LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
LABORATORINĖS MEDICINOS BIOLOGIJA ANTROS PAKOPOS STUDIJOS
Birutė Molytė
UŢDEGIMINIŲ RODIKLIŲ POKYČIŲ PACIENTAMS, KURIEMS NUSTATYTAS SISTEMINIS UŢDEGIMINIO ATSAKO SINDROMAS IR ĮTARIAMAS SEPSIS, ANALIZĖ
Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas doc. dr. Erika Skrodenienė
TURINYS
SANTRAUKA ... 3
SUMMARY ... 4
SANTRUMPOS ... 6
ĮVADAS ... 7
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 8
1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 9
1.1. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio samprata ... 9
1.2. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio patogenezė ... 10
1.3. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio epidemiologija ... 12
1.4. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio diagnostika ... 14
1.4.1. Veninio kraujo tyrimo rodikliai... 15
1.4.2. C reaktyvusis baltymas ... 18
1.4.3. Laktatai ... 19
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 20
2.1. Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka ... 20
2.2. Tyrimo metodai ... 20
2.2.1. Veninio kraujo tyrimas ir retikulocitų skaičiavimas hematologiniu analizatoriumi ... 20
2.2.2. C reaktyviojo baltymo koncentracijos nustatymas ... 22
2.2.3. Laktatų koncentracijos nustatymas ... 22
2.3. Duomenų analizės metodai ... 23
3. REZULTATAI ... 24
3.1. Tiriamųjų charakteristika ... 24
3.2. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio ryšys su lytimi ir amţiumi ... 24
3.3. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio rodiklių skirtumai ... 25
3.3.1. Veninio kraujo tyrimo ir retikulocitų rodiklių ryšys su diagnoze ... 25
3.3.2. C reaktyviojo baltymo ir laktatų koncentracijos ryšys su diagnoze ... 28
3.4. Nesubrendusių trombocitų frakcijos sąsajos su kitais uţdegiminiais rodikliais ... 28
4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 32
IŠVADOS ... 35
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 36
SANTRAUKA
Birutė MolytėUţdegiminių rodiklių pokyčių pacientams, kuriems nustatytas sisteminis uţdegiminio atsako sindromas ir įtariamas sepsis, analizė
Darbo tikslas – nustatyti uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių pokyčius pacientams, kuriems nustatytas sisteminis uţdegiminio atsako sindromas ir įtariamas sepsis.
Darbo uţdaviniai: 1) įvertinti sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio ryšį su lytimi ir amţiumi; 2) nustatyti uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių skirtumus tarp pacientų, kuriems nustatytas sisteminis uţdegiminio atsako sindromas ir kuriems nustatytas sepsis; 3) nustatyti uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių sąsajas su nesubrendusių trombocitų frakcija skirtingose tiriamųjų grupėse.
Tyrimo objektas: 133 pacientų, kuriems buvo įtariamas sepsis, duomenys, surinkti LSMUL Kauno klinikų Laboratorinės medicinos klinikoje.
Metodika: veninis kraujo tyrimas ir retikulocitų skaičiavimas hematologiniu analizatoriumi Sysmex XE-5000 (Sysmex Corporation, Kobe, Japonija) bei CRB ir laktatų koncentracijos nustatymas automatine sistema Synchron Unicel Dxc 800 (Beckman-Coulter Inc., Co. Clare, Airija).
Rezultatai: tiriamuosius sudarė 70 vyrų ir 63 moterys, iš jų 79 pacientai buvo SUAS ir 54 – sepsio grupėje. Tiriamosios moterys buvo vyresnės nei vyrai, o sepsio grupės pacientai – vyresni nei SUAS. Sepsio grupės pacientams nustatyta padidėjusi laktatų koncentracija ir sumaţėjęs trombocitų bei limfocitų kiekis. SUAS ir sepsio grupėse pacientams nustatyta atvirkštinė nesubrendusių trombocitų frakcijos koreliacija su trombocitų kiekiu. SUAS pacientų grupėje nesubrendusių trombocitų frakcija atvirkščiai taip pat koreliavo su monocitų, neutrofilų ir leukocitų kiekiais.
SUMMARY
Birute MolyteAnalysis of changes of inflammatory biomarkers for patients with systemic inflammatory response syndrome and suspected sepsis
Purpose of the study – determine changes of venous blood test and biochemical inflammatory biomarkers for patients with systemic inflammatory response syndrome and suspected sepsis.
Goals of the study: 1) assess link of systemic inflammatory response syndrome and sepsis with gender and age; 2) determine differences of venous blood test and biochemical inflammatory biomarkers between systemic inflammatory response syndrome and sepsis patients; 3) determine link between venous blood test and biochemical inflammatory biomarkers and immature platelet fraction in different subject groups.
Objective of the study: data of 133 patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and suspected sepsis collected in Hospital of Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas Clinics, Department of Laboratory Medicine.
Methodology: venous blood analysis and reticulocytes‘ count assessment with hematology analyzer Sysmex XE-5000 (Sysmex Corporation, Kobe, Japan) and CRP and lactate concentration‘ assessment with automated system Synchron Unicel Dxc 800 (Beckman-Coulter Inc., Co. Clare, Ireland).
Results: study included 70 male and 63 female patients, of them 79 were in SIRS and 54 – in sepsis group. Female patients were older than male, sepsis patients – older than SIRS. In group of sepsis patients were determined increased concentration of lactate and decreased platelet and lymphocyte count. In groups of SIRS and sepsis patients was determined inverse correlation of immature platelet fraction with platelet count. In group of SIRS patients was also determined inverse immature platelet fraction correlation with monocyte, neutrophil and leucocyte count.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
SANTRUMPOS
BASO CRB EO HCT HFR HGB IG IPF IRF LFR LYMPH MCH MCHC MCV MFR MONO MPV NEUT NRBC PCT PDW P-LCR PLT RBC RDW RET RET-He (q)SOFA SUAS WBC– bazofilai (angl. basophils)
– C reaktyvusis baltymas (angl. C reactive protein) – eozinofilai (angl. eosinophils)
– hematokritas (angl. hematocrit)
– stiprios fluorescencijos retikulocitai (angl. high fluorescence reticulocytes) – hemoglobinas (angl. hemoglobin)
– nesubrendę granuliocitai (angl. immature granulocytes)
– nesubrendusių trombocitų frakcija (angl. immature platelet fraction) – nesubrendusių retikulocitų frakcija (angl. immature reticulocytes fraction) – silpnos fluorescencijos retikulocitai (angl. low fluorescence reticulocytes) – limfocitai (angl. lymphocytes)
– vidutinis hemoglobino kiekis eritrocite (angl. mean corpuscular hemoglobin) – vidutinė hemoglobino koncentracija eritrocite (angl. mean corpuscular hemoglobin concentration)
– vidutinis eritrocitų tūris (angl. mean corpuscular volume)
– vidutinės fluorescencijos retikulocitai (angl. medium fluorescence reticulocytes) – monocitai (angl. monocytes)
– vidutinis trombocitų tūris (angl. mean platelet volume) – neutrofilai (angl. neutrophils)
– branduolėti eritrocitai/eritroblastai (angl. nucleated red blood cells) – prokalcitoninas (angl. procalcitonin); trombokritas (angl. plateletcrit) – trombocitų pasiskirstymo plotis (angl. platelet distribution width) – didelių trombocitų santykis (angl. platelet larger cell ratio) – trombocitai (angl. platelets)
– raudonosios kraujo ląstelės/eritrocitai (angl. red blood cells) – eritrocitų pasiskirstymo plotis (angl. red cell distribution width) – retikulocitai (angl. reticulocytes)
– retikulocitų hemoglobino ekvivalentas (angl. reticulocyte hemoglobin equivalent) – (skubusis) nuoseklus organų nepakankamumo įvertinimas (angl. (quick) sequential organ failure assessment)
– sisteminis uţdegiminio atsako sindromas (angl. systemic inflammatory response syndrome)
ĮVADAS
Sisteminis uţdegiminio atsako sindromas (SUAS) apibrėţia bendrą uţdegiminį procesą organizme. Ši būklė gali pasireikšti esant infekcijai, taip pat ir dėl kitų prieţasčių, pavyzdţiui, įvykus traumai, dėl nudegimų ar pankreatito (1). Sepsis – tai grėsmę gyvybei keliantis organų nepakankamumas, sukeltas sutrikusio organizmo atsako į infekciją (2).
Kasdieniame klinicistų darbe egzistuoja svarbus klinikinės ir laboratorinės diagnostikos poreikis diferencijuoti SUAS nuo sepsio bei kitų jo formų (3). Tiek SUAS, tiek sepsis gali pasireikšti panašiais klinikiniais simptomais, tačiau gydymas kiekvienai būklei skiriasi (4). Ankstyva diagnozė yra svarbi padidinti sepsinių pacientų išgyvenamumo tikimybę, laiku pradėti gydymą ir išvengti organų funkcijų praradimo. Klasikinė sepsio diagnostika remiasi uţdegiminio atsako poţymiais ir mikroorganizmų pasėlio tyrimu. Tačiau kultūros auginimas uţima laiko, taip pat negalima atmesti sepsio tikimybės nors tyrimas neigiamas, be to tyrimas nėra specifiškas SUAS (5). Atskirti sepsį nuo SUAS yra sunku, kol laukiama mikrobiologinio pasėlio rezultatų, todėl reikalingi kasdienėje praktikoje naudojami rodikliai, kurie padėtų nustatyti sisteminę infekciją (3). Tam gali būti pritaikyti veninio kraujo tyrimo tiek tradiciniai, tiek nauji rodikliai ir biocheminiai sepsio ţymenys.
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas:Įvertinti uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių pokyčius pacientams, kuriems nustatytas sisteminis uţdegiminio atsako sindromas ir įtariamas sepsis.
Darbo uţdaviniai:
1. Įvertinti sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio ryšį su paciento lytimi ir amţiumi. 2. Įvertinti uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių skirtumus tarp pacientų,
kuriems nustatytas sisteminis uţdegiminio atsako sindromas ir kuriems nustatytas sepsis. 3. Nustatyti uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių sąsajas su nesubrendusių
1. LITERATŪROS APŢVALGA
1.1. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio samprataInfekcija yra patologinis procesas, sukeltas patogeniškų ar potencialiai patogeniškų mikroorganizmų invazijos į įprastai sterilius organizmo audinius, skysčius ar kūno ertmes. Organizmo atsakas į infekciją daţniausiai būna adekvatus sukėlėjui, tiek kiek reikia jam sunaikinti. Tačiau kartais infekcija susijusi su nevaldomu organizmo atsaku, dėl kurio vystosi sepsis (6).
Pirmą kartą klinikinis sepsio apibrėţimas sudarytas 1991 metais Čikagoje vykusioje konsensuso konferencijoje. Šios konferencijos tikslas buvo suvienodinti ir apibrėţti terminus naudojamus sepsiui ir jo pasekmėms apibūdinti. Sukurtas naujas terminas „sisteminis uţdegiminio atsako sindromas (SUAS)“ ir apibrėţti jo diagnostiniai kriterijai, skirti sepsiui įtarti. Taip pat priimti sunkaus sepsio ir sepsinio šoko apibrėţimai sepsio eigai apibūdinti (1).
SUAS apibrėţia bendrą uţdegiminį procesą organizme nepriklausomai nuo jo prieţasties. Ši būklė gali pasireikšti esant infekcijai, bet taip pat ir dėl kitų prieţasčių, pavyzdţiui, įvykus traumai, dėl nudegimų, pankreatito. Būdingi poţymiai yra kūno temperatūros pokytis (>38°C arba <36°C), širdies susitraukimų daţnio padidėjimas (>90 kartų/min), kvėpavimo daţnio padidėjimas (>20 kartų/min arba PaCO2 <32 mmHg) ir leukocitų pokytis (>12×109/l ar <4×109/l, ar >10 proc. lazdelinių neutrofilų). SUAS priskirti kriterijai yra itin jautrūs ir padeda atpaţinti visus pacientus su pasireiškusiu uţdegiminiu atsaku. Pirmasis sepsio apibrėţimas buvo paremtas SUAS terminu. Sepsiu rekomenduota vadinti SUAS, išsivysčiusį dėl infekcijos (1 pav.) (1,7).
1 pav. Sisteminio uždegiminio atsako sindromo, sepsio ir infekcijos tarpusavio ryšys (Bone et al., Chest, 1992 (1))
1.2. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio patogenezė
SUAS būdingi pokyčiai atsiranda įvykus sisteminei įgimto imuninio atsako aktyvacijai, nepriklausomai nuo prieţasties. Ją sukelti gali lokali ar sisteminė infekcija, taip pat kitos neinfekcinės prieţastys (8). Sepsio išsivystymo prieţastimi yra laikoma infekcija, kuri tampa nekontroliuojama. Sepsinė infekcija gali būti bet kokios infekcijos, chirurginių procedūrų ar traumos komplikacija (9). Daţniausiai sepsį sukelia bakterinės infekcijos, rečiau virusinės ar grybelinės infekcijos (6). Pagal infekcijos lokalizaciją pirmauja plaučių, po to pilvo ir kraujo sepsinės infekcijos (10).
SUAS patogenezė apima įgimto ir įgyto imuniteto atsako uţdegimą skatinančius ir slopinančius procesus. Infekcijos atveju įgimto imuniteto ląstelės (neutrofilai ir makrofagai) atpaţįsta patogenų paviršiaus antigenus ir aktyvuoja imuninį atsaką. Jį sudaro citokinų kaskadų, krešėjimo faktorių, ūmios fazės baltymų ir streso hormonų sąveikos. Įprastomis sąlygomis šie procesai yra subalansuoti ir išlaiko uţdegiminį procesą lokalizuotą. Panašų įgimto imuniteto atsaką sukelia ir ląstelių paţeidimas įvykus traumai, dėl nudegimų, išemijos, pankreatito ar chirurginės intervencijos.
Uţdegimo skatinimas pradţioje yra intensyvesnis nei jo slopinimas, kadangi jis pasireiškia pirmiau. Jis dominuoja 2–4 dienas, kol atsiranda atsakomasis uţdegimą slopinantis atsakas. Lokalus uţdegiminis atsakas pereina į sisteminį, kai uţdegimo skatinimas perdėtai sustiprėja ir atsiranda imuninis disbalansas. Imuninio atsako procesams virtus sisteminiais, tai yra, apimančiais visą organizmą, vyksta masiška citokinų gamyba (11).
Sepsio patogenezė apima lokalios infekcijos perėjimą į sisteminę infekciją, jos progresavimą ir sepsinio šoko išsivystymą. Pagrindiniai paţeidimai vystosi kraujagyslių sistemoje, kurie lemia dauginio organų nepakankamumo vystymąsi (10). Infekcijos perėjimas į sisteminę infekciją ir SUAS, tai yra, imunologinio balanso sutrikdymas, yra siejamas su sepsio pradţia (7). Sutrikęs organizmo atsakas į infekciją tampa ţalingas, o jo vystymasis tampa sunkiai nuspėjamas. Prasideda nepertraukiamas imuninės sistemos aktyvavimas (12). Svarbūs uţdegimo ir hemostazės procesai, kurie sepsio atveju stiprina atsaką į infekciją. Uţdegimas sukelia hemostazės aktyvaciją, aktyvinami visi jos komponentai – kraujagyslių endotelio ląstelės, trombocitai, plazmos krešėjimo kaskada ir fibrinolizinis aktyvumas. Tuo tarpu hemostazė teigiamu grįţtamuoju ryšiu veikia uţdegiminį aktyvumą. Nevaldoma uţdegimo sukelta hemostazė siejama su ligos sunkumo laipsniu, kadangi šie procesai prisideda prie ligos progresavimo (13).
Sutrikęs organizmo atsakas apima ne tik perdėtai sustiprėjusį uţdegiminį atsaką, sutrikusią hemostazę, bet ir imuninės sistemos slopinimą. Sumaţėja limfocitų dėl vykstančios apoptozės ir susilpnėja uţdegimą skatinančių citokinų gamyba (12). SUAS dėl neinfekcinių prieţasčių progresuoja tokiu pačiu būdu kaip sepsis, taip pat gali vystytis imunosupresija, kuri padidina infekcijos tikimybę (11).
Paskutinis sepsio patogenezės etapas yra organų nepakankamumo išsivystymas (7). Sepsiui progresuojant, vystosi koagulopatija, formuojasi fibrino krešuliai, sutrinka deguonies pernešimas į ląsteles ir audinius (13). Paveikiamos kepenys, daţna komplikacija yra ūmus inkstų nepakankamumas. Sisteminė endotelio disfunkcija sutrikdo hematoencefalinį barjerą, gali pasireikšti perivaskulinė edema, encefalopatija (10). Sepsis gali greitai pereiti į sepsinį šoką ar daugybinį organų nepakankamumą, jei laiku nenustatomas ir tinkamai negydomas (6).
1.3. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio epidemiologija
Pasaulyje trūksta populiaciniu lygiu atliktų sepsio paplitimo tyrimų, daugelis atliktų tyrimų yra nepakankamai išsamūs. Sergamumo sepsiu statistika daugiausiai sudaroma iš aukšto ekonominio išsivystymo šalių duomenų, trūksta informacijos apie ţemo ir vidutinio ekonominio išsivystymo šalis. Duomenys daţniausiai yra analizuojami retrospektyviai iš ligoninių duomenų bazių (16). Sepsio epidemiologinių tyrimų pasaulyje yra atlikta daugiau nei SUAS (17).
Globalaus sergamumo sepsiu tyrimas, atliktas 2016 metais ir apimantis laikotarpį nuo 1979 sausio iki 2015 geguţės, rodo, kad pasaulyje vidutiniškai galėtų būti 31,5 milijonų sepsio atvejų per metus ir 5,3 milijonų mirties atvejų nuo sepsio. Tačiau tikrasis skaičius gali būti gerokai didesnis, kadangi metaanalizei atrinkti tyrimai buvo tik iš aukšto ekonominio išsivystymo šalių – JAV, Vokietijos, Australijos, Taivano, Norvegijos, Ispanijos ir Švedijos. Iš analizuotų duomenų bendras sergamumas sepsiu siekė apie 288 atvejus/100000 gyventojų, o sunkiu sepsiu – 148 atv./100000 gyv.. Mirtingumas nuo sepsio buvo 17 proc., sunkaus sepsio – 26 proc. (16). Vokietijos ligoninėse sergamumo sepsiu, sunkiu sepsiu ir sepsiniu šoku atvejų 2007–2013 metais padaugėjo nuo 256 iki 335 atv./100000 gyv. per metus. Mirtingumas sumaţėjo nuo 27 iki 24,3 proc. tuo pačiu laikotarpiu (18). JAV sunkaus sepsio atvejų skaičius 1979–2000 metais išaugo maţdaug nuo 83 iki 240 atv./100000 gyv.. Švedijoje 2005 metais sergamumas sunkiu sepsiu, priklausomai nuo naudotų diagnostikos kriterijų, svyravo tarp 130–430 atv./100000 gyv. (19).
atvejų didėjimui (18). Tuo tarpu mirtingumas nuo sepsio maţėja, tai gali būti susiję su pagerinta diagnostika, ankstesnio gydymo antibiotikais paskyrimu įtariant sepsį. Tačiau absoliutus mirčių nuo sepsio skaičius auga kartu su sergamumu (19). Remiantis Higienos instituto sveikatos statistika, Lietuvoje 2001–2017 metais sergamumas sepsiu išaugo nuo 9 iki 184 atv./100000 gyv. per metus (20). Mirtingumas tuo pačiu laikotarpiu padidėjo nuo 1,35 iki 10,5 atv./100000 gyv. per metus (2 pav.) (21).
2 pav. Susirgimų sepsiu ir nuo sepsio mirusių asmenų skaičius Lietuvoje 2001–2017 metais (grafikas sudarytas remiantis Higienos instituto sveikatos statistika (20,21))
Vienas iš didesnių SUAS epidemiologinių tyrimų buvo atliktas 2007–2010 metais iš apsilankymų JAV skubios pagalbos skyriuose duomenų. SUAS atvejai suskirstyti į kategorijas pagal prieţastis, tai infekcija, pankreatitas, nudegimai, išemija, trauma, hemoragija, toksinai, anafilaksija arba kitos prieţastys. Suaugusiųjų, patekusių į skubios pagalbos skyrių, vidutinis SUAS atvejų skaičius per metus buvo 16,6 milijonai, tai 17,8 proc. visų apsilankymų skubios pagalbos skyriuose atvejų. Didţioji dalis diagnozuotų SUAS atvejų buvo dėl neįvardintų kitų prieţasčių (56 proc.), antroje vietoje buvo SUAS, kilęs dėl infekcijos (26 proc.) (17). Lietuvoje 2001–2017 metais uţregistruotų SUAS ir mirties nuo SUAS atvejų skaičius yra bendrai įtrauktas į klasifikaciją „Simptomai, poţymiai ir nenormalūs klinikiniai bei laboratoriniai radiniai, neklasifikuojami kitur“ kartu su sunkaus sepsio, sepsinio šoko ir kitomis diagnozėmis (20,21).
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 20012002200320042005200620072008200920102011201220132014201520162017 At ve jų sk aičiu s 100000 gyve n toj ų Metai
1.4. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio diagnostika
Egzistuoja svarbus klinikinės ir laboratorinės diagnostikos poreikis diferencijuoti SUAS ir sepsį bei jo formas (3). Tiek SUAS, tiek sepsis gali pasireikšti panašiais klinikiniais simptomais, tačiau gydymas kiekvienai būklei skiriasi (4). Sepsio diagnostika yra sudėtinga dėl jam būdingo plataus spektro nespecifinių poţymių ir simptomų (22). Klasikiniai sepsio poţymiai, kaip hipotermija, leukocitozė/leukopenija, tachikardija, hipotenzija apima labai platų spektrą pacientų ir tai sukelia sunkumų apibrėţti sepsio diagnostinius algoritmus, kurie būtų universaliai pritaikomi. Sepsio patofiziologija yra pagrindinė problema, kliudanti tiksliai įvardinti sepsio simptomus. Sepsis nėra diagnozė, kurią apibūdina konkretūs poţymiai ir ją aptikti reikalingi konkretūs tyrimai, didelę svarbą šiuo atveju turi gaunamų rezultatų interpretacija (11). Ankstyva diagnozė yra svarbi padidinti pacientų, kuriems nustatytas sepsis, išgyvenamumą, laiku pradėti gydymą ir išvengti organų funkcijų praradimo (5). Taip pat tiksli diagnozė ir gydymo paskyrimas padėtų sumaţinti nereikalingą antibiotikų terapijos skyrimą, taigi maţintų išlaidas ir prisidėtų prie mikroorganizmų atsparumo antibiotikams maţinimo (23).
Klasikinė sepsio diagnostika remiasi uţdegiminio atsako poţymiais ir mikroorganizmų pasėlio tyrimu. Didelis trūkumas, jog kultūros auginimas uţima laiko, taip pat negalima atmesti sepsio tikimybės nors tyrimas neigiamas, be to tyrimas nėra specifiškas SUAS (5). P. Povoa ir kolegų atliktame tyrime (2011) iš 891 paciento, kuriems diagnozuotas sepsis, teigiamas pasėlis buvo tik 40 proc. (24), A. Sorsa tyrime (2018) iš 303 sepsio naujagimiams atvejų – teigiami tik 29,3 proc. kraujo pasėliai (25).
Atskirti sepsį nuo SUAS yra sunku, kol laukiama mikrobiologinio pasėlio rezultatų, todėl reikalingi kasdienėje praktikoje naudojami rodikliai, kurie padėtų nustatyti sisteminę infekciją (3). C. Pierrakos ir J.L. Vincent (2010) atlikta metaanalizė parodė, kad egzistuoja didelė sepsio bioţymenų įvairovė, kuri susijusi su sudėtinga sepsio patogeneze. Iš sepsio diagnostikai skirtų bioţymenų, daugiausiai tyrinėjami yra ūmios uţdegimo fazės baltymai, taip pat nemaţai citokinų. Plačiausiai aprašyti yra C reaktyvusis baltymas (CRB) ir prokalcitoninas (PCT) (22). Kita metaanalizė (2016), kurioje vertinti sepsio diagnostikos bioţymenys, patvirtino, kad plačiausiai tiriami sepsio bioţymenys yra CRB, PCT ir interleukinas 6. Atlikti tyrimai ieško bioţymenų, kurie pasiţymėtų dideliu jautrumu ir specifiškumu, būtų nustatomi ankstyvose sepsio stadijose, o jų ištyrimas būtų lengvai prieinamas, pigus ir greitas (5). Efektyvesnei sepsio diagnostikai yra siūloma kombinuoti sepsio bioţymenis (22).
naudojamų bioţymenų tiksli paskirtis nėra apibrėţta (22). Be to bioţymenų tyrimai turi būti derinami su ligonio anamneze, simptomais ir kitais atliekamais tyrimais (5).
Dabartiniai rekomenduojami sepsio diagnostikos kriterijai yra paremti nuoseklaus organų nepakankamumo įvertinimo (SOFA) ir skubiosios SOFA (qSOFA) balų sistemomis (2). Tuo tarpu SUAS diagnostika išliko nepakitusi nuo jos sudarymo (1 lentelė) (1).
1 lentelė. Rekomenduojami sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir sepsio diagnostikos kriterijai (Bone et al., Chest, 1992 (1); Singer et al., Jama, 2016 (2))
Sisteminis uţdegiminio atsako sindromas, kai ≥2 balai: Kiekvienas rodiklis – 1 balas:
1. Temperatūra >38°C arba <36°C 2. Širdies susitraukimų daţnis >90/min
3. Kvėpavimo daţnis >20/min arba PaCO2 <32 mmHg
4. WBC >12×109/l ar <4×109/l, ar >10 proc. lazdelinių neutrofilų Sepsis, kai ≥2 balai SOFA:
qSOFA (vertinama įtariant infekciją) SOFA (vertinama, kai ≥2 balai qSOFA) Kiekvienas rodiklis – 1 balas:
1. Sistolinis kraujo spaudimas ≤100 mmHg 2. Kvėpavimo daţnis ≥22 kartai/min 3. Pakitusi sąmonė
Sistemų rodikliai vertinami 0–4 balais*: 1. Kvėpavimas (PaO2/FiO2)
2. Krešėjimas (PLT) 3. Kepenys (bilirubinas)
4. Kraujagyslių sistema (MAP ir katecholaminų dozės) 5. CNS (Glasgow komos skalė)
6. Inkstai (kreatininas, paros šlapimo kiekis) *balų intervalus ţr. priedas Nr. 1, skliausteliuose nurodytas vertinamas rodiklis;
CNS – centrinė nervų sistema, FiO2 – įkvepiamo oro deguonies koncentracija, MAP – vidutinis arterinis kraujo spaudimas, PaCO2 – dalinis CO2 slėgis, PaO2 – dalinis O2 slėgis, PLT – trombocitai, WBC – leukocitai
1.4.1. Veninio kraujo tyrimo rodikliai
ląsteles įvertina dar tiksliau, nustato nesubrendusių ląstelių populiacijas, kurios svarbios įvertinti kraujo ląstelių regeneracijos efektyvumą (27).
Sepsio diagnostikai RBC rodikliai turi maţai reikšmės, nors anemija yra daţna pacientams, sergantiems sepsiu. Sepsio uţdegiminis atsakas ir oksidacinis stresas gali sukelti eritropoezės slopinimą, aktyvuoti RBC apoptozę ir fagocitozę, nulemti sumaţėjusią RBC gyvavimo trukmę (28). Sumaţėjusi RBC produkcija ir aktyvi destrukcija lemia hemoglobino (HGB) koncentracijos (g/l) sumaţėjimą. HGB rodiklį galima pritaikyti dėl sepsio sutrikusio audinių aprūpinimo deguonimi įvertinimui ir transfuzijų paskyrimui (29). Kiti rodikliai, kaip RBC koncentracija, vidutinis eritrocitų tūris (MCV) ir vidutinis HGB kiekis eritrocituose (MCH) nėra reikšmingi sepsio diagnostikai (26). Kaip prognozinis rodiklis gali būti pritaikytas eritrocitų pasiskirstymo plotis (RDW). RDW yra išskaičiuojamas rodiklis, kuris atspindi RBC pasiskirstymą pagal dydį, išreiškiamą kaip RBC tūrio variacijos koeficientas (RDW-CV) arba standartinis pasiskirstymas (RDW-SD). Tai potencialus rodiklis sunkaus sepsio arba sepsinio šoko pacientų išgyvenamumui prognozuoti, jis siejasi su uţdegimo laipsniu (28,30).
Sepsio diagnostikai yra naudojama WBC koncentracija (×109/l), rutiniškai tiriama laboratorijose. WBC skaičiaus pokyčiai, t.y., leukopenija arba leukocitozė, yra laikomi tradiciniais infekcijos ir uţdegimo rodikliais, nors jiems trūksta jautrumo ir specifiškumo (25). Atlikta tyrimų, kurie rodo, kad pacientams, kuriems išsivystė sepsis, nustatytas reikšmingas WBC padidėjimas (31,32), naujagimių sepsio atvejais patikimas WBC pokytis nustatomas ~30 proc. pacientų, dominuoja leukocitozė (25,33). Nepaisant to, daţniausiai WBC koncentracija nėra patikimas sepsio diagnostikos rodiklis (34,35), nekoreliuoja su sepsio sunkumo laipsniu (32,36), taip pat neturi prognozinės reikšmės išgyvenamumui (4,37). Nustatyta, kad tarp pacientų, kuriems nustatytas SUAS ir, kuriems nustatytas sepsis, WBC ir jų populiacijų – neutrofilų (NEUT) ir limfocitų (LYMPH) koncentracija patikimai nesiskiria, išskyrus monocitus (MONO). MONO kiekis (proc.) SUAS grupės pacientams reikšmingai didesnis nei sepsio grupės pacientams, tačiau skirtumas išnyksta po 48 valandų (3,4). Į SUAS diagnostikos kriterijus yra įtraukta WBC koncentracija (×109/l) ir lazdelinių neutrofilų kiekis (proc.) (1).
Iš naujesnių WBC rodiklių, sepsio diagnostikai gali būti pritaikytas nesubrendusių granuliocitų (IG) ţymuo, kuris apima mielocitus, metamielocitus ir promielocitus. Tai kaulų čiulpų aktyvumo rodiklis – esant suaktyvėjimui, IG nustatoma periferiniame kraujyje. Atlikta tyrimų, kurie rodo, kad IG patikimai padidėja pacientams, kuriems nustatytas sepsis, palyginus su pacientais, kuriems nustatytas SUAS (38), tačiau nekoreliuoja su sepsio sunkumo laipsniu (32).
Sepsiui yra būdinga trombocitopenija – tai PLT koncentracija <150×109
naujagimiams (33). Sepsio metu trombocitopenija gali išsivystyti dėl padidėjusio PLT sunaudojimo ir/ar susilpnėjusios megakariopoezės. Atlikti tyrimai, kur nustatyta, kad progresuojant sepsiui, PLT koncentracija patikimai maţėja (40), ja remiantis galima diferencijuoti sepsio sunkumo laipsnį (32). PLT koncentracija taip pat gali priklausyti nuo sepsį sukėlusio mikroorganizmo. Rasta trombocitopenijos sąsajų su fungemija, kai grybų sukelto sepsio atveju PLT skaičius reikšmingai maţesnis nei bakterinio sepsio metu (39). Yra tyrimų, kurie nurodo, kad PLT koncentracija gali patikimai diferencijuoti sepsio ir SUAS būkles (3), tačiau ne visi tyrėjai patvirtina tokius rezultatus (41). PLT koncentracija ne visada reikšmingai skiriasi lyginant sepsiu sergančius ir sveikus pacientus (32). Nepaisant to, PLT koncentracija yra vienas iš SOFA kriterijų, kurie priklauso dabartinei rekomenduojamai sepsio diagnostikai (2). Kiti PLT rodikliai, kaip vidutinis PLT tūris (MPV), PLT pasiskirstymo plotis (PDW), didelių PLT santykis (P-LCR) ar nesubrendusių PLT frakcija (IPF) yra perspektyvūs sepsio diagnostikai, rasta, kad jie reikšmingai padidėja pacientams, kuriems vėliau išsivystė sepsis (26).
MPV rodiklis apibūdina vidutinį PLT, esančių kraujo mėginyje, tūrį (fl). MPV padidėjimas susijęs su PLT aktyvacija, atspindi vykstančius trombozinius ir uţdegiminius procesus. Didesnis MPV rodo kraujyje cirkuliuojančius didesnius PLT, kurie funkciškai ir metaboliškai yra aktyvesni. Tai lemia didesnį krešėjimo aktyvumą ir sudaro embolizacijos riziką (42). MPV reikšmės kinta atvirkščiai PLT reikšmėms (39). Atlikti tyrimai, kurie nustatė, kad MPV reikšmingai padidėja pacientams, sergantiems sepsiu (33,41). MPV padidėjimas taip pat yra reikšmingas prognozinis rodiklis pacientams su nustatytu sunkiu sepsiu ar sepsiniu šoku (42).
Sepsio diagnostikai yra reikšmingas IPF rodiklis. Jis rodo nesubrendusių, stambesnių ir turinčių daugiau RNR PLT koncentraciją, išreiškiamą procentine dalimi iš visų PLT ir absoliučiu skaičiumi (×109
/l). IPF padeda įvertinti trombopoezę, būdinga atvirkštinė dinamika PLT. Aukštas IPF rodo padidėjusią PLT gamybą, dėl padidėjusio PLT sunaudojimo arba buvusios trombocitopenijos. Šis rodiklis yra ankstyvas sepsio koagulopatijos indikatorius (40,43). IPF padidėjimas yra stebimas dar prieš sepsio pasireiškimą, jis nepriklauso nuo kitų hemostazės rodiklių (26,44). Atlikti tyrimai, kurie nustatė, kad IPF (proc.) patikimai diferencijuoja pacientus pagal sepsio sunkumo laipsnį (32), tačiau reikšmingai nesiskiria tarp sepsio ir SUAS pacientų (44). Neišgyvenusiųjų pacientų IPF rodiklis (proc.) reikšmingai didesnis sepsio pradţioje nei išgyvenusiųjų, vertinant mirtingumą 28 dienų laikotarpyje (43). Progresuojant sepsiui, IPF palaipsniui maţėja (40).
retikulocitų frakcija (IRF), nustatoma pagal fluorescencijos intensyvumą, kadangi nesubrendę RET fluorescuoja intensyviau (27). IRF rodiklis reikšmingai nesiskiria tarp sepsio ir SUAS pacientų, ir nėra tinkamas sepsio sunkumo laipsniui įvertinti, bet patikimai padidėja pacientams, sergantiems sepsiu, lyginant su sveikų pacientų grupe (32,44).
1.4.2. C reaktyvusis baltymas
C reaktyvusis baltymas (CRB) buvo atrastas 1930 metais. Jis yra gaminamas kepenyse, sintezei daugiausiai įtakos turi interleukinas 6. CRB veikia kaip komplemento sistemos aktyvatorius ir skatina fagocitozę prisijungdamas prie bakterijų, grybų ar parazitų paviršiuje esančių polisacharidų (45). Tai ūmios fazės baltymas, plačiai naudojamas kaip uţdegiminio atsako ţymuo. CRB koncentracijos nustatymas yra vienas daţniausių tyrimų uţdegimui ar infekcijai nustatyti (46). Esant uţdegiminiui stimului, CRB koncentracija padidėja po 4–6 valandų, pasiekia piką po 36–50 valandų, gyvavimo pusperiodis apie 19 valandų. CRB koncentracijos padidėjimas būdingas įvairioms infekcijoms, taip pat gali didėti dėl traumos, operacijų, nudegimų, audinių nekrozės, paţengusio vėţio ar kita (45).
CRB kaip bioţymens tinkamumas sepsio diagnostikai buvo įvertintas daugelio mokslininkų. Atlikta tyrimų, kurie nustatė, kad CRB koncentracija patikimai padidėja pacientams su bakteriemija (47) ir pacientams, sergantiems sepsiu (31,48). Kitų tyrimų rezultatai rodo, jog CRB koncentracijos padidėjimas sepsiu sergantiems pacientams nėra patikimas per pirmas 48 valandas (38), iš viso (34) arba stebimas maţiau nei 50 proc. pacientų (25). CRB sepsio diagnostikai yra jautresnis ţymuo nei plačiai tyrinėjamas PCT, tačiau maţesnio specifiškumo (23,35). Kai CRB ribinė vertė yra 50,7 mg/l, rodiklio jautrumas siekia 90 proc., specifiškumas – 68 proc. (48). Jį kombinuojant su PCT ir SOFA yra gaunamas didesnis specifiškumas, tačiau maţesnis jautrumas nei atskirai (35,48). CRB buvo įtrauktas į ankstesnes sepsio diagnostikos rekomendacijas (8), dabartiniams sepsio diagnostikos kriterijams jis nebepriklauso (2).
Tai patvirtina ir kiti tyrimai – neišgyvenusių pacientų, sirgusių sepsiu, CRB reikšmės yra patikimai didesnės tiek suaugusiems (46), tiek naujagimiams (37).
1.4.3. Laktatai
Laktatai yra glikolizės – anaerobinės gliukozės oksidacijos – metabolitai, kuriuos gali išskirti griaučių, raumenų, smegenų ląstelės ir RBC. Jų matavimas padeda įvertinti audinių aprūpinimą deguonimi, metabolizmo būklę, taip pat nepakankamą perfuzijos tūrį (37). Sepsio metu laktatų koncentracija gali padidėti dėl sutrikusio jų pasišalinimo arba padidėjusios produkcijos. Tai sepsio diagnostikai naudojamas bioţymuo, tačiau jam trūksta specifiškumo – laktatų pagausėja ne tik sepsio metu, bet ir dėl kitų prieţasčių, pavyzdţiui, traumos, traukulių ar kita (47,50). Nepaisant to, laktatų koncentracija >2 mmol/l yra vienas iš dabartinių sepsinio šoko diagnostikos kriterijų (2).
Laktatų koncentracija patikimai padidėja pacientams, kurie susirgo sepsiu ar sepsiniu šoku (36,50), taip pat bakteriemijos metu (47). Šis bioţymuo sepsio diagnostikai yra maţesnio jautrumo nei CRB ir PCT, bet siekia 100 proc. specifiškumą, kai ribinė vertė yra 2,05 mmol/l. Laktatai nėra tinkamas ţymuo atskirti sepsiu sergančius nuo SUAS sergančių pacientų, tačiau yra patikimas išgyvenamumo rodiklis, koreliuoja su ligos sunkumu (4). Anksti uţfiksuotas serumo laktatų koncentracijos padidėjimas yra potencialus neigiamų pasekmių ţenklas (50). Atliktas tyrimas, kuris nustatė, kad sunkaus sepsio ir sepsinio šoko pacientams, kuriems laktatų koncentracija siekė >4 mmol/l ir pasireiškė hipotenzija, mirtingumas išaugo iki 44,5 proc. (51).
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI
2.1. Tyrimo objektas ir tiriamųjų atrankaTyrimui atlikti gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-LMB(M)-197. Išdavimo data 2018-01-18.
Tiriamajame darbe buvo analizuoti 133 pacientų duomenys, kurie laikotarpiu nuo 2017-06-12 iki 2018-03-25 lankėsi LSMUL Kauno klinikų Skubios pagalbos skyriuje. Tyrimui atrinkti pacientai, kuriems buvo įtariamas sepsis. Į tyrimą įtraukti tie pacientai, kuriems buvo atliktas kraujo pasėlis. Pacientai, kurių kraujo pasėlis buvo teigiamas priskirti sepsio pacientų grupei, o kurių neigiamas – SUAS pacientų grupei.
Tyrimui naudoti pacientų duomenys surinkti LSMUL Kauno klinikų Laboratorinės medicinos klinikoje.
2.2. Tyrimo metodai
Tyrime analizuoti pacientų veninio kraujo tyrimo ir retikulocitų skaičiavimo hematologiniu analizatoriumi duomenys bei biocheminių rodiklių – CRB ir laktatų koncentracijos duomenys.
2.2.1. Veninio kraujo tyrimas ir retikulocitų skaičiavimas hematologiniu analizatoriumi
2 lentelė. Analizatoriaus Sysmex XE-5000 pateikiamos analitės
Analitė Vienetai Matavimo metodas Norma
Vyrai Moterys E ritr oc itų rod ik li ai
RBC ×1012/l Tiesioginės srovės metodas (su
hidrodinaminiu fokusavimu) 4,4–5,6 3,9–5,1 HGB g/l Natrio laurilo sulfato metodas
(becianidinis) 135–169 119–146
HCT % Suminis impulsų dydţio
matavimas 40–49 37–44 MCV fl Išskaičiavimas 82–96 83–98 MCH pg 27–32,3 MCHC g/l 324–350 318–347 RDW % 12–13,6 12,1–14,3 NRBC /100WBC Fluorescencinė tėkmės citometrija 0 NRBC ×109/l 0 L eu k oc itų rod ik liai WBC ×109/l Tėkmės citometrija 3,9–8,8 4,4–9,7 NEUT ×109/l Fluorescencinė tėkmės citometrija 1,8–7,4 2,0–7,2 NEUT % 41–71 43–74 LYMPH ×109/l 1,3–3,4 LYMPH % 19–48 18–46 MONO ×109/l 0,3–1,0 0,3–0,8 MONO % 5,2–15,2 4,2–11,8 BASO ×109/l Tėkmės citometrija 0,01–0,07 BASO % 0,1–1,2 0,1–1,0 EO ×109/l Fluorescencinė tėkmės citometrija 0,03–0,59 0,01–0,4 EO % 0,6–7,6 0,2–5,3 IG ×109/l 0–0,06 IG % 0–0,6 T romboc itų rod ik li ai PLT ×109/l
Tiesioginės srovės metodas (su hidrodinaminiu fokusavimu) bei fluorescencinė tėkmės citometrija
166–308 173–390 IPF % Fluorescencinė tėkmės citometrija 0,8–6,3 0,8–6,2
MPV fl Išskaičiavimas 9,3–12,1 9,1–11,9 PDW fl 10,1–16,1 9,9–15,4 P-LCR % 18,5–42,3 17,5–42,3 PCT % 0,17–0,32 0,19–0,39 Re tiku locitų rod ik li ai RET ×1012/l Fluorescencinė tėkmės citometrija 0,02–0,07 0–0,06 RET % 0,43–1,36 RET-He pg 32,1–38,8 IRF % 1,6–10,5 LFR 89,9–98,4 MFR 1,6–9,5 HFR 0–1,7
hemoglobinas, IG – nesubrendę granuliocitai, IPF – nesubrendusių trombocitų frakcija, IRF – nesubrendusių retikulocitų frakcija, LFR – silpnos fluorescencijos retikulocitai, LYMPH – limfocitai, MCH – vidutinis hemoglobino kiekis eritrocite, MCHC – vidutinė hemoglobino koncentracija eritrocite, MCV – vidutinis eritrocitų tūris, MFR – vidutinės fluorescencijos retikulocitai, MONO – monocitai, MPV – vidutinis trombocitų tūris, NEUT – neutrofilai, NRBC – branduolėti eritrocitai, PCT – trombokritas, PDW – trombocitų pasiskirstymo plotis, P-LCR – didelių trombocitų santykis, PLT – trombocitai, RBC – eritrocitai, RDW – eritrocitų pasiskirstymo plotis, RET – retikulocitai, RET-He – retikulocitų hemoglobino ekvivalentas, WBC – leukocitai
2.2.2. C reaktyviojo baltymo koncentracijos nustatymas
CRB koncentracijos nustatymas atliktas automatine sistema Synchron Unicel Dxc 800 (Beckman-Coulter Inc., Co. Clare, Airija). Kraujo ėminiai buvo paimti į mėgintuvėlius be priedų. Kraujas į laboratoriją pristatytas per 2 h nuo kraujo paėmimo ir centrifuguotas 1300–2000 g (RCF) 10 minučių. Analizei naudotas kraujo serumas.
CRB koncentraciją analizatorius nustato turbidimetriniu metodu. Naudojamas CRB reagentas (antikūnais prieš CRB dengtos dalelės), kuris jungiasi su mėginyje esančiu CRB. Susidaro netirpūs CRB ir antikūno agregatai, kurie sukelia drumstumą. Analizatorius matuoja absorbcijos pokyčius ties 600 nm bangos ilgiu. Absorbcijos pokytis tiesiogiai proporcingas CRB koncentracijai mėginyje. Analitinis diapazonas 10,0–250,0 mg/l, ORDAC (angl. Overrange Detection and Correlation) – 200,0–500,0 mg/l, pamatinė reikšmė yra <7,5 mg/l.
2.2.3. Laktatų koncentracijos nustatymas
Laktatų koncentracijos nustatymas atliktas automatine sistema Synchron Unicel Dxc 800 (Beckman-Coulter Inc., Co. Clare, Airija). Kraujo ėminiai buvo paimti į mėgintuvėlius su natrio fluoridu/kalio oksalatu. Kraujas buvo nedelsiant atšaldytas, pristatytas į laboratoriją ir centrifuguotas 1300–2000 g (RCF) 10 minučių. Analizei naudota kraujo plazma.
3 pav. Laktatų koncentracijos nustatymo cheminės reakcijos principas
𝐿 − 𝐿𝑎𝑘𝑡𝑎𝑡𝑎𝑠 + 𝑂2 𝑙𝑎𝑘𝑡𝑎𝑡𝑜 𝑜𝑘𝑠𝑖𝑑𝑎𝑧 ė 𝑝𝑖𝑟𝑢𝑣𝑎𝑡𝑎𝑠 + 𝐻2𝑂2 𝐻2𝑂2+ 𝐷𝐶𝐵𝑆𝐴 + 4 − 𝐴𝐴𝑃 𝑝𝑒𝑟𝑜𝑘𝑠𝑖𝑑𝑎𝑧 ė 𝑐ℎ𝑟𝑜𝑚𝑜𝑓𝑜𝑟𝑎𝑠
DCBSA – dichlorbenzensulfonrūgštis, 4-AAP – aminoantipirinas
2.3. Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė buvo atlikta naudojant IBM SPSS Statistics 20.0.0 (angl. Statistical Package for the Social Sciences) programų paketą. Duomenų pasiskirstymui įvertinti, atliktas Kolmogorov-Smirnov testas. Normaliai pasiskirsčiusių duomenų rezultatai pateikti vidurkiu su standartiniu nuokrypiu, nenormaliai pasiskirčiusių – mediana su 25-tos ir 75-tos procentilės intervalu. Kokybinių kintamųjų priklausomumas įvertintas Chi kvadrato (χ2
3. REZULTATAI
3.1. Tiriamųjų charakteristikaTyrime analizuoti 133 pacientų duomenys: 70 vyrų ir 63 moterų. Tiriamųjų amţius buvo 20– 93 metai, amţiaus vidurkis 67,25±15,9 metai. Tiriamosios moterys buvo vyresnės nei vyrai (p=0,011) (3 lentelė).
3 lentelė. Tiriamųjų amžiaus charakteristika pagal lytį
Lytis N Amţius (metai) p Intervalas Vidurkis±SN Vyrai 70 21–91 63,93±15,79 0,011 Moterys 63 20–93 70,94±15,31
N – pacientų skaičius, SN – standartinis nuokrypis
3.2. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio ryšys su lytimi ir amţiumi
Tyrime analizuoti 79 pacientų, priskirtų SUAS grupei ir 54 pacientų, priskirtų sepsio grupei duomenys (4 pav.). SUAS ir sepsiu vienodai daţnai sirgo tiek vyrai, tiek moterys (p=0,882).
4 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal diagnozę
79 54 42 28 37 26 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Sisteminis uţdegiminio atsako sindromas Sepsis P ac ientų sk aičiu s (vnt.)
Sepsio grupėje pacientai buvo vyresni nei SUAS (p=0,01). Vyrų ir moterų grupėse, pacientų, kuriems nustatytas SUAS ir kuriems nustatytas sepsis, amţius nesiskyrė (4 lentelė).
4 lentelė. Pacientų amžiaus vidurkiai sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir sepsio grupėse
Diagnozė p SUAS Sepsis Amţius (vidurkis±SN (metai)) Visi 64,34±16,51 71,51±14,04 0,01 Vyrai 61,06±14,75 68,24±16,57 0,062 Moterys 68,06±17,78 75,03±9,84 0,051 p 0,059 0,072
SN – standartinis nuokrypis, SUAS – sisteminis uţdegiminio atsako sindromas
3.3. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio rodiklių skirtumai
Įvertinus pacientų, kuriems nustatytas SUAS ir, kuriems nustatytas sepsis, rodiklius, patikimai skyrėsi trijų uţdegiminių rodiklių reikšmės iš visų analizuotų (17 rodiklių). Tarp vyriškos lyties pacientų SUAS ir sepsio grupėse, patikimai skyrėsi trijų uţdegiminių rodiklių rezultatai, tarp moteriškos lyties pacientų – vieno rodiklio.
3.3.1. Veninio kraujo tyrimo ir retikulocitų rodiklių ryšys su diagnoze
Įvertinus SUAS ir sepsio grupių pacientų rodiklius, sepsio grupės pacientams buvo nustatytas patikimai sumaţėjęs limfocitų ir trombocitų kiekis. Kiti veninio kraujo tyrimo ir retikulocitų rodikliai tarp pacientų, kuriems nustatytas SUAS ir kuriems nustatytas sepsis, nesiskyrė (5 lentelė).
5 lentelė. Veninio kraujo tyrimo ir retikulocitų rodiklių pasiskirstymas sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir sepsio pacientų grupėse
Rodiklis
(matavimo vienetai) Diagnozė N
Rodiklis
(matavimo vienetai) Diagnozė N
Vidurkis±SN/ Mediana (25-75 procentilės) p NEUT (×109/l) SUAS 77 11,50±8,44 0,378 Sepsis 51 13,01±10,74 LYMPH (×109/l) SUAS 77 1,13 (0,62–1,66) <0,001 Sepsis 53 0,63 (0,37–0,97) MONO (×109/l) SUAS 78 0,97±0,68 0,198 Sepsis 53 0,81±0,74 IG (×109/l) SUAS 77 0,06 (0,03–0,14) 0,771 Sepsis 52 0,06 (0,02–0,17) PLT (×109/l) SUAS 79 244,30±152,48 0,018 Sepsis 54 187,59±120,06
IPF (proc.) SUAS 79 5,80 (3,80–9,00) 0,423
Sepsis 53 6,50 (4,20–10,90)
RET (proc.) SUAS 79 0,99 (0,69–1,39) 0,712
Sepsis 53 0,96 (0,75–1,52)
RET-He (pg) SUAS 79 29,55±4,33 0,327
Sepsis 53 28,74±5,02
IRF (proc.) SUAS 79 13,05±7,29 0,713
Sepsis 53 12,56±7,57 LFR (proc.) SUAS 79 86,95±7,29 0,713 Sepsis 53 87,44±7,57 MFR (proc.) SUAS 79 10,59±5,01 0,743 Sepsis 53 10,30±5,26 HFR (proc.) SUAS 79 1,90 (0,90–3,00) 0,313 Sepsis 53 1,50 (0,45–2,45)
HFR – stiprios fluorescencijos retikulocitai, HGB – hemoglobinas, IG – nesubrendę granuliocitai, IPF – nesubrendusių trombocitų frakcija, IRF – nesubrendusių retikulocitų frakcija, LFR – silpnos fluorescencijos retikulocitai, LYMPH – limfocitai, MFR – vidutinės fluorescencijos retikulocitai, MONO – monocitai, N – pacientų skaičius, NEUT – neutrofilai, PLT – trombocitai, RBC – eritrocitai, RET – retikulocitai, RET-He – retikulocitų hemoglobino ekvivalentas, SN – standartinis nuokrypis, SUAS – sisteminis uţdegiminio atsako sindromas, WBC – leukocitai
6 lentelė. Uždegiminių rodiklių pasiskirstymas vyrų ir moterų grupėse pagal diagnozę Rodiklis (matavimo vienetai) Vidurkis±SN/ Mediana (25–75 procentilės) p SUAS Sepsis VYRAI RBC (×1012/l) 4,03±0,90 3,96±1,01 0,748 HGB (g/l) 119,55±29,26 116,14±30,36 0,64 WBC (×109/l) 15,24±9,86 14,65±11,00 0,818 NEUT (×109/l) 12,52±8,87 12,10±9,10 0,851 LYMPH (×109/l) 1,35 (0,79–1,81) 0,57 (0,31–0,83) <0,001 MONO (×109/l) 1,19±0,73 0,68±0,53 0,001 IG (×109/l) 0,07 (0,03–0,18) 0,05 (0,01–0,16) 0,249 PLT (×109/l) 277,62±146,20 186,71±125,85 0,009 IPF (proc.) 5,25 (3,70–7,80) 5,75 (3,85–11,05) 0,415 RET (proc.) 1,11 (0,71–1,53) 0,94 (0,68–1,43) 0,549 RET-He (pg) 29,54±4,32 29,69±4,74 0,886 IRF (proc.) 13,78±8,21 12,19±7,46 0,413 LFR (proc.) 86,22±8,21 87,81±7,46 0,413 MFR (proc.) 11,07±5,59 9,92±5,45 0,397 HFR (proc.) 1,90 (0,90–3,20) 1,40 (0,50–3,28) 0,352 MOTERYS RBC (×1012/l) 4,10±1,08 3,77±0,73 0,179 HGB (g/l) 118,24±30,30 108,69±22,95 0,18 WBC (×109/l) 12,56±8,59 15,07±12,82 0,355 NEUT (×109/l) 10,28±7,84 14,02±12,47 0,162 LYMPH (×109/l) 0,97 (0,36–1,38) 0,76 (0,46–1,01) 0,207 MONO (×109/l) 0,72±0,53 0,95±0,91 0,255 IG (×109/l) 0,05 (0,01–0,10) 0,06 (0,02–0,18) 0,412 PLT (×109/l) 206,49±152,55 188,54±115,97 0,615 IPF (proc.) 6,50 (3,80–10,25) 6,80 (4,85–10,35) 0,926 RET (proc.) 0,93 (0,65–1,33) 0,98 (0,75–1,66) 0,220 RET-He (pg) 29,56±4,39 27,67±5,21 0,129 IRF (proc.) 12,22±6,09 12,98±7,82 0,666 LFR (proc.) 87,78±6,09 87,02±7,82 0,666 MFR (proc.) 10,05±4,28 10,72±5,12 0,582 HFR (proc.) 1,80 (0,80–2,75) 1,80 (0,30–2,30) 0,630
3.3.2. C reaktyviojo baltymo ir laktatų koncentracijos ryšys su diagnoze
Įvertinus SUAS ir sepsio grupių pacientų CRB koncentraciją, nustatyta, kad ji reikšmingai nesiskyrė. Atskirai vyrų ir moterų grupėse pagal diagnozę CRB reikšmės taip pat nesiskyrė (7 lentelė).
7 lentelė. C reaktyviojo baltymo koncentracijos (mg/l) pasiskirstymas pacientų grupėse pagal lytį ir diagnozę
Grupė Diagnozė N Vidurkis±SN p
Visi SUAS 76 217,38±131,01 0,342 Sepsis 53 240,02±134,72 Vyrai SUAS 41 232,71±126,98 0,992 Sepsis 27 233,03±125,18 Moterys SUAS 35 199,42±135,19 0,192 Sepsis 26 247,27±146,11
N – pacientų skaičius, SN – standartinis nuokrypis, SUAS – sisteminis uţdegiminio atsako sindromas Sepsio grupės pacientams buvo nustatyta didesnė laktatų koncentracija. Vertinant pagal lytis, didesnė laktatų koncentracija buvo nustatyta moterims, sergančioms sepsiu. Laktatų koncentracija tarp sepsiu ir SUAS sergančių vyrų patikimai nesiskyrė (8 lentelė).
8 lentelė. Laktatų koncentracijos (mmol/l) pasiskirstymas pacientų grupėse pagal lytį ir diagnozę
Grupė Diagnozė N Mediana (25–75 procentilės) p
Visi SUAS 33 1,90 (1,15–2,90) 0,006 Sepsis 27 3,90 (1,50–6,10) Vyrai SUAS 19 2,00 (1,20–4,00) 0,315 Sepsis 17 3,00 (1,40–5,20) Moterys SUAS 14 1,55 (1,08–2,18) 0,002 Sepsis 10 5,05 (2,15–8,88)
N – pacientų skaičius, SUAS – sisteminis uţdegiminio atsako sindromas
3.4. Nesubrendusių trombocitų frakcijos sąsajos su kitais uţdegiminiais rodikliais
9 lentelė. Nesubrendusių trombocitų frakcijos koreliacija su uždegiminiais rodikliais sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir sepsio pacientų grupėse
Rodiklis (matavimo vienetai) IPF (proc.)
Diagnozė N r p RBC (×1012/l) SUAS 79 -0,134 0,241 Sepsis 53 -0,186 0,183 HGB (g/l) SUAS 79 -0,109 0,339 Sepsis 53 -0,103 0,463 WBC (×109/l) SUAS 79 -0,33 0,003 Sepsis 53 -0,117 0,405 NEUT (×109/l) SUAS 77 -0,349 0,002 Sepsis 50 -0,072 0,618 LYMPH (×109/l) SUAS 77 -0,105 0,362 Sepsis 52 -0,2 0,155 MONO (×109/l) SUAS 78 -0,229 0,044 Sepsis 52 -0,19 0,178 IG (×109/l) SUAS 77 -0,17 0,139 Sepsis 51 0,029 0,839 PLT (×109/l) SUAS 79 -0,554 <0,001 Sepsis 53 -0,487 <0,001
RET (proc.) SUAS 79 -0,137 0,229
Sepsis 53 -0,123 0,382
RET-He (pg) SUAS 79 0,102 0,371
Sepsis 53 -0,117 0,403
IRF (proc.) SUAS 79 0,121 0,286
Sepsis 53 0,146 0,298 LFR (proc.) SUAS 79 -0,121 0,286 Sepsis 53 -0,146 0,298 MFR (proc.) SUAS 79 0,1 0,379 Sepsis 53 0,121 0,387 HFR (proc.) SUAS 79 0,126 0,269 Sepsis 53 0,14 0,317 CRB (mg/l) SUAS 76 -0,13 0,265 Sepsis 52 0,164 0,245
Laktatai (mmol/l) SUAS 33 0,132 0,465
Sepsis 26 0,266 0,189
10 lentelė. Nesubrendusių trombocitų frakcijos koreliacija su uždegiminiais rodikliais vyrų grupėje pagal diagnozę
Rodiklis (matavimo vienetai) IPF (proc.)
Diagnozė N r p RBC (×1012/l) SUAS 42 -0,205 0,192 Sepsis 28 -0,356 0,063 HGB (g/l) SUAS 42 -0,13 0,413 Sepsis 28 -0,293 0,13 WBC (×109/l) SUAS 42 -0,279 0,073 Sepsis 28 0,033 0,868 NEUT (×109/l) SUAS 42 -0,305 0,049 Sepsis 27 0,031 0,88 LYMPH (×109/l) SUAS 42 0,071 0,657 Sepsis 27 -0,145 0,469 MONO (×109/l) SUAS 42 -0,162 0,304 Sepsis 27 -0,11 0,584 IG (×109/l) SUAS 42 -0,206 0,19 Sepsis 27 0,032 0,875 PLT (×109/l) SUAS 42 -0,445 0,003 Sepsis 28 -0,509 0,006
RET (proc.) SUAS 42 0,085 0,591
Sepsis 28 -0,072 0,716
RET-He (pg) SUAS 42 0,228 0,146
Sepsis 28 -0,225 0,25
IRF (proc.) SUAS 42 0,173 0,272
Sepsis 28 0,32 0,097 LFR (proc.) SUAS 42 -0,173 0,272 Sepsis 28 -0,32 0,097 MFR (proc.) SUAS 42 0,154 0,33 Sepsis 28 0,328 0,088 HFR (proc.) SUAS 42 0,207 0,188 Sepsis 28 0,237 0,224 CRB (mg/l) SUAS 41 -0,137 0,395 Sepsis 27 -0,01 0,961
Laktatai (mmol/l) SUAS 19 0,236 0,33
Sepsis 17 0,11 0,673
11 lentelė. Nesubrendusių trombocitų frakcijos koreliacija su uždegiminiais rodikliais moterų grupėje pagal diagnozę
Rodiklis (matavimo vienetai) IPF (proc.)
Diagnozė N r p RBC (×1012/l) SUAS 37 -0,088 0,603 Sepsis 25 0,178 0,394 HGB (g/l) SUAS 37 -0,094 0,579 Sepsis 25 0,156 0,455 WBC (×109/l) SUAS 37 -0,378 0,021 Sepsis 25 -0,315 0,125 NEUT (×109/l) SUAS 35 -0,366 0,031 Sepsis 23 -0,232 0,286 LYMPH (×109/l) SUAS 35 -0,256 0,138 Sepsis 25 -0,262 0,205 MONO (×109/l) SUAS 36 -0,277 0,102 Sepsis 25 -0,269 0,193 IG (×109/l) SUAS 35 -0,104 0,553 Sepsis 24 0,015 0,945 PLT (×109/l) SUAS 37 -0,563 <0,001 Sepsis 25 -0,42 0,036
RET (proc.) SUAS 37 -0,304 0,067
Sepsis 25 -0,144 0,494
RET-He (pg) SUAS 37 -0,04 0,815
Sepsis 25 0,046 0,828
IRF (proc.) SUAS 37 0,047 0,782
Sepsis 25 -0,122 0,562 LFR (proc.) SUAS 37 -0,047 0,782 Sepsis 25 0,122 0,562 MFR (proc.) SUAS 37 0,042 0,803 Sepsis 25 -0,178 0,393 HFR (proc.) SUAS 37 0,061 0,721 Sepsis 25 0,089 0,671 CRB (mg/l) SUAS 35 -0,108 0,537 Sepsis 25 0,412 0,041
Laktatai (mmol/l) SUAS 14 0,095 0,746
Sepsis 9 0,417 0,265
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Greita ir tiksli sepsio diagnostika yra labai svarbi tinkamo gydymo paskyrimui ir pacientų išgyvenamumui. Sepsį svarbu diferencijuoti nuo panašių būklių, pavyzdţiui, neinfekcinio SUAS. Progresuojant sepsiui svarbu nustatyti paciento būklės sunkumą, kiek paţengusi sepsio eiga. Šio darbo tyrime buvo įvertintas pacientų, kuriems nustatytas SUAS ir kuriems nustatytas sepsis, ryšys su lytimi ir amţiumi, bei septyniolikos uţdegiminių veninio kraujo tyrimo ir biocheminių rodiklių pokyčiai.
Šiame tyrime iš SUAS sergančių pacientų 53,2 proc. sudarė vyrai, o iš sepsiu sergančių pacientų vyrų buvo 51,9 proc.. Ryšys tarp SUAS ir sepsio su lytimi nebuvo nustatytas, gauta, kad SUAS ir sepsiu vienodai daţnai sirgo tiek vyrai, tiek moterys. Panašius rezultatus gavo ir kiti tyrėjai: B. Gucyetmez ir H. K. Atalan (2016) tyrime iš SUAS sergančių pacientų 59,1 proc. sudarė vyrai, o iš sepsiu sergančių – 59,4 proc., statistiškai skirtumo tarp lyčių nebuvo nustatyta (52). Skirtumo nenustatė ir daugelis kitų mokslininkų savo tyrimuose (3,4,41,49).
Vertinant pacientų amţiaus vidurkius, šiame tyrime vyresni buvo pacientai, sergantys sepsiu (71,51±14,04 metai, SUAS – 64,34±16,51 metai). Reikšmingą skirtumą tarp SUAS ir sepsiu sergančių pacientų amţiaus taip pat nustatė Turkijos tyrėjų grupė (2016) – tirtų SUAS grupės pacientų amţiaus vidurkis buvo 55 metai, o sepsio grupės pacientų – 63 metai (52). Tačiau yra atlikta daug tyrimų, kur nebuvo gauta skirtumo tarp SUAS ir sepsiu sergančių pacientų amţiaus (3,4,41,49).
Šiame tyrime analizuoti eritrocitų rodikliai buvo RBC ir HGB. Sepsio diagnostikai jie turi maţai reikšmės, nors anemija daţnai išsivysto sepsiu sergantiems pacientams (28). Nustatyta, kad sepsio grupės pacientams RBC koncentracija buvo sumaţėjusi, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai patikimas. HGB koncentracija irgi patikimai nesiskyrė. Panašius rezultatus savo tyrime taip pat gavo Indonezijos mokslininkai (2018) – jie nustatė, kad HGB kiekis tarp SUAS ir sepsiu sergančių pacientų reikšmingai nesiskiria (53). S. Buoro ir kolegų (2018) atliktame tyrime, palyginus RBC koncentraciją tarp skubios pagalbos skyriaus pacientų, kuriems vėliau išsivystė sepsis ir, kuriems neišsivystė, nustatyta, kad sepsiu susirgusiems pacientams RBC kiekis maţėjo, bet skirtumas buvo nepatikimas (26).
(52). Skirtumo nenustatė Čekijos mokslininkų komanda (2018) – WBC pokytis tarp SUAS ir sepsio grupės pacientų buvo nereikšmingas (4). Iš naujesnių rodiklių, perspektyvus sepsio diagnostikos ţymuo yra IG, rodantis kaulų čiulpų aktyvumą (38). Šio darbo tyrime IG nesiskyrė tarp sepsio ir SUAS grupių pacientų. Vokietijos tyrėjų grupė (2013) nustatė, kad pacientams, kurie susirgo sepsiu, per pirmas 48 h IG kiekis buvo patikimai didesnis (38).
Šio darbo tyrime tirti trombocitų rodikliai buvo PLT ir IPF. PLT koncentracijos sumaţėjimas yra ankstyvas poţymis sepsiu sergantiems pacientams ir toliau progresuojant sepsiui PLT kiekis patikimai maţėja (39,40). Nustatyta, kad sepsio grupės pacientams PLT kiekis buvo patikimai maţesnis lyginant su SUAS grupe. Atlikus detalesnę analizę, gauta, kad PLT koncentracija patikimai sumaţėjo vyrų grupėje pacientams, sirgusiems sepsiu, o moterų grupėje – nesiskyrė. F. Miglietta ir kolegų (2015) tyrime PLT kiekis taip pat buvo patikimai maţesnis sepsio grupės pacientams (3), tokius rezultatus patvirtino ir B. Gucyetmez ir H. K. Atalan tyrimas (2016) (52). Tačiau yra atlikta tyrimų, kur nebuvo gauta PLT koncentracijos skirtumo tarp pacientų, sergančių SUAS ir, sergančių sepsiu (41,53). Iš naujesnių rodiklių, sepsio diagnostikai yra perspektyvus IPF ţymuo, kuris padeda įvertinti trombopoezę, jis kinta atvirkščiai PLT kiekiui (40). Šiame tyrime IPF kiekis tarp SUAS ir sepsio grupės pacientų nesiskyrė. Skirtumo nenustatė ir kitų šalių mokslininkai savo tyrimuose (44,53). IPF nėra tinkamas SUAS ir sepsio diferenciacijai (53), tačiau gali prognozuoti sepsio išsivystymą. Italijos tyrėjų grupė (2018) gavo, kad IPF patikimai padidėjo pacientams, kuriems vėliau išsivystė sepsis (26). R. A. De Blasi ir kolegų tyrimas (2013) taip pat nustatė, kad IPF rodiklis patikimai padidėjo pacientams, pasireiškus ankstyviems SUAS poţymiams, kai jie dar neturėjo jokių klinikinių sepsio simptomų (54).
Retikulocitų rodikliai tirti šiame darbe buvo RET, RET-He, IRF, LFR, MFR ir HFR. Sepsio diagnostikai RET ţymuo nėra tinkamas, tačiau tinka prognozavimui – padidėjimas siejamas su maţesne sepsio išsivystymo tikimybe (26). Nustatyta, kad visi RET rodikliai nesiskyrė tarp SUAS ir sepsio grupės pacientų. S. Buoro ir kolegų tyrimas (2018) gavo panašius rezultatus – RET rodikliai nesiskyrė tarp tirtų SUAS ir sepsio grupių (26). R. M. Enz Hubert ir kolegų (2015) tyrime analizuoto IRF rodiklio reikšmės taip pat nesiskyrė (44).
CRB yra klasikinis ţymuo uţdegimui ir infekcijai nustatyti. Sepsio metu jis didėja iki tam tikro limito, kurio toliau neperţengia net ir sunkėjant būklei, tad jis tinkamesnis sepsio diagnostikai ankstyvose stadijose (46). Šiame tyrime CRB koncentracija tarp SUAS ir sepsio grupės pacientų reikšmingai nesiskyrė. Kai kurie tyrėjai patvirtina tokius rezultatus (38,49), o kai kurie nustatė patikimą CRB kiekio padidėjimą pacientams, sirgusiems sepsiu, palyginus su pacientais, sirgusiais SUAS (3,4,52).
patikimas išgyvenamumo rodiklis (4). Šio darbo tyrime nustatyta, kad sepsio grupės pacientams patikimai padidėjo laktatų koncentracija. Detalesnė analizė parodė, kad laktatų kiekis padidėjo moterims, sirgusioms sepsiu, o vyrų grupėje – skirtumo nebuvo. Kiti tyrėjai gavo skirtingus rezultatus: H. Brodska ir kolegų tyrimas (2018) nenustatė patikimo laktatų koncentracijos skirtumo (4), o Minesotos mokslininkų komanda (2016) gavo, kad prieš hospitalizuojant išmatuotos laktatų vertės palyginus su sveikais pacientais, nėra reikšmingos sepsio diagnozei (55).
IŠVADOS
1. Sisteminio uţdegiminio atsako sindromo ir sepsio diagnozė nepriklauso nuo lyties. Sepsis daţniau išsivysto vyresnio amţiaus pacientams.
2. Sepsiu sergantiems vyrams būdingas trombocitų, limfocitų ir monocitų koncentracijos sumaţėjimas, o moterims – laktatų koncentracijos padidėjimas palyginus su sisteminio uţdegiminio atsako sindromo pacientais.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101(6):1644-55.
2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock. Jama 2016;315(8):801-10. 3. Miglietta F, Faneschi ML, Lobreglio G, Palumbo C, Rizzo A, Cucurachi M, et al. Procalcitonin,
C-reactive protein and serum lactate dehydrogenase in the diagnosis of bacterial sepsis, SIRS and systemic candidiasis. Infez Med 2015;23(3):230-37.
4. Brodska H, Valenta J, Pelinkova K, Stach Z, Sachl R, Balik M, et al. Diagnostic and prognostic value of presepsin vs. established biomarkers in critically ill patients with sepsis or systemic inflammatory response syndrome. Clin Chem Lab Med 2018;56(4):658-68.
5. Liu Y, Hou J, Li Q, Chen K, Wang S-N, Wang J. Biomarkers for diagnosis of sepsis in patients with systemic inflammatory response syndrome: a systematic review and meta-analysis. SpringerPlus 2016;5(1):2091.
6. Vincent JL. The clinical challenge of sepsis identification and monitoring. PLoS Med 2016;13(5):1-10.
7. Balk RA. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): where did it come from and is it still relevant today? Virulence 2014;5(1):20-6.
8. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International sepsis definitions conference. Intens Care Med 2003;29(4):530-8.
9. Tannert A, Ramoji A, Neugebauer U, Popp J. Photonic monitoring of treatment during infection and sepsis: development of new detection strategies. Anal Bioanal Chem 2018;410:773-90. 10. Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clinical management. BMJ 2016;353:i585. 11. László I, Trásy D, Molnár Z, Fazakas J. Sepsis: from pathophysiology to individualized patient
care. J Immunol Res 2015;2015:510436.
12. Van Der Poll T, Van De Veerdonk FL, Scicluna BP, Netea MG. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets. Nat Rev Immunol 2017;17(7):407-20.
13. Margetic S. Inflammation and haemostasis. Biochem Medica 2012;22(1):49-62.
14. Vassiliou AG, Mastora Z, Orfanos SE, Jahaj E, Maniatis NA, Koutsoukou A, et al. Elevated biomarkers of endothelial dysfunction/activation at ICU admission are associated with sepsis development. Cytokine 2014;69(2):240-7.
superoxide dismutase is necessary to maintain renal blood flow during sepsis development. Intensive Care Med Exp 2017;5:15.
16. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, Hartog CS, Tsaganos T, Schlattmann P, et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. Am J Resp Crit Care Medicine 2016;193(3):259-72.
17. Horeczko T, Green JP, Panacek EA. Epidemiology of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) in the emergency department. West J Emerg Med 2014;15(3):329-36.
18. Fleischmann C, Thomas-Rueddel DO, Hartmann M, Hartog CS, Welte T, Heublein S, et al. Hospital incidence and mortality rates of sepsis. Dtsch Arztebl Int 2016;113(10):159-66.
19. De La Rica AS, Gilsanz F, Maseda E. Epidemiologic trends of sepsis in western countries. Ann Transl Med 2016;4(17):325.
20. Higienos institutas. Sveikatos statistika. Uţregistruotų susirgimų skaičius per metus [elektroninis išteklius] [ţiūrėta 2019 m. vasario 10 d.]. Prieiga per internetą: https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=257.
21. Higienos institutas. Sveikatos statistika. Mirusių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes [elektroninis išteklius] [ţiūrėta 2019 m. vasario 12 d.]. Prieiga per internetą: https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=204.
22. Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care 2010;14(1):1-18.
23. Nargis W, Ahamed B, Ibrahim M. Procalcitonin versus C-reactive protein: usefulness as biomarker of sepsis in ICU patient. Int J Crit Illn Inj Sci 2014;4(3):195.
24. Póvoa P, Teixeira-Pinto AM, Carneiro AH. C-reactive protein, an early marker of community-acquired sepsis resolution: a multi-center prospective observational study. Crit Care 2011;15(4):R169.
25. Sorsa A. Diagnostic significance of white blood cell count and C-reactive protein in neonatal sepsis. Open Microbiol J 2018;12(1):209-17.
26. Buoro S, Manenti B, Seghezzi M, Dominoni P, Barbui T, Ghirardi A, et al. Innovative haematological parameters for early diagnosis of sepsis in adult patients admitted in intensive care unit. J Clin Pathol 2018;71(4):330-5.
27. Arneth BM, Menschikowki M. Technology and new fluorescence flow cytometry parameters in hematological analyzers. J Clin Lab Anal 2015;29(3):175-83.
28. Sadaka F, O’Brien J, Prakash S. Red cell distribution width and outcome in patients with septic shock. J Intensive Care Med 2013;28(5):307-13.
30. Kim CH, Park JT, Kim EJ, Han JH, Han JS, Choi JY, et al. An increase in red blood cell distribution width from baseline predicts mortality in patients with severe sepsis or septic shock. Crit Care 2013;17:R282.
31. Magrini L, Gagliano G, Travaglino F, Vetrone F, Marino R, Cardelli P, et al. Comparison between white blood cell count, procalcitonin and C reactive protein as diagnostic and prognostic biomarkers of infection or sepsis in patients presenting to emergency department. Clin Chem Lab Med 2014;52(10):1465-72.
32. Park SH, Ha SO, Cho YU, Park CJ, Jang S, Hong SB. Immature platelet fraction in septic patients: clinical relevance of immature platelet fraction is limited to the sensitive and accurate discrimination of septic patients from non-septic patients, not to the discrimination of sepsis severity. Ann Lab Med 2016;36(1):1-8.
33. Omran A, Maaroof A, Saleh MH, Abdelwahab A. Salivary C-reactive protein, mean platelet volume and neutrophil lymphocyte ratio as diagnostic markers for neonatal sepsis. J Pediatr 2018;94(1):82-7.
34. Nakajima A, Yazawa J, Sugiki D, Mizuguchi M, Sagara H, Fujisiro M, et al. Clinical utility of procalcitonin as a marker of sepsis: a potential predictor of causative pathogens. Internal Med 2014;53(14):1497-503.
35. Yang Y, Xie J, Guo F, Longhini F, Gao Z, Huang Y, et al. Combination of C-reactive protein, procalcitonin and sepsis-related organ failure score for the diagnosis of sepsis in critical patients. Ann Intensive Care 2016;6:51.
36. Zhang H, Wang X, Zhang Q, Xia Y, Liu D. Comparison of procalcitonin and high-sensitivity C-reactive protein for the diagnosis of sepsis and septic shock in the oldest old patients. BMC Geriatr 2017;17(1):1-6.
37. Jia Y, Wang Y, Yu X. Relationship between blood lactic acid, blood procalcitonin, C-reactive protein and neonatal sepsis and corresponding prognostic significance in sick children. Exp Ther Med 2017;14(3):2189-93.
38. Nierhaus A, Klatte S, Linssen J, Eismann NM, Wichmann D, Hedke J, et al. Revisiting the white blood cell count: immature granulocytes count as a diagnostic marker to discriminate between SIRS and sepsis - a prospective, observational study. BMC Immunol 2013;14(1):8. 39. Aydemir H, Piskin N, Akduman D, Kokturk F, Aktas E. Platelet and mean platelet volume
kinetics in adult patients with sepsis. Platelets 2015;26(4):331-5.
40. Cremer M, Weimann A, Szekessy D, Hammer H, Bührer C, Dame C. Low immature platelet fraction suggests decreased megakaryopoiesis in neonates with sepsis or necrotizing enterocolitis. J Perinatol 2013;33(8):622-6.
platelet volume/platelet count ratio be used as a diagnostic marker for sepsis and systemic inflammatory response syndrome? Saudi Med J 2015;36(10):1186-90.
42. Kim CH, Kim SJ, Lee MJ, Kwon YE, Kim YL, Park KS, et al. An increase in mean platelet volume from baseline is associated with mortality in patients with severe sepsis or septic shock. PLoS One 2015;10(3):1-13.
43. Muronoi T, Koyama K, Nunomiya S, Lefor AK, Wada M, Koinuma T, et al. Immature platelet fraction predicts coagulopathy-related platelet consumption and mortality in patients with sepsis. Thromb Res 2016;144:169-75.
44. Enz Hubert RM, Rodrigues MV, Andreguetto BD, Santos TM, de Fatima Pereira Gilberti M, de Castro V, et al. Association of the immature platelet fraction with sepsis diagnosis and severity. Sci Rep 2015;5:8019.
45. Póvoa P. C-reactive protein: a valuable marker of sepsis. Intens Care Med 2002;28(3):235-43. 46. Mustafić S, Brkić S, Prnjavorac B, Sinanović A, Porobić-Jahić H, Salkić S. Diagnostic and
prognostic value of procalcitonin in patients with sepsis. Med Glas 2018;15(2):93-100.
47. Ljungström L, Pernestig AK, Jacobsson G, Andersson R, Usener B, Tilevik D. Diagnostic accuracy of procalcitonin, neutrophil-lymphocyte count ratio, C-reactive protein, and lactate in patients with suspected bacterial sepsis. PLoS One 2017;12(7):1-17.
48. Li HX, Liu ZM, Zhao SJ, Zhang D, Wang SJ, Wang YS. Measuring both procalcitonin and C-reactive protein for a diagnosis of sepsis in critically ill patients. J Int Med Res 2014;42(4):1050-9.
49. Hoenigl M, Raggam RB, Wagner J, Prueller F, Grisold AJ, Leitner E, et al. Procalcitonin fails to predict bacteremia in SIRS patients: A cohort study. Int J Clin Pract 2014;68(10):1278-81. 50. Vassiliou AG, Mastora Z, Jahaj E, Koutsoukou A, Orfanos SE, Kotanidou A. Does serum
lactate combined with soluble endothelial selectins at ICU admission predict sepsis development? In Vivo 2015;29(2):305-8.
51. Casserly B, Phillips GS, Schorr C, Dellinger RP, Townsend SR, Osborn TM, et al. Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfusion: results from the surviving sepsis campaign database. Crit Care Med 2015;43(3):567-73.
52. Gucyetmez B, Atalan HK. C-reactive protein and hemogram parameters for the non-sepsis systemic inflammatory response syndrome and sepsis: what do they mean? PLoS One 2016;11(2):1-9.
53. Djuang MH, Ginting F, Koh SC, Hariman H. Anaemia, platelets, immature platelet fraction and procalcitonin levels on survival outcome in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. South Asian J Med 2018;3(1):63-71.
fraction in predicting sepsis in critically ill patients. Intens Care Med 2013;39(4):636-43.
