1
LIETUVOS SVEKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
VAIVA TIŠKUTĖ
PAGRINDINIAI TULŽIES PŪSLĖS AKMENLIGĖS RIZIKOS VEIKSNIAI,
SERGANTIEMS KEPENŲ CIROZE
BAIGIAMASISI MAGISTRO DARBAS
Darbo vadovė
Doc. Jolanta Šumskienė
KAUNAS
2019 m.
2
TURINYS
1. SĄNTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SĄNTRUMPOS ... 8
7. SĄVOKOS ... 9
8. ĮVADAS ... 10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1. Rizikos veiksniai ... 12
10.2. Tulžies pūslės akmenligės patogenezė ... 14
10.3. Tulžies pūslės akmenligės klinika ... 15
10.4. Tulžies pūslės akmenligės gydymas ... 15
10.5 Tulžies pūslės akmenligės įtaka kepenų cirozei ... 16
11. TYRIMO METODIKA ... 17
11.1 Tyrimo objektai ... 17
11.2 Tyrimo tipas ... 17
11.3 Tiriamųjų atranka ... 17
11.4 Tyrimo metodai ... 17
11.5 Duomenų analizės metodai ... 18
12. REZULTAI ... 19
12.1 Bendra charakteristika ... 19
12.2 Tulžies pūslės akmenligės paplitimas ... 20
12.3 Veiksniai lemiantys tulžies pūslės akmenų susidarymą ... 20
12.4 Kepenų cirozės trukmė ir tulžies pūslės akmenų susidarymas ... 27
12.5 Kepenų cirozės etiologija ir tulžies pūslės akmenų susidarymas ... 28
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 30
14. IŠVADOS ... 32
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 34
3
1. SĄNTRAUKA
Autorius: Vaiva Tiškutė
Darbo pavadinimas: Pagrindiniai tulžies pūslės akmenligės rizikos faktoriai sergantiems kepenų ciroze.
Tikslas: Ištirti tulžies pūslės akmenligės paplitimą tarp sergančiųjų kepenų ciroze ir įvertinti pagrindinius rizikos veiksnius.
Uždaviniai: Palyginti tulžies pūslės akmenligės pasireiškimo dažnį sergantiems kepenų ciroze ir kontrolinei grupei. Nustatyti ryšį tarp lyties, amžiaus, KMI, išsilavinimo, darbo, kepenų cirozės trukmės ir tulžies pūslės akmenligės manifestacijos, sergant kepenų ciroze ir palyginti su kontroline grupe. Išsiaiškinti kokios etiologijos kepenų cirozės metu (toksinė kepenų cirozė, kriptogeninė kepenų cirozė, virusinė B ir C kepenų cirozė, pirminis biliarinis cholangitas, metabolinė kepenų cirozė) dažniau pasireiškia tulžies pūslės akmenligė.
Metodika: Atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas. Duomenims rinkti sudarytas originalus klausimynas. 2018 m. birželio – 2019 m. kovo mėnesį vykdyta anoniminė anketinė apklausa. Apklausti LSMU KK Gastroentelogijos skyriaus pacientai, sergantys kepenų ciroze ir LSMU KK Radiologijos skyriaus pacientai, nesergantys kepenų ciroze. Analizuoti veiksniai: sergamumas kepenų ciroze ir tulžies pūslės akmenlige, kepenų cirozės etiologija ir trukmė, paciento amžius, lytis, KMI, išsilavinimas, darbas. Rezultatai: Tyrime dalyvavo 124 tiriamieji, 50 proc. sirgo kepenų ciroze ir 50 proc. priklausė kontrolinei grupei. Vyrai statistiškai reikšmingai dažniau serga kepenų ciroze (p=0,031). Kontrolinėje grupėje buvo 61,3 proc. moterų. Tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai 37,1 proc. ir 38,7 proc.; p=0,853). 18,8 proc. ciroze sergančioms moterims ir 23,4 kontrolinės grupės moterims nustatyta akmenligė (p=0,102). Bendras tiriamųjų amžiaus vidurkis 58,58 ± 13,769. <65 metų amžiaus grupėje 22 proc. sergančių ciroze ir >65 metų amžiaus grupėje 33,3 proc. kontrolinės grupės tiriamųjų turi akmenligę (p=0,009). 40-60 metų amžiaus pogrupyje 40,7 proc. sergančių ciroze ir >60 metų amžiaus pogrupyje 32,7 proc. kontrolinės grupės respondentų turi akmenligę (p=0,003). 19,7 proc. sergančių ciroze ir 21,1 proc. kontrolinės grupės tiriamųjų turi padidėjusį KMI ir tulžies pūslės akmenligę (p=0,839). 28,6 proc. tiriamųjų, turinčių pradinį išsilavinimą, serga ciroze ir akmenlige, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nėra (p=0,491). 27,6 proc. tiriamųjų, kurie dirba sėdimą darbą, serga kepenų ciroze ir turi akmenligę (p=0,000). >5 metus sergantiems kepenų ciroze pacientams, 62,5 proc. nustatoma tulžies pūslės akmenligė (p=0,020). Dažniausia kepenų cirozės priežastis – 45,2 proc. kriptogeninė. Moterys dažniau serga kriptogenine ciroze (53,8 proc.), o vyrai – kriptogenine (38,9 proc.), virusine (33,3 proc.),
4
statistiškai reikšmingo skirtumo nėra (p=0,065). Akmenligė dažniausiai nustatoma sergantiems pirmine biliarine (66,7 proc.), toksine ciroze (40 proc.), tačiau tai nėra statistiškai reikšminga (p=0,688).
Išvados: Tulžies pūslės akmenligės paplitimas kontrolinėje grupėje ir tarp sergančių kepenų ciroze yra panašus (atitinkamai 38,7 ir 37,1 proc.). Akmenligės paplitimas sergant kepenų ciroze nepriklauso nuo lyties, KMI, išsilavinimo, kepenų cirozė etiologijos, tačiau priklauso nuo amžiaus, darbo pobūdžio ir cirozės trukmės.
5
2. SUMMARY
Author: Vaiva Tiškutė
Title: The main risk factors of gallstones in patients with liver cirrhosis.
The aim of research: To investigate prevalence of gallstones in patients with liver cirrhosis ant to evaluate the main risk factors.
Goals of research: To compare gallbladder stones manifestation between patients with liver cirrhosis and control group. To determine correlation between gender, age, BMI (body mass index), education, work, duration of liver cirrhosis and prevalence of cholelithiasis in patients with liver cirrhosis and control group. To find out in which liver cirrhosis etiology (toxic liver cirrhosis, cryptogenic liver cirrhosis, viral B and C liver cirrhosis, primary biliary cholangitis, metabolic liver cirrhosis) more frequently gallbladder stones manifest.
Methods: Case-control study was performed. The original anonymous questionnaire was made to collect data. In 2018 june – 2019 march anonymous questionnaire was conduced. Patients of LHSU KC (Lithuanian Health and Science University Kauno Clinics) Gastroenterology department with liver cirrhosis and Radiology departments without liver cirrhosis was questioned. Analyzed factors: morbidity of liver cirrhosis ant cholelithiasis, etiology and duration of liver cirrhosis, age, gender, BMI, education, work.
Results: 124 participants attended in the study. 50% was with liver cirrhosis and 50% was in control group. Liver cirrhosis is more frequent in men (p=0,031). In control group was 61,3% women. There was no statistically significant diferrence in prevalence of cholelithiasis between liver cirrhosis and control group patients (37,1% and 38,7%; p=0,853). Gallbladder stones was prevalent in 18,8% women with cirrhosis and in 23,4% women in control group (p=0,102). Average age of participants was 58,58 ± 13,769. In <65 years group 22% patients with liver cirrhosis and >65 years group 33,3% respondents in control group had gallbladder stones (p=0,009). In 40,7% patients with liver cirrhosis on 40-60 years subgroup and in 32,7% control group patients in >60 years subgroup gallbladder stones occured (p=0,003). Gallstones and higher BMI had 19,7% patients with liver cirrhosis and 21,1% patient in control group (p=0,839). 28,6% of respondents with primary education had cirrhosis and gallstones, but statistically significant difference was not found (p=0,491). 27,6% participants with sedentary work had liver cirrhosis and cholelithiasis (p=0,000). Gallbladder stones was found in 62,5% patients with liver cirrhosis, which lasts >5 years (p=0,020). Most often etiology of liver cirrhosis was cryptogenic (45,2%). Most common cause of liver cirrhosis in women was cryptogenic (53,8%), in men – cryptogenic (38,9%), viral (33,3%). But statistically significant correlation was not found (p=0,065). Gallstones most
6
often was found in patients with primary biliary (66,7%), toxic liver cirrhosis (40%), but it was not statistically significant (p=0,688).
Conclusions: Prevalence of gallstones in patients with liver cirrhosis and controul group patients is similar (38,7% and 37,1%). Prevalence of cholelithiasis in patients with liver cirrhosis is not associated with gender, BMI, education, etiology of liver cirrhosis and it is associated with age, work and duration of liver cirrhosis.
7
3. PADĖKA
Noriu padėkoti savo darbo vadovei Doc. Jolantai Šumskienei už pagalbą rašant baigiamąjį magistro darbą ir Lekt. Daliai Mitraitei už pagalbą atliekant tiriamąją darbo dalį.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMINTETO LEIDIMAS
Gautas Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas 2018-06-22 (Nr. BEC-MF-443).
8
6. SĄNTRUMPOS
TPA – tulžies pūslės akmenligė KC – kepenų cirozė
HCV – virusinis hepatitas C HBV – virusinis hepatitas B
NSKL – nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga CD – cukrinis diabetas
UG tyrimas – ultragarsinis tyrimas
BMI (body mass index) – kūno masės indeksas KMI – kūno masės indeksas
LC – laparoskopinė cholecistektomija Proc. – procentai
P – patikimumo lygmuo Χ2 – chi kvadrato kriterijus
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos PB KC– pirminė biliarinė kepenų cirozė
KG – kontrolinė grupė
MELD (Model For End-Stage Liver Disease) balai – galutinės kepenų ligos sunkumo įvertinimo modelis.
9
7. SĄVOKOS
Ascitas – tai skysčio susikaupimas pilvaplėvės ertmėje. Cholecistektomija – tulžies pūslės pašalinimo operacija.
Diabetas – medžiagų apykaitos sutrikimo liga, kuriai būdinga gausus šlapimo išskyrimas, troškulys. Hemolizė – eritrocitų irimas ir hemoglobino išsiskyrimas iš jų.
Hepatomegalija – kepenų padidėjimas.
Hepatorenalinis sindromas – ūmus inkstų funkcijos pablogėjimas, kurį sukelia kepenų cirozė ar žaibinis hepatitas.
Hiperlipidemija – padidėjusi lipidų ar lipoproteinų koncentracija kraujyje. Hipersplenizmas – citopenija, kurią sukelia splenomegalija.
Hipertrigliceridemija – padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje. Koaguliopatija – būklė, kai sutrinka kraujo krešėjimo savybė.
Koma – sunki būklė, kuri pasireiškia sąmonės netekimu, refleksų išnykimu, sutrinkusiomis kitomis gyvybinėmis funkcijomis.
Metabolinis sindromas – medžiagų apykaitos sutrikimas, kuriam būdinga centrinio tipo nutukimas, hipertrigliceridemija, hipercholesterolemija, arterinė hipertenzija, hiperglikemija ir rezintentiškumas insulinui.
Portinė hipertenzija – padidėjęs kraujo spaudimas hepatinėje, vartų venos, sistemoje, kuria kraujas drenuojasi iš virškinimo organų į kepenis.
Sepsis – kraujo užkrėtimas, kurį sukelia pūliniai mikrobai.
Steatohepatitas – suriebėjusios kepenų ligos tipas, apibūdinamas kaip kepenų uždegimas kartu su riebalų kaupimusi kepenyse.
Steatozė – kepenų suriebėjimas.
Trombocitopenija – tai laikinas ar pastovus trombocitų kiekio sumažėjimas kraujyje, pasireiškiantis polinkiu kraujuoti.
10
8. ĮVADAS
Tulžies pūslės akmenys – tai tulžies pūslėje iš cholesterolio ir/ ar bilirubino susiformavusios dalelės [1]. Tulžies pūslės akmenligė (TPA) yra vienas dažniausių virškinamojo trakto sutrikimų [2, 3, 4]. Jos paplitimas įvairių autorių duomenimis svyruoja nuo 10% iki 20% bendrojoje populiacijoje [1, 3, 5]. Tulžies pūslės akmenų susidarymą lemia genetinių ir aplinkos veiksnių sąveika [2]. Dažniausi veiksniai lemiantys jų formavimąsi: nutukimas, moteriška lytis, vyresnis amžius, cukrinis diabetas, hiperlipidemija, alkoholio vartojimas, nėštumas [5, 6].
Kepenų cirozė (KC) – įvairių lėtinių kepenų ligų paskutinė stadija [7]. Kepenų cirozę dažniausiai sukelia virusiniai hepatitai, žalojantis alkoholio vartojimas, mišrūs veiksniai (alkoholis ir virusiniai hepatitai), kriptogeninė cirozė, autoimuninės ir metabolinės ligos, susijusios su antsvoriu, nutukimu [8, 9].
Mokslininkai įrodė, kad kepenų cirozė yra svarbus rizikos veiksnys lemiantis TPA susidarymą [10, 11, 13]. Nustatyta, kad sergantiems kepenų ciroze dažniau susiformuoja tulžies pūslės akmenys, nei bendrojoje populiacijoje [10, 13, 14]. TPA būdinga užsitęsusiai KC [15]. Jos paplitimas tarp sergančiųjų kepenų ciroze yra 25 – 30% [11, 13, 16]. Tai yra dvigubai daugiau nei bendrojoje populiacijoje. Tulžies pūslės akmenų susidarymas sergant kepenų ciroze priklauso nuo lyties, amžiaus, kepenų cirozės etiologijos, kūno masės indekso (KMI), kepenų ligos trukmės ir sunkumo. Sergant kepenų ciroze tulžies pūslės akmenligė lemia blogesnę prognozę [3].
Pažengusios kepenų cirozės atvejais vystosi trombocitopenija [7], kuri yra susijusi su didesne kraujavimo rizika [18]. Chirurginės procedūros sergantiems kepenų ciroze sukelia didesnį pavojų, nei sveikiems. Operacijos yra pavojingesnės esant ascitui, portinei hipertenzijai, hepatomegalijai [18]. Dažniausia chirurginė procedūra sergantiems KC yra cholecistektomija, sukelianti komplikacijas: kraujavimas operacijos metu, kepenų funkcijos nepakankamumas, inkstų funkcijos nepakankamumas, pooperacinės infekcijos, sutrikęs žaizdos gijimas. Nekontroliuojamas kraujavimas, sukeltas koagulopatijos ir portinės hipertenzijos, sepsis, inkstų disfunkcija, kepenų nepakankamumo pablogėjimas yra susiję su mirtingumu ir sergamumu [18]. KC sunkumas ir operacijos tipas padeda prognozuoti operacijos riziką ir išeitis [19].
11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas – ištirti tulžies pūslės akmenligės paplitimą tarp sergančiųjų kepenų ciroze ir įvertinti pagrindinius rizikos veiksnius.
Tyrimo uždaviniai:
1. Palyginti tulžies pūslės akmenligės pasireiškimo dažnį sergantiems kepenų ciroze ir kontrolinei grupei.
2. Nustatyti ryšį tarp lyties, amžiaus, KMI, išsilavinimo, darbo ir tulžies pūslės akmenligės manifestacijos, sergant kepenų ciroze ir palyginti su kontroline grupe.
3. Ištirti ryšį tarp kepenų cirozės trukmės ir tulžies pūslės akmenligės pasireiškimo sergant kepenų ciroze.
4. Išsiaiškinti kokios etiologijos kepenų cirozės metu (toksinė kepenų cirozė, kriptogeninė kepenų cirozė, virusinė B ir C kepenų cirozė, pirminis biliarinis cholangitas, metabolinė kepenų cirozė) dažniau pasireiškia tulžies pūslės akmenligė.
12
10.
LITERATŪROS ANALIZĖ
10.1 Rizikos veiksniai
Amžius
Dauguma atliktų tyrimų įrodo, kad amžius yra reikšmingas rizikos veiksnys tulžies pūslės akmenų formavimuisi. Manoma, kad ypatingai didelę reikšmę akmenų susidarymui turi >60metų amžius [17]. Taip pat buvo nustatyta, kad pacientai turintys pigmentinius akmenis yra vyresni, nei tie, kurie turi cholesterolinius: didžioji dalis vyresnių nei 70 metų pacientų, turėjo pigmentinius akmenis ir kepenų cirozė buvo stipriai susijusi su pigmentinių akmenų susidarymu. Kituose tyrimuose teigiama, kad tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančiųjų kepenų ciroze didėja priklausomai nuo amžiaus [10]. Taip pat nustatyta, kad amžius kartu su kepenų cirozę sukeliančiomis priežastimis, virusiniu hepatitu C, dideliu alkoholio vartojimu ir ypatingai virusiniu hepatitu B, didina akmenų formavimąsi [10]. Vyresnis amžiaus yra kaip nepriklausomas rizikos veiksnys TPA simptomų vystymesi sergant KC [14].
Lytis
Tulžies pūslės akmenys dažniau yra nustatomi moterims [17]. Tačiau buvo atlikti tyrimai, kuriose tulžies pūslės akmenligė žymiai dažniau pasireiškė vyrams, sergantiems kepenų ciroze, lyginant su kontrolinei grupei priklausančiais vyrais [6]. Kepenų ciroze sergantiems vyrams akmenligės simptomai pasireiškia rečiau, nei ciroze sergančioms moterims [14]. Kai kuriuose tyrimuose teigiama, kad didesnis tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančiųjų lėtinėmis kepenų ligomis nuo lyties nepriklauso [1, 16].
Genetiniai veiksniai
Šeiminė tulžies pūslės akmenligės anamnezė didina akmenų formavimosi tikimybę. Buvo atlikti tyrimai, tirtos šeimos ir nustatyta, kad 30% simptominės tulžies pūslės akmenligės etiologijos sudaro genetiniai veiksniai [20]. Taip pat teigiama, kad šeiminė akmenligės anamnezė padidina riziką atsirasti akmenligės simptomams tarp sergančiųjų kepenų ciroze [14].
Kepenų cirozės etiologija
Tulžies pūslės akmenligės paplitimas didėja su amžiumi sergant visų etiologijų kepenų cirozėmis [5]. Taip pat nustatyta, kad akmenligės paplitimas sergant ciroze priklauso nuo kepenų cirozės etiologijos [12].
Lėtinio alkoholio vartojimo sukelta kepenų cirozė. Įvairiuose tyrimuose alkoholio vartojimo reikšmė akmenų susidarymui yra prieštaringa. Kai kurie tyrimai rodo, kad alkoholio vartojimas padidina akmenų formavimosi riziką [15]. Kituose tyrimuose nustatyta, kad alkoholio vartojimas turi apsauginį
13
poveikį ir mažina akmenligės simptomų pasireiškimo riziką [21]. Tačiau visuose atliktuose tyrimuose nustatyta, kad alkoholio vartojimo sukelta kepenų cirozė, yra susijusi su padidėjusiu tulžies pūslės akmenligės paplitimu [15].
Lėtinės virusinės kepenų infekcijos. Lėtinė HCV infekcija yra pagrindinė kepenų cirozę sukelianti priežastis išsivysčiusiose šalyse [22]. Kai kuriuose retrospektyvinuose ir prospektyviniuose tyrimuose buvo įrodyta, kad susirgti tulžies pūslės akmenlige didesnę tikimybę turi pacientai, sergantys kepenų ciroze, kurią predisponavo lėtinis HCV [23, 24]. Didesnis akmenligės paplitimas tarp sergančiųjų kepenų ciroze, kurią sukėlė virusinis hepatitas C, nei virusinis hepatitas B ar alkoholio vartojimas [10]. Tačiau yra tyrimų, kuriuose teigiama, kad tik virusinio hepatito C sukelta kepenų cirozė yra susijusi su didesniu akmenligės paplitimu, o virusinio hepatito B ir alkoholio vartojimo sukelta kepenų cirozė – nesusijusi [5].
Nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga (NSKL). NSKL apibūdinama, kaip riebalų kaupimasis kepenyse, kai nevartojamas alkoholis ir vyksta įvairūs pokyčiai kepenyse – suriebėjusios kepenys, nealkoholinis steatohepatitas ir kepenų cirozė. Cholesterolinių tulžies pūslės akmenų formavimasis ir NSKL turi bendrus rizikos veiksnius: atsparumas insulinui, 2 tipo cukrinis diabetas, centrinio tipo nutukimas [5], hipertrigliceridemija ir metabolinis sindromas. Šie bendri rizikos veiksniai padidina cholesterolinių TPA paplitimą sergant NSKL [25]. Tyrimuose nustatyta, kad tulžies pūslės akmenligės paplitimas sergant NSKL auga didėjant kepenų fibrozės laipsniui. Moteriška lytis, prediabetas, diabetas, centrinio tipo nutukimas, vyresnis amžius ir metabolinis sindromas buvo ženkliai dažniau aptinkami NSKL sergantiems pacientams turintiems TPA [3].
Nutukimas ir 2 tipo cukrinis diabetas
Pilvinis (centrinio tipo) nutukimas, 2 tipo cukrinis diabetas ir hipertrigliceridemija yra rizikos veiksniai cholesterolinių akmenų formavimuisi bendrojoje populiacijoje. Taip pat jie yra nustatyti kaip nepriklausomi veiksniai, lemiantys akmenų formavimąsi, sergant kepenų ciroze [15].
Kepenų cirozės trukmė ir sunkumas
Tulžies pūslės akmenų formavimuisi turi reikšmės kepenų cirozės trukmė ir sunkumas [6, 15, 16, 17]. Nustatyta, kad pagrindinis veiksnys, lemiantis akmenligės susidarymą, sergant ciroze yra kepenų cirozės blogėjimo laipsnis [6]. Ilgą ligos trukmę lemia pažengusi kepenų cirozė [5, 15]. Dauguma autorių teigia, kad akmenligės paplitimas yra didesnis esant pažengusiai ligos stadijai: lyginant dekompensuotą ir kompensuotą [6, 13, 15, 16]. Tulžies pūslės akmenligės paplitimas ženkliai koreliuoja su kepenų fibrozės laipsniu [3]. Taip pat lyginant kompensuotą ir dekompensuotą cirozę reikšmingai skiriasi trukmė per kurią gali susidaryti akmenligė: atitinkamai >3metai ir <1 metai [16].
14
Dažniau sergantiems kepenų ciroze nustatomi juodieji pigmentiniai akmenys, nei cholesteroliniai akmenys [4, 6, 15]. Tai lemia selektyvus kalcio bilirubinato ir fosfato nusėdimas [6]. Kepenų cirozė yra pagrindinis rizikos veiksnys lemiantis pigmentinių akmenų susidarymą suaugusiems, nes sumažėja fosfolipidų, ypač cholesterolio sekrecija tulžyje [15]. Nedidelė dalis sergančiųjų ciroze turi cholesterolinius akmenis [25]. Sergant ciroze akmenų susidarymo rizika didėja esant pažengusiai kepenų ligai ir dažniausiai būna daugiaveiksnė [1, 12]. Pagrindiniai veiksniai lemiantys akmenų formavimąsi yra: tulžies sudėties pokyčiai, sustiprėjęs kristalų susidarymas ir sumažėjęs tulžies pūslės judrumas [12, 15].
Tulžies sudėties pokyčiai
1. Juodųjų pigmentinių akmenų susidarymo patogenezė. Juodieji pigmentiniai akmenys susidaro sterilioje tulžyje, persotintoje kalcio bilirubinato. Perpildymas atsiranda esant padidėjusiai nekonjunguoto bilirubino koncentracijai arba esant padidėjusiai laisvo jonizuoto kalcio koncentracijai tulžyje. Fiziologinėmis sąlygomis tulžyje randama nekonjunguoto bilirubino frakcija, kuri sudaro mažiau negu 1% bendro bilirubino kiekio. Jo koncentracijos padidėjimo priežastys: padidėjęs nekonjunguoto bilirubino išskyrimas dėl sutrikusios konjugacijos ar hemolizės; padidėjusi konjunguoto bilirubino hidrolizė tulžyje dėl padidėjusios beta-gliukuronidazės aktyvumo; sutrikęs tulžies rūgštėjimas dėl mucino hipersekrecijos, pasireiškiantis padidėjusi nekonjunguoto bilirubino jonizacija ir kalcio jonų nusodinimu; sumažėjęs bilirubinato anijonų tirpumas, esant sumažėjusiai tulžies druskos koncentracijai; sukeltas enterohepatinis nekonjunguoto bilirubino ciklas.
Didžioji dalis mechanizmų, lemiančių pigmentinių akmenų formavimąsi, būdingi kepenų cirozei. Didesnis hemolizės ir hipersplenismo paplitimas aptinkamas tarp sergančių kepenų ciroze ir turinčių tulžies pūslės akmenų, nei neturinčių [15].
2. Cholesterolinių akmenų formavimosi patogenezė sergant kepenų ciroze. Cholesteroliniai akmenys susidaro sergant kepenų ciroze, kurią sukelia virusinis C hepatitas ir nealkoholinė kepenų steatozė. Taip yra dėl cholesteroliu persotintos tulžies [10].
Sustiprėjęs kristalų susidarymas tulžyje
Cholesteroliniai ir pigmentiniai akmenys formuojasi ant matrikso, kuris sudarytas iš mucino glikoproteinų. Mucino hipersekrecija, sukelta tulžies pūslės sienelės uždegimo, vertinama kaip sustiprėjusi kristalizacija tulžyje pacientų, sergančių ciroze. Pažengusi kepenų liga yra susijusi su sumažėjusia apolipoproteino AI ir apo AII sekrecija (alkoholio vartojimo sukelta kepenų liga ir kitų etiologijų cirozė). Tai gali sustiprinti kristalų susidarymą ciroze sergančiųjų tulžyje, kai apo AI ir apo AII veikia kaip kristalizaciją slopinantys veiksniai [15].
15
Sumažėjęs tulžies pūslės judrumas lemia cholesterolinių akmenų formavimąsi, bet įtaka pigmentinių akmenų susidarymui išlieka neįrodyta [15]. Sumažėjęs tulžies pūslės kontraktiliškumas sergantiems kepenų ciroze proporcingai susijęs su kepenų ligos sunkumu ir yra svarbesnis pacientams sergantiems ciroze ir turintiems akmenligę, nei sergantiems ciroze ir neturintiems akmenligės [3]. Todėl tulžies pūslės stazė gali būti pagalbinis veiksnys lemiantis akmenų formavimąsi esant pažengusioms kepenų ligoms [15].
10.3 Tulžies pūslės akmenligės klinika
Asimptominė tulžies pūslės akmenligė
Daugumai pacientų, sergančių kepenų ciroze, tulžies pūslės akmenligė dažniausiai išlieka besimptomė visą gyvenimą ir retai reikalauja operacinio gydymo [6, 10]. Akmenys dažnai nustatomi atsitiktinai, atliekant pilvo echoskopijas, dėl kitų įvairių indikacijų. Epidemiologinėmis studijomis nustatyta, kad 70 – 80% akmenligių bendrojoje populiacijoje išlieka besimptomės. Apie 20% pacientų išsivysto simptomai ir komplikacijos per 5 – 20 metų po diagnozės nustatymo. Sergantiems kepenų ciroze tulžies pūslės akmenligė dažniausiai yra besimptomė, bet yra dažniau nustatoma atliekant periodinius kepenų UG tyrimus. Didesnė dalis cholecistektomijų yra atliekamos pacientams, sergantiems kepenų ciroze, nei bendrojoje populiacijoje. Simptomų ir komplikacijų išsivystymo rizika didėja sergant kepenų ciroze [15].
Simptominė tulžies pūslės akmenligė
Simptominė tulžies pūslės akmenligė nustatoma, kai atsiranda skausmas: priepuolinis, besitęsiantis, pastovus. Skausmas lokalizuojasi epigastriume arba po dešiniuoju šonkaulių lanku, yra intensyvus, trunka 15 – 30 minučių, plinta į nugarą ir dažnai atsiranda po valgio [15]. Nustatyta, kad sergant kepenų ciroze simptominės tulžies pūslės akmenligės pasireiškimas yra susijęs su vyresniu amžiumi, moteriška lytimi, teigiama tulžies pūslės šeimine anamneze [6, 14], kepenų cirozės trukme ir virusine etiologija [6, 10, 14]. Simptominės tulžies pūslės akmenligės sergant kepenų ciroze statistiškai reikšmingai rečiau pasireškia vyrams ir esant alkoholinei kepenų cirozės etiologijai [14]. Sergant ciroze simptominė akmenligė yra susijusi su didesniu mirtingumu ir sergamumu lyginant su bendrąja populiacija [19].
10.4 Tulžies pūslės akmenligės gydymas
Žinoma, kad sergant kepenų ciroze tulžies pūslės akmenligė dažniausiai būna asimptomė ir chirurginis gydymas yra taikomas retai. Tačiau, kai operacinis gydymas yra būtinas, tai šie pacientai turi
16
didesnę mirtingumo riziką lyginant su bendrąją populiacija [6, 19]. Taip pat nustatyta, kad mirtingumas didėja atliekant atviras cholecistektomijas, esant alkoholinės kilmės kepenų cirozei [14].
Stebėjimo taktika
Nustačius asimptomę tulžies pūslės akmenligę, sergant kepenų ciroze, pagrindinė gydymo rekomendacija tai – atidus stebėjimas. Esant pažengusiai kepenų ligai didėja operacijos rizika. Todėl tolimesnis tulžies pūslės akmenligės gydymas turi būti aptartas su pacientu [15].
Profilaktinė cholecistektomija
Profilaktinės cholecistektomijos bendrojoje populiacijoje nėra rekomenduojamos. Taip pat nėra rekomenduojamos ir sergantiems kepenų ciroze dėl padidėjusios komplikacijų rizikos. Atliekant pilvo operacijas dėl kitų patologinių būklių ir esant kompensuotai kepenų cirozei, galima kartu atlikti ir cholecistektomiją [15].
Laparoskopinė ir atvira cholecistektomija
Simptominė kepenų cirozė turi būti gydoma atliekant laparoskopinę cholecitektomiją (LC). Pacientams su pažengusia kepenų ciroze tulžies pūslės akmenligės komplikacijos turi būti gydomos neinvazinėmis arba minimaliai invazinėmis procedūromis [15]. Laparoskopinė cholecistektomija sergant kepenų ciroze lemia trumpesnę operacijos ir hospitalizacijos trukmę, greitesnį pasveikimą, sumažėjusį komplikacijų pasireiškimą [26]. Geriausi prognostiniai veiksniai laparoskopinės cholecistektomijos išeitims įvertinti yra Child-Pugh klasės ir MELD (Model For End-Stage Liver Disease) balai [27]. Pacientams su nepažengusia kepenų ciroze (Child-Pugh klasė A) LC yra susijusi su trumpesne operacija, mažesniu kraujo netekimu ir trumpesne hospitalizacija [28]. Pacientams, kurių cirozė pažengusi (Child-Pugh klasė C), yra didelė pooperacinių komplikacijų ir mirtingumo rizika. Tobulėjanti operacinė įranga, gerėjantis kepenų nepakankamumo gydymas, daugėjant chirurginių būdų, tokių kaip laparoskopinė cholecitektomija ir perkutaninė transhepatinė cholecitektomija, padidino intervencijų saugumą sergantiems kepenų ciroze [29].
10.5 Tulžies pūslės akmenligės įtaka kepenų cirozei
Įvairių komplikacijų (kraujavimas, koma ir hepatorenalinis sindromas) pasireiškimas sergant kepenų ciroze su tulžies pūslės akmenlige, ar be akmenligės yra panašus. Mirtinos išeitys rečiau buvo nustatomos sergantiems ciroze su akmenlige, nei be akmenligės. Taigi tulžies pūslės akmenligė nepasunkina kepenų cirozės eigos [6] ir nepakeičia išgyvenamumo sergant kepenų ciroze [14].
17
11.
TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo objektai
Pacientai, LSMUL KK Gastroenterologijos skyriuje gydyti dėl kepenų cirozės ir pacientai, tiriami LSMU KK Radiologijos klinikoje, nesergantys kepenų ciroze.
11.2 Tyrimo tipas
Atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas.
11.3 Tiriamųjų atranka
2018 m. birželio – 2019 m. kovo mėnesį atliktas atvejo kontrolės tyrimas. Pasirašius tiriamojo asmens sutikimo formą, apklausti LSMU KK Gastroentelogijos skyriaus pacientai, sergantys kepenų ciroze ir LSMU KK Radiologijos skyriaus pacientai, nesergantys kepenų ciroze. Tyrime dalyvavo 124 pacientų, iš jų 62 sergantys kepenų ciroze ir 62 nesergantys kepenų ciroze. Pacientai suskirstyti į dvi grupes.
Pirmoji grupė – tai pacientai gydomi gastroenterologijos skyriuje dėl kepenų cirozės.
Antroji grupė (kontrolinė) – tai atsitiktinai atrinkti pacientai, nesergantys kepenų ciroze, tiriami LSMUL KK Radiologijos klinikoje. Šiems pacientams, dėl įvairių priežasčių, buvo atliekamos pilvo organų echoskopijos.
11.4 Tyrimo metodai
Tyrimui vykdyti gautas LSMU Bioetikos centro leidimas (NR. BEC-MF-443). Duomenims rinkti sudarytas originalus anoniminis klausimynas, susidedantis iš 11 klausimų. Klausimyne vertinami veiksniai: sergamumas kepenų ciroze ir tulžies pūslės akmenlige. Kepenų cirozės etiologija ir trukmė. Paciento amžius, lytis, KMI, išsilavinimas, profesija ir sergamumas tulžies pūslės akmenlige.
18
11.5 Duomenų analizės metodai
Duomenys buvo analizuojami naudojant statistinės duomenų analizės programą IBM SPSS 25.0. Kiekybiniai duomenys, pateikti aritmetiniais vidurkiais su standartiniu nuokrypiu. Naudoti neparametriniai kriterijai. Norint palyginti ar tam tikras požymis tiriamųjų grupėse yra pasiskirstęs panašiai, buvo skaičiuojamas χ2 kriterijus. Rezultatai vertinami statistiškai reikšmingi, kai reikšmingumo lygmuo p < 0,05. Statistinės duomenų analizės rezultatai pateikti lentelėse ir diagramose.
19
12.
REZULTATAI
12.1 Bendra charakteristika
Tyrime dalyvavo 124 tiriamieji iš jų 51,6 proc. (n=54) moterų ir 48,4 proc. (n=60) vyrų. 37,9 proc. (n=47) respondentams nustatyta tulžies pūslės akmenligė, o 62,1 proc. (n=77) nenustatyta. 50 proc. (n=62) tiriamųjų serga kepenų ciroze ir 50 proc. (n=62) neserga (kontrolinė grupė).
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį
41,9 proc. (n=26) sergančių kepenų ciroze sudaro moterys, o 58,1 proc. (n=36) – vyrai. Vyrai statistiškai reikšmingai dažniau serga kepenų ciroze, nei moterys (p=0,031). 61,3 proc. (n=38) kontrolinės grupės tiriamųjų sudaro moterys, o 38,7 proc. (n=24) – vyrai.
* – p < 0,05 lyginat sergamumą kepenų ciroze tarp lyčių.
2 pav. Pasiskirstymas pagal lytį tiriamųjų grupėse
51,6 48,4 46 47 48 49 50 51 52 Vyrai Moterys D až ni s, p ro c. Lytis 58,1 * 38,7 41,9 61,3 0 10 20 30 40 50 60 70
Serga KC Kontrolinė grupė
D až ni s, p ro c. Tiriamųjų grupės Vyrai Moterys
20
12.2 Tulžies pūslės akmenligės paplitimas
37,1 proc. (n=23) sergančių kepenų ciroze, nustatyta tulžies pūslės akmenligė, o 62,9 proc. (n=39) nenustatyta. 61,3 proc. (n=38) kontrolinės grupės respondentų neserga tulžies pūslės akmenlige ir 38,7 proc. (n=24) – serga. Tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės grupės tiriamųjų yra panašus. Statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p=0,853).
3 pav. Tulžies pūslės akmenligės paplitimas tiriamųjų grupėse
12.3 Veiksniai lemiantys tulžies pūslės akmenų susidarymą
18,8 proc. (n=12) moterų ir 18,3 proc. (n=11) vyrų, sergančių kepenų ciroze turi tulžies pūslės akmenų, o 21,9 proc. (n=14) moterų ir 41,7 proc. (n=25) vyrų jų neturi. Kontrolinėje grupėje 23,4 proc. (n=15) moterų ir 15,0 proc. (n=9) vyrų turi TPA, o 35,9 proc. (n=23) moterų ir 25,0 proc. (n=15) vyrų jų neturi. Nors abiejose grupėse moterims dažniau nei vyrams nustatoma TPA, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p=0,102).
37,1 38,7 62,9 61,3 0 10 20 30 40 50 60 70
Serga KC Kontrolinė grupė
D až ni s, p ro c. Tiriamųjų grupės TPA Nėra TPA 18,3 41,7 15 25 18,8 21,9 23,4 35,9 0 10 20 30 40 50
KC su TPA KC be TPA KG su TPA KG be TPA
D až ni s, p ro c. Tiriamųjų grupės Vyrai Moterys
21
4 pav. Lyties ir TPA pasiskirstymas tiriamųjų grupėse
Bendras tiriamųjų amžiaus vidurkis 58,58 ± 13,769 (jauniausias respondentas buvo 19 metų, vyriausias – 95 metų). Moterų amžiaus vidurkis 58,11 ± 15,435, vyrų 59,08 ± 11,847. KC sergančių tiriamųjų amžiaus vidurkiai: moterų – 56,19 ± 10,012, vyrų – 55,06 ± 10,403. Kontrolinės grupės tiriamųjų amžiaus vidurkiai: moterų – 59,42 ± 18,263, vyrų – 65,13 ± 11,483.
Tiriamieji suskirstyti į dvi amžiaus grupes: mažiau 65 metų ir daugiau 65 metų. 33,9 proc. (n=42) tiriamieji yra jaunesni nei 65 metai, o 66,1 proc. (n=82) yra vyresni nei 65 metai.
5 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas amžiaus grupėse
<65 metų amžiaus grupėje: 22,0 proc. (n=18) sergančių KC turi TPA ir 37,8 proc. (n=31) neturi TPA; kontrolinėje grupėje – 12,2 proc. (n=10) tiriamųjų turi TPA ir 28,0 proc. (n=23) neturi TPA. >65 metų amžiau grupėje: 11,9 proc. (n=5) sergantys KC turi TPA ir 19,0 proc. (n=8) neturi TPA; kontrolėje grupėje – 33,3 proc. (n=14) turi TPA ir 35,7 proc. (n=15) neturi TPA. TPA tarp sergančių KC dažniau pasireiškia <65 metų amžiaus grupėje. O kontrolinėje grupėje TPA dažniau pasireiškia >65 metų amžiaus grupėje. Nustatyta, kad amžius yra rizikos veiksnys lemiantis tulžies pūslės akmenligės susidarymą sergant kepenų ciroze (p=0,009).
33,9 66,1 0 10 20 30 40 50 60 70 <65 >65 D až ni s , p ro c. Amžiaus grupės, m.
22
* – p < 0,05 lyginat amžiaus grupes.
6 pav. TPA pasiskirstymas pagal amžių tiriamosiose grupėse
Respondentai suskirstyti į tris amžiaus pogrupius: mažiau 40 metų, 40 – 60 metų ir daugiau kaip 60 metų. 8,1 proc. (n=10) yra jaunesni nei 40 metų, 47,6 proc. (n=59) priklauso 40 – 60 metų amžiaus grupei, o 44,4 proc. (n=55) – >60 amžiaus grupei.
7 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas amžiaus pogrupiuose
<40 metų amžiaus pogrupyje: visi KC sergantys neturi TPA (0 proc., n=0), 30,0 proc. (n=3) TPA nenustatyta; 50,0 proc. (n=5) kontrolės respondentų neturi TPA, 20,0 proc. (n=2) turi TPA. 40-60 metų amžiaus pogrupyje: 40,7 proc. (n=24) sergančių KC neturi TPA ir 27,1 proc. (n=16) turi TPA; 25,4 proc. (n=15) kontrolinės grupės tiriamųjų neturi TPA ir 6,8 proc. (n=4) turi TPA. >60 metų amžiaus pogrupyje: 21,8 proc. (n=12) sergančių KC neturi TPA ir 12,7 proc. (n=7) turi TPA; kontrolėje grupėje
22 * 11,9 37,8 19 12,2 33,3 * 28 35,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 <65 >65 Dažnis, proc.
KC su TPA KC be TPA KG su TPA KG be TPA
8,1 47,6 44,4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
<40 metų 40-60 metų >60 metų
D až ni s , p ro c. Amžiaus pogrupiai, m.
23
– 32,7 proc. (n=18) neturi TA ir 32,7 proc. (n=18) turi TPA. Tulžies pūslės akmenligė tarp sergančių KC dažniausiai pasireiškia 40 – 60 metų pogrupyje. O kontrolinėje grupėje TPA dažniau pasireiškia >60 metų pogrupyje. Nustatyta, kad amžius statistiškai reikšmingai lemia tulžies pūslės akmenligės susidarymą tarp sergančių kepenų ciroze (p=0,003).
* – p < 0,05 lyginat amžiaus pogrupius.
8 pav. TPA pasiskirstymas pagal amžių tiriamosiose grupėse
Tiriamieji vertinant pagal KMI buvo padalinti į dvi grupes: normalus KMI <25,5 kg/m2 ir
padidėjęs KMI >25,5 kg/m2. 38,7 proc. (n=48) respondentai turi padidėjusį KMI ir 61,3 proc. (n=76)
turi normalų KMI.
9 pav. Respondentų pasiskirstymas pagal KMI
0 27,1 * 12,7 30 40,7 21,8 20 6,8 32,7 * 50 25,4 32,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 < 40 40-60 >60 D až ni s, p ro c. Amžiaus pogrupiai, m. KG be TPA KG su TPA KC be TPA KC su TPA Normalus KMI 61,3 proc. (n=76) Padidėjęs KMI 38,7 proc. (n=48)
24
Lyginamas padidėjusį kūno svorį turinčių pacientų pasiskirstymas tarp kontrolinės grupės ir sergančių KC: 28,9 proc. (n=22) KC sergančių neturi TPA ir 19,7 proc. (n=15) turi TPA; kontrolinėje grupėje – 30,3 proc. (n=23) neturi TPA ir 21,1 proc. (n=16) turi TPA. Normalų kūno svorį turinčių pacientų pasiskirstymas tiriamųjų grupėse: 35,4 proc. (n=17) KC sergantys neturi TPA ir 16,7 proc. (n=8) turi TPA; kontrolinėje grupėje – 31,3 proc. (n=15) neturi TPA ir 16,7 proc. (n=8) turi TPA. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp KMI ir tulžies pūslės akmenligės paplitimo sergant KC nėra (p=0,839).
10 pav. TPA pasiskirstymas pagal KMI tiriamosiose grupėse
Pagal išsilavinimą tiriamieji buvo suskirstyti į 5 grupes: 5,6 proc. (n=7) pradinis, 6,5 proc. (n=8) pagrindinis, 47,6 proc. (n=59) vidurinis, 15,3 proc. (n=19) aukštasis neuniversitetinis, 25,0 proc. (n=31) aukštasis universitetinis.
11 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal išsilavinimą
16,7 19,7 35,4 28,9 16,7 21,1 31,3 30,3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Normalus KMI Padidėjęs KMI Dažnis, proc.
KC su TPA KC be TPA KG su TPA KG be TPA
5,6 6,5 47,6 15,3 25,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Pradinis Pagrindinis Vidurinis Aukštasis neuniversitetinis Aukštasis universitetinis D až ni s , p ro c. Išsilavinimas
25
Lyginamas išsilavinimas ir tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės grupės: pradinis – 28,6 proc. (n=2) sergančių KC turi akmenligę, 0 neturi TPA; 57,1 proc. (n=4) kontrolinės grupės tiriamųjų turi TPA ir 14,3 proc. (n=1) neturi TPA. Pagrindinis – 37,5 proc. (n=3) KC sergantys neturi TPA ir 25,0 proc. (n=2) turi TPA; kontrolinėje grupėje 25,0 proc. (n=2) neturi TPA ir 12,5 proc. (n=1) turi TPA. Vidurinis – 33,9 proc. (n=20) sergantys KC neturi TPA ir 20,3 proc. (n=12) turi TPA; kontrolinėje grupėje 30,5 proc. (n=18) neturi TPA ir 15,3 proc. (n=9) turi TPA. Aukštasis neuniversitetinis – 26,3 proc. (n=5) sergantys KC neturi TPA ir 15,8 proc. (n=3) turi TPA; kontrolinėje grupėje 31,6 proc. (n=6) neturi TPA ir 26,3 proc. (n=5) turi TPA. Aukštasis universitetinis – 35,5 proc. (n=11) KC sergantys neturi TPA ir 12,9 proc. (n=4) turi TPA; kontrolinėje grupėje 35,5 proc. (n=11) neturi TPA ir 16,1 proc. (n=5) turi TPA. Nors dažniausiai tulžies pūslės akmenligė tarp sergančių KC pasireiškė pradinį išsilavinimą turintiems pacientams, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p=0,491).
12 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal išsilavinimą tarp sergančių KC ir KG Tiriamieji pagal darbo pobūdį suskirstyti į keturias grupes: 37,1 proc. (n=46) pensininkai, 24,4 proc. (n=30) neįgalūs, 23,4 proc. (n=29) sėdimas darbas, 15,3 proc. (n=19) aktyvus darbas.
28,6 25 20,3 15,8 12,9 0 37,5 33,9 26,3 35,5 57,1 12,5 15,3 26,3 16,1 14,3 25 30,5 31,6 35,5 0 20 40 60 80 100 Pradinis Pagrindinis Vidurinis Aukštasis neuniversitetinis Aukštasis universiteninis Dažnis, proc. Iš si la vi ni m as KC su TPA KC be TPA KG su TPA KG be TPA
26
13 pav. Respondentų pasiskirstymas pagal darbo pobūdį
Lyginamas tulžies pūslės akmenligės pasiskirstymas šiose grupėse tarp sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės tiriamųjų: pensininkas – 21,7 proc. (n=10) sergančių KC neturi TPA ir 15,2 proc. (n=7) turi TPA, kontrolinėje grupėje 28,3 proc. (n=13) neturi TPA ir 34,8 proc. (n=16) turi TPA; neįgalūs – 63,3 proc. (n=19) sergančių KC neturi TPA ir 16,7 proc. (n=5) turi TPA, kontrolinėje grupėje 13,3 proc. (n=4) neturi TA ir 6,7 proc. (n=2) turi TPA; sėdimas darbas – 20,7 proc. (n=6) KC sergantys neturi TPA ir 27,6 proc. (n=8) turi TPA, kontrolinėje grupėje 48,3 proc. (n=14) neturi TA ir 3,4 proc. (n=1) turi TPA; aktyvus darbas – 21,1 proc. (n=4) KC sergantys neturi TPA ir 15,8 proc. (n=3) turi TPA, kontrolinėje grupėje 36,8 proc. (n=7) neturi TPA ir 26,3 proc. (n=5) turi TPA. Dažniausiai TPA pasireiškia tarp sergančių KC, kurie dirba sėdimą darbą (n=8, 27,6 proc.). Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp darbo pobūdžio ir sergamumo TPA sergant KC (p=0,000).
* – p < 0,001 lyginat darbo pobūdį.
14 pav. TPA pasiskirstymas pagal darbo pobūdį tiriamosiose grupėse
37,1 24,4 23,4 15,3 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Pensininkai Neįglūs Sėdimas darbas Aktyvus darbas
D až ni s , p ro c. Darbo pobūdis 15,2 16,7 27,6 * 15,8 21,7 63,3 20,7 21,1 34,8 6,7 3,4 26,3 28,3 13,3 48,3 36,8 0 20 40 60 80 100 Pensininkai Neįgalūs Sėdimas darbas Aktyvus darbas Dažnis, proc. D ar bo p ob ūd is
27
12.4 Kepenų cirozės trukmė ir tulžies pūslės akmenų susidarymas
Vidutiniškai tiriamieji kepenų ciroze serga – 4,11 ± 5,348 (trumpiausiai serga – 1 mėnuo, ilgiausiai serga – 26 metai). Pagal kepenų cirozės trukmę pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes: sergantys <1 metai – 35,5 proc. (n=22) tiriamieji, sergantys 1-5 metus – 38,7 proc. (n=24), sergantys >5 metus 25,8 proc. (n=16).
15 pav. Respondentų pasiskirstymas pagal KC trukmę
Šiose grupėse tiriamieji pagal lytį pasiskirstę: <1 metai – 26,9 proc. (n=7) moterų ir 41,7 proc. (n=15) vyrų; 1-5 metai – 30,8 proc. (n=8) moterų ir 44,4 proc. (n=16) vyrų; >5 metai – 42,3 proc. (n=11) moterų ir 13,9 proc. (n=5) vyrų. Moterų KC trukmė yra statistiškai reikšmingai ilgesnė, nei vyrų (p=0,041).
* – p < 0,05 lyginat kepenų cirozės trukmę.
16 pav. Pasiskirstymas pagal lytį ir KC trukmė
35,5 38,7 25,8 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
<1 metai 1-5 metai >5 metai
D až ni s , p ro c.
Kepenų cirozės trukmė, m.
41,7 44,4 13,9 26,9 30,8 42,3 * 0 10 20 30 40 50
<1 metai 1-5 metai >5 metai
D až ni s, p ro c. KC trukmė, m. Vyrai Moterys
28
<1 metus sergantys KC 81,8 proc. (n=18) neserga TPA ir 18,2 proc. (n=4) serga TPA. 1-5 metus sergantys KC 62,5 proc. (n=15) neturi TPA ir 37,5 proc. (n=9) turi TPA. >5metai sergantys KC 37,5 proc. (n=6) neturi TPA ir 62,5 proc. (n=10) turi TPA. Daugiausia pacientų, turinčių TPA, yra ilgiau kaip 5 metus sergančių KC grupėje (n=10, 62,5 proc.). Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp KC trukmės ir TPA susidarymo (p=0,020).
* – p < 0,05 lyginat kepenų cirozės trukmę.
17 pav. TPA paplitimas ir KC trukmė
12.5 Kepenų cirozės etiologija ir tulžies pūslės akmenų susidarymas
Pagal kepenų cirozės etiologiją respondentai suskirstyti į 4 pagrindines grupes: 24,2 proc. (n=15) toksinė KC, 25,8 proc. (n=16) virusinė KC, 45,2 proc. (n=28) kriptogeninė KC, 4,8 proc. (n=3) pirmininė biliarinė KC.
18 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal KC etiologiją
18,2 37,5 62,5 * 81,8 62,5 37,5 0 20 40 60 80 100
<1 metai 1-5 metai >5 metai
D až ni s, p ro c.
Kepenų cirozės trukmė, m.
KC su TPA KC be TPA 24,2 25,8 45,2 4,8 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Toksinė KC Virusinė KC Kriptogeninė KC PBKC
D až ni s , p ro c.
29
Nustatytas pasiskirstymas pagal lytį KC grupėse pagal etiologiją: toksinė KC – 19,2 proc. (n=5) moterų ir 27,8 proc. (n=10) vyrų; virusinė KC – 15,4 proc. (n=4) moterų ir 33,3 proc. (n=12) vyrų; kriptogeninė KC – 53,8 proc. (n=14) moterų ir 38,9 proc. (n=14) vyrų; PBKC – 11,5 proc. (n=3) moterų ir 0 proc. vyrų. Nors vyrams dažniau nei moterims buvo nustatyta toksinė ir virusinė KC, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas tarp lyties ir KC etiologijos nestebėtas (p=0,065).
19 pav. Pasiskirstymas pagal lytį ir KC etiologiją
Nustatytas tulžies pūslės akmenligės paplitimas sergant įvairios etiologijos kepenų ciroze: toksinė – 60,0 proc. (n=9) neturi TPA ir 40,0 proc. (n=6) turi TPA; virusinė – 62,5 proc. (n=10) neturi TPA, 37,5 proc. (n=6) turi TPA; kriptogeninė – 67,9 proc. (n=19) neturi TPA ir 32,1 proc. (n=9) turi TPA; pirminė bilijinė – 33,3 proc. (n=1) neturi TPA ir 66,7 proc. (n=2) turi TPA. Dažniausiai tulžies pūslės akmenys nustatyti tarp sergančių pirmine biliarine, toksine ir virusine KC, tačiau tai nėra statistiškai reikšminga (p=0,688).
20 pav. TPA paplitimas ir KC etiologija
27,8 33,3 38,9 0 19,2 15,4 53,8 11,5 0 10 20 30 40 50 60
Toksinė KC Virusinė KC Kriptogeninė KC PBKC
D až ni s, p ro c. KC etiologija Vyrai Moterys 40 37,5 32,1 66,7 60 62,5 67,9 33,3 0 20 40 60 80
Toksinė KC Virusinė KC Kriptogeninė KC PBKC
D až ni s, p ro c.
Kepenų cirozės etiologija
KC su TPA KC be TPA
30
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Nustatytas tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančių kepenų ciroze ir bendrojoje populiacijoje statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai 37,1 proc. ir 38,7 proc., p>0,05). Literatūros duomenimis tulžies pūslės akmenligės paplitimas išsivysčiusių šalių bendrojoje populiacijoje svyruoja tarp 10 – 20 proc. [5, 30], Europoje, Pietų ir Šiaurės Amerikoje apie 10 proc. [1]. Tai yra mažesnis paplitimas, nei gautas šiame tyrime. O tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančių kepenų ciroze, lyginant su kitų autorių duomenimis (paplitimas svyruoja tarp 23 – 31 proc.), yra mažesnis nei mūsų atliktame tyrime [13, 16]. Taip pat nustatyta, kad kepenų cirozė yra svarbus rizikos veiksnys, lemiantis tulžies pūslės akmenų [13], ypatingai pigmentinių, susidarymą [4, 11].
Ištirta, kad tulžies pūslės akmenligė dažniau pasireiškia moterims kontrolinėje grupėje ir sergant kepenų ciroze (atitinkamai 23,4 ir 18,8 proc.). Tačiau lyginant vyrus ir moteris sergančius kepenų ciroze akmenligės paplitimas skyrėsi nežymiai (atitinkamai 18,3 ir 18,8 proc.) ir statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p>0,05). Įvairių tyrimų duomenys šiuo klausimu skiriasi. Nustatyta, kad bendrojoje populiacijoje ir sergant kepenų ciroze moterims statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškia tulžies pūslės akmenligė [13]. Kituose tyrimuose teigiama, kad nepaisant didesnio tulžies pūslės akmenligės paplitimo tarp moterų, sergančių kepenų ciroze, vyriška lytis sergant ciroze yra didesnis rizikos veiksnys formuotis akmenligei lyginant su bendrąja populiacija [6, 12]. Taip pat yra autorių, kurie ištyrė, kad akmenų susidarymas sergant kepenų ciroze nuo lyties nepriklauso [1].
Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp amžiaus ir tulžies pūslės akmenų susidarymo sergant kepenų ciroze (p<0,05). Lyginant akmenligės paplitimą pagal amžių ištirta, kad kontrolinėje grupėje akmenligė dažniau susidaro vyresniems nei 60 metų grupėje, o tarp sergančių ciroze – 40 – 60 metų amžiaus grupėje. Kitų tyrimų duomenys lyginant akmenligės paplitimą tarp sergančių ciroze yra prieštaringi. Nustatyta, kad vyresnis amžius yra reikšmingas rizikos veiksnys akmenligės susidarymui sergant kepenų ciroze: > 57 metai [16] arba > 60 metų [17]. Taip pat nustatyta, kad akmenligės paplitimas statistiškai reikšmingai didėja su didėjančiu amžiumi abiejose lytyse sergant ciroze [13]. Tačiau yra autorių teigiančių, kad akmenligės susidarymas sergant ciroze nepriklauso nuo amžiaus [1, 6]. Amžius yra svarbus rizikos veiksnys akmenų susidarymui bendrojoje populiacijoje [6].
Tulžies pūslės akmenligės paplitimas buvo didesnis tarp tiriamųjų, turinčių padidėjusį kūno svorį, sergant kepenų ciroze ir kontrolinėje grupėje (atitinkamai 19,7 ir 21,1 proc.). Tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p>0,05). Kitų autorių duomenimis nutukimas yra svarbus rizikos veiksnys akmenligės susidarymui bendrojoje populiacijoje [6], tačiau sergant kepenų ciroze padidėjęs kūno svoris tulžies pūslės akmenligės susidarymui įtakos neturėjo [6].
31
Dažniausia kepenų cirozės priežastis – kriptogeninė (45,2 proc.). Toksinės ir virusinė cirozės paplitimas tarp tiriamųjų panašus (atitinkamai 24,2 ir 25,8 proc.). Moterims dažniau nustatyta kriptogeninė cirozė (53,8 proc.), o vyrams – kriptogeninė (38,9 proc.), virusinė (33,3 proc.) ir toksinė (27,8 proc.) cirozė. Lyginant su atliktais užsienio tyrimais etiologijos paplitimas skiriasi. Jie dažniausią kepenų cirozės priežastį nurodo virusinius hepatitus (80,62 proc.) [8]. Tik nedidelę dalį sudaro toksinė (5,68 proc.), mišrios etiologijos (4,95 proc.), kriptogeninė (2,93 proc.) ir autoimuninio hepatito (2,03 proc.) sukelta kepenų cirozė [8]. Moterims dažniau nustatoma kriptogeninės ir autoimuninės kilmės cirozė, o vyrams – virusinės, alkoholinės ir mišrios kilmės cirozė [8]. Šiame darbe nustatyta, kad tulžies pūslės akmenligė dažniau pasitaiko sergant biliarine, toksine ir virusine ciroze (atitinkamai 66,7, 40 ir 37,5 proc.), tačiau statistiškai reikšmingas ryšys nenustatytas (p>0,05). Užsienio autorių duomenimis akmenligės paplitimas tarp sergančių ciroze priklauso nuo cirozės etiologijos [6, 12]. Tačiau taip pat nustatyta, kad nėra statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp cirozės etiologijos ir akmenligės jaunesnių kaip 60 metų pacientų [5]. Ištirta, kad virusinis hepatitas C yra rizikos veiksnys akmenligės susidarymui sergant kepenų ciroze [5, 10, 12].
Ištirta, kad daugiausia tiriamųjų (38,7 proc.) yra grupėje, kurioje kepenų cirozės trukmė yra 1-5 metai. Taip pat nustatyta, kad akmenligės paplitimas sergant ciroze priklauso nuo cirozės trukmės (p<0,05). Akmenligės paplitimas didėja ilgėjant cirozės trukmei. Dažniausiai akmenligė pasireiškė tarp ilgiau nei 5 metus sergančių kepenų ciroze tiriamųjų (62,5 proc.). Kitų tyrimų duomenys skiriasi. Juose pažymima, kad dažniausiai (55,3 proc.) pacientų cirozės trukmė siekia 5 – 10 metų ir rečiau – <5 metai (39,3 proc.) [4]. Taip pat jie nurodo, kad tulžies pūslės akmenligės paplitimas sergant kepenų ciroze didėja ilgėjant cirozės trukmei [4]. Nustatyta, kad esant dekompensuotai kepenų cirozei, ilgesnė jos trukmė (3,5 metų) statistiškai reikšmingai lemia akmenligės pasireiškimą [16]. Kitų autorių duomenimis akmenligė dažniau nustatoma >5 metus sergantiems kepenų ciroze [4].
32
14.
IŠVADOS
1. Tulžies pūslės akmenligės pasireiškimo dažnis kontrolinėje grupėje ir tarp sergančių kepenų ciroze yra panašus (atitinkamai 38,7 ir 37,1 proc.). Lyginant akmenligės pasireiškimą šiose tiriamųjų grupėse statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p>0,05).
2. Akmenligės paplitimas tarp lyčių tiriamųjų grupėse reikšmingai nesiskyrė, nors moterims akmenligė nustatyta dažniau, nei vyrams (p>0,05). Vyrų ir moterų akmenligės paplitimas tarp sergančių ciroze buvo panašus (atitinkamai 18,3 ir 18,8 proc.). Kontrolinėje grupėje akmenligė dažniau pasireiškė moterims, nei vyrams (atitinkamai 23,4 ir 15 proc.).
Didžiausias tulžies pūslės akmenligės paplitimas, sergant ciroze, nustatytas <65 metų amžiaus grupėje (22 proc.). Kontrolinėje grupėje akmenligė dažniausiai nustatyta >65 metų amžiaus grupėje (33,3 proc.). Stebimas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp amžiaus ir akmenligės paplitimo sergant ciroze (p<0,05).
Nustatyta, kad (38,7 proc.) tiriamųjų turi padidėjusį KMI. Kontrolinėje grupėje esant padidėjusiam KMI akmenligė buvo dažniau paplitusi, nei tarp sergančių ciroze (atitinkamai 21,1 ir 19,7 proc.). Reikšmingo ryšio tarp akmenligės ir KMI nėra (p>0,05).
Nustatyta, kad tulžies pūslės akmenligės paplitimas, sergant kepenų ciroze, didėja mažėjant išsilavinimui. Kontrolinėje grupėje dažniausiai akmenligė nustatyta esant pradiniam išsilavinimui (57,1 proc.), tačiau statistiškai reikšmingas ryšys nenustatytas tarp išsilavinimo ir akmenligės paplitimo sergant ciroze (p>0,05).
Lyginant tiriamuosius pagal darbo pobūdį daugiausia buvo pensininkų (37,1 proc.). Akmenligė sergant ciroze dažniausiai nustatyta sėdimą darbą dirbantiems žmonėms (27,6 proc.), o kontrolinėje grupėje dažniausiai pensininkams (34,8 proc.). Stebimas statistiškai reikšmingas ryšys tarp darbo pobūdžio ir tulžies pūslės akmenligės pasireiškimo sergant kepenų ciroze (p<0,05).
3. Vidutiniška tiriamųjų kepenų cirozės trukmė – 4,11 ± 5,348. Tulžies pūslės akmenligė nustatyta tiriamiesiems, kurie ilgiau kaip 5 metus sirgo kepenų ciroze (62,5 proc.). Daugiau nei 5 metus trunkančia kepenų ciroze statistiškai reikšmingai dažniau sirgo moterys (42,3 proc., p<0,05). Ištirtas statistiškai reikšmingas ryšys tarp akmenligės paplitimo sergant kepenų ciroze ir cirozės trukmės (p<0,05).
4. Dažniausia tiriamųjų kepenų cirozės priežastis – kriptogeninė (45,2 proc.). Vyrams dažniau nei moterims buvo nustatyta toksinės (atitinkamai 27,8 ir 19,2 proc.) ir virusinės (atitinkamai 33,3 ir 15,4 proc.) kilmės cirozė, tačiau tai nėra statistiškai reikšminga (p>0,05). Tulžies pūslės akmenligė dažniausiai nustatyta sergant pirmine biliarine (66,7 proc.), toksine (40 proc.) ir virusine (37,5 proc.)
33
ciroze. Tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas tarp kepenų cirozės etiologijos ir akmenligės paplitimo nenustatytas (p>0,05).
34
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Tiderington E, Lee SP, Ko CW. Gallstones: new insights into an old story. F1000Res 2016 July 26;5:10.12688/f1000research.8874.1. eCollection 2016.
2. de Goede B, Klitsie PJ, Hagen SM, van Kempen BJ, Spronk S, Metselaar HJ, et al. Meta-analysis of laparoscopic versus open cholecystectomy for patients with liver cirrhosis and symptomatic cholecystolithiasis. Br J Surg 2013 January 01;100(2):209-216.
3. Nguyen KT, Kitisin K, Steel J, Jeyabalan G, Aggarwal S, Geller DA, et al. Cirrhosis is not a contraindication to laparoscopic cholecystectomy: results and practical recommendations. HPB (Oxford) 2011 March 01;13(3):192-197.
4. Quillin RC, Burns JM, Pineda JA, Hanseman D, Rudich SM, Edwards MJ, et al. Laparoscopic cholecystectomy in the cirrhotic patient: predictors of outcome. Surgery 2013 May 01;153(5):634-640.
5. Cheng Y, Xiong XZ, Wu SJ, Lin YX, Cheng NS. Laparoscopic vs. open cholecystectomy for cirrhotic patients: a systematic review and meta-analysis. Hepatogastroenterology 2012 September 01;59(118):1727-1734.
6. Koller T, Kollerova J, Hlavaty T, Huorka M, Payer J. Cholelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors. Scand J Gastroenterol 2012 February 01;47(2):197-203.
7. Lai SW, Ng KC. Risk factors for gallstone disease in a hospital-based study. South Med J 2002 December 01;95(12):1419-1423.
8. Chang TS, Lo SK, Shyr HY, Fang JT, Lee WC, Tai DI, et al. Hepatitis C virus infection facilitates gallstone formation. J Gastroenterol Hepatol 2005 September 01;20(9):1416-1421.
9. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, Asch SM, Goetz MB, Zeringue A, et al. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011 April 01;140(4):1188.e1.
10. Grodstein F, Colditz GA, Hunter DJ, Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of symptomatic gallstones in women: relation with oral contraceptives and other risk factors. Obstet Gynecol 1994 August 01;84(2):207-214.
11. Nakeeb A, Comuzzie AG, Martin L, Sonnenberg GE, Swartz-Basile D, Kissebah AH, et al. Gallstones: genetics versus environment. Ann Surg 2002 June 01;235(6):842-849.
12. Stromberg J, Hammarqvist F, Sadr-Azodi O, Sandblom G. Cholecystectomy in Patients with Liver Cirrhosis. Gastroenterol Res Pract 2015;2015:783823.
13. Rai R, Nagral S, Nagral A. Surgery in a patient with liver disease. J Clin Exp Hepatol 2012 September 01;2(3):238-246.
14. Li X, Wang Z, Wang L, Pan M, Gao P. Liver cirrhosis: a risk factor for gallstone disease in chronic hepatitis C patients in China. Medicine (Baltimore) 2017 June 01;96(26):e7427.
15. Butt Z, Hyder Q. Cholelithiasis in hepatic cirrhosis: evaluating the role of risk factors. J Pak Med Assoc 2010 August 01;60(8):641-644.
35
16. Acalovschi M. Gallstones in patients with liver cirrhosis: incidence, etiology, clinical and therapeutical aspects. World J Gastroenterol 2014 June 21;20(23):7277-7285.
17. Acalovschi M, Blendea D, Feier C, Letia AI, Ratiu N, Dumitrascu DL, et al. Risk factors for symptomatic gallstones in patients with liver cirrhosis: a case-control study. Am J Gastroenterol 2003 August 01;98(8):1856-1860.
18. Zhang Y, Liu D, Ma Q, Dang C, Wei W, Chen W. Factors influencing the prevalence of gallstones in liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2006 September 01;21(9):1455-1458.
19. Bini EJ, McGready J. Prevalence of gallbladder disease among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Hepatology 2005 May 01;41(5):1029-1036.
20. Acalovschi M, Buzas C, Radu C, Grigorescu M. Hepatitis C virus infection is a risk factor for gallstone disease: a prospective hospital-based study of patients with chronic viral C hepatitis. J Viral Hepat 2009 December 01;16(12):860-866.
21. Stroffolini T, Sagnelli E, Mele A, Cottone C, Almasio PL, Italian Hospitals' Collaborating Group. HCV infection is a risk factor for gallstone disease in liver cirrhosis: an Italian epidemiological survey. J Viral Hepat 2007 September 01;14(9):618-623.
22. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol 2013 March 01;58(3):593-608.
23. Wang X, Lin SX, Tao J, Wei XQ, Liu YT, Chen YM, et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China. World J Gastroenterol 2014 October 07;20(37):13546-13555. 24. Wiegand J, Berg T. The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis: part 1 of a series on
liver cirrhosis. Dtsch Arztebl Int 2013 February 01;110(6):85-91.
25. Conte D, Fraquelli M, Giunta M, Conti CB. Gallstones and liver disease: an overview. J Gastrointestin Liver Dis 2011 March 01;20(1):9-11.
26. Li X, Gao P. Hepatitis C Virus Infection Increases Risk of Gallstone Disease in Elderly Chinese Patients with Chronic Liver Disease. Sci Rep 2018 March 15;8(1):4.
27. Hussain A, Nadeem MA, Nisar S, Tauseef HA. Frequency of gallstones in patients with liver cirrhosis. J Ayub Med Coll Abbottabad 2014 September 01;26(3):341-343.
28. Fracanzani AL, Valenti L, Russello M, Miele L, Bertelli C, Bellia A, et al. Gallstone disease is associated with more severe liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One 2012;7(7):e41183.
29. Zhang FM, Chen LH, Chen HT, Shan GD, Hu FL, Yang M, et al. Hepatitis C Virus Infection Is Positively Associated with Gallstones in Liver Cirrhosis. Digestion 2016;93(3):221-228.
30. Coelho JC, Slongo J, Dambroski Silva A, Dudeque Andriguetto L, Ramos EJ, da Costa MA, et al. Prevalence of cholelithiasis in patients subjected to liver transplantation for cirrhosis. J Gastrointestin Liver Dis 2010 December 01;19(4):405-408.
36
16.
PRIEDAI
TIRIAMOJO ASMENS SUTIKIMO FORMA
Aš, ..., sutinku dalyvauti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto LSMU MF studentės Vaivos Tiškutės (tel.: 860440423, el.p.: [email protected]) magistriniame darbe: „Tulžies pūslės akmenligės paplitimas tarp sergančių kepenų ciroze“.
37 ANKETA 1. Lytis: Vyras Moteris 2. Gimimo data:_________________________ 3. Ūgis:________________________________ 4. Svoris:_______________________________ 5. KMI:________________________________
6. Kada pirmą kartą nustatyta kepenų cirozė?___________________________ 7. Kokia kepenų cirozės priežastis:
Toksinė Virusinė Metabolinė Kriptogeninė
Pirminis bilijarinis cholangitas 8. Koks jūsų išsilavinimas?
Pradinis Pagrindinis Vidurinis
Aukštasis neuniversitetinis (kolegija) Aukštasis
9. Kuo dirbate?__________________________ 10. Pažymėkite ligas, kuriomis sergate:
Cukrinis diabetas Virusinis hepatitas C Nesergu šiomis ligomis
11. Ar diagnozuota tulžies pūslės akmenligė? Taip
