikti straipsniai, kuriuose
pateikiami duomenys apie žmogaus ir kitų primatų smegenų skirtumus bei žmogaus smegenų ypatybes, apie prefrontalinės skilties struktūrą, simptomus atsirandančius pažeidus jos struktūras, psichosocialines pasekmes ir pacientų gyvenimo kokybę.
Paieškos metu buvo naudojama National Center for Biotechnology Information bibliografinė bazė su raktiniais žodžiais „prefrontal cortex“, „human brain evolution“, „human primate brain differences“, „frontal lobe syndrome“, „frontal lobe treatment, management“. Paieškos rodikliai - metai: 2010-2020. Išvados:
Išanalizavus mokslinius straipsnius, stebima tendencija, jog prefrontalinės skilties pažeidimus patyrusiems pacientams sutrinka motyvacija, planavimas, dėmesys, socialinis elgesys ir socialinės sąveikos, socialinių emocijų suvokimas ir reguliacija, į tikslą orientuotas elgesys, impulsų kontrolė, empatija, pacientams tampa sunku numatyti elgesio pasekmes, išspręsti sudėtingesnes problemas. Tokie pacientai gali tapti agresyvūs, konfliktiški ir smurtaujantys, familiarūs, nejautrūs kitų atžvilgių,
neadekvatūs socialiniam kontekstui, neatsakingi, nejaučiantys socialinių ribų. Pastebėta, kad ši
simptomatika pasireiškia pažeidus ventromedialinę prefrontalinės žievės dalį. Pažeidus dorsolateralinę prefrontalinės žievės dalį ir juostinį vingį, pastebėta, kad pacientai tampa abejingi aplinkos stimulams, sumažėja jų motyvacija ir iniciatyva, emocijos tampa blankios, sulėtėja elgesys. Tokiems pacientams sunku ar net neįmanoma sugrįžti į savo įprastinį kasdienį gyvenimą, darbą, ženkliai suprastėja jų
tarpusavio santykiai - prarandami draugai ir artimieji, pacientai praranda savarankiškumą ir nesugeba be pagalbos normaliai funkcionuoti visuomenėje. Padidėja rizika atsirasti piktnaudžiavimui alkoholiu, smurtui, depresijai ar net savižudybei.
Analizuojant mokslinius straipsnius apie žmogaus smegenų struktūrų unikalumą, rasta jog kogniciniai procesai ir socialinis mąstymas bei emocijos yra labiausiai išvystytos žmoguje, gal būt dėl reguliacinių DNR sekų mutacijų, kurios galimai nulėmė didesnį neuronų kiekį, gausesnes tarpneuronines jungtis bei didesnę asociacinę žievę.
SUMMARY
Gertrūda Poškutė. Psychiatric disorders due to structural prefrontal cortex lesions, connection between manifested symptoms and lesion‘s location. Psychosocial outcomes and life quality assessment.
4 Objective and research task: to select and analyze scientific articles describing what kind of psychiatric disorder manifests to patients after structural prefrontal cortex damage, what is the connection between damaged structures and symptoms. To determine what kind of psychosocial problems patients deal with and evaluate quality of life changes.
For this meta-analysis eligible articles had to be about human and primates brain structural differences, human brain unique characteristics, prefrontal cortex structure, symptoms which manifests after
prefrontal cortex damage, psychosocial outcomes and life quality changes in English, with open access. A search was done by using bibliography database „National Center for Biotechnology Information“, by using keywords: „prefrontal cortex“, „human brain evolution“, „human primate brain differences“, „frontal lobe syndrome“, „frontal lobe treatment, management“, with parameters set as follows: Year 2010-2020.
Conclusions: after conducting analysis of scientific articles, a tendency was noticed: after prefrontal cortex injury patients experience loss of motivation, planning, attention, appropriate social behavior and interactions, emotional perception and regulation, goal-directed behavior, impulse control, empathy, patients experiences loss of outcome predictions, ability to solve difficult problems. Patients might become aggressive, intractable and violent, familiar, insensitive, inappropriate to social context, irresponsible, crossing social boundaries. Moreover, that kind of symptomatology was noticed after ventromedial prefrontal cortex lesions. On the other hand, after dorsolateral prefrontal and cingulate cortex lesions patients become indifferent to environmental stimulus, lost motivation and initiative, their emotions become blunt, their behavior became slower. As a consequence, patients have difficulties returning to their daily lives, jobs, their relationships become weak, they lost friends and family, independence and they are unable to function normally in society. Therefor there is increased risk of developing alcohol abuse, become violent, depressed or even risk for suicide.
After conducting an analysis of scientific articles about human brain structural uniqueness, it is thought that cognitive processes, social cognition and emotions are most evolved in humans, perhaps due to noncoding DNA sequences mutations, which might determined greater number of neurons, interneuronal connections and bigger associative cortex.
INTERESŲ KONFLIKTAS Autoriui interesų konflikto nebuvo. PADĖKA
Dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovui Benjaminui Burbai už patarimus formuluojant tekstą ir koreguojant temas.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
5 SANTRUMPOS
OFC - orbitofrontalinė žievė (ang. Orbitofrontal cortex)
DLPFC - dorsolateralinė prefrontalinė žievė (ang. Dosrolateral prefrontal cortex) vmPFC - ventromedialinė prefrontalinė žievė (ang. Ventromedial prefrontal cortex) ACC - priekinė juostinė žievė (ang. Anterior cingulate cortex)
BA - brodmann‘o laukas (ang. Brodmann area)
SĄVOKOS
Citoarchitektonika - ląstelių struktūra, pvz.: piramidiniai neuronai vieni didžiausių neuronų, turinčių daugiausia spyglių ir gausiausią dendritinį medį.
Dorsolateralinė prefrontalinė žievė - BA 8, 9, 40 (ir 10 pagal kai kuriuos literatūros šaltinius), atsakinga už vykdomąsias funkcijas - darbinę atmintį ( mintyse „užlaikyti“ dabartinį įvykį ir šia atmintimi
manipuliuoti dar kurį laiką, įvykiui jau pasibaigus pvz.: renkant telefono numerį), planavimą, dėmesį, motyvaciją, taisyklių (sąlygų) suvokimą. Ji būdinga tik primatams. Tuo tarpu orbitalinė žievė ir priekinė juostinė žievė būdinga ir kai kuriems kitiems žinduoliams.
Difuzinis tenzorių vaizdavimas (ang. DTI) - būdas pamatyti baltosios medžiagos laidų trajektorijas, sekant kaip vanduo juda aksonais.
Embrioninės proliferacinės zonos: sub-ventrikulinė ir išorinė sub-ventrikulinė zonos. Pirmoji
lokalizuojasi šoninio skilvelio vidiniame paviršiuje ir yra pirmoji proliferacinė zona, kurioje prasideda neuroninių kamieninių ląstelių proliferacija. Sub-ventrikulinė zona lokalizuojasi šoninio skilvelio išorėje ir yra antroji proliferacinė zona kurioje kamieninės ląstelės iš pirmosios, ventrikulinės zonos, galiausiai diferencijuojasi į neuronus.
Frontalinė skiltis ir prefrontalinė žievė - frontalinė skiltis apima visą kaktinį polių iki pat centrinė vagos (motorinė žievė BA4, premotorinė ir suplementinė žievė BA6 ir likusios dalys BA 8-13, 32,44-47). Prefrontalinė žievė yra kaktinės skilties dalis atmetus motorinę žievę ir yra atsakinga už aukštesniąsias kognicines savybes (žmogaus intelektą), socialinį elgesį - tai kaktinės skilties asociacinė žievė
(integruojanti sensorinę informaciją). Ji apibrėžiama kaip turinti IV-tą granulinį sluoksnį ir abipusius (reciprokinius) ryšius su mediodorsaliniu nuc.thalamus branduoliu.
Frontaliniai - požieviniai neuronų tinklai (ang. Frontal-subcortical circuits) - tai neuronų ryšiai tarp frontalinės žievės ir pamato branduolių. Į šiuos tinklus ir iš jų taip pat ateina neuronai iš kitų žievės ir požievio sričių. Čia integruojama informacija ir sukuriamos adekvačios aplinkai komandos, susidaro neuronų kilpą: frontalinė žievė-pamato branduoliai-gumburas-frontalinė žievė. Komandos - tai motorikos programos, atmintis, taisyklės, emocijų reguliacija, motyvacija ir pan.
6 Medioventralinė prefrontalinė žievė - tai viena iš dviejų didžiųjų prefrontalinės žievės sudedamųjų dalių (kartu su dorsolateraline prefrontaline žieve sudaro prefrontalinę žievę) į kurios sudėtį įeina priekinis juostinis vingis, orbitofrontalinė žievė ir dar kelios brodmano sritys.
Naujoji žievė (ang. Neocortex) - tai pusrutulius dengiantis 2-5mm tankus neuronų kūnų sluoksnis, žinduoliams būdingas ir sudarytas iš šešių sluoksnių.
Neuropilinis tarpas (ang. Neuropil space) - bet kokia erdvė kurios neužima ląstelių kūnai, t.y. dendritai, aksonai, sinapsės, glijos ataugos.
Orbitofrontalinė žievė - kaktinės skilties smegenų žievės dalis apimanti BA 10, 11, 12/47, 13, 14. Manoma kad ji yra frontalinė limbinės sistemos dalis, atliekanti analizavimo ir informacijos integravimo funkciją - pakreipiantį asmens elgesį adekvačiai pagal vidines jo paties ir kitų asmenų emocijas,
sukurianti adekvatų socialinį elgesį.
Organoidai - in vitro iš ląstelių išauginti organų pakaitalai, norint tyrinėti jų struktūrą ir savybes, tačiau pastarieji nėra identiški, paprastesnės struktūros. Šiame darbe kalbama apie embrioninius organoidus, naudojamus stebėti genų įtaką neurogenezei.
Pamato branduoliai - kiautas (lot. Putamen), blyškusis kamuolys (lot. Globus pallidus), uodeguotasis branduolys (lot. Nucleus caudatus), juodoji medžiaga (lot. Substantia nigra), pogumburis (lot. Subthalamus), sutelktinis kamuolys (nuc. Accumbens).
Radialiniai gliocitai - kamieninės neuronų ląstelės, pavadintos radialinėmis, nes nuo jų kūnų tarsi kopėčios nutįsta stiebeliai kuriais neuronai migruoja į savo vietas (kryptimi - nuo skilvelių link pia matter).
ĮVADAS
Ligos patogenezė yra neatsiejama nuo ligos pažinimo ir gydymo. Suprantant patogenezę, suprantama liga, tuomet diagnostika ir gydymas tampa aiškūs, lengviau numatyti išeitis. Tačiau smegenys, esančios
sudėtingiausia struktūra Žemėje, vis dar išlieka nedaug ištyrinėtos lyginant su kitais organais. Smegenų funkcijos sutrikimų patogenezė nagrinėjama iš visų pusių: lyginamoji anatomija bando
išsiaiškinti kuo struktūriškai žmogaus smegenys skiriasi nuo kitų primatų, genetika nagrinėja neurogenezę ir ieško genų unikalių žmogui, kurie galimai nulėmė pažangiausių smegenų unikalią struktūrą, neurologija aiškinasi smegenų funkcijas per jos patologijas ir psichiatrija, nagrinėja sąmonės sutrikimus, o sąmonė kartu su intelektu ir yra ryškiausias ir unikaliausias žmogaus bruožas.
Kadangi prefrontalinė žievė atlieka daugybę sudėtingų funkcijų tokių kaip intelektas, emocijos,empatija, motyvacija, dėmesio koncentracija, socialinis elgesys, manipuliacija atmintimi, planavimas,
kūrybiškumas, estetikos pojūtis, hipotezių kūrimas, savęs suvokimas, įžvalgos ir įvykių numatymas ir kitos tik žmogui būdingos mentalinės funkcijos, todėl būtent ši sritis susilaukia daugiausia dėmesio ieškant žmogaus unikalumo priežasties.
7 Lyginamosios anatomijos studijos teigia, jog evoliucijos eigoje žmogaus smegenys ne tik padidėjo, bet ir įgavo naujų charakteristikų - padidėjo ir reorganizavosi tam tikros žievės sritys ir požievio struktūros, o tai manoma suteikė žmogui unikalų informacijos apdorojimo būdą. Taip pat žmogaus gyvenimo ypatybės charakterizuojamos prailgėjusiu palikuonių priklausomybės nuo tėvų laikotarpiu lyginant su kitais primatais, uždelstu reprodukciniu brendimu ir ilgu post-reprodukciniu gyvenimu, suteikiančiu ilgą kognicinį brendimą, išgyvenimui būtinų įgūdžių įgavimą ir jų perdavimą kartoms.
Remiantis literatūros apžvalga, šiame darbe aprašoma jog būtent prefrontalinė žievė atsakinga už asmenybės ir psichikos sutrikimus. Tai svarbu siekiant atpažinti šiuos organinius smegenų sutrikimus, diferencijuoti su labai panašiais psichiniais sutrikimais tokiais kaip depresija, abulija, manija, įgimta sociopatija, taip pat ieškant gydymo būdų, kurie dėl šio sindromo retumo nėra aiškūs. Remiantis literatūros analizės rezultatais, galima numatyti pagal pažeistą smegenų lokalizacija galimas socialines pasekmes ir problemas su kuriomis pacientas susidurs namie/asmeniniame gyvenime, darbe ir apskritai visuomenėje.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Atrinkti ir išanalizuoti straipsnius, kuriuose pateikiama informacija apie žmogaus smegenų struktūrines ypatybes, frontalinį sindromą ir psichosocialines išeitis bei pacientų gyvenimo kokybės pokyčius. Uždaviniai:
1. Išanalizuoti ir aprašyti unikalius žmogaus smegenims struktūrinius bruožus. 2. Išanalizuoti ir aprašyti frontalinį sindromą
8 LITERATŪROS APŽVALGA
KAS YRA PREFRONTALINĖ ŽIEVĖ
Žmoniją jau nuo seno intriguoja klausimas kas padaro žmogų žmogumi. Šiai dienai mes matome žmogaus smegenis kaip pagrindinį žmogaus identiteto elementą, ir suprasti šį organą yra būtina norint suprasti kodėl mes kaip rūšis esame būtent tokie. [5] Vykdomos neuromokslinės studijos parodė kad PFC yra susijęs su gausybe elgesio savybių kurios įeina į bendro žmogiško intelekto matavimą,tai kalba, sprendimų atlikimas, psichikos teorija (ang. Theory of mind), siekimas aukštesnio lygio tikslų, panavimas, introspektyva, vaizduotė, socialinės informacijos apdorojimas ir kita. [6]
Vienas iš PFC apibrėžiančių kriterijų yra IV granulinis žievės sluoksnis, kuris yra tik primatams būdingas bruožas. [1,6] Kitas kriterijus yra reciprokiniai ryšiai su mediodorsaliniu taliamuso branduoliu. Tai pat šiuo metu yra priimta, jog orbitalinės ir juostinės PFC žievės dalių homologai egzistuoja tam tikruose žinduoliuose, tačiau DLPFC yra tik primatams būdinga sritis. [6] Anatomiškai PFC laikomas frontalinės skilties asociacine žieve esančia priekyje motorinės ir premotorinės žievės [18].
Plačiausia prasme, manoma, jog PFC yra pirminė struktūra atsakinga už vykdomąsias funkcijas arba organizmo aktyvią adaptaciją aplinkoje. [1] Kaip heteromodalinė asociacinė žievė, PFC yra vienintelė struktūra gaunanti eferentus iš visų sensorinių sričių [1,26]. PFC vykdomųjų funkcijų pažaidų studijos gali būti padalijamos į dvi kategorijas, kurios atitinka tiek anatomines sritis tiek funkcinius domenus. Pirmoji yra kognityvinė funkcija, kuri susijusi su laikinu elgesio organizavimu yr lokalizuojasi DLPFC. Antroji yra socio-emocinė funkcija, kuri susijusi su ryšiais tarp socialinės aplinkos ir emocinio elgesio ir lokalizuojasi OFC/vmPFC. [1]
DLPFC1 yra kritiškai svarbus kognityvinei funkcijai: tikslo pasiekimą nukreiptos darbinės atminties aspektai, įskaitant dėmesį, laikiną integraciją, į tikslo pasiekimą nukreiptas elgesys ir su atmintimi susiję savikontrolės aspektai. DLPFC yra kritiška darbinei atminčiai ir dėmesio procesams, kurie leidžia individui nuspręsti kuri informacija iš aplinkos yra reikalinga tikslui pasiekti. Todėl DLPFC pažaidas turintys subjektai yra susiję su atidumo stokojančiu elgesiu - tokie individai būna apatiški išorės dirgikliams, nesugeba greitai reaguoti į situaciją ar imtis apgalvotų veiksmų siekiant tikslo. Jie taip pat turi sunkumų atliekant adekvačius kontekstui sprendimus užduotyse, kurios reikalauja savikontrolės. Norint įvykdyti kognicinę užduotį, organizmas turi sugebėti išlaikyti atmintyje reikiamą momentinę informaciją ir ją turėti omenyje (tai darbinė atmintis), turi sugebėti moduliuoti ir sekti savo paties atsakus. Subjektai su DLPFC pažaidomis stinga šių procesų, o tai parodo jog DLPFC yra kritiškai svarbus
kognityviniams vykdomosios funkcijos procesams. [1]
OFC/vmPFC pažaidos rodo jog šios sritys yra susijusios su vidinių paskatų, sprendimų ir emocijų derinimu su socialiniais ir aplinkos dirgikliais. Pažaidų studijų rezultatai rodo jog vmPFC yra svarbus adaptuotų sprendimų atlikimui ir impulsų inhibicijai. Studijų rezultatai parodo jog subjektai su vmPFC pažaidomis sunkiai atlieka adekvačius sprendimus moralinėse situacijose, taip pat neatlieka normalaus emocinio elgesio tokiose situacijose. Tokie pacientai ketinimus pakenkti gali interpretuoti morališkai priimtinus, net intencinį ketinimą pakenkti palaiko labiau morališkai priimtinu nei netyčinę žalą, o tai rodo ne tik nukrypimą nuo normalių socio-emocinių funkcijų, bet netgi atvirkščią variantą. Todėl
9 manoma rodo jog vmPFC yra kritiškai svarbus analizuojant socio-emocinius stimulus ir integruojant adaptyvų atsakantį elgesį. Taip pat manoma jog šios sritys yra kritiškai svarbios savikontrolėje ir sąveikose susijusiose su socio-emocinės kognicijos užduotimis. Nors OFC pažaidas turintys subjektai normaliai atlieka testus susijusius su socialinių normų atpažinimu, tačiau jų savęs suvokimas ir savo atsako suvokimas yra reikšmingai pakitęs - netinkamas. Tokie subjektai neįvertina savo pačių netinkamą elgesį, nesugeba parodyti gėdos atliekant socialines klaidas. Tokie pastebėjimai leidžia manyti, kad OFC yra kritiškai svarbus savo elgesio monitoravime socialinėse situacijose, taip pat ir sugebėjimui atlikti adekvačius socio-emocinius poelgius kai nukrypstama nuo socialinių normų. Tokie individai nesugeba nuslopinti impulsų kuriuos varo tiek vidiniai potraukiai tiek išorės dirgikliai. OFC/vmPFC pažaidas turintys pacientai patiria hiperaktyvią motyvaciją, kuri pasireiškia kaip manija ar euforija. [1]
1arba šoninis PFC
2apie 12 milijardų
MANOMA JOG MOGAUS SMEGENYS YRA DIDŽIAUSIOS IŠ
VISŲ PRIMATŲ
Jei mes galim identifikuoti žmogaus smegenų charakteristikas kurių nėra kitose filogenetiškai artimuose primatuose, tuomet galima prieiti prie išvados kad tas bruožas evoliucionavo žmonių linijoje, kai mes atsiskyrėme nuo bendro mūsų ir šimpanzių protėvio prieš 5-7mln metų. [10] Tokia taktika reikalauja šimpanzių tyrinėjimo, norint suprasti žmogaus smegenų evoliuciją: mes negalim priskirti jokio žmogui unikalaus bruožo, nebent jo nėra kituose primatuose. [10,23]
Kai kurių autorių nuomone, žmogaus smegenys išsiskiria ne tik savo dydžiu, bet ir didesniu žievinio paviršiaus plotu skirtu aukštesnio lygio asociacinei žievei lyginant su pirmine sensorine ar motorine žieve. Tai gal būt parodo jog reliatyviai didesnė dalis žievės yra skirta abstrakčiam mąstymui, negu sensoriniam suvokimui ir motoriniams procesams. [2] taip pat manoma jog žmogus turi didžiausią skaičių žievinių neuronų2
ir tik banginiai bei drambliai nedaug atsilieka neuronų skaičiumi. [3]
Žmogaus smegenys turi visas pagrindines charakteristikas priklausančias tipiško žinduolio smegenims, tokias kaip šešių sluoksnių žievė ir naujoji žievė. Tuo pačiu mūsų smegenis turi ir visus bruožus būdingus primatui: išskirtinai didelę naująją žievę, didelę regos žievę ir šoninį PFC. [19] Primatai iš visų žinduolių aplamai turi neproporcingai dideles smegenis palyginti su kūnu. [8] Nepaisant visų šių panašumų, žmogaus smegenys turi ir unikalių bruožų. Iš visų primatų, žmogus turi didžiausią neuronų skaičių - apie 86 milijardus [19] ir iš visų žinduolių didžiausią žievę. [18,19,22] Ir apskritai, žmogaus smegenys yra 2-3 kartus didesnės nei būtų tikėtasi iš tokio pat dydžio primato, [1,7,23] jos yra didžiausios iš visų primatų. [5] Gal būt taip yra todėl, kad žmogaus ir kitų primatų smegenys auga panašiu tempu gimdoje, tačiau primato augimo tempas po gimimo tampa lėtas, o žmogaus smegenys dar metus auga tokiu pačiu tempu. Be to jau 16-toje gestacinėje savaitėje žmogaus vaisiaus smegenys yra 2 kartus didesnės nei šimpanzės.
10 [10] Manoma jog žmogaus asociacinė žievė, o ypač PFC yra neproporcingai išdidėjus3, lyginant su kitais primatais. [7,8,10,18,33,34,36] Viena iš priežasčių gali būti ta, kad sensorinė ir motorinė žievė sumažėjo evoliuciškai didėjant smegenims, todėl asociacinė žievė tapo reliatyviai didesnė [8,10] lygiai taip pat paraleliai smegenėlių asociacinės sritys yra neproporcingai išdidėjusios. [8] Kai kurie autoriai teigia jog baltosios medžiagos kiekis PFC taip pat yra neproporcingai išdidėjęs4 lyginant su kitais primatais. [2,9,18] Tačiau kol kas nėra jokių įrodymų, jog žmogus turi daugiau žievinių sričių nei kiti primatai, ar kad žmogui specifinės funkcijos reikalauja žmogui specifinių smegenų struktūrų. [7] Taip pat pastebėta, jog žmogbeždžionės, kitaip nei beždžionės turi padidėjusį pilkosios ir baltosios medžiagos kiekio santykį kairiajame PFC. Žmonės panašiai, kaip ir žmogbeždžionės turi panašią tendenciją baltosios medžiagos lateralizacijai, tačiau yra atlikta studijų kurios teigia jog ta proporcija reikšmingai didesnė lyginant su kitais primatais. [1,33] Ši struktūrinė lateralizacija gali būti interpretuojama kaip galimas evoliucinis kognicinis pokytis primato smegenyse, su galimomis elgesio pasekmėmis tokiomis kaip kalba ir įrankių naudojimas, kurie yra susiję su kairės pusės frontaline skiltimi. [1]
3
taip pat kontroversiška nuomonė
4tačiau ši nuomonė kol kas yra kontroversiška, skirtingi autoriai ir skirtingos studijos pateikia prieštaringus
duomenis t.y. kad žmogaus frontalinė žievė yra proporcingai didelė arba kad ne visa PFC išdidėjusi, o tik tam tikros jos sritys, nes sunku išmatuoti PFC ribas kituose primatuose
ŽMOGUI BŪDINGA LABIAU IŠREIKŠTA PUSRUTULIŲ
LATERALIZACIJA
Pusrutulių lateralizacija, dominuojant kairio pusrutulio baltosios medžiagos kiekiui yra vienas iš bruožų atskiriančių žmogbeždžiones nuo beždžionių. [33] Žmogaus smegenys yra ryškiai funkciškai lateralizuotos, kairys pusrutulis dominuoja kontroliuojant kalbą5 ir motoriką, [7,10,33] taip pat susijęs su
veiksmo motyvacija ir tikslo siekimu paremtu elgesiu, [33] o dešinysis vizuo-erdvines (ang. Visuospatial) ir dėmesio funkcijas6 [7,10] bei susijęs su sensorinių užuominų detekcija kitų elgesyje. [33] panašu kad
kiti primatai neturi tokio ryškaus pusrutulių dominavimo. [7,10,33,34,35,37] Todėl pusrutulių
specializacija kai kurių autorių nuomone laikoma vienu iš pagrindinių žmogaus bruožų. Taip pat kelios studijos teigia radusios jog žmogaus kairiajame pusrutulyje, Vernike srityje, yra didesnis neuropilinis tarpas nei dešiniajame, tokios asimetrijos nerasta pas kitus primatus. Panašiai rasta jog dešiniajame pusrutulyje, motorinėje ir regos žievėje taip pat yra didesnis neuropilinis tarpas nei kairiajame. Gal būt tokia asimetrija yra taip pat žmogaus smegenų specifikacija. [7]
5kairiojo pusrutulio broca srities pažeidimas sukelia afaziją, o dešiniojo tik labai retais atvejais
11
MANOMA, JOG ŽMOGUS TURI DIDESNĮ KIEKĮ BALTOSIOS
MEDŽIAGOS
Kai kurie tyrėjai baltąją medžiagą dar išskiria į vinginę baltąją medžiagą (ta kuri yra iš karto po žieve) ir šerdinę baltąją medžiagą (likusią baltąją medžiagą). Pasak jų, žmogus turi daugiau vinginės baltosios medžiagos nei būtų tikėtasi lyginant su visu bendru žievės kiekiu ir šerdine baltąją medžiaga. [1,40] Manoma jog tai gali būti reikšmingas skirtumas rodantis kaip žmogaus smegenys perdirba informaciją lyginant su žmogbeždžionėmis - vinginė baltoji medžiaga yra susijusi su trumpomis gretimomis tarpžievinėmis jungtimis, ir turint omenyje frontalinės skilties funkciją, šios jungtys tikriausiai yra reikšmingos žmogaus kognicijai. Taip pat, padidėjęs vinginės baltosios medžiagos ir pilkosios medžiagos kiekių santykis yra susijęs su greitesniu impulsų perdavimu, o tai tikriausiai nulemia kognicinį lankstumą ir sudėtingą kognicinę funkciją. [1]
MIKROSTRUKTŪRINIAI SKIRTUMAI TARP PRIMATŲ RASTI
10-TOJE BRODMANO SRITYJE, NEUROPILINIAME TARPE,
ATSTUMUOSE TARP MINISTULPELIŲ IR PIRAMIDINIŲ
NEURONŲ SPYGLIŲ KIEKYJE
Manoma jog BA10 yra susijusi su planavimu, iniciatyva, darbine atmintimi ir dėmesiu.
Žmogaus BA10 turi mažiausią neuronų tankį iš visų primatų, ypač supragranuliniame sluoksnyje. [1,2,40] Mažesnis tankis rodo didesnį neuropilinį tarpą, o šis rodo esant daugiau erdvės tarpneuroninėms jungtims. Supragranulinis sluoksnis yra susijęs su tarpžievinėmis jungtimis, taigi didesnis neuropilinis tarpas rodo didesnį jungčių kiekį tarp BA10 ir kitų asociacinių sričių. [1,2] Tuo pačiu žmogaus BA10 išsiskiria iš kitų primatų plačiausiais tarpais tarp ministulpelių. [1,2,38] Tai galimai rodo jog BA10 evoliucijos eigoje įgavo unikalią žmogui būdingą reorganizaciją, nes platesni tarpai tarp ministulpelių leidžia sukurti lokalius specializuotus tinklus būtinus sudėtingiems kogniciniams procesams. Manoma jog BA44,45 yra susijusi su rūšiai specifiniu socialiniu elgesiu, savęs identifikacija ir savo rūšies atpažinimu, o žmonėse susijęs ir su kalbos komponentais. Ir vėl žmoguje ši sritis yra mažiausio neuronų tankio iš visų primatų, taip pat turi plačiausius horizontalius tarpus tarp ministulpelių, o tai galėtų pagrįsti žmogaus PFC
struktūrinį dėsningumą - didesni atstumai tarp neuronų somų. [1,2,40] Taigi žmogui gali būti būdinga tai, jog BA10 evoliucijos atžvilgiu reikšmingai išdidėjo. Panašu kad evoliucinis žmogaus požymis yra
funkcinių sričių reorganizaciją ir specializuotų neuronų tinklų atsakingų už žmogišką elgesį atsiradimas. [1,2]
12 Neuropilinis tarpas apibrėžiamas kaip erdvė tarp neuronų, kurią užima dendritai, aksonai, sinapsės, glijos ataugos ir mikrovaskulatūra. [1,25] Taigi neuropilinis tarpas laikomas bendru jungčių kiekio
rodikliu.[1,5,25] Didesnis neuropilinis tarpas lyginant su primatais [1,5,39] rodo padidėjusį jungčių kiekį tam tikrose frontalinėse srityse - BA10, 44,45 [25], o tai galimai paremia hipotezę, jog unikalus žmogaus elgesio adaptyvumas yra rezultatas greitesnių, lokalesnių ir platesnių jungčių. [1]
Ministulpeliai yra vertikaliai orientuoti ląstelių konglomeratai besitęsiantys nuo VI iki II žievės sluoksnio. Ministulpeliai daugelio tyrėjų laikomi pagrindiniais anatominiais ir fiziologiniais žinduolio naujosios žievės vienetais. Funkciškai ministulpeliai tarnauja kaip specializuotas lokalus tinklas, vertikaliai sujungiantis skirtingus ir specializuotus neuronus esančius individualiuose horizontaliuose žievės sluoksniuose. Ministulpeliai yra vertikalūs vienetai specializuotų žievės sluoksnių, todėl, kiekvienas ministulpelis yra sudarytas iš skirtingų lokalių inhibicinių tinklų, aferenčių ir eferenčių. Toks inhibitorinių tinklų selektyvumas ir jungtys sukuria lokalų lankstumą ir plastiškumą būtiną sudėtingiems neuronų tinklams. [1] Žmogus išsiskiria iš kitų primatų platesniais tarpais tarp ministulpelių tam tikrose žievės srityse, ypač PFC, dėl esančio didesnio neuropilinio tarpo. [2,4,25,41] Pavyzdys interpretuojantis ministulpelių svarbą - mažesni tarpai tarp PFC ministulpelių randami autistuose. [38]
Rasta, jog žmogaus piramidinių neuronų7
dendritai DLPFC yra neproporcingai labiau spygliuoti nei kitų primatų. Tai rodytų jog žmogaus DLPFC gauna reikšmingai daugiau aferentinių impulsų negu kitų primatų ir tai gali būti žmogaus sudėtingesnių jungčių bruožas, paaiškinantis sudėtingą kognicinę žmogaus PFC funkciją. [1,5,35] Tas pats rasta visame PFC lyginant su kitais primatais. [39] Taip pat jie daug vėliau subręsta lyginant su kitais primatais. Prailgėjęs brendimo laikotarpis suteikia laiko
papildomiems įgūdžiams ir elgesiui išmokti, kuris skirtas sudėtingoms socialinėms situacijoms, taip pat kultūrinių ypatumų išmokimui. [38]
7
piramidiniai neuronai sudaro 70-90proc visų neuronų populiacijos
MANOMA, JOG ŽMOGAUS ŠONINIS AMYGDALA
BRANDUOLYS YRA DIDESNIS UŽ PRIMATŲ
Lyginant su kitais Hominidae šeimos nariais - šimpanzėmis, mažosiomis šimpanzėmis,
gorilomis ir orangutangais, žmogaus amygdala šoninis branduolys yra neproporcingai išdidėjęs, tiek tūriu, tiek neuronų skaičiumi, o tai gali rodyti padidėjusį poreikį analizuoti sudėtingesnius ir platesnius
socialinius stimulus ir sąveikas8. [35,38]
13
ŽMOGUI BŪDINGA ILGIAUSIA NEUROGENEZĖ
Žmogaus smegenyse dendritų ir sinapsių brendimas kaip ir sinapsių eliminacija trunka ilgiau nei kitų žinduolių ar primatų. Žmogaus prefrontalinės žievės sinapsių eliminacijos periodas trunka iki 30-ties metų, [22] panašiai yra su mielinizacija, kuri šimpanzės smegenyse pasibaigia ties lytine branda, o pas žmogų tęsiasi taip pat iki 30-ties metų. [22,39] Toks užtrukęs žievės sričių vystymasis yra labiausiai sietinas su žmogaus aukštesniais kogniciniais sugebėjimais, [4] žmogui specifiniais smegenų ypatumais, dideliu neuronų skaičiumi ir išsidėjusia naująja žievė. [22]
Žmogaus smegenys ir ypač asociacinės naujosios žievės sritys vystosi daug lėčiau nei kitų primatų. Pilnam žmogaus smegenų subrendimui reikia dviejų dešimtmečių, laikotarpio kuris ilgesnis nei kai kurių primatų gyvenimo trukmė. Kadangi neurogenezės trukmė yra prailgėjusi, didesnis skaičius kamieninių ląstelių papildo jų baseinus iš kurių ir vystosi naujoji žievė. Tai pasireiškia kaip labai išsiplėtusi subventrikulinė zona, ypač išorinė subventrikulinė zona tiek primatų tiek žmogaus besivystančioje žievėje. Panašiai yra su viršutinio sluoksnio neuronais, kurie yra paskutiniai post-mitoziniai neuronai kurie migruoja į galutinę savo lokalizacija žievės sluoksniuose ir dėl to yra labiausiai paveikiami prailgėjusio neurogenezės laikotarpio, ir dėl to jų kiekis primatuose yra įspūdingai didelis, ypač pas žmogų. [5] Taip pat manoma, jog dramatiškas PFC baltosios medžiagos padidėjimas vaikystėje, kuris nepasireiškia šimpanzėse, sukuria galimybę išmokti žmogui specifinių socialinių, techninių ir lingvistinių įgūdžių. [10]
ŽMOGAUS ARKINIS PLUOŠTELIS KITOKS NEI
PRIMATUOSE
Fasciculus arcuatus, jungiantis temporalinę žievę su frontaline žieve, yra svarbus žmogaus kalbos funkcijai, [5,30] epizodinei atminčiai ir socialinių emocijų analizei. [30] Difuzinių tenzorių vaizdavimo (DTV) analizė atskleidė jog šis pluoštelis yra smarkiai redukuotas šimpanzėje, o makakoje iš vis tokio nėra ir galbūt tai susiję su kalbos evoliucija. [5] Tuo pačiu metodu nustatyta didesnė
mielinizacija kairiajame fasciculus9 arcuatus nei dešiniajame ir tokia asimetrija yra ryškesnė pas žmogų nei pas šimpanzę. [7] Taip pat rasta kad šis pluoštelis tik žmogaus smegenyse jungia ne tik Broca sritį su Wernicke, bet taip pat jo skaidulos nukeliauja ir į vidurinę ir apatinę temporalinės skilties sritis, kurios reprezentuoja žodžių prasmę.[7,10] Šis pluoštelis yra labai dažnai pažeidžiamas galvos traumų metu. [30]
9
14
VON ECONOMO NEURONAI:
Žmogui būdingi gausesni [21,25], didesni ir labiau specifinėse vietose10 lokalizuoti Von
Economo neuronai. [21,43] Manoma kad jie atsakingi už greitą tarp-neuroninę komunikaciją, [21,22] autonominės informacijos integraciją moduliuojant socialinį elgesį [25] ir padeda socialinėse situacijose veikti intuityviai, t.y. - greitai. [43]
10
insula ir ACC
UNIKALIOS GENŲ MUTACIJOS:
Kadangi rastos mūsų protėvių kaukolės yra tuščios, geriausias ir gal būt vienintelis būdas suprasti žievės evoliuciją ląsteliniu lygmeniu yra žinduolių embrionų skirtingų genų raiškos ir vystymosi palyginimas. Moderni vystymosi neurobiologija gali paaiškinti kaip kamieninių ląstelių genetinė
informacija reguliuoja neuronų skaičių, fenotipą, migraciją ir pasiskirstymą besivystančiose smegenyse, kur jos sukuria rūšiai būdingus sinapsių bruožus.[9] Žmogui atsiskiriant nuo šimpanzių, SRGAP2 ir ARGHAP1111 genai yra stiprūs kandidatai, kurie galėjo lemti žmogaus neurogenezės skirtumus. Taip pat daug žadantys kandidatai evoliucijos kontekste yra BOLA2 ir DUF1220. Vaisiaus vystymosi laikotarpis yra esminis momentas ieškoti žmogui unikalių specifiškumų, ir laikinai ekspresuojami tam tikri genai gali būti lemiami unikaliems žmogaus neuronų tinklų bruožams atsirasti. [5] Žmogus turi tam tikrų genų struktūros ir ekspresijos modifikacijų susijusių su sinapsių formavimu ir aerobiniu energijos
metabolizmu. Dėl to galima manyti, jog žmogaus smegenys evoliucionavo palaikyti didesnį kiekį neuronų aktyvumo ir plastiškumo lyginant su kitais primatais. [7] Vystymosi neurobiologinės studijos bando atsakyti į klausimą kaip vieno geno mutacija, kuri įvyko mūsų bendrame protėvyje, gali padidinti proliferacinių kamieninių ląstelių skaičių ventrikulinėje zonoje, ir kuri paleidžia kaskadą įvykių
nuvedančių iki padidėjusio skaičiaus radialinių vienetų ir išsiplėtusio žievės paviršiaus nepadidėjant jos tankiui. [9]
Labai abejotina jog koduojančių genų pokyčiai yra pirminis šaltinis fenotipinių skirtumų tarp mūsų ir šimpanzių, kadangi didžioji dauguma mūsų ir šimpanzių koduojančių sekų yra labai panašios. [19] Tačiau kitaip yra su nekoduojančių sekų mutacijomis - manoma kad net nedidelės jų mutacijos (ang. Human accelerated regions) gali nulemti esminius pokyčius žmogaus evoliucijoje, ir tai pagrindžia genetinės studijos, pastebėjusios kad rūšiai specifinius fenotipinius pokyčius nulemia reguliacinių sekų
mutacijos,[19,21] pavyzdžiui delecijos ir duplikacijos. [21]
Neuronai yra generuojami laikinose proliferacinėse embrioninėse zonose (VZ, SVZ.) kurios randasi šalia šoninių smegenų skilvelių. Ir tik po paskutinio ląstelės dalijimosi ciklo, jie įgauna savo nuolatinę
lokalizaciją po ilgos radialinės ir tangentinės migracijos radialiai, į vis didėjančio nuotolio žievę, sekant laikinų radialinių glijocitų stiebais (RG) per tarpinę zoną (IZ). [9] Šiuo metu siūloma idėja, jog
15 unikalius žmogui žievės bruožus - organoidų studijos paremia hipotezę, jog žmogaus naujosios žievės ekspansija priklauso nuo padidėjusios ir prailgėjusios kamieninių ląstelių proliferacijos. [21]
11SRGAP2 prailgina neuronų spyglių brendimą ir neuronų migraciją, taip prailgindamas neurogenezę, o
ARGAP11B padidina kamieninių ląstelių proliferaciją, tuo pačiu neuronų populiaciją, gyrifikaciją ir smegenų dydį
FRONTALINIS SINDROMAS
Yra dvi fundamentalios prefrontalinės sistemos: vidurinė medialinė žievė12 yra gausiai sąveikaujanti su limbinėmis struktūromis ir yra būtina emocijų reguliacijai ir antroji, šoninė žievė13 turi
abipusius ryšius su užpakaline žieve ir yra atsakinga už kognicines/vykdomąsias funkcijas. Yra pasiūlyti trys elgesio sutrikimo tipai susiję su trimis atskirais prefrontaliniais neuronų tinklais: disinhibicija kurią sukelia OFC14
pažeidimai, vykdomųjų funkcijų sutrikimai - DLPFC pažaidos (BA 8,9,46) ir apatija - priekinio juostinio vingio (ACC) bei DLPFC pažeidimai. [12]
Frontalinės skilties sindromas, bendrąja prasme yra klinikinis sindromas atsirandantis po pažaidos ir sutrikdytos PFC funkcijos. [11,13] Šis terminas naudojamas apibūdinti aukštesnių smegenų funkcinių procesų pažaidą, tokių kaip motyvacija, [11] planavimas, [11,13] socialinis elgesys, kalbos produkcija, [11] emocijų reguliacija, [11,13,16] socialinės sąveikos, asmenybė, nes frontalinė skiltis yra būtina atlikti sudėtingiems sprendimams ir sąveikoms kurios yra esminės žmogaus elgesiui, [11,13] taip pat socialinių emocijų informacijos apdorojimui, [16,17] į tikslą orientuotam elgesiui, pasekmių numatymui, sudėtingų problemų sprendimui ir funkcijų kontrolei atižvelgiant į socialines taisykles. [13] Nors socialinių
afektinių būsenų reguliaciją vykdo neuronų tinklas sudarytas iš PFC, pamato branduolių ir amygdalos15.
PFC atsakingas už socialinių signalų interpretaciją, o adekvataus atsako vykdymą pagal socialinį kontekstą reguliuoja visas neuronų tinklas. [16] Pirmą kartą tokių simptomų junginys kaip frontalinės skilties sindromas paminėtas po garsiojo Phineas Cage atvejo, kurio elgesys dramatiškai pasikeitė po frontalinės skilties traumos. [11,12,26] Taigi, frontalinės skilties sutrikimai gali dramatiškai pakeisti ne tik mentalinius procesus bet ir asmenybę bei į tikslą orientuotą elgesį, [11]sukelti iniciatyvos stoką, planavimo ir tinkamo atsako parinkimo sutrikimus, dėmesio sutrikimus, sukelti impulsų kontrolės
problemas, obsesyvų ir smurtaujantį elgesį. Ir nors kai kurie pacientai suvokia savo elgesio netinkamumą, tačiau negali savęs sukontroliuoti.[13]
DLPFC pažeidimai sukelia abuliją, apatiją, [11,13] planavimo ir nuoseklumo sutrikimus, [13] darbinės atminties, taisyklių mokymosi, dėmesio, motyvacijos sutrikimus. DLPFC vaidmuo yra parengti, perkelti ar sekti reliatyvų stimulo statusą ar įvykius darbinės atminties sudėtyje, negu tiesiog aktyviai išlaikyti reprezentacijas atmintyje. Kitas svarbus vaidmuo yra dėmesys, kurį DLPFC palaiko reguliuodamas sensorinių signalų perdavimą į sensorines žieves, todėl jo pažeidimas sukelia padidėjusį išsiblaškymą. DLPFC manoma ypatingai svarbu koduojant ir atgaminant epizodinę atmintį, pvz.: atsiminimus susijusius su konkrečiu epizodu ar kontekstu. Todėl svarbi susiejant faktus su kontekstu, kuriame jie buvo išmokti. Dėl pažeidimų pacientai nesugeba organizuoti išmoktos informacijos ir dėl to negali lengvai atsiminti. Manoma kad tokie sutrikimai atsiranda dėl atsiradusio nesugebėjimo užslopinti nereikalingą informaciją
16 ar pasirinkti iš konkuruojančių prisiminimų, dėl to neseniai aktyvuoti prisiminimai gali trikdyti
informacijos atgaminimui iš senesnių atsiminimų. Taigi, DLPFC reikalingas atminties procesų monitoravimui ir kontrolei, tiek iškoduojant atsiminimus tiek juos atgaminant. DLPFC pacientams būdinga perservaracija, taip pat ji yra svarbi palaikant adekvatų taisyklėms elgesį ir lankstumą, kuomet keičiantis taisyklėms reikia keisti elgesį. Taip pat kasdieniniame gyvenime tokie pacientai susiduria su buitinio planavimo problemomis - jiems sunku atlikti veiksmą, kuris iš pradžių tarsi atitolintų pacientą nuo siekiamo tikslo, tačiau iš tikrųjų tai būtų tik strategiškai suplanuotas žingsnis. Taip pat DLPFC pacientai kur kas silpniau reaguoja į naujai atsiradusį stimulą16
užfiksuota bet kuriuo sensoriniu organu ir tai visiškai koreliuoja su stebima apatija. DLPFC pažeidimas taip pat gali priminti pseudodepresinį sindromą, kuris charakterizuojamas kaip iniciatyvos ir motyvacijos praradimas, blankios emocijos, apatija, abejingumas, sumažėjęs kalbumas ir sulėtėjęs elgesys (abulija). DLPFC kartu su suplementaria motorine žieve, priekiniu juostiniu vingiu, pamato branduoliais ir taliamusu sudaro sistemą,
kontroliuojančią valingus veiksmus, todėl nenuostabu jog DLPFC pažeidimai sutrikdo norą veikti. [26] vmPFC/OFC pažaidos sukelia dramatiškus elgesio pokyčius, pasireiškiančius kaip impulsyvumas [11,12] ir sprendimų stoka. Pažaidos apima BA10,11,12,4717 [11] ir yra susijusios su disinhibicija,
[11,12,13,26,27] emociniu labilumu, [11,26] nesugebėjimu adekvačiai funkcionuoti socialinėse situacijose, [11,13,20,24,26,29] nederamu seksualiniu elgesiu, agresija [13]. OFC dalyvauja įvairiuose socio-emociniuose procesuose - vertinant emocinę informaciją, iššifruojant kitų vidines būsenas, reprezentuojant emocinio stimulo vertę aplinkoje. Taip pat OFC pažaidos yra susijusios su socio-emociniais deficitais - prastas atsakas į kitų emocinius signalus, sunkumai nustatant santykius tarp žmonių kompleksinėse socialinėse situacijose, prastas savęs monitoravimas, suprastėjęs situacijos suvokimas iš kito perspektyvos ir atjautos deficitas. [17,26,29]
Tiriant frontalinės skilties pažeidimus turinčius pacientus rasta jog jiems sunkiau atpažinti emocijas kitų veiduose, ypač negatyvias. Šis sutrikimas atpažįstant socialines emocijas, manoma, yra priežastis kodėl tokie pacientai netinkamai interpretuoja kitų žmonių vidines būsenas ir negali numatyti kitų žmonių emocijų. [16]
vmPFC pažeidimas sukelia sunkius defektus atliekant verte paremtus sprendimus, [14,15,26,] tai yra tokius, kurie reikalauja pagalvoti apie veiksmų pasekmes. [15] Šios funkcijos neuronų tinklą sudaro vmPFC kartu su ventraliniu striatum (nuc. accumbens) ir amygdala. Taip pat manoma kad vmPFC sumažina sąlygotos baimės atsaką jos išnykimo fazėje18
(ang.fear extinsion). vmPFC slopina amygdala veiklą ir taip reguliuoja baimės atsako išraišką. Sąveikaudama su taliamusu ir hipokampu reguliuoja baimės generalizaciją19
(ang.fear generalization). Bandymuose pastebėta jog placebo efektas ar sumažėjančio skausmo lūkesčiai sukelia vmPFC aktyvumą, padidina vmPFC sąveikavimą su centrine pilkąja medžiaga (ang. Periaqueductal gray) ir taip reguliuoja eferentus susijusius su autonominiu skausmo atsaku. Taigi vmPFC yra siejama su baimės išnykimu, baimės generalizacija ir nuskausminimu, o tai veda prie išvados jog vmPFC funkcija yra slopinti neigiamas emocijas ir signalizuoti jog asmuo yra saugus. [14]
vmPFC pažaidos sutrikdo emocijų reguliaciją, asmens sugebėjimą suvokti ir reguliuoti savo ir kitų emocinį atsaką. Remiantis pažaidų studijų atradimais, emocinio intelekto sistemą sudaro amygdala, priekinė insula, priekinis juostinis vingis ir vmPFC. [20,27,31]
17 Taip pat vmPFC dalyvauja reguliuojant socialinę kogniciją: pažeidimai sutrikdo empatiją, [14] emocijų atpažinimą veiduose20
[14,20,27,31] moralinių sprendimų priėmimą. [14,26,32] Atliekant pažaidų studijas pastebėta, jog vmPFC pažeidimai sutrikdo kitų žmonių emocinės būsenos suvokimą (ang. Theory of mind). [20,31] Nors šiuo metu kontraversiška nuomonė, bet manoma, jog vmPFC svarbi dėmesio nukreipimo pradžioje, kuomet pasirenkamas regos dirgiklis tolimesnei aplinkos analizei. Labai panašias funkcijas atlieka ir amygdala, kaip ir vmPFC, jis dalyvauja reguliuojant socialinį elgesį, emocijas ir sprendimų priėmimą. Jeigu nesugebama sutelkti tinkamo dėmesio į kito asmens veidą, tuomet emocijos nebūna atpažįstamos, o priimti socialiniai sprendimai būna netinkami. [15]
Įdomus 2016m atliktas tyrimas, kuriame lyginti OFC ir frontotemporaline demensija (FTD) sergantys pacientai su kontrolinėmis grupėmis ir DLPFC renkantis tarpasmeninį atstumą. Kadangi OFC manoma yra kritinė struktūra reguliuojanti socialinį elgesį ir inhibuojant nerinkamą, pacientai su OFC pažeidimais rinkdavosi intymų atstumą tarp 19 ir 30cm nuo kitų, nepaisant ar tai svetimi ar pažįstami žmonės. Tuo tarpu sveiki žmonės ir DLPFC pacientai laikėsi saugaus 60-70cm atstumo. [29]
OFC pacientai turi sutrikusį reversalinį mokymąsi - jie ir toliau tęsia atsaką į stimulą, nors jis nustoja būti naudingas ar aktualus. OFC pacientai nesugeba koreguoti elgesio pagal neigiamą grįžtamąjį ryšį. [26] Nesugebėjimas reguliuoti savo elgesio kai gaunami nepritarimo signalai yra vienas iš ryškiausių OFC sutrikimų ir pasireiškia kaip disinhibicinis sindromas [27]. OFC pažeidimas po galvos traumos dažniausiai yra siejamas su įgyta disinhibicija, pvz.: tokie pacientai būna nejautrūs, egocentriški, neadekvačių emocijų ir humoro, greitai susierzinantys ir netaktiški, [26] kalba ir elgiasi nepagalvodami kad tai gali būti nemandagu ar gėdinga, [26] familiarūs net su nepažįstamais, per daug atvirauja apie intymias detales, [26,29] išsako nepadorias seksualines replikas, daug keikiasi, pertraukinėja kitus, konfliktuoja, sako tai kas gali įžeisti ar būti nejautru kito atžvilgiu, išblaškomi nesvarbių pokalbio detalių, savanaudiški, vaikiški, kalba netinkamomis temomis, nemoka laiku sustoti. [27] Tačiau reikėtų turėti omenyje, jog lokalizuotos vienpusės PFC pažaidos gali būti kompensuotos frontoparietalinio tinklo, kuris tokiu atveju reorganizuojasi palaikyti pažeistas funkcijas, todėl kartais vienpusės PFC pažaidos gali neparodyti jokio PFC funkcijos sutrikimo. [24] Pavyzdžiui, dažnai pastebima jog unilateralinės pažaidos sukeliančios dėmesio ir atminties sutrikimus yra kompensuojamos nepažeisto pusrutulio. [42]
ACC (medialinė vmPFC dalis)pažeidimas yra susijęs su nesugebėjimu pastebėti klaidas, išspręsti stimulų konfilktą21
, emociniu nestabilumu, dėmesio sutrikimais ir abulija ar sunkesniais atvejais - su akinetiniu mutizmu. Pažeidimai gali sukelti netgi didžiąją depresiją. Taip pat yra įspūdingų panašumų tarp psichopatų ir vmPFC pacientų - empatijos stoka, neatsakingumas, prastas sprendimų priėmimas, netinkamas socialinis elgesys, nesugebėjimas planuoti ir kaltės nejautimas. [28] Taigi, ACC yra būtinas motyvacijos ir emocinio elgesio reguliacijai, [26] ši žievės sritis moduliuoja mąstymo įtaką emocijoms. [43]
12 vmPFC į kurios sudėtį įeina OFC ir ACC ir gali būti naudojami kaip sinonimai
13 DLPFC ir vlPFC
14 BA10,11,12,47
15 amygdalos funkcija yra kuo greičiau atpažinti emociją, panašu kad šis branduolys nedalyvauja kompleksinėse
18
16 sumažėjusi P3 amplitudė užfiksuojama EEG, kai asmuo kurį laiką tarkim stebi vienodą raštą ir staiga pasikeitus
raštui, EEG užrašo P3 dantelį
17 arba 11-14,24,25,32 jei kalbama apie visą vmPFC
18 po stimulo sukeltos baimės, praėjus laikui, baimės pojūtis mažėja kol visiškai išnyksta
19 baimės „išplitimas“ kai baimę sukelia bet kas panašus į pirminį baimę sukėlusį stimulą - autoriaus pastaba
20 o mimikos ir vokalinės emocijų išraiškos veikia kaip arba socialinis skatinimas arba slopinimas, signalas pakeisti
socialinę taktiką, elgesį
21 renkantis į kurį stimulą sureaguoti
PAŽEIDIMŲ TIPAI:
Frontalinės skilties sindromą sukelia galvos traumos [11], kurias kasmet patiria 10 mln. žmonių, [27] cerebrovaskulinės ligos, [11] tumorai, [11,27] neurodegeneracinės ligos, epilepsija, ŽIV, išsėtinė sklerozė, ankstyva demensija. [11] Priekinės cerebrinės aneurizmos plyšimas, [12,27] subarachnoidinė hemoragija [12] , apatinės frontalinės silties dalies infarktai.[27]
Kontūzija yra viena dažniausių traumų formų, o aceleracijos-deceleracijos metu22, orbitalinis, ventralinis
ir ventromedialinis frontalinės skilties paviršiai yra itin imlūs tokio tipo pažaidoms, kadangi glaudžiasi prie priekinės ir vidurinės kaukolės duobių. Tokio tipo pažeidimai pasireiškia žlugdančiomis
neuropsichologinėmis ir psichosocialinėmis pasekmėmis ne tik pacientui bet ir jo artimiesiems. [27] Galvos traumos sunkumo laipsnis apsprendžiamas pagal: sąmoningumo lygį arba Glasgow komos skalę per pirmas 24val ir post-traumatinės amenzijos trukmę. Sunki trauma kai GKS mažiau ar lygu 8 balams, o koma trunka daugiau 6val ir amnezijos trukmė daugiau kaip 24val, vidutinio sunkumo 9-12 balų, koma trunka mažiau 6val, o amnezija mažiau nei 24val ir lengva 13-15 balų, koma trunka ne ilgiau 20min, o amnezija ne ilgiau kaip 1val. [46]
19
SINDROMO SVARBA PSICHIATRIJOJE:
Iš asmenų patyrusių lengvą galvos traumą, 80proc pacientų sugeba sugrįžti į darbą, tačiau tik 20proc po vidutinio sunkumo ir tik 10proc po sunkios galvos traumos gali sugrįžti į savo įprastą kasdienį gyvenimą. [46]
Sutrikęs emocijų supratimas po smegenų pažaidos yra susijęs su padidėjusia savižudybės rizika,
padidėjusiu imlumu nerimui, suprastėjusia santykių kokybe, depresija, sutrikusiais socialiniais įgūdžiais. [20,27].
Įgytas disinhibicinis sindromas didžiulę naštą sudaro paciento globėjams, artimiesiems. Ir tai yra vienas iš labiausiai žlugdančių pasekmių atsiliepiančių socialinei kompetencijai, nes toks pacientas tampa
neadekvatus ir nejautrus kitų atžvilgiu. Disinhibicija apibrėžiama kaip nesugebėjimas slopinti savo veiksmų ar žodžių kai tai yra netinkama atsižvelgiant į aplinkybes. Tai yra socialiai nepriimtina verbalika, fiziniai ar seksualiniai veiksmai kurie atspindi inhibicijos praradimą ar nesugebėjimą paklusti socialinėms ar kultūrinėms elgesio normoms. Artimieji susiduria su temperamento pokyčiais, žiaurumu,
nenuosaikumu ir nejautrumu, piktnaudžiavimu alkoholiu, fiziniu, kogniciniu ir emociniu sutrikimu, savižudišku elgesiu. [27]
vmPFC pacientų asmeniniai ir socialiniai sprendimai tampa smarkiai suprastėję - jų veiksmai sukelia neigiamas pasekmes, pavyzdžiui, finansinius, socialinio statuso, šeimos ir draugų praradimus. Jų sprendimai tampa jiems nenaudingi, jie priima sau kenksmingus sprendimus ir nesugeba pasimokyti iš ankstesnių savo klaidų, todėl nuolat kartoja tas pačias klaidas, jau prieš tai sukėlusias neigiamas pasekmes. [28]
Svarbu atskirti psichopatiška elgesį sukeltą vmPFC pažeidimo nuo pirminio psichopato, kurio veiksmai yra valingi ir kontroliuojami, nes vmPFC psichopatas niekada nepasimokys iš savo klaidų, o pirminis psichopatas geba keisti savo elgesį pagal pasikeitusias aplinkybes, pavyzdžiui, kai jiems iškyla rizika nukentėti nuo savo netinkamo elgesio. [28]
GYDYMAS:
13-39proc individų su vidutinio sunkumo smegenų trauma patiria emocijų suvokimo defektus ir iki 70proc patiria sumažėjusią empatiją. Socialinės kognicijos ir emocijų reguliacijos mokymo tikslas yra išmokyti pacientus socialinių strategijų kaip įveikti socialinius sunkumus kasdieniniame gyvenime, o svarbiausias tiklas išlaikyti ir pagerinti socialinius santykius ir dalyvavimą visuomenėje. Gydymas yra individualus, į jį įeina savęs monitoravimas ir tikslų nusistatymas. Kai kurie pacientai sugeba pasinaudoti kompensacinėmis strategijomis savarankiškai, o kitiems reikia nuolatinės instrukcijos. Gydyme
20 santykiai. Gydytojas prieš pradedant gydymą atlieka neuropsichologinį testą, kad įvertintų paciento socialinės kognicijos aspektus, tokius kaip emocijų atpažinimas, psichikos teorija23
(ang. Theory of mind) ir socialinio elgesio reguliacija. Taip pat gali būti naudojami klausimynai (Dysexecutive questionnaire, Brocks adaptive functioning questionnaire). Įvertinus pacientą pradedama terapija: mokoma atpažinti emocijas, elgesio socialinėse situacijose (apmąstyti kaip kitas asmuo gali jaustis, ką gali galvoti, kaip pacientas gali įtakoti kitą asmenį, ir kokio atsako gali tikėtis iš kito asmens), mokomi pagrindinių bendravimo įgūdžių, savitvardos ir empatijos (per situacijų vaidinimus rodoma koks elgesys yra empatiškas ir koks ne). Taip pat susikoncentruojama ties individualiomis socialinėmis paciento problemomis. Pvz.: pacientas mokomas palaikyti adekvatų atstumą tarp pažįstamų ir nepažįstamų žmonių, valdyti pyktį. [45]
Pacientų reabilitacija po PFC pažeidimo yra sudėtinga. Jai naudojamos kognityvinės terapijos technikos: kompensacinė technika, kuri padeda pacientams įgyti naujų įgūdžių kompensuojant prarastus ir
tiesioginės intervencijos, kurių tikslas atstatyti prarastą įgūdį. Viena iš kompensacinių technikų, ypač po OFC pažaidos yra atsako-pasekmės technika (ang.response-cost procedure) ir taikoma disinhibicijos sindromui. Tiesioginės intervencijos - auditoriniai ir vizualiniai pratimai, kasdieninių veiklų treniruotės, kompiuterinės programos padedančios treniruoti erdvinę atmintį. [26]
Kai kurie autoriai teigia, jog dopaminerginiai vaistai, tokie kaip bromokriptinas pagerina sutrikdytas funkcijas [26] - pagerina sumažėjusią motyvaciją ar apatiją. [47]
Pykčio valdymo mokymasis ir į save orientuota psichoterapija moko kaip atpažinti pykčio priežastis ir jį sumažinti. Taip pat mokomi ir artimieji sumažinti aplinkos ir santykių trigerius kurie išprovokuoja agresiją. Medikamentai mažinantys agresiją: Na blokeriai (propranololis), dopaminerginiai
(haloperidolis), monoaminerginiai antagonistai (amantadinas, metilfenidatas, buspironas), SSRI. Kaip pirmo pasirinkimo vaistas siūlomas SSRI, kartu su atipiniu antipsichotiniu vaistu. [44]
1993m Barrash ir Anderson sudarė Iowa asmenybės pokyčių vertinimo skalę kuri naudojama įvertinti 30 asmenybės sutrikimų atsiradusių po įvairių smegenų pažeidimų. [12]
21
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Frontalinis sindromas yra gana retas sutrikimas ir mažai ištyrinėtas, todėl farmakologinis gydymas nėra aiškus - ieškant mokslinių straipsnių, aprašančių frontalinio sindromo gydymą, pastebėta jog literatūros šiuo klausimu yra labai mažai ir ši yra skurdi bei miglota. Analizuojant straipsnius prieita prie išvados, jog pacientų gydymas yra orientuotas į socialinių įgūdžių atstatymą ir tarpusavio santykių gerinimą, terapijos metu pacientai mokomi atpažinti emocijas ir suprasti tinkamą socialinį elgesį. Taip pat panašu jog gydymas turėtų būti paskiriamas atsižvelgiant į vyraujančius simptomus, nes aiškių rekomendacijų literatūroje nėra.
Analizuojant straipsnius ieškančius žmogaus mąstymo ir emocijų kilmės smegenų struktūrose, rasta jog kogniciniai procesai ir socialinis mąstymas bei emocijos yra labiausiai išvystytos žmoguje, gal būt dėl didesnio kiekio neuronų, gausesnių tarpneuroninių jungčių, neproporcingai išdidėjusios asociacinės žievės, o šiuos pokyčius gal būt nulėmė genetinės mutacijos ne genuose, o atvirkščiai - nekoduojančiose sekose t.y. reguliacinėse. Tokio pobūdžio mokslinių straipsnių analizė įtraukta dėl noro prisiliesti prie žmogiško mąstymo ir emocijų kilmės hipotezių, pabandyti išsiaiškinti kurios smegenų struktūros atsakingos už mąstymą, emocijas ir kodėl tai labiausiai išvystyta pas žmogų.
Bilateralinės prefrontalinės srities pažaidos sukelia sunkias ir negrįžtamas pasekmes: pažeidus orbitalinę sritį didelė tikimybė jog pacientas taps savęs nekontroliuojančiu, agresyviu, hiperseksualiu ir socialiai neadekvačiu. Pažeidus gilesnes struktūras, tokias kaip juostinė žievė pacientas gali tapti apatišku ir net abulišku, o šoninės žievės pažaidos sutrikdo vykdomąsias funkcijas - atmintį, dėmesį, organizacinius sugebėjimus. Tačiau dažniausiai pažeidimai nėra griežtai riboti kuriai nors funkciniai sričiai, todėl klinikiniai simptomai būna persipynę, bet kad ir kuri sritis pažeista ir kokiu mastu, ryškiausias sutrikimas pasireiškia socialinėse situacijose - tokiam pacientui sunku adaptuotis ir perprasti sudėtingus socialinius ryšius, todėl jam gresia socialinė atskirtis ir iki tol turėtų asmeninių santykių praradimas.
IŠVADOS:
Išanalizavus mokslinius straipsnius, stebima tendencija, jog prefrontalinės skilties pažeidimus patyrusiems pacientams sutrinka motyvacija, planavimas, dėmesys, socialinis elgesys ir socialinės sąveikos, socialinių emocijų suvokimas ir reguliacija, į tikslą orientuotas elgesys, impulsų kontrolė, empatija, pacientams tampa sunku numatyti elgesio pasekmes, išspręsti sudėtingesnes problemas. Tokie pacientai gali tapti agresyvūs, konfliktiški ir smurtaujantys, familiarūs, nejautrūs kitų atžvilgių,
22 simptomatika pasireiškia pažeidus ventromedialinę prefrontalinės žievės dalį. Pažeidus dorsolateralinę prefrontalinės žievės dalį ir juostinį vingį, pastebėta, kad pacientai tampa abejingi aplinkos stimulams, sumažėja jų motyvacija ir iniciatyva, emocijos tampa blankios, sulėtėja elgesys. Tokiems pacientams sunku ar net neįmanoma sugrįžti į savo įprastinį kasdienį gyvenimą, darbą, ženkliai suprastėja jų
tarpusavio santykiai - prarandami draugai ir artimieji, pacientai praranda savarankiškumą ir nesugeba be pagalbos normaliai funkcionuoti visuomenėje. Padidėja rizika atsirasti piktnaudžiavimui alkoholiu, smurtui, depresijai ar net savižudybei.
Analizuojant mokslinius straipsnius apie žmogaus smegenų struktūrų unikalumą, rasta jog kogniciniai procesai ir socialinis mąstymas bei emocijos yra labiausiai išvystytos žmoguje, gal būt dėl reguliacinių DNR sekų mutacijų, kurios galimai nulėmė didesnį neuronų kiekį, gausesnes tarpneuronines jungtis bei didesnę asociacinę žievę.
23 LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Horton, Caroline F. The human prefrontal cortex and the evolution of the social brain. UC San Diego Electronic theses and dissertations. 2013; 11-17,25-26,28-29,31-42.
2. Michael A. Hofman. Evolution of the human brain:when bigger is better. Frontiers in neuroanatomy.2014m; 8(15):4-5,8.
3. Gerhard Roth and Ursula Dicke. Evolution if the brain and intelligence. Trends in cognitive sciences. 2005; 9(5): 253
4. Daniel H. Geschwind and Pasko Rakic. Cortical evolution: judge the brain by its cover. Neuron. 2013m;80(3):2-7,9-10
5. Andre M.M. Sousa, Kyle A. Meyer, Gabriel Santpere, Forrest O. Gulden and Nenad Sestan. Evolution of the human nervous system function, structure, and development. Cell 170. 2017; 226,230-232,235-237
6. Ashley N. Parks and Jeroen B. Smaers. The evolution of the frontal lobe in humans. 2018;205-207,209-2011
7. Todd M. Preuss. The human brain: rewired and running hot. Ann N Y Acad Sci. 2011;1225(1): 1-7
8. Randy L. Buckner and Fenna M. Krienen. The evolution of distributed association network in the human brain. Trends in cognitive science. 2013; 17(12): 649-650,653,660
9. Pasko Rakic. Evolution of the neocortex:prespective from developmental biology. Nar Rev Neurosci. 2009;10(10): 2-3,5
10. James K. Rilling. Comparative primate neuroimaging:insights into human brain evolution. Trends in cognitive science.2014;18(1): 46-48,51
11. Letitia Pirau and Forshing Lui. Frontal lobe syndrome. StatPearls. 2019.
12. Joseph Barrash, Donald T. Stuss, Nazan Aksan, Steven W. Anderson, Robert D. Jones, Kenneth Manzel, Daniel Tranel. Frontal lobe syndrome? Subtypes of aquired personality disturbances in patients with focal brain damage. CORTEX. 2018. 4-7,27
13. Mustafa Talip Sener, Halil Ozcan, Sadik Sahingoz, Hayri Ogui. Criminal responibility of the drontal lobe syndrome. Eurasian J Med. 2015;218(22): 218,220-221
14. Jaryd Hiser and Michael Koenigs. The multifaceted role of ventromedial prefrontal cortex in emotion, desicion-making, social cognition, and psychopatology. Biol Psychiatry.2018;83(8): 3-5 15. Ralph Adolphs. Socail attention and ventromedial prefrontal cortex. Brain. 2014.137: 1573 16. Ana Teresa Martins, Luis Faisca, Francisco Estevers, Claudia Simao, Mariline Gomes Justo,
Angerlica Muresan and Alexandra Reis. Changes in social emotion recognition following traumatic frontal lobe injury. Neural Regen Res. 2012;7(2)
17. Madeleine S. Goodkind, Marc Sollberger, Anett Gyurak, Howard J. Rosen, Katherine Rankin, Bruce Miller and Robert Levenson. Tracking emotional valence: the role of the orbitofrontal cortex. Hum brain mapp.2012;33(4):2,8-9
18. Chad J. Donahue, Matthew F. Glasser, Todd M. Preuss, James K. Rilling and David C. Van Essen. Quantative assessmeent of prefrontal cortex in humans relative ro nonhuman primates. PNAS;115(22):E5183-E5184
19. Luca F. Franchini and Katherine S. Pollard. Can a few non-coding mutations make a human brain? BioEssays. 2015.1055-1056
24 20. J.Hogeveen, C.Salvi and J. Grafman. Emotional intelligence: lessons from lesions. Trends in
neuroscience.2016;39(10):4,6-8
21. Caitlyn Mitchell and Debra L. Silver. Enhancing our brains: genomic mechanisms underlying cortical evolution. Semin Cell Dev Biol.2018;76:2-3,5,9
22. Debra L. Silver. Genomic divergence and brain evolution: how regulatory DNA influences development of the cerebral cortex. Bioessays.2016;38(2):2
23. Andrey Verendeev and Chet C. Sherwood. Human brain evolution. Curr Opin Behav Sci. 2017;16:1-2
24. Brian Odegaard, Robert T. Knight and Hakwan Lau. Should a few null findings falsify prefrontal theories of consciuos perception? The Jurnal of neuroscience.2017;37(40):9594,3596
25. Muhamed A. Spocter, William D. Hopkins, Sarah K. Barks, Serena Bianchi, Abigail E.
Hehmeyer, Sarah M. Anderson, Cheryl D. Stimpson, Archibald J. Fobbs, Patrick R. Hof and Chet C. Sherwood. Neuropil distribution in the cerebral cortex differs between humans and
chimpanzees. J Comp Neurol. 2012;520(13):2,8
26. Sara M. Szczepanski and Robert T. Knight. Insights into human behaviour drom lesions to the prefrontal cortex. Neuron.2014;83(5):2-6,9-12,17-18
27. Katherine Osborne-Crowley. Mechanisms of socail disinhibition afther severe traumatic brain injury. A thesis in fulfillment of the requirements for the degree of Doctor oh Philosophy. 2016.1-6,17,19,21-22,26,85-86,88,90,93
28. Mona Sobhani and Antoine Bechara. A somatic marker prespective of immoral and corrupt behaviour. Soc Neurosci. 2011;6(5-6):2-4
29. Anat Perry, Sandy J. Lwi, Alice Verstaen, Callum Dewar, Robert W. Levenson, and Robert T. Knight. The role of the orbitofrontal cortex in regulation of interpersonal space: evidence drom frontal lesion and frontotemporal dementia patients. Soc Cognitive and Affective Neurosci.2016. 1895,1898-1899
30. Rebecca J. Von Der Heide, Laura M. Skipper, Elizabeth Klobusicky and Ingrid R. Olson. Dissceting yhe uncinate fasciculus: disorders, controversies and a hypothesis. Brain. 2013;136. 1692
31. Avinash R. Vaidya, Lesley K Fellows. Ventromedial frontal lobe damage affects interpretation, not exploration, of emotianal facial expressions. Cortex.2019;113. 1-2
32. C. Daryl Cameron, Justin Reber, Victoria L. Spring and Daniel Tranel. Damage to the
ventromedial prefrontal cortex is associated with impairments in both spontaneous and delierative moral judgments. Neuropsychologia. 2018;111. 1,9
33. Hsiao-Ying Wey, Kimberley A. Phillips, D. Reese McKay, Angela R. Laird, Peter Kochunov, M. Duff Davis, David C. Glahn, Timothy Q. Dupng, Peter T. Fox. Multi-region hemispheric
specialization differentiates human from nonhuman primate brain function. Brain Struct Funct.2014;219. 2177-2178
34. J.B. Smaers, J. Steele, C.R. Case, A. Cowper, K. Amunts, K. Zilles. Primate prefrontal cortex evolution: human brains are the extreme of a lateralized ape trend. Brain behav
evol.2011;77.67,74-75
35. Branka Hrvoj-Mihic, Thibault Bienvenu, Lisa Stefanacci, Alysson R. Muotri and Katerina Semendeferi. Evolution, development, and plasticity of the human brain: from molecules to bones. Fronties in human neuroscience. 2013;7(707):1-4
25 36. Richard E. Passingham, Jeroen B. Smaers. Is the prefrontal cortex especially enlarged in the
human brains? Allometric relations and remapping factors. Brain, nehavior and evolution.2014;84. 163
37. Aida Gomez-Robles, William D. Hopkins and Chet C. Sherwood. Increased morphological asymetry, evolvability and plasticity in human brain evolution. Royal Socety Publishing. 2013.5 38. Kari L. Hanson, Branka Hrvoj-Mihic and Katerina Semendeferi. A dual comparative approach:
integrating lines of evidence from human evolutionary neuroanatomy and neurodevelopmental disorders. Brain behav eevol. 2014;84(2):2-3,6,13
39. Jeroen B. Smaers, Aida Gomez-Robles, Ashey N. Parks, Chet C. Sherwood. Exceptional evolutionary expansion of prefrontal cortex in great apes and human. Current biology.2017;27. 714,717
40. Katerina Semendeferi, Kate Teffeer, Dan P. Buxhoeveden, Mins S. Park, Sebastian Bludau, Katrin Amunts, Katie Travis and Joseph Buckwalter. Spatial organization of neurons in the frontal pole sets humans apart from reat apes. Cerebral cortex. 2011;21. 1487,1492,1494
41. Mary Ann Raghanti, Muhammad A. Spocter, Camilla Butti, Patric R. Hof and Chet C. Sherwood. A comparative perspective on minicolumns and inhibitory GABAergic interneurons in the neocortex. Frontiers in neuroanatomy. 2010;4(3):5
42. Bradley Voytek, Matar Davis, Elena Yago, Francisco Barcelo, Edward K. Vogel and Robert T. Knight. Dynamic neuroplasticity after human prefrontal cortex damage. Neuron. 2010;68. 404 43. Robin A. Hurley, M.D., L. Anne Hayman, M.D., Katherine H. Taber, Ph.D. Anterior cingulate
cortex: unique role in cognition and emotion. J. Neuropsichiatry clin neurosci.2011;23(2):121,124 44. Bahare Dadgari. A review on post-traumatic aggression. Internal medicine and medical
investigational journal.2017;2(3):73
45. Herma J. Westerhof-Evers, Annemarie C. Visser-Keizer, Luciano Fasotti and Jacoba M. Spikman. Social cognition and emotion regulation: a multifaceted treatment (T-ScEmo) for patients with traumatic brain injury. Clinical rehabilitation.2019;33(5):821-827
46. Fabio Rios Freire, Fernanda Coelho, Juliana Rhein Lacerda, Marcio Fernando da Silva, Vanessa Tome Goncalves, Sergio Machado. Cognitive rehabilitation following traumatic brain injury. Dement neuropsichol.2011;5(1):18-19
47. Apurba Berman, Ahana Chatterjee and Rohit Bhide. Cognitive impairment and rehabilitation strategies after traumatic brain injury. Indian J psychol med.2016;38(3)
