LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS MEDICINOS AKADEMIJA ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA Agnė Bubilaitė 6 kursas, 5 grupė ĮGIMTŲ HEMANGIOMŲ GYDYMO METODAI: SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA

(1)

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS

MEDICINOS AKADEMIJA ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA

Agnė Bubilaitė 6 kursas, 5 grupė

ĮGIMTŲ HEMANGIOMŲ GYDYMO METODAI: SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovė Prof. dr. Skaidra Valiukevičienė

Kaunas 2019

(2)

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 3 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5 5. SANTRUMPOS... 6 6. SĄVOKOS... 7 7. ĮVADAS ... 8

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

8.1 Darbo tikslas ... 9

8.2 Darbo uždaviniai ... 9

9. TYRIMO METODIKA ... 10

9.1.Tyrimo tipas... 10

9.2. Literatūros paieškos metodai ... 10

10. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 12

10.1 Tyrimų skirstinys pagal jų vykdymo laikotarpį, šalį, tyrimo tipą, tiriamųjų imtį ir taikytus gydymo metodus ... 12

10.2 Vietinio gydymo metodai ... 13

10.2.1 Vietinis gydymas timololiu ... 13

10.2.2 Vietinis gydymas propanololiu ... 16

10.3 Sisteminio gydymo metodai ... 18

10.3.1 Gydymas sisteminio poveikio propranololiu ... 18

10.3.2 Sisteminis gydymas kortikosteroidais ... 24

10.4 Gydymo lazeriu metodai ... 25

10.5 Praktinės rekomendacijos ... 28

11. IŠVADOS ... 30

(3)

3

1. SANTRAUKA

Agnė Bubilaitė. ĮGIMTŲ HEMANGIOMŲ GYDYMO METODAI: SISTEMINĖ

LITERATŪROSAPŽVALGA.

Tyrimo tikslas. Atrinkti ir išanalizuoti publikacijas apie įgimtų hemangiomų (ĮH) gydymo metodus. Uždaviniai. 1. Nustatyti ĮH medikamentinio gydymo klinikinį veiksmingumą ir nepageidaujamą poveikį. 2. Nustatyti lazerių panaudojimą ĮH gydymui ir nepageidaujamą poveikį. 3. Remiantis apžvalga parengti praktines ĮH gydymo rekomendacijas. Metodai. Atlikta sisteminė literatūros apžvalga naudojant Pubmed duomenų bazę 2018.01.01 – 2018.12.31. Remiantis įtraukimo ir atmetimo kriterijais į tyrimą įtraukti 26 straipsniai. Rezultatai. Gydymas vietinio poveikio timololiu efektyvesnis nei vietinio poveikio kortikosteroidai, placebo ar stebėjimas. Veiksmingumas skirtingose studijose 77-97 %. Nepageidajamas poveikis: lokalios odos sudirginimo reakcijos (n=28). Vietinio poveikio propranololis galimai efektyvus, reikalinga daugiau klinikinių tyrimų. Sisteminio poveikio propranololis efektyviai mažina ĮH dydį lyginant su placebo ir kitais gydymo metodais, veiksmingumas skirtingose studijose 90 % ir daugiau. Kombinuojant propranololį su vietinio poveikio timololiu stebėtas didesnis spalvos sumažėjimas ir trumpesnė gydymo trukmė. Nepageidaujamas poveikis: miego sutrikimai (n=124), viduriavimas (n=43), šaltos galūnės (n=56), švokštimas (n=31), simptominė hipoglikemija (n=12), bronchospazmas (n=5) dažniau pasireiškia vartojant vaistą didesnėmis dozėmis. Kombinuojant propranololį su prednizolonu stebėtas greitesnis pradinis atsakas į gydymą. Pulsinio dažų lazerio (PDL) ir neodimiu aktyvinto itrio aliuminio granato lazerio (Nd:YAG) veiksmingumas skirtingose studijose 50-90 %. PDL mažina hemangiomų spalvą, dydis efektyviau mažinamas kombinuojant PDL su timololiu. PDL ir Nd:YAG kombinacijos pranašumas lyginant su PDL monoterapija neįrodytas. Nepageidaujamas poveikis: pūslių susidarymas (n=117), šašų susidarymas (n=45), odos pigmentacija (n=26). Išvados. 1. Vietinio poveikio timololis veiksmingas paviršinių ĮH gydymui. Vietinis odos sudirginimas yra dažniausias nepageidaujamas poveikis. 2. Sisteminio poveikio propranololis efektyviai mažina ĮH dydį lyginant su placebo ir kitais gydymo metodais. Nepageidaujamas poveikis: miego sutrikimai, viduriavimas, šaltos galūnės. 3. PDL mažina paviršinių ĮH spalvą. PDL ir Nd:YAG kombinacija nėra pranašesnė nei PDL monoterapija. Dažniausias nepageidaujamas poveikis: pūslių ir šašų susidarymas, hipopigmentacija ir hiperpigmentacija. 4. Komplikuotų ĮH pirmo pasirinkimo gydymas – sisteminio poveikio propranololis. Nekomplikuotų ĮH gydymui gali būti svarstomas vietinio poveikio timololio skyrimas “off label”.

(4)

4

2. SUMMARY

Agne Bubilaite. TREATMENT OF INFANTILE HEMANGIOMAS: SYSTEMATIC LITERATURE REVIEW.

Aim of the study. To select and assess studies about treatment of infantile hemangiomas (IH). Objectives. 1. To assess efficacy and adverse events of IH medical treatment. 2. To assess the use of lasers for IH treatment and adverse events. 3. To develop practical recommendations for treatment of IH based on this review. Methods. Systematic literature review was performed by using Pubmed database from January 2018 to December 2018. 26 articles were included in the study based on inclusion and exclusion criteria. Results. Local treatment with timolol was more effective than topical corticosteroids, placebo or observation. Efficacy in different studies was 77-97%. Adverse event: local skin irritation (n = 28). Topical propranolol might be effective, thus more clinical studies are required. Systemic propranolol effectively reduces IH size compared to placebo and many other treatment modalities. Efficacy in different studies was above 90 %. Propranolol combined with topical timolol resulted in greater color improvement and shorter treatment duration. Adverse events, such as sleep disturbances (n = 124), diarrhea (n = 43), cold extremities (n = 56), wheezing (n = 31), symptomatic hypoglycemia (n = 12), bronchospasm (n = 5) were more common at higher doses. Propranolol combined with prednisolone resulted in a faster initial treatment response. Efficacy of pulsed dye laser (PDL) and neodymium-doped yttrium aluminum garnet (Nd:YAG) laser in different studies varied between 50 % and 90 %. PDL reduced color of superficial IH and in combination with topical timolol resulted in greater size reduction. Combination of PDL and Nd: YAG were not superior compared to PDL alone. Side effects: blistering (n = 117), crusting (n = 45) and skin pigmentation (n = 26). Conclusions. 1. Topical timolol is effective for treatment of superficial hemangiomas with local skin irritation being the most common adverse event. 2. Systemic propranolol effectively reduces IH size compared to placebo and other treatment modalities. Adverse events include sleep disorders, diarrhea, cold extremities. 3. PDL might be effective in reducing color of hemangioma. PDL and Nd: YAG combination is not superior to PDL alone. The most common side effects are blistering, crusting and skin pigmentation. 4. Systemic propranolol is a treatment of choice for complicated hemangiomas. For the treatment of uncomplicated hemangiomas „off label“ use of topical timolol might be considered.

(5)

5

3. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei Profesorei Skaidrai Valiukevičienei už skirtą laiką ir pagalbą ruošiant baigiamąjį magistro darbą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

(6)

6

5. SANTRUMPOS

ĮH – įgimta hemangioma n – tiriamųjų skaičius p – reikšmingumo lygmuo sav. – savaitės mėn. – mėnesiai m. – metai

VAS – vizualinė analoginė skalė

Nd:YAG – neodimiu aktyvintas itrio aliuminio granato lazeris PDL – pulsinis dažų lazeris

ns – nanosekundės nm – nanometrai mm – milimetrai UG – ultragarsas

MRT – magnetinio rezonanso tomografija mg – miligramai

kg – kilogramai

mg/kg – miligramai kilogramui AKS – arterinis kraujo spaudimas ŠSD – širdies susitraukimų dažnis vs – versus

(7)

7

6. SĄVOKOS

Dublikatas – kopija, antras arba sekantis dokumento, daikto egzempliorius.

Proliferacija – nenormalus augalo arba gyvūno audinių vešėjimas dėl ląstelių dalijimosi. Involiucija – redukcija, sumažėjimas.

Eritema - odos paraudimas dėl uždegimo, paviršinių odos kraujagyslių išsiplėtimo. Hipopigmentacija - natūralios odos spalvos trūkumas ar praradimas.

Spalvinė doplerografija – tyrimo metodas, kai organų pjūviuose ultragarsu nustatytos kraujotakos tėkmės greitį atspindi spalva.

Klinikinis veiksmingumas = gydymo efektyvumas = gydymo atsakas

Klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas – eksperimentinis tyrimas, kai poveikio ir kontrolinės grupės sudaromos iš populiacijos atsitiktinumo principu pagrįstais metodais, o poveikis vertinamas lyginant nurodytų grupių baigčių dažnumą.

Paviršinė įgimta hemangioma – raudonos spalvos, odos paviršiuje esanti hemangioma, neturinti poodinio komponento.

Gilioji įgimta hemangioma – auganti poodyje, melsvo atspalvio arba be odos paviršiaus spalvinių pakitimų.

Mišri įgimta hemangioma – turinti paviršinei ir giliajai hemangiomai būdingų savybių. Komplikuota įgimta hemangioma – hemangioma, sukelianti gyvybei pavojingas būkles, funkcijos sutrikimą, išopėjimą, skausmą, veido estetinį sudarkymą.

Nekomplikuota įgimta hemangioma – savaime regresuojanti, neopėjanti hemangioma, nesukelianti funkcinių sutrikimų.

“Off label” – preparato vartojimas ne pagal preparato santraukų charakteristikoje nurodytas indikacijas.

Per os – vaistą vartoti per burną. Versus – palyginti su.

(8)

8

7. ĮVADAS

Įgimta hemangioma (ĮH) - dažniausias gerybinis kraujagyslinis navikas vaikų amžiuje, kurio paplitimas siekia 5-10 % [1]. ĮH pradeda vystytis po gimimo, dažniausiai yra diagnozuojama 4-6 gyvenimo savaitę, involiucija prasideda 6-12 mėn. amžiuje, o iki 4 metų navikas dažniausiai visiškai regresuoja. Šiomis savybėmis ĮH skiriasi nuo kitų kraujagyslinių malformacijų [2]. ĮH skirstomos į tris grupes: paviršinę, kuri yra raudonos spalvos, neinfiltruoja poodžio, giliąją, kuri dėl poodinio komponento gali įgauti melsvą atspalvį arba odos paviršiaus spalvinių pakitimų gali nebūti ir mišrią, kuri turi tiek paviršinei, tiek giliajai ĮH būdingų savybių. Mažas gimimo svoris yra vienas reikšmingiausių rizikos faktorių ĮH vystymuisi. Tarp naujagimių, kurių gimimo svoris <1 kg ši patologija nustatoma nuo 22 iki 30 %. Atliktose studijose identifikuoti ir kiti rizikos faktoriai, tokie kaip moteriška lytis, neišnešiotumas, daugiavaisis nėštumas, vyresnis nėščiosios amžius, apvaisinimas in-vitro, preeklampsija bei placentos anomalijos [3]. Didžioji dalis ĮH yra nekomplikuotos, savaime regresuoja ir gali būti aktyviai stebimos netaikant gydymo. Komplikuotos ĮH sudaro 10-16 % [4,5] ir gali sukelti skausmą, funkcinius pakitimus ar išopėjimą. ĮH besiformuojančios akių vokų, nosies, lūpų, išangės ir lytinių organų srityse turi būti aktyviai stebimos. Kvėpavimo takų obstrukciją sukeliančios, skausmingos, išopėjusios ĮH turi būti gydomos nedelsiant [4]. Siekiant tinkamai parinkti gydymą svarbu įvertinti ĮH lokalizaciją, dydį, gylį, skausmo, išopėjimo bei funkcinių pakitimų riziką. Seniau komplikuotos ĮH buvo gydomos didelėmis sisteminių gliukokortikoidų dozėmis, interferonu alfa ir vinkristinu, tačiau 2008 m. pastebėjus teigiamą beta adrenerginių receptorių blokatorių efektą, gydymo galimybės tapo platesnės [6]. Atsižvelgiant į klinikinę situaciją ĮH gydymui gali būti skiriami vietinio arba sisteminio poveikio medikamentai, taip pat taikomas chirurginis gydymas ar gydymas lazeriu. Atsiradus plačiam ĮH gydymo metodų spektrui nusprendėme atlikti mokslinės literatūros apžvalgą, išnagrinėti konservatyvaus gydymo ir gydymo lazeriu galimybes bei remiantis atlikta apžvalga parengti ĮH gydymo praktines rekomendacijas.

(9)

9

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

8.1 Darbo tikslas

Atrinkti ir išanalizuoti publikacijas apie įgimtų hemangiomų gydymo metodus.

8.2 Darbo uždaviniai

1. Nustatyti įgimtų hemangiomų medikamentinio gydymo klinikinį veiksmingumą ir nepageidaujamą poveikį.

2. Nustatyti lazerių panaudojimą įgimtų hemangiomų gydymui ir nepageidaujamą poveikį. 3. Remiantis šia apžvalga parengti praktines įgimtų hemangiomų gydymo rekomendacijas.

(10)

10

9. TYRIMO METODIKA

9.1.Tyrimo tipas

Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga.

9.2. Literatūros paieškos metodai

Sisteminė literatūros apžvalga buvo formuojama laikantis PRISMA (Preffered Reporting Item For Systematic Review And Meta-Analyses) protokolo. Atlikta klinikinių studijų paieška ir analizė naudojant PubMed duomenų bazę 2018.01.01 – 2018.12.31. Naudoti raktiniai žodžiai "hemangioma" ar "haemangioma" ir "skin" ir "infantile" ir "treatment". Duomenų bazėje naudoti filtrai: 5 years, humans.

Įtraukimo kriterijai: 1. Atsitiktinės imties tyrimai.

2. Prospektyviniai ir retrospektyviniai tyrimai. 3. Publikacijos anglų kalba.

4. Ne anksčiau nei prieš 5 metus išleistos publikacijos. 5. Publikacijos, kurių prieinamas pilnas tekstas. 6. Tiriamieji naujagimiai, kūdikiai, vaikai ≤18 metų.

7. Publikacijos, kuriose taikytas medikamentinis gydymas arba gydymas lazeriu. 8. Publikacijos, kuriose pateiktas atsako į taikomą gydymą vertinimas.

Tyrime naudoti publikacijų atmetimo kriterijai:

1. Publikacijos, kuriose taikytas chirurginis gydymas arba radioterapija.

2. Publikacijos, kuriose nebuvo nurodytas pasirinkto gydymo metodo klinikinis veiksmingumas. 3. Publikacijos, kuriose analizuotas vidaus organų, o ne odos hemangiomų gydymas.

4. Klinikiniai atvejai ir atvejų serijos. 5. Eksperimentiniai tyrimai.

6. Literatūros apžvalgos ir meta-analizės. 7. Publikacijos ne anglų kalba.

8. Anksčiau nei prieš 5 metus išleistos publikacijos. 9. Publikacijos, kurių neprieinamas pilnas tekstas.

Duomenų bazėje suvedus raktinių žodžių derinius gauti 482 bibliografiniai įrašai. Pirmojo etapo metu pritaikius minėtus filtrus atmesti seniau nei prieš 5 metus atlikti tyrimai ir

(11)

11

tyrimai, kuriuose tiriamieji buvo ne žmonės. Antrojo etapo metu perskaityti visų straipsnių pavadinimai bei santraukos ir atlikus santraukų analizę įtrauktos publikacijos potencialiai atitinkančios įtraukimo kriterijus (1pav.). Paskutinio etapo metu perskaityti pilni straipsniai, atsižvelgiama į tyrime aprašytą gydymą, jo klinikinį veiksmingumą, dozes bei gydymo sukeltą nepageidaujamą poveikį. Taikant įtraukimo ir atmetimo kriterijus iš viso atrinkti 26 straipsniai. Iš jų į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukti 26 straipsniai. Likę atmesti dėl to, jog nebuvo vertinamas ĮH gydymas ir jo veiksmingumas (n=41), aprašyti klinikiniai atvejai ir atvejų serijos (n=26), literatūros apžvalgos ir meta-analizės (n=13), publikacijos ne anglų kalba (n=3) ir ne klinikiniai tyrimai (n=2).

(12)

12

10.REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

10.1 Tyrimų skirstinys pagal jų vykdymo laikotarpį, šalį, tyrimo tipą, tiriamųjų imtį ir taikytus gydymo metodus

Atrinktų mokslinės literatūros straipsnių bendroji informacija pateikta 1 lentelėje (1 lentelė). Lentelė 1. Tyrimų skirstinys pagal jų vykdymo laikotarpį, šalį, tyrimo tipą, tiriamųjų imtį ir

taikytus gydymo metodus

Autoriai, data

Tyrimo

atlikimo vieta Tyrimo tipas

Tiriamųjų

skaičius (n) Taikyti gydymo metodai

Labreze ir kiti

2015 [2] Prancūzija

Klinikinis atsitiktinių imčių

tyrimas 456 Propranololis vs placebo

Bauman ir kiti

2014 [21] Amerika

tyrimas 19

Propranololis per os vs prednizolonas per os

Malik ir kiti 2013

[23] Indija

tyrimas 30

Propranololis per os vs prednizolonas per os vs propanololis ir predzinolonas per os

Hachem ir kiti

2017 [30] Italija

Retrospektyvinis klinikinis

tyrimas 343 Propranololis per os

Tiwari ir kiti 2015

[28] Indija

Prospektyvinis klinikinis

tyrimas 64

Propranololis per os vs paracetamolis su ibuprofenu per os

Ge ir kiti 2016

[26] Kinija

tyrimas 89 Propranololis per os su timololio geliu

Aly ir kiti

2015 [22] Egiptas

tyrimas 40

Propranololis per os vs Propanololis ir Predzinolonas per os

Li ir kiti 2016

[25] Kinija

tyrimas 31

Propranololis per os vs propranololis per os su timololio lašais

Zaher ir kiti 2016

[27] Egiptas

tyrimas 30

Propranololis per os vs kaptoprilis per os

Kim ir kiti 2017

[24] Amerika

tyrimas 34

Propranololis per os vs prednizolonas per os

Wedgeworth ir

kiti 2015 [29] Europa Kohortinis tyrimas 1097 Propranololis per os

Wu ir kiti 2018

[7] Kinija Prospektyvinis tyrimas 724

Propranololis per os vs timololio akių lašai

Chan ir kiti 2013

[10] Australija

tyrimas 41 Timololio gelis vs placebo

Puttgen ir kiti

2016 [8] Amerika

Multicentrinis

retrospektyvinis kohortinis

(13)

13

Yu ir kiti 2013 [9] Kinija

tyrimas 124 Timololio akių lašai

Danarti ir kiti

2016 [11] Indonezija

tyrimas 278

Vietinio poveikio kortikosteroidai vs timololio gelis vs timololio akių lašai Mashiah ir kiti

2017 [16] Izraelis

tyrimas 63 Propranololio gelis

Wang ir kiti 2017

[19] Kinija

tyrimas 40 Propranololio kremas

Chen ir kiti 2015

[17] Kinija

tyrimas 50 Propranololio nano-hidrogelis

Schneider ir kiti

2014 [18] Vokietija

tyrimas 148 Propranololio gelis

Hartmann ir kiti 2016 [35] Vokietija Retrospektyvinis klinikinis tyrimas 149 PDL monoterapija vs PDL kombinuotas su Nd:YAG Kaune ir kiti 2014 [32] Vokietija Retrospektyvinis

klinikinis tyrimas 38 PDL kombinuotas su Nd:YAG

Kessels ir kiti

2013 [34] Nyderlandai

Klinikinis atsitiktinių

imčių tyrimas 22 PDL vs stebėjimas

Tawfik ir kiti

2015 [33] Egiptas

tyrimas 60

PDL kombinuotas su Nd:YAG vs vietinio poveikio timololis

Asilian ir kiti

2015 [36] Iranas

Klinikinis atsitiktinių

imčių tyrimas 30

PDL kombinuotas su vietinio poveikio timololiu vs vietinio poveikio timololis

Lin ir kiti 2018

[47] Kinija

Retrospektyvinis

klinikinis tyrimas 431 PDL monoterapija

10.2 Vietinio gydymo metodai

10.2.1 Vietinis gydymas timololiu

Timololis yra neselektyvus beta adrenerginių receptorių blokatorius. Jo vartojimas lyginant su sisteminio poveikio preparatais manomai saugesnis dėl mažesnės reabsorbcijos į kraujotaką ir mažesnio sisteminio nepageidaujamo poveikio rizikos.

Į šią literatūros apžvalgą įtraukti 5 tyrimai, nagrinėjantys ĮH gydymą vietinio poveikio timololiu (2 lentelė). Tiriamųjų amžius svyravo tarp 1 ir 12 mėnesių. Gydymo atsakas dvejuose tyrimuose vertintas pagal vizualinę analoginę skalę (VAS): viename šių tyrimų VAS vertintas pagal pateiktas fotografijas, puikiu atsaku į gydymą laikant VAS 90-100, geru 51-90, patenkinamu 1-50, blogu -100 - 0 [7], o kitame reikšmingu pagerėjimu laikytas VAS spalvos

(14)

14

(VAS-C) arba VAS dydžio, išplitimo bei tūrio (VAS-SEV) sumažėjimas 10 % ir daugiau nuo pradinės vertės [8]. Gydymo efektyvumas klasėmis vertintas vienoje studijoje, kai 1 klasė – gydymas neefektyvus, stebimas ĮH augimas, 2 klasė – kontroliuojamas augimas, nestebima dydžio, spalvos ar tekstūros pokyčių, 3 klasė – ĮH regresija. Gydymas efektyviu laikytas esant 2 arba 3 klasės atsakui [9]. ĮH dydžio pokytis bei eritema vertinta vienoje studijoje [10]. Kompiuterinė programinė įranga “ImageJ” naudota vienoje studijoje [11].

Yu ir kiti [9] tyrime timololio lašais gydytų pacientų grupėje (n=101) paviršinių ĮH regresija ir augimo sulėtėjimas pasiektas 56,4 % ir 35,6 % atvejų, tuo tarpu stebėtų pacientų grupėje ĮH regresija pasireiškė vos 4,3 % atvejų. Püttgen ir kiti [8] atliktame tyrime po 6 ir 9 gydymo vietinio poveikio timololiu mėnesių 92,3 % tiriamųjų stebėtas reikšmingas ĮH spalvos sumažėjimas (>10 % nuo buvusios iki gydymo). Mažesnis pokytis pastebėtas vertinant ĮH dydį, išplitimą bei tūrį (76,6 %). Geriausias efektas stebėtas gydant paviršines <1mm gylio ĮH ir vartojant vaistą ilgesnį laiką, o pradinis ĮH dydis įtakos gydymo efektyvumui neturėjo [8]. Chan su bendraautoriais [10] į tyrimą įtraukė 41 pacientą ir atsitiktinai sudarė dvi grupes, iš kurių vienai (n=19) skirtas gydymas vietinio poveikio timololio geliu, o kitai – placebo (n=22). 20 ir 24 gydymo savaitę vietinio poveikio timololio grupėje stebėtas reikšmingas (≥5 % nuo pradinio) ĮH dydžio sumažėjimas (p=0,02 ir p=0,01) lyginant su placebo. Gydymo pabaigoje taip pat stebėtas reikšmingas ĮH spalvos sumažėjimas lyginant su placebo (p=0,03). Wu su bendraautoriais [7] palygino sisteminio propanololio ir timololio gelio poveikį paviršinių hemangiomų gydymui. Geras efektas buvo stebėtas tiek pacientų gydytų vietiškai veikiančiu timololiu (n=362), tiek sisteminiu propranololiu grupėse (n=362), atitinkamai 96,4 % ir 97 %. Propanololiu gydytų pacientų grupėje dažniau pasireiškė nepageidaujamas vaisto poveikis, toks kaip miego sutrikimai, viduriavimas, apetito sumažėjimas, laikina akromegalija, pastebėti ir bronchų obstrukcijos atvejai (p<0,01), tuo tarpu vartojant vietinio poveikio timololį užfiksuotas tik vietinis nepageidaujamas poveikis, toks kaip niežulys bei bėrimas, dėl kurio pasireiškimo gydymo nutraukti nereikėjo. Danarti ir kiti [11] nustatė didesnį timololio akių lašų ir timololio gelio efektyvumą ĮH dydžio mažinimui lyginant su didelės potencijos vietinio poveikio gliukokortikoidais (p<0,01 ir p<0,01). Naudojant skirtingas timololio farmacines formas gydymo veiksmingumas nesiskyrė.

Gydymas vietinio poveikio timololiu dažniausiai buvo taikomas paviršinių ĮH [7, 9, 10, 11] ir tik viename tyrime įvairių tipų ĮH, įskaitant išopėjusias, gydymui [8]. Analizuotuose tyrimuose vidutinė gydymo trukmė svyravo tarp 4 mėn. ir 9,47 mėn. Viename tyrime timololio efektyvumas tarp 1-6 mėn. ir 7-12 mėn. amžiaus tiriamųjų nesiskyrė [9], tuo tarpu kitame geresnis gydymo efektas pasiektas pradėjus gydymą jaunesniame nei 6 mėn. amžiuje (p=0,04) [7]. Iš visų įtrauktuose tyrimuose dalyvavusių pacientų (n=1898)

(15)

15

nepageidaujamas poveikis stebėtas 37 pacientams, dažniausiai – lokalios odos sudirginimo reakcijos (n=28). Nepageidaujamų kardiovaskulinių reiškinių užfiksuota nebuvo, viename tyrime (n=731) aprašyti trys bronchų spazmo atvejai [8]. Dažniausiai vartota timololio forma 0,5 % gelis [7, 8, 10, 11], dvejuose tyrimuose taikytas gydymas 0,5 % timololio akių lašais [9, 11]. Dozių skaičius svyravo tarp 2-3 kartų per dieną. Atsižvelgiant į sisteminės vaisto reabsorbcijos tikimybę saugiausia vartojimui manoma yra 1 lašas 2-3 kartus per dieną. Nors šioje apžvalgoje užfiksuoti tik keli nepageidaujamo poveikio atvejai, literatūroje aprašytas simptominės bradikardijos pasireiškimas rizikos grupėse esantiems naujagimiams [12], taip pat daliai tiriamųjų aptikta padidėjusi timololio koncentracija kraujo plazmoje [13, 14] bei šlapime [14]. Dėl šių priežasčių gydymas vietinio poveikio timololio geliu reikalauja daugiau patikimų klinikinių tyrimų. Didžiausia sisteminio nepageidaujamo poveikio grėsmė kyla naudojant timololį išopėjusių, arti gleivinių esančių ĮH gydymui bei mažiau nei 2500 gramų sveriantiems, neišnešiotiems, anamnezėje apnėją ar bradikardiją turėjusiems pacientams [12].

Taigi, apibendrinus aukščiau išanalizuotus tyrimus galima teigti, jog vietinio poveikio timololis yra efektyvus lyginant su vietinio poveikio kortikosteroidais, placebo ar stebėjimu. Gydant paviršines ĮH vietinio poveikio timololis efektyvumu nenusileidžia sisteminio poveikio propranololiui, be to, sukelia reikšmingai mažiau nepageidaujamų reakcijų. Šis preparatas tinkamas paviršinių, <1 mm gylio ĮH gydymui [8] ir efektyviai mažina naviko spalvinį komponentą [8, 10]. Ilgėjant gydymo trukmei ĮH sumažėjimas didesnis [8] ir kai kuriais atvejais gali būti pasiekta visiška ĮH regresija. Europos ir Amerikos sutarimai pabrėžia potencialų vietinio poveikio timololio naudojimą ĮH gydymui, tačiau timololio naudojimo gairių nepateikia [4, 15]. Timololio akių lašai gali būti skiriami paviršinių ĮH gydymui “off label”.

Lentelė 2. Gydymo vietinio poveikio timololiu rezultatai. Chan ir kiti [10] Püttgen ir kiti [8] Yu ir kiti [9] Wu ir kiti [7] Danarti ir kiti [11] Vartojimo forma ir dozė 0,5 % timololio gelis 2 k/d. vs. placebo 0,5 % timololio gelis 2 k/d. 0,5 % timololio akių lašai 3 k./d vs. stebėjimas 0,5 % timololio gelis 3 k./d. vs. propranololis per os 2 mg/kg/d. 0,5 % timololio gelis vs 0,5 proc. timololio akių lašai vs vietinio poveikio kortikosteroidai Gydymo indikacija Paviršinės ĮH Paviršinės, gilios, mišrios, opėjančios ĮH;

(16)

16 estetinio sudarkymo rizika; Vidutinė gydymo trukmė 6 mėn. 9,47 mėn. 4 mėn. 7,3 mėn. 6 mėn.

Tiriamųjų amžius 5-24 sav. 0-12 mėn. 1-12 mėn. 5,4 mėn. 1-11 mėn.

Gydymo veiksmingumas Reikšmingas ĮH spalvos pasikeitimas; Reikšmingas ĮH dydžio mažėjimas gydant ilgesnį laiką (20 ir 24 sav.); Po 6 ir 9 mėn. VAS-C* reikšmingas pagerėjimas 92,3 %; VAS-SEV** 76,6 %; Veiksmingumas 92,1 %, regresijos dažnis 56,4 %. Abu rodikliai didesni lyginant su stebėta grupe p<0,05; Atsakas į gydymą 96,4 %; ĮH sumažėjimas pagal VAS lygintose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė; Didesnis ĮH sumažėjimas timololio geliu/lašais gydytų pacientų grupėje (p<0,001); Nepageidaujamas poveikis Nepastebėta. n=25: Lokalus odos sudirginimas (n=12); Išopėjimas (n=4); Bronchospazmas (n=3); Kita (n=6);

Nepastebėta. Lokalus odos

sudirginimas (n=12)

Nepastebėta.

*VAS-C – spalvos mažėjimas pagal VAS.

** VAS-SEV – dydžio, išpitimo bei tūrio mažėjimas pagal VAS.

10.2.2 Vietinis gydymas propanololiu

Į šią literatūros apžvalgą įtraukti 4 tyrimai, kuriuose analizuotas gydymas vietinio poveikio propranololiu (3 lentelė). Propranololis tyrimuose naudotas gelio, kremo ir nano-hidrogelio forma, preparato koncentracija svyravo tarp 0,5 ir 4 %. Mažiausia koncentracija naudota taikant nano-hidrogelį, nes tokios formos naudojimas padidina vaisto penetraciją į odą ir pagerina aktyvių medžiagų išskyrimą. Gydymo trukmė svyravo tarp 3 mėn. ir 8 mėn., tiriamųjų amžius tarp 1 mėn. ir 30 mėn. Viename tyrime nustatyta, jog vartojant vaistą 9 mėn. dažniau pasiektas geras atsakas į gydymą lyginant su vaisto vartojimu trumpesnį laiką (p<0,01) [16].

(17)

17

Nepageidaujamas poveikis nustatytas 4 tiriamiesiems, dažniausiai lokalios nepageidaujamos reakcijos [16, 17]. Viename tyrime tirta propranololio koncentracija kraujo plazmoje, absorbcijos į sisteminę kraujotaką nepastebėta [18].

Atsako į gydymą vertinimas analizuotuose tyrimuose subjektyvus – viename tyrime naudota keturių parametrų skalė, kurioje vertintas ĮH dydžio, spalvos pokytis, plokštėjimas ir giliojo komponento išnykimas [16], keliuose tyrimuose vertintas dydžio bei spalvos pokytis procentais lyginant su pradinėmis vertėmis [17, 19], viename tyrime naudota dešimtbalė taškų sistema vertinant ĮH spalvos, dydžio pokytį, paviršiaus konsistenciją ir tvirtumą bei gylio pokytį matuojant ultragarsu [18].

Atsakas į gydymą analizuotuose tyrimuose svyravo tarp 82,6% ir 100%, tačiau nė viename nebuvo palyginamųjų grupių, subjektyviai vertintas atsakas į gydymą, skyrėsi preparatų koncentracijos.

Apibendrinant galima teigti, jog gydymas vietinio poveikio propranololiu pradinių tyrimų duomenimis galimai veiksmingas, tačiau patikimų duomenų, galinčių įrodyti šio preparato veiksmingumą ir saugumą, vis dar trūksta. Analizuotuose tyrimuose skiriasi propranololio forma, paruošimo technika bei koncentracija, tad palyginti šiuos tyrimus yra sunku. Nepaisant pavieniuose tyrimuose stebėtų gerų gydymo rezultatų, šis gydymas kasdienei praktikai nerekomenduojamas.

Lentelė 3. Gydymo vietinio poveikio propranololiu rezultatai.

Mashiah [16] Wang [19] Chen [17] Schneider [18]

Vartojimo forma ir dozė 4% propranololio gelis 2 k/d. 2% propranololio kremas 3 k/d. 0,5% propranololio nano-hidrogelis 3 k/d. 1% propranololio gelis 2 k/d. Gydymo indikacija Paviršinės ir mišrios ĮH; Paviršinės ĮH; Paviršinės ĮH; - Vidutinė gydymo trukmė 8 mėn. Iki ĮH išnykimo arba 8 mėn. 3.6 mėn. 3 mėn.

Tiriamųjų amžius 1-30 mėn. 30 dienų – 12 mėn. 1-18 mėn. 1-8 mėn.

Atsakas į gydymą 82,6% (geras ir dalinis atsakas atitinkamai 57,3% ir 25,3 %); 100% (puikus, geras, vidutinis, blogas atsakas atitinkamai 15%, 42%, 38%, 5%); 86% (visiškas ĮH išnykimas, puikus, geras ir vidutinis atsakas į gydymą atitinkamai 6%, 74%, 6%); 99 % Nepageidaujamas poveikis Lokalus odos sudirginimas, eritema, pleiskanojimas (n=2); Nepastebėta. Niežėjimas, erozijos, šašai (n=2); Neaprašyta.

(18)

18

10.3 Sisteminio gydymo metodai

10.3.1 Gydymas sisteminio poveikio propranololiu

Sisteminis neselektyvus β1 ir β2 receptorių blokatorius propranololis sukelia vazokonstrikciją, slopina angiogenezę, mažina azoto oksido (NO) produkciją, indukuoja

apoptozę ir reguliuoja renino-angiotenzino sistemą. Taip veikdamas jis sumažina hemangiomų dydį bei stabdo jų proliferaciją. Daugelyje šalių sisteminio poveikio propranololis tapo auksiniu standartu komplikuotų ĮH gydymui, tačiau optimalus dozavimas, gydymo pradžios laikas ir trukmė, monitoravimas bei nepageidaujamo poveikio vystymosi rizika vis dar yra diskusijų objektas. [20].

Į šią literatūros apžvalgą įtraukti 12 tyrimų, kuriuose aprašomas ĮH gydymas sisteminio poveikio preparatais (4 lentelė). Sisteminio poveikio propranololio efektyvumas lygintas su sisteminio poveikio prednizolono [21, 22, 23, 24], vietinio poveikio timololio [7], sisteminio poveikio kaptoprilio [27], sisteminio poveikio paracetamolio su ibuprofenu efektyvumu [28]. Viename tyrime lygintas propranololio vartojimas su placebo [2]. Dvejuose vertintas kombinuoto gydymo propranololiu ir vietinio poveikio timololiu efektyvumas [25, 26]. Taip pat dvejuose tyrimuose vertintas sisteminio poveikio propranololio monoterapijos efektyvumas nesant palyginamųjų grupių [29, 30].

Visuose tyrimuose autoriai naudojo skirtingus metodus gydymo efektyvumui vertinti, todėl palyginti rezultatus itin sudėtinga. Dažniausiai ĮH vertintos naudojant vizualinę analoginę skalę (VAS) [7, 23, 26] ir aprašant ĮH spalvos sumažėjimą, vidutinį dydžio sumažėjimą, plokštėjimą, konsistenciją. Taip pat vertintas ĮH paviršiaus plotas ir tūris [22], ĮH gylis bei kitų organų pažeidimas ultragarsu [25, 26]. Viename tyrime ĮH dydžio matavimui naudotas MRT tyrimas [24]. Atsakas vertintas suskirstant į grupes - visiškas, geras, blogas atsakas ar atsako į gydymą nebuvimas [29]. Efektyviu gydymu laikytas visiškas ir beveik visiškas ĮH išnykimas [2, 26] arba visiškas, beveik visiškas ir dalinis ĮH išnykimas [30].

Bauman ir kiti [21] nustatė, jog ĮH bendrojo paviršiaus ploto mažėjimas gydant 2 mg/kg/d prednizolonu yra greitesnis nei gydant 2 mg/kg/d propranololiu (p=0,03), tačiau pritaikytasis bendrasis paviršiaus plotas, kuriuo vertinamas ne tik ĮH mažėjimas iš kraštų, bet ir centrinės dalies mažėjimas, tarp grupių nesiskyrė (p=0,91). Aly ir kolegos [22] vienai grupei visą gydymo laikotarpį skyrė propranololio monoterapiją, o kitai grupei pirmąsias 2 sav. papildomai skyrė gydymą prednizolonu. Didesnis ĮH sumažėjimas 2, 4 ir 8 gydymo savaitę stebėtas papildomai gydant prednizolonu (p<0,01). Po 6 gydymo mėn. atsakas į gydymą tarp grupių nesiskyrė. Malik ir kiti [23] nustatė, kad pradinis gydymo atsakas greičiau pasiektas

(19)

19

propranololiu ir propranololiu su prednizolonu gydytų tiriamųjų grupėse lyginant su prednizolono monoterapijos grupe (p<0,047). Greitesnis konsistencijos kitimas (per 24 val.) ir spalvos intensyvumo mažėjimas pastebėtas propranololiu gydytų tiriamųjų grupėje. Taikant propranololio monoterapiją ir gydymą propranololiu su prednizolonu 3, 6, 12 ir 18 gydymo mėnesiais nustatytas mažesnis ĮH dydis lyginant su prednizolono monoterapijos grupe. Kim ir kolegos [24] patvirtino, jog propranololis savo efektyvumu nenusileidžia prednizolonui -atsakas į gydymą propranololiu siekė 95,65 %, o prednizolonu 91,94 % ir statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Atliekant antrinį vertinimą ĮH tūrio, paviršiaus ploto, spalvos, reepitelizacijos, išopėjimo mažėjimas tarp grupių taip pat nesiskyrė. Šiame tyrime greitesnės ĮH regresijos taikant gydymą kortikosteroidais pastebėta nebuvo [24].

Li ir kiti [25] tyrime gydymą propranololiu kombinuojant su vietinio poveikio timololiu pasiektas didesnis mišrių hemangiomų spalvos mažėjimas nei gydant propranololio monoterapija (8,36 ± 1,39 vs. 7,18 ± 1,71 pagal VAS) (p=0,043) (5 lentelė). ĮH dydžio mažėjimui kombinuotas gydymas efekto neturėjo. Šis tyrimas turi tam tikrų trūkumų – kontrolinėje grupėje propranololio monoterapija tiriamiesiems paskirta mažesnėmis nei rekomenduojamos dozėmis, t.y. 1,5 mg/kg per dieną, tad tai galėjo turėti įtakos ĮH spalvos ir dydžio pokyčiui. Ge su bendraautoriais [26] taip pat analizavo kombinuoto gydymo propranololiu (2 mg/kg per dieną mažinant dozę palaipsniui) ir vietinio poveikio timololiu (0,5 % geliu 3 k. per dieną) efektyvumą gydant mišrias ĮH. Nors šiame tyrime palyginamosios grupės nebuvo, visiems 89 tiriamiesiems, gydytiems dėl mišrių ĮH, stebėtas teigiamas atsakas į gydymą. Kitame tyrime gydant paviršines ĮH propranololio monoterapija atsakas į gydymą buvo 97 proc., o gydant vietinio poveikio timololio monoterapija 96,4 proc. Vertinant pagal vizualinę analoginę skalę reikšmingų skirtumų tarp grupių nustatyta nebuvo [7].

Gydymas propranololiu yra pranašesnis lyginant su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriumi (AKFi) kaptopriliu [27]. Tiwari ir kiti [28] lygino propranololio ir ibuprofeno su paracetamoliu veiksmingumą išopėjusių ĮH gydymui. Penktą gydymo parą skausmo intensyvumas tarp grupių nesiskyrė (p=0,074). Išopėjimų sumažėjimas buvo greitesnis propranololiu gydytų tiriamųjų grupėje (p<0,001). Visiškas ir dalinis atsakas propranololio grupėje stebėtas dažniau nei ibuprofeno su paracetamoliu grupėje (p=0,018) [29]. Į dvigubai aklą multicentrinę studiją Labreze ir kiti [2] įtraukė 456 tiriamuosius su proliferuojančiomis ĮH. Tiriamiesiems skirtas gydymas propranololiu (1 mg/kg per dieną arba 3 mg/kg per dieną dozėmis) arba placebo, o paskirto gydymo trukmė - 3 mėnesiai arba 6 mėnesiai. Propranololio grupėje gydymas buvo sėkmingesnis nei placebo grupėje (60 proc. vs 4 proc., p<0,001). 10 proc. visų sėkmingai gydytų ĮH buvo reikalingas pakartotinis gydymas praėjus 72 valandoms nuo pirmojo gydymo pabaigos. Wedgeworth ir kiti [29] aštuoniose

(20)

20

Europos šalyse vykdė tyrimą, į kurį įtraukti 1097 komplikuotomis ĮH sergantys pacientai. 91,4 proc. tiriamųjų pasiektas puikus arba geras atsakas į gydymą, o ĮH atkrytis stebėtas 14,1 proc. visų tiriamųjų. Hachem ir kiti [30] taikė gydymą propranololiu jaunesnių nei 5 savaičių ir vyresnių nei 5 mėnesių amžiaus tiriamųjų gupėse. Nors propranololio vartojimas rekomenduojamas nuo 5 sav. iki 5 mėn. amžiaus pacientams, atliktame tyrime dalinė, beveik visiška ir visiška ĮH involiucija, stebėta atitinkamai 67,7 %, 5,9 % ir 23,4 % atvejų.

Gydymo propranololiu trukmė tyrimuose svyravo tarp 3 ir 9,5 mėnesių. Vidutinis tiriamųjų amžius tarp 1 ir 9 mėn. Nustatyta, jog gydymą pradėjus jaunesniems nei 6 mėn. amžiaus pacientams galimas geresnis atsakas [22]. Preparato dozavimas svyravo tarp 1 mg/kg per dieną ir 3 mg/kg per dieną. Dažniausiai skirta propranololio dozė 2 mg/kg per dieną. Labrèze ir kolegos nustatė, kad geriausias gydymo atsakas gaunamas skiriant 3 mg/kg propranololio per dieną 6 mėnesius [2]. Tačiau kitame tyrime palyginus <2 mg/kg, 2 mg/kg ir >2 mg/kg per dieną dozes bei skirtingą gydymo trukmę reikšmingo skirtumo gydymo efektyvumui nustatyta nebuvo [29]. Beveik visuose tyrimuose atsakas į gydymą viršijo 90 proc. Blogesnis atsakas stebėtas taikant gydymą skirtingų dozių propranololiu trumpesnį laikotarpį [2] ir gydant išopėjusias ĮH [28]. Ligos atkrytis po sėkmingo gydymo stebėtas nuo 10 iki 18,2 % visų atvejų [2, 21, 29]. Manoma, kad ligos atkryčiui įtakos gali turėti paciento amžius gydymo pradžioje. Viename tyrime didesnis ligos atkrytis stebėtas gydant vyresnius nei 5 mėnesių amžiaus tiriamuosius [30].

Dažniausias nepageidaujamas poveikis skirtinguose tyrimuose buvo miego sutrikimai (n=124), viduriavimas (n=43), šaltos galūnės (n=56), švokštimas (n=31), simptominė hipoglikemija (n=12), viena pavojingiausių komplikacijų – bronchospazmas – užfiksuota iš viso penkiems tyrimuose dalyvavusiems pacientams. Vartojant propranololį 3 mg/kg per dieną doze 6 mėn. nepageidaujamas poveikis pasireiškė dažniau nei vartojant 1 mg/kg per dieną doze 6 mėn. (96 % vs. 90 %) [2]. Du kartus dažniau nepageidaujamas poveikis pasireiškė gydant 3 mg/kg per dieną doze lyginant su 2 mg/kg/ per dieną ar mažesnėmis dozėmis [29]. Taip pat nepageidaujamas poveikis dažniau pasireiškė vyresniems nei 5 mėnesių amžiaus tiriamiesiems (16%) [30]. Mažesnis nepageidaujamo poveikio pasireiškimas nustatytas propranololio dozę didinant palaipsniui, o ne pradedant gydymą terapine doze [29]. Prieš pradedant gydymą propranololiu būtina įvertinti paciento klinikinę būklę ir atkreipti dėmesį į galimas kontraindikacijas, tokias kaip per mažas amžius (0-4 savaitės), vartojami vaistai kitoms patologijoms gydyti, bronchinė astma, 2 ar 3 laipsnio AV blokada, sinusinio mazgo disfunkcija, bradikardija, hipotenzija, širdies nepakankamumas, hipoglikemijos epizodai, padidėjęs jautrumas vaisto veikliajai medžiagai, feochromacitoma ar Raynaud fenomenas.

(21)

21

Siekiant įvertinti pacientų klinikinę būklę bei galimas kontraindikacijas propranololio vartojimui visuose tyrimuose stebėtas AKS ir ŠSD. Viename tyrime vidutinis AKS sumažėjo 3 mmHg, o ŠSD 7 k/min. [2]. EKG ir širdies echoskopijos tyrimų atlikimas prieš gydymo propranololiu pradžią neturėjo reikšmingos įtakos nepageidaujamo poveikio pasireiškimui. [29]. Tad EKG atlikimas rekomenduojamas tik rizikos grupėje esantiems pacientams (anamnezėje buvus bradikardijai, aritmijai). Kitiems pacientams ŠSD ir AKS turi būti įvertinami prieš gydymą, vieną ir dvi valandas po propranololio dozės suvartojimo ir viso gydymo metu kas 4 savaites, taip pat pakeitus dozę ar padarius vaisto vartojimo pertrauką. Gliukozės kiekio kraujyje stebėjimas rekomenduojamas tik rizikos grupėje esantiems pacientams (mažo svorio, prastos mitybos, anamnezėje buvus hipoglikemijos epizodui). Siekiant išvengti hipoglikemijos epizodų vaistą rekomenduojama vartoti valgio metu arba iškart po valgio, o esant sutrikusiai mitybai ar vemiant - vaisto vartojimą nutraukti [2, 4].

Remiantis vienintelio ĮH gydymui Lietuvoje registruoto preparato Hemangiol (veiklioji medžiaga propranololis) santraukų charakteristika jį rekomenduojama skirti esant komplikuotoms ĮH: gyvybei ar funkcijai pavojų keliančioms hemangiomoms gydyti, išopėjusioms hemangiomoms, kurių išreikštas skausmingumas ir/arba nėra atsako į įprastus žaizdų gydymo metodus bei gresiant nuolatiniam randėjimui ir išvaizdos sudarkymui. Gydymą reikia pradėti pacientams nuo 5 savaičių iki 5 mėnesių amžiaus. Pradine 1 mg/kg per dieną doze rekomenduojama gydyti 1 savaitę, antrąją savaitę tęsti gydymą 2 mg/kg per dieną doze ir tuomet skirti 3 mg/kg per dieną palaikomąją dozę iki 6 mėnesių. Preparatas turėtų būti vartojamas 2 kartus per dieną (išlaikant 9 valandų pertrauką tarp dozių) valgio metu arba iškart pavalgius [33].

Apibendrinus galima teigti, jog sisteminio poveikio propranololis hemangiomų gydymui yra efektyvus lyginant su sisteminiais kortikosteroidais, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriumi kaptopriliu, paracetamoliu su ibuprofenu ir placebo. Gydant paviršines ĮH sisteminio poveikio propranololio veiksmingumas ir vietinio poveikio timololio veiksmingumas reikšmingai nesiskiria. Esant išopėjusioms ĮH sisteminio poveikio propranololis efektyviai mažina skausmą. Gydymo pradžioje pridėjus sisteminį prednizoloną pasiektas greitesnis atsakas į gydymą. Pridėjus gydymą vietinio poveikio timololiu pasiektas didesnis ĮH spalvos mažėjimas ir trumpesnė gydymo trukmė. Nepageidaujamas poveikis dažniau stebėtas didesnėmis dozėmis gydytiems pacientams. Prieš paskiriant sisteminio poveikio propranololį būtina įsitikinti, ar nėra kontraindikacijų šio vaisto vartojimui.

(22)

22

Autoriai, data Indikacijos gydymui Tiriamųjų amžius Gydymo trukmė Paros dozė Atsakas į gydymą Nepageidaujamas poveikis

Wu ir kiti [7] Paviršinės ĮH; Vidutiniškai

6,1 mėn. 6 mėn. 2 mg/kg 97 % Miego sutrikimai (n=10); Viduriavimas (n=5); Apetito praradimas (n=6); Praeinanti akromegalija (n=4); Bronchospazmas (n=2); Aly ir kiti [22] Veido srities, periokulinės, opėjančios ĮH; 4 sav. – 8 mėn. (vidutiniškai 3,5 mėn.) 6 mėn. 2 mg/kg 100 % (puikus, vidutinis ir silpnas atsakas atitinkamai 35 %, 30 % ir 35 % atvejų) Miego sutrikimai (n=1); Kim [24] - 0,3-8,2 mėn. (vidutiniškai 3,3 mėn.) 4 mėn. 2 mg/kg 95,65 % Besimptomė hipotenzija (n=5); hipertenzija (n=7); Wedgeworth [29] Periokulinė ĮH; Kometinio sudarkymo rizika; ĮH išopėjimas ir kraujavimas; 0,5– 396 sav. (vidutiniškai 17 sav.) 8 mėn. < 2mg/kg vs 2 mg/kg vs >2mg/kg 91,4 % (puikus ir geras atsakas) Miego sutrikimai (n=90); Šaltos galūnės (n=51); Švokštimas (n=31); Viduriavimas (n=21); Simptominė hipotenzija (n=18); Simptominė hipoglikemija (n=8);

(23)

23 Simptominė bradikardija (n=6); Tiwari [28] Išopėjusios ĮH galvos ir kaklo srityse; Vidutiniškai 4,61 ±1,10 mėn. - 2 mg/kg 85,6 % (visiškas ir dalinis atsakas atitinkamai 28,5 % ir 57,1 %) Makulopapulinis bėrimas (n=3); Labreze [2] Sisteminio gydymo reikalaujančios ĮH; 1-5 mėn. 3 mėn. vs 6 mėn. 1 mg/kg vs 3 mg/kg 60 % Bronchospazmas (n=3); 2 laipsnio AV blokada (n=1); Hipotenzija (n=6); Lengva hipoglikemija (n=2);

Hachem [30] Ilgalaikis estetinis sudarkymas; Funkcijos sutrikdymas; 1grupė: 0-1,1 mėn. (vidutiniškai 0,8 mėn.); 2 grupė: 5-90,7 mėn. (vidutiniškai 9 mėn.) 1 grupė: 9,5 mėn. 2 grupė: 6,8 mėn. 2 mg/kg 97 % (visiška, beveik visiška, dalinė involiucija atitinkamai 23,4 %, 5,9 %, 67,7 %) Miego sutrikimai (n=22); Viduriavimas (n=10) Hipotenzija (n=4); Irzlumas (n=17); Šaltos galūnės (n=2); Hipoglikemija (n=1); Zaher [27] Probleminės ĮH – greitai progresuojančios, kraujuojančios, išopėjusios, funkciškai pavojingose vietose, kosmetiškai suardančios; 7.06 +- 3.27 mėn. 7.87 ± 1.64 mėn. 2 mg/kg 100 % (puikus, vidutinis, silpnas atsakas atitinkamai 35 %, 45 % ir 20 %) Viduriavimas (n=3);

(24)

24

Lentelė 5. Gydymo sisteminio poveikio propranololiu su vietinio poveikio timololiu rezultatai.

10.3.2 Sisteminis gydymas kortikosteroidais

Nepaisant vis didėjančio sisteminio propranololio vartojimo, kai kuriais individualiais atvejais vis dar yra rekomenduojamas gydymas sisteminio poveikio kortikosteroidais. Yra duomenų, kad kortikosteroidai mažina vaskulogenezę bei kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus A (VEGF-A) išsiskyrimą [20]. Keturiuose iš šioje literatūros apžvalgoje analizuotų tyrimų aprašomas ĮH gydymas prednizolonu [21, 22, 23, 24]. Viename tyrime atsakas į gydymą taikant prednizolono monoterapiją siekė 91,94 % [24], kituose pastebėtas greitesnis pradinis atsakas kombinuojant gydymą sisteminio poveikio propranololiu ir prednizolonu [21, 22], tačiau ši kombinacija gydymo veiksmingumo nepadidino [23]. Dažniausiai taikoma prednizolono dozė 2 mg/kg per dieną [21, 22, 24], gydymo trukmė prednizolono monoterapija svyravo tarp 4 mėn. ir 18 mėn. [21, 23, 24]. Aprašyto Autoriai, data Indikacijos gydymui Amžius, mėn. Gydymo trukmė, mėn. Kombinuoto gydymo dozės

Atsakas į gydymą Nepageidaujamas poveikis Li [25] Mišrios ĮH burnos, veido srityse; 2-10 mėn. 3-8 mėn. (vidutinė trukmė (5.64 ± 1.45 mėn.); Propranololis 1 mg/kg ir 0,5 % timololio akių lašai 2 k/d.; Didesnis spalvos sumažėjimas lyginant su propranololio monoterapija (p=0,043); Trumpesnė gydymo trukmė lyginant su propranololio monoterapija (p=0,037); Viduriavimas (n=2); Miego sutrikimai (n=1); Ge [26] Mišrios ĮH; 1 mėn. – 1,5 metų 5,77 – 7,19 mėn. (vidutiniškai 6,48 mėn.) Propranololis 2 mg/kg dozę palaipsniui mažinant ir 0,5 % timololio gelis; 100 %(visiškas, beveik visiškas, vidutinis, patenkinamas, minimalus atsakas atitinkamai 21,3 %, 46,1 %, 20,2 %, 7,9 %, 4,5 % Viduriavimas (n=2); Ažitacija (n=2); Šaltos galūnės (n=3);

(25)

25

nepageidaujamo poveikio dažnis skirtingose studijose siekė 75-80 %, įskaitant sunkias nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip sulėtėjęs augimas, svorio sumažėjimas žemiau 5 procentilės arba daugiau nei 50 % prieš gydymą buvusio svorio [21, 24]. Prie gydymo propranololio monoterapija pridėjus trumpalaikį 2 savaičių prednizolono kursą, nepageidaujamo poveikio nustatyta nebuvo [22]. Įvertinus naudos ir rizikos santykį per os vartojami kortikosteroidai nėra pirmo pasirinkimo gydymo metodas ĮH gydyti. Remiantis Europos ekspertų grupės sutarimu per os vartojamo prednizolono monoterapija turėtų būti skiriama tik netoleruojant gydymo propranololiu arba mažomis dozėmis kartu su propranololiu esant PHACE sindromui [4].

10.4 Gydymo lazeriu metodai

Pulsinis dažų lazeris (PDL) yra naudojamas įvairių kraujagyslinių pažeidimų gydymui. PDL išskiria trumpus, 585 nm šviesos impulsus, kurie penetruoja odą 1-2 mm gylyje ir yra absorbuojami oksihemoglobino. Taikant PDL yra sukeliama selektyvi išsiplėtusių kraujagyslių terminė destrukcija nepažeidžiant aplinkinių odos struktūrų [31]. Klinikiniuose atvejuose ir atvejų serijose nurodomas PDL efektyvumas siekia 80-90 % [32], tačiau 2002 metais atliktame klinikiniame atsitiktinių imčių tyrime nustatyta, jog ĮH išnykimas ir liekamieji reiškiniai tarp gydytų PDL lazeriu ir aktyviai stebėtų tiriamųjų grupių nesiskiria [31]. Tad vieningos nuomonės dėl PDL skyrimo ĮH gydymui vis dar nėra. Literatūroje taip pat aprašoma neodimiu aktyvinto itrio aliuminio granato lazerio (Nd:YAG), pridėtinė vertė ĮH gydymui kombinuojant jį su PDL lazeriu. Skirtingai nei PDL, Nd:YAG lazeris pasiekia gilesnius, 4-6 mm gylio odos sluoksnius, o kombinuotas gydymas PDL ir Nd:YAG gali būti naudojamas ne tik paviršinių, bet ir mišrių ĮH gydymui [33].

Į šią literatūros apžvalgą įtraukti 6 pastarųjų penkių metų laikotarpiu atlikti tyrimai, analizuojantys PDL ir Nd:YAG lazerių panaudojimą ĮH gydymui (6 lentelė). Gydymas PDL lyginamas su stebėjimu [34], su vietinio poveikio timololiu [33], aprašomas kombinuotas gydymas PDL ir Nd:YAG [32, 33, 35], PDL monoterapija [36, 37] bei PDL kombinuotas su vietinio poveikio timololiu [36]. Dvejuose tyrimuose analizuotas tik paviršinių ĮH gydymas [34, 36], o likusiuose gydytos komplikuotos, segmentinės ir mišrios ĮH [32, 33, 37]. Tiriamųjų amžiaus vidurkis tyrimuose svyravo tarp 3 ir 9,5 mėnesių, vidutinis lazerio procedūrų skaičius tarp 1,74 ir 5 procedūrų. Atsakas į gydymą vertintas subjektyviai - vertinant ĮH pagerėjimą, sumažėjimą pagal procentinę skalę ar pagal VAS ir objektyviai - matuojant ĮH dydį, gylį ultragarsu, vertinant spalvinio pokyčio skaitines reikšmes bei hemoglobino kiekį darinio vietoje pasitelkiant “Antera3DTM” odos analizatorių. Gydymo lazeriu metu taikyta vietinė arba

(26)

26

bendrinė nejautra. Dažniausiai gydymo PDL metu naudota vietinė nejautra lidokaino ir prilokaino [33, 37] arba lidokaino ir tetrakaino [35] kremais. Dvejuose tyrimuose, kuriuose taikytas gydymas Nd:YAG, sukelta bendrinė nejautra Sevofluranu [32, 35], viename vietinė nejautra [33]. Viename tyrime apklausus pacientų tėvus 12,5 % iš jų pažymėjo, jog gydymas PDL yra skausmingas jų vaikams [34]. Dažniausias gydymo lazeriu nepageidaujamas poveikis buvo pūslių susidarymas (n=117), šašų susidarymas (n=45), hiperpigmentacija ir hipopigmentacija (n=26).

Taikant gydymą PDL tyrėjai naudojo 595 nm bangos ilgį, spindulio diametras svyravo tarp 4,5 ir 7 mm, energija tarp 4,5 ir 15 J/cm2, pulso trukmė tarp 0,45 ir 40 ms. Taikant Nd:YAG buvo naudotas 1,064 nm bangos ilgis, spindulio diametras 6 mm, energija svyravo tarp 25 ir 90 J/ cm2, o pulso trukmė 15-50 ms.

Kessels ir kiti [34] vienai tiriamųjų grupei skyrė gydymą PDL monoterapija (n=11), o kitą aktyviai stebėjo (n=11). Tiriamiesiems sulaukus vienerių metų amžiaus pakartotinai vertinta ĮH būklė. Reikšmingo skirtumo tarp grupių vertinant ĮH dydį ir gylį nenustatyta (p=0,62 ir p=0,66). PDL monoterapija gydytų tiriamųjų grupėje nustatytas didesnis spalvos pokytis (p=0,03). Lin ir kiti [37] atliktame tyrime puikus ĮH pagerėjimas gydant PDL monoterapija pasiektas 66,67 % atvejų. Blogesni rezultatai stebėti gydant mišrias, gilias ar iškilias ĮH. Lyginant gydymo rezultatus pagal ĮH subtipą nustatyta, kad geriausi PDL monoterapijos rezultatai pasiekti gydant plokštelės-telangiektazinę ir segmentinę-paviršinę-telangiektazinę ĮH subtipus. Gydant akių vokų ir išangės sričių ĮH puikus atsakas pasiektas atitinkamai 71,43 % ir 60 %. Asilian su bendraautoriais [36] nustatė, jog kombinuojant PDL su vietinio poveikio timololiu pasiektas didesnis ĮH sumažėjimas nei taikant PDL monoterapiją (p=0,018). Gydymo efektyvumas tarp skirtingo amžiaus (jaunesnių ir vyresnių nei 3 mėn.) tiriamųjų nesiskyrė.

Analizuojant kombinuotą gydymą PDL ir Nd:YAG lazeriu nustatyti gana kontraversiški rezultatai. Kaune ir kiti [32] tyrime gydymas PDL ir Nd:YAG lazeriu visiems tiriamiesiems sąlygojo visišką ar beveik visišką ĮH išnykimą. Tiriant spalviniu doplerio ultragarsu 71 % tiriamųjų visiškai panaikinta gydyto odos ploto vaskuliarizacija. Tačiau kitame tyrime lyginant kombinuotą gydymą PDL ir Nd:YAG su PDL monoterapija ĮH pagerėjimas tarp grupių nesiskyrė [35]. Tawfik su bendraautoriais [33] tyrime puikus gydymo efektyvumas dažniau pasiektas naudojant vietinio poveikio timololį (40 %) nei kombinuotą gydymą PDL ir Nd:YAG lazeriais (20 %).

Kadangi gydymas sisteminio poveikio propranololiu turi griežtai apibrėžtas indikacijas ir skiriamas tik komplikuotų ĮH gydymui, neretai ieškoma alternatyvių gydymo metodų, kuriais galėtų būti gydomos paviršinės ĮH, po sisteminio gydymo išlikę odos

(27)

27

pažeidimai bei vyresnio amžiaus pacientai. Lazerio terapija nėra pirmo pasirinkimo gydymas ir nepralenkia gydymo sisteminio poveikio propranololiu. Europos ekspertų parengtose gairėse nurodoma, jog PDL gali būti naudojamas po ĮH regresijos išlikusių telangiektazijų gydymui arba po taikyto pirmo pasirinkimo gydymo esant nepilnai ĮH regresijai [4]. Nd:YAG taikymas gali būti svarstomas tik tada, kai gydymas propranololiu kontraindikuotinas arba neveiksmingas. Dėl procedūrų lazeriu metu patiriamo skausmingumo, vietinės ar bendrinės nejautros poreikio ir dėl galimo nepageidaujamo poveikio prieš paskiriant gydymą būtina įvertinti naudos ir rizikos santykį tenkantį konkrečiam pacientui.

Lentelė 6. Gydymo PDL ir Nd:YAG lazeriais rezultatai.

Kessels ir kiti [34] Tawfik ir kiti [33] Kaune ir kiti [32]

Hartmann ir kiti [35] Asilian ir kiti [36] Lin ir kiti [37] Intervencija PDL vs. stebėjimas PDL ir Nd:YAG vs 0,5 % timololio akių lašai PDL ir Nd:YAG PDL vs PDL ir Nd YAG PDL monoterapija vs. PDL ir timololio akių lašai PDL monoterapija Gydymo indikacijos Paviršinės, ≤ 5cm diametro ĮH Paviršinės ir mišrios ĮH; ĮH probleminėse (akių, ausų, nosies, genitalijų) srityse; Proliferuojanči os ĮH; ĮH tipas tiksliai neapibūdintas Paviršinės ĮH ≤3 cm; Kontraindikuotin as gydymas propranololiu; Paviršinės, mišrios, lokalizuotos ir segmentinės ĮH; Tiriamųjų amžiaus vidurkis 3 mėn. 9,5 mėn. 4,5 mėn. 6 mėn. 5 mėn. 5,76 mėn. Vidutinis procedūrų skaičius 5 5 2,6 1,74 4 4,54 Gydymo rezultatai PDL grupėje reikšmingai didesnis spalvos sumažėjim as (p=0,03) ir geresnis kosmetinis vaizdas (p=0,06); Puikus efektyvumas: 20 % PDL kombinuoto su Nd:YAG grupėje vs. 40 % timololio grupėje; Visiškas ir beveik visiškas ĮH išnykimas atitinkamai 52,8 % ir 47,2 %; ĮH pagerėjimas: 91,1 % PDL ir Nd:YAG grupėje vs 95,6 % PDL grupėje; ĮH dydžio sumažėjimas PDL ir timololio grupėje 17.62 ± 6.97 cm vs 12 ± 5.71 cm PDL monoterapijos grupėje (p=0,018); ĮH pagerėjimas pagal VAS 7.19 ± 1.51 PDL ir timololio grupėje vs 5.62 ± 1.78 PDL monoterapijos grupėje (p=0,012); Puikus ir geras pagerėjimas atitinkamai 66,67 % ir 79,23 %

(28)

28

10.5 Praktinės rekomendacijos

Nekomplikuotos ĮH dažniausiai regresuoja savaime ir gydymo nereikalauja. Komplikuotas ĮH – sukeliančias obstrukciją (akių vokų, kvėpavimo takų, anogenitalinėje srityse), išopėjimą, skausmą, veido srityje esančias dideles ĮH – patariama gydyti nedelsiant. Praktinės rekomendacijos pateiktos 7 lentelėje.

Lentelė 7. Praktinės įgimtų hemangiomų gydymo rekomendacijos

Komplikuotos ĮH

Propranololis per os

 Gydymą pradėti nuo 5 sav. iki 5 mėn. amžiaus pacientams nesant kontraindikacijų.

 Pradėti mažomis dozėmis 1 mg/kg per dieną pirmą savaitę, 2 mg/kg per dieną antrą savaitę didinant iki palaikomosios 3 mg/kg per dieną dozės.  Siekiant išvengti hipoglikemijos vaistą rekomenduojama vartoti valgio

metu arba iškart pavalgius, o esant sutrikusiai mitybai – vartojimą nutraukti.

 Visiems pacientams vertinti ŠSD ir AKS prieš pradedant gydymą, praėjus kelioms valandoms po vaisto suvartojimo, taip pat viso gydymo metu kas 4 savaites ir pakeitus dozę ar padarius vaisto vartojimo pertrauką.

Kortikosteroidai per os

 Patariama skirti, kai gydymas propranololiu yra kontraindikuotinas ar neveiksmingas.

 Dažniausiai taikoma terapija prednizolonu 2 mg/kg per dieną. Trukmė 4-18 mėn. (atsižvelgiant į ĮH eigą). Vaisto vartojimas nutraukiamas palaipsniui.

 Pastebėta, jog skiriant kombinuotą prednizolono ir propranololio terapiją galimas greitesnis atsakas į gydymą, todėl ši kombinacija galėtų būti skiriama esant gyvybei pavojų keliančioms ĮH, reikalaujančioms greito gydymo. Nepageidaujam as poveikis Praeinanti purpura; Šašai (n=2); Šašai ir hiperpigmentaci ja (n=4); Antakių plaukų iškritimas (n=1); Pūslės (n=17); Erozija (n=1); Randėjimas (n=1); Pūslės (n=100); Šašai (n=39); Erozija (n=9); Nekrozė (n=5); Hiper/hipopigmentac ija (n=5); Kraujavimas (n=5); Infekcija (n=3); Hipopigmentacij a (n=7); Hiperpigmentaci ja (n=10); Randėjimas (n=3);

(29)

29  Dėl dažno nepageidaujamo poveikio prieš paskiriant kortikosteroidus

būtina individualiai įvertinti pacientui tenkantį naudos ir rizikos santykį. Nekomplikuotos

ĮH

 Griežtų indikacijų ir kontraindikacijų gydymui nėra. Timololio akių lašai arba gelis

 „Off label“ vartojimas paviršinėms ĮH gydyti.

 Optimali koncentracija 0,5 %, optimali dozė 2-3 kartai per dieną.  Dėl galimos sisteminės absorbcijos nerekomenduojama esant

išopėjusioms ĮH bei rizikos grupėje esantiems, mažiau nei 2500 gramų sveriantiems, neišnešiotiems, anamnezėje apnėją ar bradikardiją turėjusiems pacientams.

 Galimos lokalios odos sudirginimo reakcijos. PDL ir Nd:YAG lazeriai

 Prieš skiriant šį gydymą būtina įvertinti naudos ir rizikos santykį tenkantį konkrečiam pacientui.

 Reikalinga vietinė arba bendrinė nejautra.

 Galimos nepageidaujamos reakcijos – šašų, pūslių susidarymas, hiper/hipopigmentacija.

 Dėl PDL skyrimo svarstyti esant nepilnai ĮH regresijai po taikyto sisteminio gydymo.

 Dėl Nd:YAG skyrimo svarstyti esant kontraindikuotinam, netoleruotinam arba neveiksmingam gydymui propranololiu.

(30)

30

11. IŠVADOS

1. Vietinio poveikio timololis yra veiksmingas nekomplikuotų, paviršinių įgimtų hemangiomų gydymui. Dažniausias nepageidaujamas poveikis - vietinis odos sudirginimas. Vietinio

poveikio propranololis galimai veiksmingas, tačiau rekomenduojamos vaisto koncentracijos ir dozės nėra, duomenų už šį gydymo metodą nepakanka.

2. Sisteminio poveikio propranololis efektyviai mažina ĮH dydį lyginant su placebo ir kitais gydymo metodais. Nepageidaujamas poveikis: miego sutrikimai, viduriavimas, šaltos galūnės, švokštimas, simptominė hipoglikemija dažnesnis gydant didesnėmis dozėmis.

3. PDL sumažina paviršinių hemangiomų spalvą, dydis efektyviau mažinamas kombinuojant PDL su timololiu. PDL ir Nd:YAG kombinacija nėra pranašesnė už PDL monoterapiją. Dažniausias nepageidaujamas poveikis: pūslių, šašų susidarymas, odos hiperpigmentacija ir hipopigmentacija.

4. Komplikuotų hemangiomų pirmo pasirinkimo gydymas - sisteminio poveikio propranololis. Nekomplikuotų ĮH gydymui gali būti svarstomas vietinio poveikio timololio skyrimas “off label”.

(31)

31

12. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Kilcline C, Frieden IJ. Infantile Hemangiomas: How Common Are They? A Systematic Review of the Medical Literature. Pediatr Dermatol [Internet]. 2008 Mar;25(2):168–73. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1525-1470.2008.00626.x

2. Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, Guibaud L, Baselga E, Posiunas G, et al. A Randomized, Controlled Trial of Oral Propranolol in Infantile Hemangioma. N Engl J Med [Internet].2015 Feb 19; 372(8):735–46. Available from:

http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1404710

3. Darrow DH, Greene AK, Mancini AJ, Nopper AJ, SECTION ON DERMATOLOGY,

SECTION ON OTOLARYNGOLOGY–HEAD AND NECK SURGERY, and SECTION ON PLASTIC SURGERY. Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. Pediatrics [Internet]. 2015 Oct 1;136(4):e1060–104. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26416931

4. Hoeger PH, Harper JI, Baselga E, Bonnet D, Boon LM, Atti MCD, et al. Treatment of infantile haemangiomas: recommendations of a European expert group. Eur J Pediatr [Internet]. 2015 Jul 29 [cited 2018 Jun 4];174(7):855–65. Available from:

5. Chamlin S, Haggstrom A, Drolet B, Baselga E, Frieden I, Garzon M et al. Multicenter Prospective Study of Ulcerated Hemangiomas. The Journal of Pediatrics. 2007;151(6):684-689.e1.

6. Léauté-Labrèze C, de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo J, Taïeb A. Propranolol for Severe Hemangiomas of Infancy. New England Journal of Medicine. 2008;358(24):2649-2651.

7. Wu HW, Wang X, Zhang L, Zheng JW, Liu C, Wang YA. Topical Timolol Vs. Oral

Propranolol for the Treatment of Superficial Infantile Hemangiomas. Front Oncol [Internet]. 2018;8:605. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30619747

8. Püttgen K, Lucky A, Adams D, Pope E, McCuaig C, Powell J, et al. Topical Timolol Maleate Treatment of Infantile Hemangiomas. Pediatrics [Internet]. 2016 Sep 1;138(3):e20160355. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27527799

9. Yu L, Li S, Su B, Liu Z, Fang J, Zhu L, et al. Treatment of superficial infantile hemangiomas with timolol: Evaluation of short-term efficacy and safety in infants. Exp Ther Med [Internet]. 2013 Aug;6(2):388–90. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24137194

(32)

32

10. Chan H, McKay C, Adams S, Wargon O. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics [Internet]. 2013 Jun 1;131(6):e1739-47. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/peds.2012-3828 11. Danarti R, Ariwibowo L, Radiono S, Budiyanto A. Topical Timolol Maleate 0.5% for

Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids - A Single-Center Experience of 278 Cases. Dermatology. 2016;232(5):566-571.

12. Frommelt P, Juern A, Siegel D, Holland K, Seefeldt M, Yu J, et al. Adverse Events in Young and Preterm Infants Receiving Topical Timolol for Infantile Hemangioma. Pediatr Dermatol [Internet]. 2016 Jul;33(4):405–14. Available from:

13. Borok J, Gangar P, Admani S, Proudfoot J, Friedlander SF. Safety and efficacy of topical timolol treatment of infantile haemangioma: a prospective trial. Br J Dermatol [Internet]. 2018 Jan;178(1):e51–2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28771668 14. Weibel L, Barysch MJ, Scheer HS, Königs I, Neuhaus K, Schiestl C, et al. Topical Timolol

for Infantile Hemangiomas: Evidence for Efficacy and Degree of Systemic Absorption. Pediatr Dermatol [Internet]. 2016 Mar;33(2):184–90. Available from:

15. Krowchuk D, Frieden I, Mancini A, Darrow D, Blei F, Greene A et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics.

2018;143(1):e20183475.

16. Mashiah J, Kutz A, Rabia SH, Ilan EB, Goldberg I, Sprecher E, et al. Assessment of the effectiveness of topical propranolol 4% gel for infantile hemangiomas. Int J Dermatol [Internet]. 2017 Feb;56(2):148–53.

17. Chen ZG, Zheng JW, Yuan ML, Zhang L, Yuan WE. A novel topical nano-propranolol for treatment of infantile hemangiomas. Nanomedicine Nanotechnology, Biol Med [Internet]. 2015 Jul;11(5):1109–15.

18. Schneider M, Reimer A, Cremer H, Ruef P. Topical treatment with propranolol gel as a supplement to the existing treatment of hemangiomas. World J Pediatr;10(4):313–7. 19. Wang Y, Zhang X, Yang Y, Zhang J, Yang Y, Lu Y. Efficacy and Safety of 2% Topical

Propranolol Cream for the Treatment of Proliferating Infantile Strawberry Hemangiomas. Indian J Pediatr;84(6):425–9.

20. Darrow D, Greene A, Mancini A, Nopper A. Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. PEDIATRICS. 2015;136(4):e1060-e1104.

21. Bauman NM, McCarter RJ, Guzzetta PC, Shin JJ, Oh AK, Preciado DA, et al. Propranolol vs Prednisolone for Symptomatic Proliferating Infantile Hemangiomas. JAMA Otolaryngol

(33)

33

Neck Surg [Internet]. 2014 Apr 1;140(4):323. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24526257

22. Aly MMD, Hamza AF, Abdel Kader HM, Saafan HA, Ghazy MS, Ragab IA. Therapeutic superiority of combined propranolol with short steroids course over propranolol monotherapy in infantile hemangioma. Eur J Pediatr [Internet]. 2015 Nov 16;174(11):1503–9.

23. Malik MA, Menon P, Rao KLN, Samujh R. Effect of propranolol vs prednisolone vs propranolol with prednisolone in the management of infantile hemangioma: A randomized controlled study. J Pediatr Surg [Internet]. 2013 Dec;48(12):2453–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24314186

24. Kim K, Choi T, Choi Y, Park Y, Hong K, Kim D et al. Comparison of Efficacy and Safety Between Propranolol and Steroid for Infantile Hemangioma. JAMA Dermatology.

2017;153(6):529.

25. Li G, Xu D, Tong S, Xue L, Sun N, Wang X. Oral Propranolol With Topical Timolol Maleate Therapy for Mixed Infantile Hemangiomas in Oral and Maxillofacial Regions. J Craniofac Surg [Internet]. 2016 Jan;27(1):56–60.

26. Ge J, Zheng J, Zhang L, Yuan W, Zhao H. Oral propranolol combined with topical timolol for compound infantile hemangiomas: a retrospective study. Sci Rep [Internet]. 2016;6.

27. Zaher H, Rasheed H, El-Komy MM, Hegazy RA, Gawdat HI, Abdel Halim DM, et al. Propranolol versus captopril in the treatment of infantile hemangioma (IH): A randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol [Internet]. 2016 Mar;74(3):499–505.

28. Tiwari P, Pandey V, Gangopadhyay AN, Sharma SP, Gupta DK. Role of propranolol in ulcerated haemangioma of head and neck: a prospective comparative study. Oral Maxillofac Surg [Internet]. 2016 Mar 20;20(1):73–7.

29. Wedgeworth E, Glover M, Irvine AD, Neri I, Baselga E, Clayton TH, et al. Propranolol in the treatment of infantile haemangiomas: lessons from the European Propranolol In the Treatment of Complicated Haemangiomas (PITCH) Taskforce survey. Br J Dermatol [Internet]. 2016 Mar ;174(3):594–601.

30. El Hachem M, Gesualdo F, Diociaiuti A, Berti I, Vercellino N, Boccaletti V et al. Safety and effectiveness of oral propranolol for infantile hemangiomas started before 5 weeks and after 5 months of age: an Italian multicenter experience. Italian Journal of Pediatrics. 2017;43(1). 31. Batta K, Goodyear H, Moss C, Williams H, Hiller L, Waters R. Randomised controlled study

of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas: results of a 1-year analysis. The Lancet. 2002;360(9332):521-527.

(34)

34

32. Kaune K, Lauerer P, Kietz S, Eich C, Thoms K, Schön M et al. Combination therapy of infantile hemangiomas with pulsed dye laser and Nd:YAG laser is effective and safe. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2014;12(6):473-478.

33. Tawfik A, Alsharnoubi J. Topical Timolol Solution Versus Laser in Treatment of Infantile Hemangioma: A Comparative Study. Pediatric Dermatology. 2015;32(3):369-376.

34. Kessels J, Hamers E, Ostertag J. Superficial Hemangioma: Pulsed Dye Laser Versus Wait-and-See. Dermatologic Surgery. 2013;39(3pt1):414-421.

35. Hartmann F, Lockmann A, Grönemeyer L, Haenssle H, Zutt M, von Fintel H et al. Nd:YAG and pulsed dye laser therapy in infantile haemangiomas: a retrospective analysis of 271

treated haemangiomas in 149 children. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2017;31(8):1372-1379.

36. Kamali A, Asilian A, Mokhtari F, Abtahi-Naeini B, Nilforoushzadeh M, Mostafaie S. Pulsed dye laser and topical timolol gel versus Pulse dye laser in treatment of infantile hemangioma: A double-blind randomized controlled trial. Advanced Biomedical Research. 2015;4(1):257. 37. Lin M, Lin C, Hu S, Chang J, Chung W, Zhang Z et al. The application of 595-nm pulsed dye

laser for vascular anomalies in a Chinese population: a 10-year experience. Journal of Cosmetic and Laser Therapy. 2018;:1-8.

38. Hemangiol - European Medicines Agency [Internet]. European Medicines Agency. 2019. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hemangiol].