LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ANESTEZIOLOGIJOS KLINIKA
DEKSMEDETOMIDINO VAIDMUO
DAUGIAKOMPONENTINIAME VAIKŲ POOPERACINIO
SKAUSMO VALDYME
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbą atliko: Benas Kakta, VI kursas, 23 grupė Mokslinis darbo vadovas: doc. dr. Laura Lukošienė Darbo konsultantas: dr. Ilona Razlevičė
Kaunas 2021
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA ... 5
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 6
8. ĮŽANGA ... 7
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
10.1. Deksmedetomidino veikimo mechanizmai ir klinikinė jų išraiška ... 9
10.2. Farmakokinetinės deksmedetomidino savybės ... 10
10.3. Deksmedetomidino nepageidaujami poveikiai ir mechanizmai ... 11
10.4. Deksmedetomidinas skausmo malšinime ... 12
11. DARBO METODIKA ... 14
11.1. Tyrimo tipas ... 14
11.2. Apžvalgos protokolas ir informacijos šaltiniai ... 14
11.3. Publikacijų atrankos kriterijai ... 14
11.4. Publikacijų įtraukimo ir atmetimo kriterijai ... 15
11.5. Mokslinių publikacijų paieška ir atranka ... 16
11.6. Duomenų rinkimas, sisteminimas ir analizė ... 17
11.7. Publikacijų šališkumo vertinimas ... 18
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 20
12.1. Bendrosios tyrimų charakteristikos ... 20
12.2. Pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumas ... 25
12.3. Pooperacinis opioidų suvartojimas ... 27
12.4. Pooperacinių nepageidaujamų poveikių dažnis ... 28
13. IŠVADOS ... 31
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 32
1. SANTRAUKA
Autorius: Benas KaktaDarbo pavadinimas: Deksmedetomidino vaidmuo daugiakomponentiniame vaikų
pooperacinio skausmo valdyme.
Tikslas: atlikti sisteminę literatūros paiešką, surinkti ir išanalizuoti publikacijas tyrimo tema,
publikacijose pateiktus duomenis susisteminti ir pateikti apibendrintas išvadas apie deksmedetomidino efektyvumą malšinant pooperacinį skausmą vaikams.
Uždaviniai: 1. Įvertinti deksmedetomidino, kaip papildomo skausmą malšinančio
medikamento, efektyvumą. 2. Ištirti papildomo deksmedetomidino įtaką opioidų suvartojimui pooperaciniu laikotarpiu. 3. Įvertinti papildomo deksmedetomidino skyrimo įtaką opioidų šalutinių reiškinių dažniui. 4. Įvertinti deksmedetomidino sukeliamų nepageidaujamų poveikių pasireiškimą.
Metodai: tyrimo tipas – sisteminė literatūros apžvalga, suplanuota, protokoluota ir atlikta
vadovaujantis PRISMA gairėmis. PICOS klinikinio klausimo pagrindu prieš atliekant paiešką suformuluoti publikacijų tinkamumo kriterijai. Sisteminė paieška atlikta „PubMed“, „ScienceDirect“ ir „Cochrane Library“ elektroninėse duomenų bazėse. Prieš atliekant analizę, buvo atliekamas tyrimų šališkumo vertinimas Cochrane RoB 2 įrankio pagalba.
Rezultatai: atlikus pirminę paiešką identifikuotos 463 publikacijos, pritaikius tinkamumo
kriterijus į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos 9 publikacijos. Visi tyrimai identifikuoti kaip klinikiniai atsitiktinių imčių placebo kontroliuojami. Atrinktų tyrimų duomenys buvo analizuojami ir sisteminami bei kokybiškai apibendrinami. Visuose tyrimuose deksmedetomidinas skirtas intraoperaciniu periodu. Pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumas buvo nagrinėtas 7 tyrimuose, nepageidaujamų poveikių pasireiškimo dažnis nagrinėtas 6 tyrimuose, pooperacinių opioidų sunaudojimas nagrinėtas 5 tyrimuose.
Išvados: papildomas deksmedetomidino skyrimas didina vaikų pooperacinio skausmo
malšinimo efektyvumą mažindamas skausmo intensyvumą. Deksmedetomidinas mažina pooperacinį opioidinių analgetikų sunaudojimą. Skiriant deksmedetomidiną kaip papildomą skausmo malšinimo komponentą stebimas mažesnis pooperacinio pykinimo ir vėmimo dažnis, o deksmedetomidino sąlygojamų reikšmingų nepageidaujamų poveikių nestebima.
Rekomendacijos: apsvarstyti intraoperacinio deksmedetomidino, kaip efektyvaus ir saugaus
2. SUMMARY
Author: Benas KaktaTitle: The Role of Dexmedetomidine in Multimodal Analgesia for the Management of
Postoperative Pain in Children.
The aim of the study: Conduct systemic literature search, gather and analyze publications on
the subject, extract and synthesize data available and present summarized conclusions regarding effectiveness of dexmedetomidine in providing analgesia for children after surgical procedures.
The tasks of the study: 1. To evaluate effectiveness of supplementary dexmedetomidine in
postoperative pain management. 2. To assess supplementary dexmedetomidine effects on postoperative opioid analgesics consumption. 3. To compare changes in occurrence of postoperative opioid-related adverse reactions while administering dexmedetomidine. 4. To evaluate occurrence of dexmedetomidine-related adverse reactions.
Methods: systematic literature review was planned and conducted according to PRISMA
guidelines. Using PICOS process, main clinical question was formed and eligibility criteria were defined based on the question. Systemic literature search was performed in “PubMed”, “ScienceDirect” and “Cochrane Library” scientific databases. Risk of bias assessment using Cochrane RoB 2 tool was performed before including studies into final analysis.
Results: Of initial 463 abstracts yielded by the search, 9 studies were included in the review
after assessing for eligibility. All studies were identified as randomized placebo controlled trials. Data available in studies were analyzed and summarized. Effectiveness of postoperative pain relief was examined in 7 studies, side effects and adverse events of analgesia was examined in 6 studies and postoperative opioid consumption was examined in 5 studies.
Conclusion: supplementary administration of dexmedetomidine results in both better
management of postoperative pain and lower pain intensity in children. Postoperative opioid consumption is reduced following intraoperative dexmedetomidine. Dexmedetomidine reduces the rate of postoperative nausea and vomiting while causing little to none adverse effects of it’s own.
Recommendations: based on this review it is recommended to consider including
intraoperative administering of dexmedetomidine into protocols of postoperative analgesia for children as it is safe and effective analgesic.
3. PADĖKA
Dėkoju savo darbo vadovei doc. dr. Laurai Lukošienei ir darbo konsultantei dr. Ilonai Razlevičei už pagalbą rengiant baigiamąjį magistro darbą bei orientuojantis profesiniame kelyje.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-201 išduotas 2021 m. sausio 20 d.
6. SANTRUMPOS
AKS – arterinis kraujo spaudimas AV – atrioventrikulinė
CHIPPS – vaikų ir kūdikių pooperacinio skausmo skalė (angl. children and infant
postoperative pain score)
DEX – deksmedetomidinas
FLACC – veido, kojų, aktyvumo, verksmo ir nuraminimo skalė (angl. face, legs, activity, cry,
consolability)
GABAerginis – neuronas, kurio sukeliamas efektas arba perduodamas impulsas pagrįstas neuromoduliatoriaus gama amino sviesto rūgšies (angl. gamma-Aminobutyric acid) išskyrimu.
i.v. – intraveniniškai, vaisto skyrimas metodas suleidžiant į periferinę veną KAIT – kontroliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas
OSS – objektyvi skausmo skalė (angl. objective pain score) ŠSD – širdies susitraukimų dažnis
VAS – vizualinė analoginė skalė
7. SĄVOKOS
Analgezija – skausmo malšinimas.
Bradikardija – širdies susitraukimų dažnio sumažėjimas žemiau normos ribos pagal amžių. Hipertenzija - sistolinio ir/ar diastolinio kraujo spaudimo padidėjimas aukščiau višutinės normos ribos pagal amžių.
Hipotenzija – sistolinio ir/ar diastolinio kraujo spaudimo sumažėjimas žemiau apatinės normos ribos pagal amžių.
Daugiakomponentė analgezija – skausmo malšinimo technika, kai skausmo malšinimui naudojami du ar daugiau farmakopreparatų ar procedūrų, kurios pagrįstos skirtingais veikimo mechanizmais [1].
Multimodalinė analgezija – daugiakomponentė analgezija.
Opioidas, opioidinis analgetikas – vaistinis preparatas, kurio skausmą malšinantis efektas pagrįstas veikimu per opioidinius receptorius.
8. ĮŽANGA
Amerikos anesteziologų draugija (ASA) savo rekomendacijose ūminį pooperacinį skausmą apibūdina kaip skausmą, atsirandantį dėl procedūros sukeltos audinių traumos arba poprocedūrinių komplikacijų [1]. Ūmaus pooperacinio skausmo malšinimas yra vienas iš prioritetinių tikslų perioperaciniu laikotarpiu. Skausmo potyrį vaikai išgyvena ne tik kaip fizinę, bet ir emocinę kančią ir šie potyriai gali turėti ilgalaikių pasekmių vaikui augant ir formuojantis. Pooperaciniu periodu ūmaus skausmo intensyvumas gali būti siejamas su miego trukme – didesnis skausmo pojūtis lemia trumpesnę miego trukmę [2]. Stiprus ūmus pooperacinis skausmas yra laikomas rizikos faktoriumi vaikų lėtiniam pooperaciniam skausmui išsivystyti po didelės apimties operacijų [3]. Lėtinis pooperacinis skausmas riboja kasdienę vaikų veiklą, mokymąsi, miego kokybę - nukenčia vaiko gyvenimo kokybė [4].
Vienas iš didžiausią susirūpinimą keliančių skausmo malšinimo aspektų pacientams ir jų tėvams yra pooperacinis analgetikų suvartojimas ir jų nepageidaujami poveikiai, tarp kurių vieni dažniausių yra pykinimas ir vėmimas [5]. Pooperacinio pykinimo rizikos faktoriai, susiję su anestezija ir analgezija yra inhaliaciniai anestetikai, operacijos trukmė, azoto oksido naudojimas ir pooperacinis opioidų naudojimas [6]. Šiuolaikinėje anesteziologijoje šių rizikos veiksnių mažinimas nukreiptas opioidų suvartojimo mažinimo kryptimi, pasitelkiant kitus preparatus ar procedūras, veiksmingai malšinančias skausmą vaikams [7]. Remiantis daugiakomponente skausmo malšinimo strategija pasitelkiami komponentai, veikiantys skirtingais mechanizmais, tokiu būdu siekiant sumažinti pooperacinį opioidinių analgetikų suvartojimą bei nepageidaujamų poveikių pasireiškimo dažnį [8,9].
Vienas iš tokių preparatų anesteziologijoje yra deksmedetomidinas [10]. Deksmedetomidino veikimas pagrįstas selektyviu jungimusi prie alfa-2 adrenoreceptorių, o klinikinio poveikio išraiška priklauso nuo receptorių vietos, kurie yra randami įvairiose nervų sistemos dalyse ir ne tik [11]. Deksmedetomidinui kaip preparatui patrauklumo suteikia tai, kad jis turi platų panaudojimo spektrą: procedūrinė sedacija, sedacija gydymo intensyvios terapijos skyriuje metu, bendrinės anestezijos adjuvantas, intraoperacinio ir pooperacinio skausmo malšinimas, pooperacinio delyro gydymas, adjuvantas vietiniams anestetikams. Taip pat galimi įvairūs skyrimo būdai: intraveninis, peroralinis, poliežuvinis, nosinis ir į raumenis [12].
Pagrindinis šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas bus apibendrinti naujausius tyrimus, nagrinėjančius deksmedetomidino efektyvumą, malšinant pooperacinį skausmą vaikams, įvertinti deksmedetomidino įtaką pooperacinių opioidų suvartojimui bei pooperacinių nepageidaujamų poveikių pasireiškimo dažniui.
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti deksmedetomidino, kaip papildomo sisteminio skausmą malšinančio
komponento, efektyvumą vaikų pooperacinio skausmo valdyme.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti deksmedetomidino, kaip papildomo skausmą malšinančio medikamento, efektyvumą. 2. Ištirti deksmedetomidino įtaką opioidų suvartojimui pooperaciniu laikotarpiu.
3. Įvertinti papildomo deksmedetomidino skyrimo įtaką opioidų šalutinių reiškinių dažniui. 4. Įvertinti deksmedetomidino sukeliamų nepageidaujamų poveikių pasireiškimą.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1.
Deksmedetomidino veikimo mechanizmai ir klinikinė jų išraiška
Moduliuodamas melsvojoje dėmėje (lot. locus coeruleus) esančių alfa-2 receptorių veikimą, deksmedetomidinas sukelia sedaciją. Įprastomis sąlygomis dvi pagrindinės šio branduolio neuronų grupės veikia dvejopai: viena grupė per postsinapsinius alfa-1 ir beta-1 adrenoreceptorius aktyvina acetilcholinerginius neuronus, kurie veikia aktyvinančiai, tuo tarpu kita grupė per postsinapsinius alfa-2 receptorius slopina gama amino sviesto rūgšties medijuojamus (GABAerginius) neuronus, kurie normaliai slopina žievės aktyvumą. Taip dviem skirtingais mechanizmais, tačiau ta pačia kryptimi moduliuojamas smegenų žievės aktyvumas [13]. Veikiant deksmedetomidinui, mažinamas per alfa-2 receptorius veikiančių neuronų grupės moduliuojamasis poveikis, nesant slopinimo suaktyvėja GABAerginiai neuronai, ir taip sukeliama sedacija. Svarbus efektas, kad suaktyvėja tik tie GABAerginai neuronai, kurie įprastai būtų slopinami noradrenerginių melsvosios dėmės neuronų. Šiuo veikimo mechanizmu deksmedetomidinas skiriasi nuo kitų plačiai naudojamų seduojančių preparatų, pavyzdžiui, benzodiazepinų. Benzodiazepinai sukelia sedaciją tiesiogiai skatindami GABA išskyrimą ir turi reikšmingą poveikį kvėpavimo slopinimui [14]. Manoma, kad būtent šis skirtumas lemia tai, kad naudojant deksmedetomidiną net didelėmis dozėmis išvengiama reikšmingesnio kvėpavimo slopinimo [12]. Anesteziologijoje tai neabejotinas privalumas, turint omenyje, kad pagrindiniai analgetikai – opioidai – taip pat pasižymi išreikštu kvėpavimo slopinimu. Khanna ir kiti atliko tarptautinį daugiacentrinį prospektyvinį tyrimą su 1335 pacientais, kuriems buvo skiriami opiodai parenteriniu būdu. Autoriai nustatė, kad net 46% pacientų, kuriems skiriami opioidai, patiria kvėpavimo slopinimo epizodų [15]. Dar viena deksmedetomidino ypatybė – sedacijos laipsnis priklauso nuo dozės: mažomis dozėmis pacientas išlieka budrus ir bendradarbiaujantis, didinant dozę paciento būsena tampa panaši į natūralų miegą. Tai lemia ir mažesnį pažintinių funkcijų sutrikdymą, rečiau stebimas pooperacinio delyro sindromas. Seduojant mažomis dozėmis galima objektyviai įvertinti paciento pojūčius ir skausmą sedacijos metu [16]. Tam tikro gylio sedacija galima ir skiriant deksmedetomidiną kaip papildomą skausmo malšinimo komponentą. Tačiau mažomis dozėmis, pacientas išlieka bendradarbiaujantis ir gydytojas gali objektyviai įvertinti paciento skausmą ir tiksliai titruoti analgetikus.
Skausmą malšinantis deksmedetomidino poveikis pasiekiamas veikiant dvi skirtingas nervų sistemos dalis. Melsvojoje dėmėje prasideda nusileidžiantieji medulospinaliniai laidai, kurie dalyvauja skausminio jutimo impulso pernešime. Šis nocicepcijos kelias reguliuojamas norepinefrinu neigiamo grįžtamojo ryšio pagrindu. Deksmedetomidinas veikia presinapsinius alfa-2 receptorius, taip slopindamas norepinefrino išskyrimą ir nocicepcinių kelių neuronų aktyvumą. Antrasis preparato
taikinys yra nugaros smegenų užpakaliniai ragai [11]. Šioje lokalizacijoje veikiant tuos pačius adrenoreceptorius yra mažinamas substancijos P ir glutamato išskyrimas, taip moduliuojant kylančiuosius skausmo kelius Šis dvejopas poveikis lemia skausmą malšinančias deksmedetomidino savybes [12]. Toks mechanizmas nulemia šio farmakopreparato panaudojimo daugiakomponentiniame skausmo malšinime galimybės.
Smegenų vazomotoriniame centre, esančiame viršutinėje ventrolateralinėje pailgųjų smegenų dalyje, taip pat yra presinapsinių alfa-2 adrenoreceptorių. Veikdamas per juos, deksmedetomidinas mažina simpatinės nervų sistemos tonusą kardiovaskulinės sistemos atžvilgiu [12]. Tuo pačiu metu moduliuodamas neuronų aktyvumą dorsaliniame klajoklio nervo branduolyje (lot. nucleus dorsalis n.
vagi), deksmedetomidinas mažina tų GABAerginių ir glicerinerginių neuronų aktyvumą, kurie
normaliai slopina klajoklio nervo širdinių skaidulų aktyvumą [17]. Taigi, vyksta mažesnė širdies ir kraujagyslių simpatinė stimuliacija bei nebeslopinamas parasimpatinis poveikis. Suminė šių dviejų mechanizmų išraiška yra du pagrindiniai nepageidaujami deksmedetomidino poveikiai – bradikardija ir vazodilatacinė hipotenziją.
10.2.
Farmakokinetinės deksmedetomidino savybės
Deksmedetomidinas yra lipofilinis preparatas turintis didelį pasiskirstymo tūrį, tai paaiškina jo anksčiau minėtą veikimą įvairiose CNS dalyse. Vaistas jungiasi su plazmos baltymais, todėl net 94% deksmedetomidino gali būti susijungusio su plazmos albuminais. Taigi ne visas pacientui suleistas deksmedetomidinas dalyvauja sukeliant klinikinį atsaką. Į veną sušvirkšto boluso klinikinis efektas stebimas po maždaug 15 minučių. Preparatas yra metabolizuojamas kepenyse, čia pereina abu biotransformacijos etapus: pirmoje fazėje yra oksiduojamas kepenų citochromo P2A6 fermentų sistemos, antrosios fazės metu yra gliukuronizuojamas, t.y. oksiduoto vaisto molekulė yra konjuguojama su gliukuronio rūgšties molekule ir taip vaistas galutinai paverčiamas nekenksmingu ir tinkamu išskyrimui iš organizmo. Toliau deksmedetomidino metabolitai yra šalinami per inkstus (apie 95%), nedidelė dalis gali būti išskiriama su išmatomis (apie 4%). Taigi, esant normaliai inkstų ir kepenų funkcijai, deksmedetomidino metabolizmas yra linijinis. Tai reiškia, kad inaktyvuoto vaisto šalinimas vyksta maždaug pastoviu greičiu ir visiškas pasišalinimas iš organizmo priklauso nuo to, kiek to vaisto pateko į organizmą. Verta paminėti, kad vaisto eliminacijos pusperiodis sveikiems asmenims yra apie 2 valandos [18]. Kaip ankščiau minėta, didžioji dalis preparato susijungusi su plazmos albuminais ir pacientams su hipoalbuminemija deksmedetomidino pasiskirstymas organizme didėja, tuo tarpu eliminacijos pusperiodis trumpėja. Nepaisant to, klinikinis poveikis bei nepageidaujamų reakcijų dažnis reikšmingai nepakinta net ir esant nežymiai hipoalbuminemijai
[12,19–21]. Šias deksmedetomidino farmakokinetines savybes svarbu žinoti, ypač skiriant tęstinės infuzijos būdu kartu su paciento kontroliuojama analgezija, kuri gali trukti ne kelias valandas, o parą ar net ilgiau. Gerai išmanant farmakokinetiką, galima lengviau perprasti tinkamus vaisto dozavimo principus, parinkti optimalią dozuotę. Taip pat lengviau išvengti galimos žalos pacientui taikant daugiakomponentį skausmo malšinimą, nes žinant visų skiriamų preparatų savybes galima numatyti galimas farmakokinetines sąveikas ir jų išvengti.
10.3.
Deksmedetomidino nepageidaujami poveikiai ir mechanizmai
Deksmedetomidinas gali būti laikomas savotišku naujos kartos alfa-2 adrenoreceptorių agonistu. Lyginant su klonidinu, kuris yra traktuojamas kaip prototipinis alfa-2 receptorių agonistas, deksmedetomidino selektyvumas alfa-2 receptoriams, lyginant su alfa-1, yra 1300:1, tuo tarpu klonidino selektyvimas tik 39:1 [22]. Turint omenyje tokį selektyvumą, natūralu, kad tikėtinas siauresnis ir lengviau prognozuojamas nepageidaujamų poveikių spektras.
Vartojant deksmedetomidiną kvėpavimo slopinimas yra žymiai mažiau išreikštas, lyginant su kitais seduojantį poveikį turinčiais vaistais, tačiau toks poveikis yra galimas. Skiriant deksmedetomidino infuzijas ne operacinėje reikėtų nepamiršti kvėpavimo funkcijos monitoravimo. Tai atlikti galima bet kurio skyriaus palatoje, periodiškai matuojant arterinio kraujo įsotinimą deguonimi neinvaziniu metodu – taikant pulsinę oksimetriją ir skaičiuojant kvėpavimo dažnį. Tačiau reikia pabrėžti, kad kliniškai užfiksuojamas kvėpavimo slopinimas yra retas ir mažai reikšmingas, net ir skiriant didelėmis dozėmis [23,24]. Ši nepageidaujama reakcija turėtų būti žinoma ir gydytojas turi visuomet išlaikyti budrumą. Klinikinėje praktikoje šis reiškinys yra labiau teorinis.
Kaip minėta anksčiau, deksmedetomidinas turi tam tikrą poveikį širdžiai ir kraujagyslių sistemai, daugiausia dėl alfa-2 receptorių vazomotoriniuose centruose. Šis poveikis taip pat siejamas su bendru adrenerginio tonuso sumažėjimu. Pastarasis įvyksta dėl pagrindinių endogeninių katecholaminų – norepinefrino ir epinefrino – slopinamo išskyrimo ir ženklių koncentracijų kraujo plazmoje sumažėjimo. Ebert ir kitų tyrimo su sveikais asmenimis duomenimis, norepinefrino koncentracija plazmoje po pirmos deksmedetomidino dozės sumažėja apie 60%, tuo tarpu epinefrino – 40% nuo pradinio lygio [23]. Kang ir bendraautorių randomizuotame, dvigubai aklame placebo kontroliuojamame tyrime su pacientais, kurie operuoti transfenoidaliniu priėjimu, taip pat parodė, kad norepinefrino koncentracijos plazmoje reikšmingai sumažėja pacientams, kuriems naudotas deksmedetomidinas [25]. Taigi, deksmedetomidinas net keliais būdais mažindamas simpatinės nervų sistemos tonusą širdies ir kraujagyslių sistemos atžvilgiu, bei jau anksčiau minėtu mechanizmu neslopindamas klajoklio nervo parasimpatinių impulsų, sukelia bradikardiją ir arterinę hipotenziją.
Priešingai, nei prieš tai aprašytas kvėpavimo slopinimas, šios nepageidaujamos reakcijos būna reikšmingos ir literatūroje minimos, kaip galinčios kelti susirūpinimą. Įdomu ir tai, kad didelėmis dozėmis arba suleidus bolusu, deksmedetomidinas gali sukelti arterinę hipertenziją [26]. Taip įvyksta dėl to, kad esant didelėms koncentracijoms selektyvumas sąlyginai sumažėja ir vaisto molekulės jungiasi prie alfa-1 adrenoreceptorių, esančių arterijų lygiuosiuose raumenyse. Kartu gali pasireikšti ir bradikardija, kuri gali būti refleksinė arba dėl minėto simpatinės nervų sistemos slopinimo bei parasimpatinės nervų sistemos suaktyvėjimo. Reikia paminėti, kad hipertenzija būna trumpalaikė ir dažniausiai nereikalauja aktyvių klinicisto veiksmų [24]. Kadangi ši reakcija dažniausiai įvyksta po boluso, pagrindinė atsargumo priemonė yra lėtas preparato švirkštimas [27]. Tuo tarpu arterinės hipotenzijos ir bradikardijos kombinacijos pasireiškimas priklauso nuo deksmedetomidino koncentracijos plazmoje, arba kitaip tariant nuo dozės priklausomos reakcijos [23]. Medicininės literatūros duomenimis, šių reakcijų galima išvengti arba jų pasireiškimo dažnį reikšmingai sumažinti titruojant preparatą lėčiau [28]. Jeigu bradikardijos ir hipotenzijos išvengti nepavyksta, gydymui pakanka sustabdyti deksmedetomidino infuziją, skirti ar padidinti intraveninio tirpalo infuzijos greitį ir vienkartinai skirti atropino ar fenilefrino [28,29]. Paminėtina, kad nors medicininėje literatūroje kalbant apie deksmedetomidino sukeliamas nepageidaujamas reakcijas daugiausia dėmesio skiriama būtent šioms dviems hemodinaminėms reakcijoms, Klinger ir kitų atliktame kohortiniame tyrime su 15656 suaugusiais pacientais, kuriems šis farmakopreparatas buvo skiriamas prieš operaciją arba operacijos metu, buvo nustatyta, kad deksmedetomidiną gavusiems pacientams neigiamų hemodinaminių reiškinių dažnis reikšmingai nesiskyrė nuo tų, kuriems preparatas nebuvo skirtas [29]. Panaši tendencija buvo stebima Chen ir kitų atliktame atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamame tyrime su 100 pediatrinių pacientų. Suleidus deksmedetomidiną bolusu per 5 sekundes, buvo stebimas tiek ŠŠD, tiek AKS sumažėjimas, ir keliems pacientams buvo stebima bradikardija, tačiau papildomo gydymo neprireikė nei vienam pacientui ir deksmedetomidinas buvo gerai toleruojamas [24]. Apibendrinant medicininės literatūros duomenis galima daryti prielaidą, kad deksmedetomidinas yra kliniškai saugus ir patikimas vaistas perioperaciniu laikotarpiu.
10.4.
Deksmedetomidinas skausmo malšinime
Deksmedetomidinas yra įdomus ir plačias panaudojimo galimybes turintis farmakopreparatas, toliau bus nagrinėjamas kaip daugiakomponentės analgezijos komponentas. Literatūroje daugėja tyrimų, kuriuose deksmedetomidinas įtraukiamas į įvairius pooperacinės analgezijos protokolus. Ši praktika atspindi pagrindinius daugiakomponentinės analgezijos principus: sumažinti skausmo malšinimui naudojamų vaistų dozes, individualius nepageidaujamus poveikius ir siekti optimalaus
rezultato pacientui, veikiant skausmą per kelis skirtingus mechanizmus. Kalbant apie dozes ir nepageidaujamus poveikius, labiausiai siekiama sumažinti opioidų sunaudojimą [30,31]. Papildomai skiriant deksmedetomidiną yra pasiekiami visi anksčiau minėti multimodalinės analgezijos tikslai. Pirmiausia, pasiekiama geresnė skausmo kontrolė – taip yra dėl to, kad deksmedetomidinas skausmą malšina kitais mechanizmais nei opioidai. Kitas svarbus tikslas – sumažinti opioidų dozes – taip pat pasiekiamas. Opioidų suvartojimas, skaičiuojant morfino ekvivalentais, papildomai skiriant deksmedetomidiną sumažėja. Taip pat reikšmingai rečiau pasireiškia vienas iš dažniausių opioidų šalutinių reiškinių – pykinimas ir vėmimas [32]. Papildomai skiriant deksmedetomidiną realizuojami visi pagrindiniai daugiakomponentės analgezijos principai ir tai lemia geresnius gydymo rezultatus. Tačiau reikia nepamiršti, kad kiekvienas papildomai skiriamas farmakopreparatas be atnešamos naudos turi potencialo sukelti jam būdingus nepageidaujamus poveikius. Kaip aptarta ankščiau, deksmedetomidinas dėl savo veikimo mechanizmo gali sukelti bradikardiją bei hipotenziją. Tyrimų duomenimis, skiriant deksmedetomidiną mažesnė ir hipotenzijos, bradikardijos, taip pat hipoksemijos ar kvėpavimo slopinimo rizika [32]. Apibendrinant galima teigti, kad literatūros duomenimis, deksmedetomidinas yra ne tik efektyvus multimodalinės analgezijos priedas, bet ir saugus naudoti deriniuose su opioidais. Mažesnės opioidų dozės, retesni nepageidaujami reiškiniai, didesnis pacientų pasitenkinimas ir apskritai efektyvesnis skausmo malšinimas yra svarūs argumentai, kurie turėtų skatinti šiuolaikinį anesteziologą-reanimatologą išbandyti šį preparatą praktikoje.
11. DARBO METODIKA
11.1.
Tyrimo tipas
Tyrimo tipas – sisteminė literatūros apžvalga.
11.2.
Apžvalgos protokolas ir informacijos šaltiniai
Sisteminė mokslinės literatūros paieška buvo atlikta remiantis PRISMA (angl. Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) gairėmis [33]. Remiantis šiomis
rekomendacijomis, buvo iš anksto parengtas sisteminės literatūros apžvalgos protokolas, kuris detaliau aptariamas kituose darbo metodikos skirsniuose. Mokslinių publikacijų paieškai pasirinktos šios elektroninės bibliografinės duomenų bazės: „PubMed“, „ScienceDirect“ ir „Cochrane Library“.
11.3.
Publikacijų atrankos kriterijai
Publikacijų atrankos kriterijai parengti remiantis PRISMA gairėse rekomenduojamu PICOS (angl. population, intervention, comparison, outcomes, study design) klinikinio klausimo suformulavimo modeliu [34] ir prieš tai suformuluotais darbo uždaviniais bei tikslu. Remiantis šiuo modeliu buvo suformuluotas pagrindinis klinikinis klausimas, į kurį siekiama atsakyti atliekant šia sisteminę literatūros apžvalgą: „Ar papildomas deksmedetomidino skyrimas perioperaciniu periodu lemia geresnį skausmo valdymą, mažesnį opioidinių analgetikų suvartojimą, mažesnį pooperacinių nepageidaujamų reiškinių dažnį?“. PICOS modelio sudedamosios dalys ir jų atitikmuo klinikinio klausimo struktūroje pateikiami lentelėje nr. 1.
1 lentelė. PICOS klinikinio klausimo komponentai ir jų apibūdinimas
Komponentas Klinikinio klausimo dalies apibūdinimas
P – populiacija (angl. population)) Vaikai (0-18 m.), kuriems taikoma chirurginė intervencija.
I – intervencija (angl. intervention) Pooperacinio skausmo malšinimui perioperaciniu periodu skiriama daugiakomponentė analgezija, kurioje naudojamas deksmedetomidinas.
C – palyginimas (angl. comparison) Pooperacinio skausmo malšinimui
perioperaciniu periodu skiriama tokios pat sudėties daugiakomponentė analgezija, tačiau
1 lentelė. PICOS klinikinio klausimo komponentai ir jų apibūdinimas (tęsinys)
Komponentas Klinikinio klausimo dalies apibūdinimas
O – išeitys (angl. outcome) Pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumas.
Pooperacinis opioidų suvartojimas. Analgetikų sukeliamų nepageidaujamų poveikių
pasireiškimas.
S – tyrimo tipas (angl. study design) Sudarant klinikinį klausimą, tyrimo tipas neapibrėžtas.
11.4.
Publikacijų įtraukimo ir atmetimo kriterijai
Remiantis PRISMA gairėmis, buvo iš anksto apibrėžti publikacijų įtraukimo ir atmetimo kriterijai. Jie sudaryti atsižvelgiant į PICOS principu išsikeltą klinikinį klausimą, darbo tikslą, uždavinius bei apimant šias sritis: tyrimo objektai, tiriamoji populiacija, tiriama patologija, literatūriniai kriterijai bei prieiga.
Publikacijų įtraukimo kriterijai:
1. Straipsniai, publikuoti 2015 metais ir vėliau. 2. Anglų kalba publikuoti straipsniai.
3. Pilnateksčiai straipsniai prieinami nemokamai arba per universiteto prenumeruojamus išteklius.
4. Aprašomi tyrimai, kuriuose vertintas deksmedetomidino efektas pooperacinio skausmo malšinimui vaikams (0-18 metų).
5. Aprašomi tyrimai, kuriuose analgezija su deksmedetomidinu lyginama su analgezija tais pačiais preparatas ar metodais, tačiau be deksmedetomidino.
6. Aprašomuose tyrimuose deksmedetomidinas skiriamas perioperaciniu laikotarpiu. Tyrimai į analizę buvo neįtraukiami remiantis šiais iš anksto apibrėžtais kriterijais: 1. Straipsniai, publikuoti anksčiau nei 2015 m.
2. Straipsniai, neprieinami anglų kalba.
3. Apžvalginiai straipsniai, sisteminės literatūros apžvalgos, meta-analizės, tezės, santraukos, konferencijų pranešimai.
4. Tyrimai su gyvūnais ir in vitro.
5. Pilna publikacija neprieinama nemokamai arba per universiteto prenumeruojamus išteklius.
6. Aprašomuose tyrimuose deksmedetomidinas naudojamas kaip vietinių anestetikų adjuvantas.
11.5.
Mokslinių publikacijų paieška ir atranka
Literatūros paieška buvo atlikta „PubMed“, „ScienceDirect“ ir „Cochrane Library“ elektroninėse duomenų bazėse naudojantis išplėstinės paieškos įrankiais. Pirminei paieškai atlikti buvo naudojami šie raktiniai žodžiai: „dexmedetomidine“, „pain“, „pain therapy“, „pain relief“, „pain management“, „postoperative pain“, „acute pain“, „analgesia“, „pain relief“, „child“, „adolescent“, „infant“, „children“, „pediatric“. Raktiniai žodžiai buvo grupuojami Būlio operacijų pagalba (AND,
OR, NOT) pagal kiekvienos duomenų bazės išplėstinės paieškos galimybes. Esant galimybei, buvo
panaudojami MeSH terminai ir žodžių variantų patikra. Straipsnių paieška vykdyta PRISMA gairėse rekomenduojamas etapais, paskutinė paieška atlikta 2021-03-31. Išsami PRISMA paieškos schema (angl. PRISMA flow diagram) [33] pateikiama paveiksle nr. 1.
Pirmojo publikacijų atrankos etapu atlikus pirminę paiešką „PubMed“, „ScienceDirect“ ir „Cochrane Library“ duomenų bazėse naudojantis išplėstiniais paieškos įrankiais ir raktinių žodžių kombinacijomis iš viso identifikuotos 463 publikacijos. Šiame etape taip pat pritaikyti duomenų bazių paieškos sistemose prieinami filtrai: publikacijos nuo 2015 m., publikacijos anglų kalba, tiriamų subjektų amžius 0-18 m., tyrimus aprašantys straipsniai, tyrimai atlikti su žmonėmis. Filtrai pritaikyti priklausomai nuo prieinamumo kiekvienoje duomenų bazėje individualiai. Pritaikius filtrus atmestos 205 publikacijos. Atrankos etape buvo atliekama likusių 258 publikacijų pavadinimų ir santraukų peržiūra bei pašalinti 226 tyrimai, neatitinkantys darbo temos. Kitame atrankos etape buvo parsisiunčiami pilnateksčiai straipsniai ir sisteminami naudojant „Mendeley Reference Manager“ kompiuterinę programą. Programos pagalba suskirsčius straipsnius pagal publikavimo metus, autorius ir pavadinimus rankiniu būdu buvo peržiūrėti ir pašalinti 9 dublikatai, 2 publikacijų pilnatekstės versijos buvo neprieinamos. Į paskutinį atrankos etapą pilno teksto analizei buvo įtraukta 21 publikacija. Atlikus pilno teksto analizę, remiantis tinkamumo kriterijais, pašalintos dar 11 publikacijų, priežastys pateikiamos PRISMA paieškos schemoje (1 pav.). Įgyvendinus atrankos procesą, į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos devynios publikacijos.
1 pav. Publikacijų paieškos ir atrankos etapai PRISMA paieškos schemoje
11.6.
Duomenų rinkimas, sisteminimas ir analizė
Duomenų rinkimas, sisteminimas ir analizė buvo atliekami vieno nepriklausomo tyrėjo, šio darbo autoriaus. Iš anksto „MS Word“ kompiuterine programa parengtoje lentelėje buvo kaupiami ir sisteminami bendrieji publikacijų duomenys: autoriai, šalis, kurioje atliktas tyrimas, tyrimo vykdymo laikotarpis, tyrimo dalyvių skaičius, tyrimo dizainas pagal publikacijose aprašytą tyrimo metodiką, tyrimo lyginamosios grupės. Atskiroje lentelėje buvo kaupiami duomenys, susiję su tyrimo rezultatais: tiriamų pacientų amžiaus vidurkis, tiriamiesiems taikytos operacijos, premedikacijai naudoti preparatai, jų dozės, skyrimo laikas ir metodas, kiek įmanoma išsamesnė informacija apie operacijos metu taikytus anestezijos metodus, pagrindinis pooperacinei analgezijai naudotas medikamentas, dozavimas, skyrimo būdas ir indikacijos (jeigu nurodyta), deksmedetomidino dozė, skiedimas,
Pirminė publikacijų paieška (n = 463):
• PubMed (n = 162) • ScienceDirect (n = 58) • Cochrane Library (n = 243)
Publikacijos pašalintos iki atrankos naudojant filtrus (n = 205):
• PubMed (n = 91) • ScienceDirect (n = 30) • Cochrane Library (n = 84)
Publikacijų pavadinimų ir
santraukų peržiūra (n = 258) Neatitinka nagrinėjamos temos ir išsikelto klinikinio klausimo (n = 226 )
Atrinktos publikacijos pilno teksto analizei (n = 32 )
Pašalinti dublikatai (n = 9)
Neprieinamos pilno teksto publikacijos (n = 2)
Atlikta pilno teksto analizė
(n = 21) Atmestos publikacijos neatitinkančios tinkamumo kriterijų: • Netolygūs analgezijos protokolai
(n = 4)
• Vyresni nei 18 metų (n = 3) • Neapibrėžtas tiriamųjų amžius
(n = 3)
• Nevertintas analgezijos efektyvumas (n = 3)
• DEX skirtas ne intraveniškai (n = 1) Publikacijos įtrauktos į apžvalgą
(n = 9) Id en ti fik ac ija At ra n ka Įt ra u ki m as
skyrimo metodas ir skyrimo laikas. Lentelės su minėtais duomenimis pateikiamos rezultatų ir jų aptarimo skyriuje.
11.7.
Publikacijų šališkumo vertinimas
Siekiant užtikrinti šios sisteminės literatūros apžvalgos kokybę, rezultatų ir išvadų validumą, buvo atliktas atrinktų publikacijų šališkumo vertinimas. Šališkumo vertinimui buvo pasirinkta PRISMA gairėse minimas ir Cochrane metodikoje rekomenduojamas šališkumo vertinimo įrankis (angl.
Cochrane Risk of Bias tool) [34]. Remiantis tuo, kad visi analizei atrinkti tyrimai yra randomizuoti,
buvo pasirinktas RoB 2 įrankis (angl. RoB 2 tool, A revised Cochrane risk of bias tool for randomized
trials) [35,36]. Šiuo įrankiu vertinami 5 šališkumo domenai: D1 - randomizacijos procesas (angl. bias arising from randomisation process), D2 – nukrypimai nuo numatytos intervencijos (angl. bias due to deviations from intended intervention), D3 – trūkstami rezultatai (angl. bias due to missing outcome data), D4 – vertinimo metodika (angl. bias in measurement of the outcome), D5 – rezultatų atranka
(angl. bias in selection of the reported result). Įvertinus bendrą visų domenų rezultatą nustatyta, kad 7 tyrimų šališkumo rizika maža, tuo tarpu 2 tyrimų bendra šališkumo rizika laikyta nežinoma (2 pav.). Visi tyrimai laikyti tinkamais tolimesnei analizei.
2 pav. Cochrane RoB 2 įrankiu įvertinta tyrimų šališkumo rizika
Paaiškinimai: D1 - randomizacijos procesas (angl. bias arising from randomisation process), D2 – nukrypimai nuo numatytos intervencijos (angl. bias due to deviations from intended intervention), D3 – trūkstami rezultatai (angl. bias due to missing outcome data), D4 – vertinimo metodika (angl. bias in
measurement of the outcome), D5 – rezultatų atranka (angl. bias in selection of the reported result).
Overall – bendra šališkumo rizika. „+” žaliame skritulyje – maža šališkumo rizika, „-” geltoname skritulyje – rizika nežinoma.
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
12.1.
Bendrosios tyrimų charakteristikos
Visi į sisteminę analizę įtraukti tyrimai remiantis publikacijose pateikiama metodika vertinami kaip klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, kontroliuoti placebo. Visuose tyrimuose buvo taikomi randomizacijos metodai tiriamųjų imtims sudaryti. Visuose tyrimuose placebo kontrolei buvo naudojamas infuzinis tirpalas – NaCl 0,9%, kuris buvo skiriamas tokiu pačiu tūriu, tokiu pačiu metu, tokiu pačiu greičiu kaip deksmedetomidino preparatas [37–45]. Visose įtrauktose studijose deksmedetomidinas buvo skiriamas intraoperaciniu periodu, dvi studijos vertino tęstinę deksmedetomidino infuziją [37,38], likusios 7 - skyrimą bolusu [39–45]. Išsami informacija apie įtrauktus tyrimus pateikiama 2-4 lentelėse.
2 lentelė. Tyrimų charakteristikų lentelė
Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai Šalis Tyrimo tipas Tiriamųjų imtis Tyrimo lyginamieji (skaičius grupėse) Tyrimo vykdymo laikotarpis
1. Ming ir kiti. [37] Kinija KAIT 90 DEX21 (30)
DEX2 (30) Placebo (30)
Nuo
2017-07-01 iki
2018-02-28
2. Li ir kiti. [38] Kinija KAIT 80 DEX (40)
Placebo (40) Nuo 06 iki 2014-09 3. Abdel-Rahman ir kiti. [39]
Egiptas KAIT 90 DEX1 (30)
DEX2 (30) Placebo (30) Nuo 03 iki 2016-12 4. Tsiotou ir kiti. [40]
Graikija KAIT 60 DEX2 (31)
Placebo (29)
Nuo 05 iki 2017-07
5. Yao ir kiti. [41] Kinija KAIT 90 DEX i/v (30)
DEX kaudaliai (30) Placebo (30) Nuo 2012-10-26 iki 2014-05-18
2 lentelė. Tyrimų charakteristikų lentelė (tęsinys) Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai Šalis Tyrimo tipas Tiriamųjų imtis Tyrimo lyginamieji (skaičius grupėse) Tyrimo vykdymo laikotarpis
6. Jia ir kiti. [42] Kinija KAIT 93 DEX (31)
Dezocinas (31) Placebo (31) Nuo 2013-06 iki 2016-01 7. Al-Zaben ir kiti. [43]
Jordanas KAIT 75 DEX i/v (25)
DEX kaudaliai (25) Placebo (25) Nuo 2014-05 iki 2015-01
8. Ali ir kiti. [44] Egiptas KAIT 90 Ketofolis (30)
DEX (30) Placebo (30) Nuo 2014-04 iki 2015-03 9. Hauber ir kiti. [45]
JAV KAIT 393 DEX (195)
Placebo (198)
Nuo
2012-02-08 iki
2015-11-25
Santrumpos: KAIT – klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas. DEX – deksmedetomidinas.
3 lentelė. Pagrindiniai pacientų demografiniai ir klinikiniai duomenys
Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai Amžiaus vidurkis (metais+-SN) Operacija Premedikcija (jei taikyta)
1. Ming ir kiti. [37] 2,5+-1,8 AV pertvaros
defekto korekcija Midazolamas 0.1mg/kg 2. Li ir kiti. [38] 5,1+-1,5 (DEX) 5,5+-1,17(Placebo) Tonzilektomija Netaikyta 3. Abdel-Rahman ir kiti. [39] 4,47+-1,01 (DEX1) 4,35+-1,21 (DEX2) 4,6+-1,24 (Placebo)
3 lentelė. Pagrindiniai pacientų demografiniai ir klinikiniai duomenys (tęsinys) Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai Amžiaus vidurkis (metais+-SN) Operacija Premedikcija (jei taikyta)
4. Tsiotou ir kiti. [40] 6,1+-2,6 (DEX) 6,3+-2,6 (placebo
Tonzilektomija Midazolamas 0,4
mg/kg p.o. 30
minučių iki operacijos pradžios
5. Yao ir kiti. [41] 2,8+-1,8 (placebo) 3,1+-1,7 (DEX kaudaliai) 2,9+-1,5 (DEX i/v) Kirkšnies išvaržos plastika Midazolamas 0,5 mg/kg p.o. 30
minučių iki operacijos pradžios
6. Jia ir kiti. [42] 12,4+-5,3 (placebo) 13,3+-5,5 (DEX) 13,6+-5,9 (dezocinas) Adenoidektomija Adenotonzilektomija Netaikyta 7. Al-Zaben ir kiti. [43] 3+-3,3 (placebo) 2+-2,9 (DEX kaudaliai) 3+-3,5 (DEX i/v) Išvaržos plastika, hidrocelės operacija, apipjaustymas, hipospadijos plastika, nenusileidusios sėklidės chirurginis gydymas. Netaikyta
8. Ali ir kiti. [44] 4,2+-1,5 (ketofolis) 4,3+-1,58 (DEX) 4,5+-1,76 (placebo)
Ortopedinės operacijos
Netaikyta
9. Hauber ir kiti. [45] 6,1+- 1,6 (DEX) 5,8+-1,6 (placebo)
Tonzilektomija Netaikyta
4 lentelė. Pagrindiniai anestezijos ir analgezijos duomenys Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai
Taikytas anestezijos metodas Pooperacinė analgezija DEX dozė ir skyrimo metodika 1. Ming ir kiti. [37] Vekuroniumo bromidas (0.1mg/kg), fentanilis (3–8g/kg), propofolis (1–3mg/kg) Tramadolis 1mg/kg, tęstine infuzija kai FLACC >3 balų Tęstinė infuzija, po indukcijos, iki operacijos pabauigos,DEX1 0,2 µg /kg/val., DEX2 0,4 µg /kg/val. 2. Li ir kiti. [38] Indukcija propofoliu 3 mg/kg, rokuroniumu 0,3 mg/kg, fentaniliu 1 µg/kg. Palaikymas desfluranas:deguonis:oras mišiniu per endotrachėjinį vamzdelį. Infiltracija ropivakainu 0,5% peritonzialiai. Fentanilis 0,5 µg/kg i.v., kai OSS >7 balų Tęstinė infuzija, po indukcijos, iki operacijos pabaigos, DEX 0,2 µg/kg/val. 3. Abdel-Rahman ir kiti. [39] Indukcija 8% sevofluranu su 100% deguonies per veido kaukę. Palaikymas
sevofluranas:deguonis:oras mišiniu per gerklų kaukę. Fentanilio 1 µg/kg i.v. bolusas prieš operacinį pjūvį.
Nevertinta Bolusu per 10
minučių, operacijos pabaigoje, 0,5μg/kg DEX su 10 ml NaCl DEX1 grupėje, 0,25μg/kg DEX su 10 ml NaCl DEX2 grupėje. 4. Tsiotou ir kiti. [40] Indukcija propofoliu 3 mg/kg, rokuroniumu 0,6 mg/kg, fentaniliu 2 µg/kg. Palaikymas propofoliu 10mg/kg/val., titruojant pagal BIS, remifentaniliu 0,03-0,04 µg/kg/min. Nalbufinas 0,2mg/kg placebo grupei, 0,16mg/kg DEX grupei operacijos pabaigoje. Papildomas skyrimas, kai VAS >3 balų. Bolusu per 10 minučių, po indukcijos, 1μg/kg DEX su 50 ml NaCl.
4 lentelė. Pagrindiniai anestezijos ir analgezijos duomenys (tęsinys) Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai
Taikytas anestezijos metodas Pooperacinė analgezija DEX dozė ir skyrimo metodika 5. Yao ir kiti. [41] Indukcija 5% sevofluranu su 100% deguonies per veido kaukę. Propofolio 2mg/kg gerklų kaukės įvedimui. Palaikymas
sevofluranas:deguonis:oras mišiniu per gerklų kaukę. Kaudalinis blokas levobupivakainu 0,25%. Morfinas 25 µg/kg i.v. kaip gelbstinti analgezija, titruojant iki norimo efekto. Bolusu per 10 minučių, po indukcijos, 1μg/kg DEX su 20 ml NaCl. 6. Jia ir kiti. [42] Indukcija propofoliu 2 mg/kg, rokuroniumu 0,6 mg/kg, fentaniliu 4 µg/kg. Palaikymas sevoflurano:deguonies:oro mišiniu ir propofoliu.
Nenurodyta Bolusu per 10
minučių, po indukcijos, 1μg/kg DEX su 20 ml NaCl. 7. Al-Zaben ir kiti. [43] Indukcija 8% sevofluranu su 100% deguonies per veido kaukę. Palaikymas
sevofluranas:50%deguonis:oras mišiniu per gerklų kaukę. Bupivakainas 0,25% 1 ml/kg kaudaliai. Paracetamolio žvakutės 30 mg/kg, kai OSS > 3 balų Bolusu per 10 minučių, po indukcijos, 1μg/kg DEX su 10 ml NaCl.
4 lentelė. Pagrindiniai anestezijos ir analgezijos duomenys (tęsinys) Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai
Taikytas anestezijos metodas Pooperacinė analgezija DEX dozė ir skyrimo metodika 8. Ali ir kiti. [44] Indukcija 8% sevofluranu su 100% deguonies per veido kaukę. Intubacijai atakuriumas 0,5
mg/kg, fentanilis 2 µg/kg. Palaikymas
sevofluranas:50%deguonis:oras mišiniu per endotrachėjinį vamzdelį. Analgezijai fentanilis 1-2 µg/kg, pagal hemodinaminius parametrus. Paracetamolis 15mg/kg ir/ar diklofenakas 1mg/kg iki pirmo opioidinio analgetiko poreikio. Bolusu per 10 minučių, prieš operacijos pabaigą, 0,3μg/kg DEX su 20 ml NaCl. 9. Hauber ir kiti. [45] Indukcija sevoflurano:azoto oksido:deguonies mišiniu per veido kaukę.
Intubacijai propofolis 2mg/kg.. Palaikymas
sevofluranas:deguonis:oras mišiniu per endotrachėjinį vamzdelį. Morfinas 0,1 mg/kg prieš pradedant operaciją. Fentanilis 0,5μg/kg, titruojant pagal atsaką. Bolusu per 2-3 sekundes, 5 minutės iki operacijos pabaigos, DEX 0,3μg/kg.
Santrumpos: DEX – deksmedetomidinas
12.2.
Pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumas
Pooperacinio skausmo malšinimo efektyvumas buvo nagrinėtas 7 tyrimuose.
Ming ir kiti [37] skausmą vertino FLACC skalės pagalba praėjus 10 minučių po ekstubacijos. Tyrime nustatyta, kad skausmas abiejose deksmedetomidino pacientų grupėse buvo reikšmingai mažesnis nei placebo grupėje (atitinkamai 3 (2–5), 3 (2–3) ir 4 (3–6), p=0,01).
Li ir kiti [38] skausmą vertino OSS kas 10 minučių ir fiksavo didžiausią užfiksuoto skausmo rezultatą bei pacientų, jautusių itin didelį skausmą, skaičių. Šio tyrimo duomenimis, maksimalus jaučiamo skausmo dydis deksmedetomidino (3,8+-3,2) grupėje buvo mažesnis nei placebo (6,4+-2,8) grupėje (p<0,001) pooperacinio intensyvaus stebėjimo laikotarpiu. Taip pat pacientų, jautusių 8 balų arba didesnį skausmą deksmedetomidino (n=7, sudaro 17,5%) grupėje buvo mažiau nei placebo (n=25, sudaro 62,5%) gavusiųjų tarpe (p<0,001).
Abdel-Rahman ir bendraautorių [39] atliktame tyrime buvo vertinamas didžiausias pacientų patirtas skausmas pagal FLACC skalę pooperacinio intensyvaus stebėjimo laikotarpiu. Tyrime nustatyta, kad tiek didelę deksmedetomidino dozę (mediana 1,5, TKP 1-2), tiek mažesnę deksmedetomidino dozę (mediana 2, TKP 2-3) gavę pacientai jautė silpnesnį skausmą, nei placebo (mediana 5, TKP 3-6,25) gavusieji (p<0,001).
Yao ir kiti [41] savo atliktame tyrime skausmo vertinimui naudojo CHIPPS, vertindami praėjus 0,5 val., 1 val., 2 val., 4 val., 6 val., 8 val., 12 val. ir 24 valandoms po operacijos. Autoriai nustatė, kad deksmedetomidiną i.v. būdu gavę pacientai patyrė mažesnį skausmą tik po 6 ir 8 valandų (p<0,0001), tačiau kitais vertinimo laikais skausmo pojūtis reikšmingai nesiskyrė nuo placebo grupės (p>0,05). Tačiau tyrime nustatyta, kad efektyvios analgezijos, nereikalaujančios papildomų analgetikų skyrimo, mediana pacientams, gavusiems deksmedetomidiną i.v. būdu, buvo 12,4 valandos, tai yra net 6,4 valandos ilgiau, nei placebo grupės mediana – 6 valandos (p<0,001).
Jia ir bendraautorių [42] atliktame tyrime skausmas buvo matuojamas naudojant VAS praėjus 30 minučių po ekstubacijos. Deksmedetomidiną gavę pacientai jautė mažesnį skausmą, lyginant su placebo grupės pacientais (VAS 2,4+-0,6 ir 4,3+-0,8 atitinkamai, p=0,026).
Al-Zaben ir kiti [43] skausmo vertinimui naudojo objektyvaus skausmo skalę, vertinimai atlikti po 8, 12 ir 24 valandų po operacijos. Tyrime nustatyta, kad skausmas po 8 ir 12 valandų buvo mažesnis, nei placebo grupėje (p<0,05), tačiau po 24 valandų skausmo vertinimas tarp grupių nesiskyrė (p>0,05).
Ali ir kitų [44] atliktame tyrime skausmas vertintas kas 10 minučių remiantis OSS, tačiau autorių vertintas rezultatas buvo laikas iki pirmo opioidinių analgetikų poreikio. Deksmedetomidiną gavusiems pacientams šis tarpsnis vidutiniškai truko 34,1(+-6) minutės, tuo tarpu placebo grupėje ženkliai trumpiau - tik 9(+-2,4) minutes (p<0,05).
Apibendrinant pateiktus tyrimų rezultatus, galima išskirti pagrindines tendencijas, vertinant deksmedetomidino efektyvumą skausmo malšinime. Tyrimuose skausmas vertintas skirtingais laikotarpiais, tačiau visi per pirmas 24 valandas po operacijos. Stebėti rezultatai, kad skausmas, naudojant deksmedetomidiną, yra mažesnis pirmąjį pusvalandį po ekstubacijos [37,42,44]. Tačiau, svarbu yra tai, kad papildomas deksmedetomidinas, net ir skiriamas tik bolusu per operaciją, užtikrina efektyvesnį skausmo malšinimą pirmosioms 12 valandų po operacijos [41,43]. Kai kurių autorių
duomenimis, efektyvesnės analgezijos laikotarpis gali netgi trukti visą intensyvaus pooperacinio stebėjimo laikotarpį, t.y. pirmą pooperacinę parą. Tai parodo mažesnis deksmedetomidiną gavusių pacientų jaučiamas maksimalus patiriamas skausmas šiuo laikotarpiu [38,39]. Svarbu ir tai, kad šiuo laikotarpiu deksmedetomidiną gavę pacientai rečiau jaučia didelio intensyvumo skausmą [38]. Apibendrinant galima teigti, kad papildomas deksmedetomidino skyrimas intraoperaciniu laikotarpiu užtikrina efektyvesnį pooperacinio skausmo malšinimą ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu.
12.3.
Pooperacinis opioidų suvartojimas
Deksmedetomidino įtaka pooperaciniam opioidų sunaudojimui buvo nagrinėta 5 tyrimuose. Ming ir bendraautorių [37] tyrime vertintas tramadolio pooperacinis poreikis. Tyrime nustatyta, kad poreikio dažnis pirmoje (n=13, sudaro 43.3%) ir antroje (n=10, sudaro 33.3%) deksmedetomidino grupėse buvo reikšmingai mažesnis nei placebo (n=18, sudaro 60%) gavusiems pacientams (p=0,039).
Li ir kiti [38] vertino fentanilio skyrimo dažnį ir nustatė, kad deksmedetomidiną gavusiems pacientams daug rečiau reikėjo papildomo fentanilio skyrimo (n=3), tuo tarpu placebo grupėje fentanilio reikėjo pusei (n=20) pacientų (p<0,001).
Tsiotou ir bendraautorių [40] tyrime buvo vertintas papildomos pooperacinės analgezijos poreikio dažnis. Papildomų analgetikų poreikis tarp deksmedetomidino ir placebo grupių reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Autorių teigimu, jų pasirinktas analgezijos protokolas, kuriame deksmedetomidino grupė gauna 20% mažesnę nalbufino dozę, kartu su nustatytu vienodu papildomos analgezijos poreikiu tarp tiriamųjų, pademonstruoja mažesnį realų opioidų poreikį deksmedetomidiną gavusiems pacientams.
Yao ir kitų [41] atliktame tyrime nevertintas suvartotų opioidų kiekis, tačiau vertintas laikas, iki pirmo opioido skyrimo bei analgetikų poreikio pasiskirstymas tarp tiriamų grupių. Efektyvios analgezijos trukmės mediana, kaip aprašyta anksčiau, buvo 6,4 valandos ilgesnė deksmedetomidiną i.v. būdu gavusių grupėje, lyginant su placebo. Tuo tarpu opioidų poreikis toje pačioje deksmedetomidino grupėje (n=21, sudaro 70%) lyginant su kontroline grupe (n=28, sudaro 93,3%) buvo mažesnis (p=0,018). Iš šių duomenų galima daryti prielaidą, kad opioidų suvartojimas, skiriant deksmedetomidiną, buvo mažesnis.
Hauber ir bendraautorių [45] atliktame tyrime buvo vertintas pooperacinis fentanilio suvartojimas intensyvaus stebėjimo periodu. Buvo nustatyta, kad deksmedetomidino grupėje pooperacinis opioidų poreikis buvo 48% pacientų, tuo tarpu placebo gavusių tarpe poreikis buvo ženkliai didesnis – 73% pacientų reikėjo fentanilio skausmo malšinimui (p<0,0001).
Minėtų tyrimų rezultatuose stebimas teigiamas deksmedetomidino poveikis pooperacinio opioidų poreikio atžvilgiu, nors tyrimuose buvo naudojami įvairūs opioidiniai analgetikai – tramadolis, nalbufinas, fentanilis. Kaip minėta literatūros apžvalgoje, deksmedetomidinas neturi tokio stipraus tiesioginio analgetinio poveikio kaip opioidai, bet įvairiais mechanizmais deksmedetomidinas moduliuoja skausmo signalus. Šio poveikio rezultatas atsispindi apžvelgtuose tyrimuose. Papildomas intraoperacinis preparato skyrimas sumažina pooperacinių opioidų poreikį net 17-25% pacientų [37,38,45]. Taip pat papildomai skiriant deksmedetomidiną galima sumažinti skiriamo opioidinio analgetiko dozę 20% ir tikėtis tokio pat gero skausmo malšinimo, kaip ir skiriant pilną dozę, tačiau neskiriant deksmedetomidino. Apibendrinant galima teigti, kad intraoperacinis papildomas deksmedetomidino skyrimas reikšmingai sumažina opioidų poreikį pooperaciniu periodu.
12.4.
Pooperacinių nepageidaujamų poveikių dažnis
Nepageidaujamų poveikių pasireiškimo dažnis pooperaciniu periodu buvo nagrinėtas 6 tyrimuose.
Ming ir bendraautoriai [37] vertino hipotenzijos, bradikardijos bei pykinimo ir vėmimo pasireiškimo dažnį pooperaciniu laikotarpiu ir nustatė, kad hipotenzijos ir bradikardijos dažnis tarp grupių nesiskyrė (p>0,05), tuo tarpu tachikardija bei pykinimas ir vėmimas pooperaciniu laikotarpiu dažniau pasireiškė placebo grupėje (26,7%), negu bet kurioje iš deksmedetomidino grupių (po 6,7%, p=0,047).
Li ir kitų [38] atliktame tyrime buvo vertintas pykinimo ir vėmimo pasireiškimo dažnis ir nustatyta, kad deksmedetomidino (n=9, sudaro 22,5%) grupėje pykinimo ir vėmimo dažnis buvo mažesnis nei placebo (n=28, sudaro 70%) gavusių tarpe (p<0,001).
Yao ir kitų [41] atliktame tyrime buvo vertinamas pykinimo, vėmimo, šlapimo susilaikymo bei hipotenzijos ir bradikardijos pasireiškimas buvimo pooperacinio intensyvaus stebėjimo palatose metu. Tyrime nenustatyta nei vienos iš anksčiau minėtų komplikacijų nei vienoje iš grupių.
Jia ir bendraautorių [42] tyrime buvo fiksuojamas pykinimo, vėmimo, bronchospazmo, apnėjos pasireiškimo dažnis. Buvo stebimos tik pavienės nepageidaujamos reakcijos, ir autoriai reikšmingo jų dažnio ar skirtumų tarp grupių pooperaciniu periodu nenustatė (p>0,05). Tyrimo metu taip pat buvo periodiškai monitoruojamas AKS ir ŠSD iki 30 minučių po ekstubacijos. Deksmedetomidiną gavusiems pacientams nei AKS, nei ŠSD reikšmingų svyravimų nebuvo, tačiau viso matavimo metu deksmedetomidino grupėje AKS ir ŠSD buvo mažesni nei placebo (p<0,05). Tačiau svarbu paminėti, kad kliniškai reikšmingos hipotenzijos ar bradikardijos fiksuota nebuvo.
Al-Zaben ir kiti [43] vertino hipotenzijos, bradikardijos, šlapimo susilaikymo ir vėmimo dažnį pooperacinio intensyvaus stebėjimo metu ir nenustatė jokių skirtumų tarp tiriamų grupių (p>0,05).
Hauber ir bendraautoriai [45] savo atliktame tyrime vertino platų diapazoną nepageidaujamų reiškinių: galvos svaigimą, bronchospazmą, laringospazmą, kosulį, desaturacijos epizodus, pykinimą, vėmimą ir kt. Stebėta, kad bendras nepageidaujamų poveikių dažnis deksmedetomidino grupėje buvo 9%, tuo tarpu placebo grupėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 17% tiriamųjų, t.y. beveik dvigubai dažniau (p=0,025). Tyrime taip pat buvo vertinamos hemodinaminės reakcijos po vaisto ir placebo suleidimo. Deksmedetomidino grupėje bradikardija pasireiškė 4,6% tiriamųjų, ir tai yra dažniau nei placebo grupėje – 0,5% (p=0,0103). Reikia paminėti, kad nei vienam pacientui gydymo neprireikė ir bradikardija praėjo savaime. Iš karto po deksmedetomidino injekcijos buvo stebimas trumpalaikis AKS padidėjimas, lyginant su placebo grupe (p=0,005). Kitas 4 minutes buvo stebimas AKS mažėjimas, tarp deksmedetomidiną gavusių pacientų hipotenzija buvo stebima 5,8% pacientų, tačiau tai nesiskyrė nuo hipotenzijos dažnio placebo grupėje (3,6%, p=0,344). Hipotenzija taip pat praėjo savaime ir nereikalavo papildomo gydymo.
Svarbus daugiakomponentės analgezijos aspektas yra ne tik efektyvesnis skausmo malšinimas bet ir mažesnis nepageidautinų šalutinių reiškinių dažnis. Deja, dažnai norint pacientą apsaugoti nuo skausmo, nepavyksta jo apsaugoti nuo analgetikų šalutinių reiškinių. Dažniausiai sutinkamas šalutinis reiškinys yra opioidinių analgetikų sukeliamas pykinimas ir vėmimas. Kai kuriuose tyrimuose pykinimo ir vėmimo dažnis tarp tiriamų grupių nesiskyrė [41–43], tačiau dvejuose tyrimuose buvo įvertinta, kad deksmedetomidinas pooperacinio pykinimą ir vėmimo dažnį sumažina 20-47,5% [37,38]. Viename tyrime buvo vertintas bendras įvairių komplikacijų ir nepageidaujamų reiškinių dažnis, kuris buvo beveik dvigubai mažesnis pacientams, gavusiems deksmedetomidiną [45]. Galima daryti prielaidą, kad deksmedetomidinas nedidina perioperacinių šalutinių reiškinių, tokių kaip pykinimas ir vėmimas, dažnio, bet gali jį sumažinti.
Skiriant naują papildomą komponentą multimodalinei analgezijai reikia omenyje turėti ne tik jo suteikiamas naudas, bet ir galimą neigiamą poveikį. Kaip minėta anksčiau, deksmedetomidinas turi du būdingiausius nepageidaujamus poveikius – hipotenziją ir bradikardiją. Trejuose iš analizuotų tyrimų hipotenzijos ir bradikardijos dažnis skiriant deksmedetomidiną nesiskyrė [37,41,43], ir tik viename tyrime skiriant deksmedetomidiną buvo stebimas žemesnis AKS ir ŠSD [42], nors bradikardijos ir hipotenzijos fiksuota nebuvo. Hauber ir bendraautorių tyrime deksmedetomidinas buvo skiriamas bolusu per 2-3 sekundes, todėl iš karto po injekcijos buvo stebimas trumpalaikis AKS padidėjimas, lyginant su placebo grupe. Tuo tarpu jau po 1 minutės buvo stebimas AKS ir sumažėjimas, tačiau kliniškai reikšminga hipotenzija nepasireiškė. Tik bradikardijos dažnis buvo didesnis – 4,6% pacientų [45]. Reikšminga tai, kad visuose tyrimuose bradikardija ir hipotenzija praėjo savaime ir nereikalavo papildomos klinikinės situacijos korekcijos ar gydymo.
Apibendrinant galima teigti, kad deksmedetomidinas, kaip papildoma sudėtinė multimodalinės analgezijos dalis, galimai mažina kitų įprastų komponentų nepageidaujamų poveikių, tokių kaip pykinimas, vėmimas, pasireiškimo dažnį, ir nesukelia naujų reikšmingų nepageidaujamų poveikių, todėl yra saugus.
13. IŠVADOS
1. Papildomas deksmedetomidino skyrimas intraoperaciniu laikotarpiu vienkartiniu bolusu arba tęstine infuzija reikšmingai padidina pooperacinės analgezijos efektyvumą ir sumažina pacientų patiriamo skausmo intensyvumą.
2. Papildomai skiriant deksmedetomidiną yra reikšmingai sumažinamas pooperacinio opioidinių analgetikų poreikis ir jų suvartojimas.
3. Deksmedetomidinas galimai sumažina pykinimo ir vėmimo dažnį, bei bendrą pooperacinių nepageidaujamų poveikių dažnį ir taip didina pooperacinės analgezijos kokybę.
4. Deksmedetomidino sukeliami nepageidaujami poveikiai yra reti ir skiriant rekomenduojamomis dozėmis retai pasitaikantys, preparatas yra saugus naudoti.
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Deksmedetomidinas pooperacinio skausmo malšinimui dėl savo farmakokinetinių ypatybių gali būti skiriamas intraoperaciniu periodu, taikant hemodinamikos stebėseną.
2. Deksmedetomidinas gali būti naudojamas kaip pooperacinio skausmo malšinimo protokolo integrali dalis po didelės apimties ir/ar stiprų skausmą sukeliančių operacijų kai, numatomas didelis pooperacinis opioidų poreikis.
3. Deksmedetomidino skyrimas yra saugus, preparato sukeliamos nepageidaujamos reakcijos yra lengvai nuspėjamos, todėl preparato vienkartiniai bolusai skausmo malšinimui galėtų būti taikomi ne tik pooperacinio intensyvaus stebėjimo palatose.
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Practice Guidelines for Acute Pain Management in the Perioperative Setting: An Updated Report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology. 2012 Feb 1;116(2):248–73.
2. Many BT, Rizeq YK, Kwon S, Vacek JC, Goldstein SD, Hunter CJ, et al. Quantifying postoperative sleep loss associated with increased pain in children undergoing a modified Nuss operation. Journal of Pediatric Surgery. 2020 Sep 1;55(9):1846–9.
3. Batoz H, Semjen F, Bordes-Demolis M, Bnard A, Nouette-Gaulain K. Chronic postsurgical pain in children: Prevalence and risk factors. A prospective observational study. British Journal of Anaesthesia. 2016 Oct 1;117(4):489–96.
4. Fortier MA, Chou J, Maurer EL, Kain ZN. Acute to chronic postoperative pain in children: Preliminary findings. Journal of Pediatric Surgery. 2011 Sep;46(9):1700–5.
5. Chabot B, Ferland CE. Inpatient postoperative undesirable side effects of analgesics management: a pediatric patients and parental perspective. PAIN Reports. 2020 Sep;5(5):e845. 6. Apfel CC, Heidrich FM, Jukar-Rao S, Jalota L, Hornuss C, Whelan RP, et al. Evidence-based
analysis of risk factors for postoperative nausea and vomiting. In: British Journal of Anaesthesia. Oxford University Press; 2012. p. 742–53.
7. Boric K, Dosenovic S, Jelicic Kadic A, Batinic M, Cavar M, Urlic M, et al. Interventions for postoperative pain in children: An overview of systematic reviews. Vol. 27, Paediatric Anaesthesia. Blackwell Publishing Ltd; 2017. p. 893–904.
8. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, Homra BK, Allain A v., Bordelon GJ, et al. Multimodal Analgesia, Current Concepts, and Acute Pain Considerations. Vol. 21, Current Pain and Headache Reports. Current Medicine Group LLC 1; 2017.
9. Ramirez MF, Kamdar BB, Cata JP. Optimizing Perioperative Use of Opioids: a Multimodal Approach. Vol. 10, Current Anesthesiology Reports. Springer; 2020. p. 404–15.
10. Zhu A, Benzon HA, Anthony Anderson T. Evidence for the Efficacy of Systemic Opioid-Sparing Analgesics in Pediatric Surgical Populations: A Systematic Review. Vol. 125, Anesthesia and Analgesia. Lippincott Williams and Wilkins; 2017. p. 1569–87.
11. Fairbanks CA, Stone LS, Wilcox GL. Pharmacological profiles of alpha 2 adrenergic receptor agonists identified using genetically altered mice and isobolographic analysis. Vol. 123, Pharmacology and Therapeutics. 2009. p. 224–38.
12. Nguyen V, Tiemann D, Park E, Salehi A. Alpha-2 Agonists. Anesthesiology Clinics [Internet]. 2017;35(2):233–45.
13. Schwarz LA, Luo L. Organization of the locus coeruleus-norepinephrine system. Vol. 25, Current Biology. Cell Press; 2015. p. R1051–6.
14. Gonzalez Castro LN, Mehta JH, Brayanov JB, Mullen GJ. Quantification of respiratory depression during pre-operative administration of midazolam using a non-invasive respiratory volume monitor. PLoS ONE. 2017 Feb 1;12(2).
15. Khanna AK, Bergese SD, Jungquist CR, Morimatsu H, Uezono S, Lee S, et al. Prediction of Opioid-Induced Respiratory Depression on Inpatient Wards Using Continuous Capnography and Oximetry: An International Prospective, Observational Trial. Anesthesia and Analgesia. 2020;1012–24.
16. Wang L, Zhang T, Huang L, Peng W. Comparison between Dexmedetomidine and Midazolam for Sedation in Patients with Intubation after Oral and Maxillofacial Surgery. BioMed Research International. 2020;2020.
17. Sharp DB, Wang X, Mendelowitz D. Dexmedetomidine decreases inhibitory but not excitatory neurotransmission to cardiac vagal neurons in the nucleus ambiguus. Brain Research. 2014;1574:1–5.
18. Yoo H, Iirola T, Vilo S, Manner T, Aantaa R, Lahtinen M, et al. Mechanism-based population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of intravenous and intranasal dexmedetomidine in healthy subjects. European Journal of Clinical Pharmacology. 2015 Oct 13;71(10):1197–207.
19. Weerink MAS, Struys MMRF, Hannivoort LN, Barends CRM, Absalom AR, Colin P. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Dexmedetomidine. Vol. 56, Clinical Pharmacokinetics. Springer International Publishing; 2017. p. 893–913.
20. Zhang T, Deng Y, He P, He Z, Wang X. Effects of mild hypoalbuminemia on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexmedetomidine in patients after major abdominal or thoracic surgery. Journal of Clinical Anesthesia. 2015 Dec 1;27(8):632–7.
21. Afonso J, Reis F. Dexmedetomidine: Current Role in Anesthesia and Intensive Care. Revista Brasileira de Anestesiologia. 2012;62(1):118–33.
22. Wagner DS, Brummett CM. Dexmedetomidine: as safe as safe can be. Seminars in Anesthesia, Perioperative Medicine and Pain. 2006 Jun;25(2):77–83.
23. Ebert TJ, Hall JE, Barney JA, Uhrich TD, Colinco MD. The Effects of Increasing Plasma Concentrations of Dexmedetomidine in Humans [Internet]. Vol. 93, Anesthesiology. 2000. 24. Chen F, Wang C, Lu Y, Huang M, Fu Z. Efficacy of different doses of dexmedetomidine as a
rapid bolus for children: A double-blind, prospective, randomized study. BMC Anesthesiology. 2018 Aug 7;18(1).
25. Kang R, Jeong JS, Ko JS, Lee SY, Lee JH, Choi SJ, et al. Intraoperative dexmedetomidine attenuates norepinephrine levels in patients undergoing transsphenoidal surgery: A randomized, placebo-controlled trial. BMC Anesthesiology. 2020 May 2;20(1).
26. Jooste EH, Muhly WT, Ibinson JW, Suresh T, Damian D, Phadke A, et al. Acute hemodynamic changes after rapid intravenous bolus dosing of dexmedetomidine in pediatric heart transplant patients undergoing routine cardiac catheterization. Anesthesia and Analgesia. 2010 Dec;111(6):1490–6.
27. Kaur M, Singh P. Current role of dexmedetomidine in clinical anesthesia and intensive care. Anesthesia: Essays and Researches. 2011;5(2):128.
28. Gerlach AT, Dasta JF, Steinberg S, Martin LC, Cook CH. A new dosing protocol reduces dexmedetomidine-associated hypotension in critically ill surgical patients. Journal of Critical Care. 2009 Dec;24(4):568–74.
29. Klinger RY, White WD, Hale B, Habib AS, Bennett-Guerrero E. Hemodynamic impact of dexmedetomidine administration in 15,656 noncardiac surgical cases. Journal of Clinical Anesthesia. 2012 May;24(3):212–20.
30. Schwenk ES, Mariano ER. Designing the ideal perioperative pain management plan starts with multimodal analgesia. Vol. 71, Korean Journal of Anesthesiology. Korean Society of Anesthesiologists; 2018. p. 345–52.
31. Gabriel RA, Swisher MW, Sztain JF, Furnish TJ, Ilfeld BM, Said ET. State of the art opioid-sparing strategies for post-operative pain in adult surgical patients. Vol. 20, Expert Opinion on Pharmacotherapy. Taylor and Francis Ltd; 2019. p. 949–61.
32. Schnabel A, Reichl SU, Poepping DM, Kranke P, Pogatzki-Zahn EM, Zahn PK. Efficacy and safety of intraoperative dexmedetomidine for acute postoperative pain in children: A meta-analysis of randomized controlled trials. Paediatric Anaesthesia. 2013 Feb;23(2):170–9.
33. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: An updated guideline for reporting systematic reviews. Vol. 372, The BMJ. BMJ Publishing Group; 2021.
34. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JPA, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: Explanation and elaboration. Vol. 6, PLoS Medicine. 2009.
35. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: A revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. The BMJ. 2019;366.
36. Higgins J, Savović J, Page M, Elbers R, Sterne J. Chapter 8: Assessing risk of bias in a randomized trial. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch
