1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
VAIKŲ NEFROBLASTOMOS: DIAGNOSTIKA, GYDYMAS, LIGOS
IŠEITYS
Baigiamasis magistro darbas
Darbą parengė: Povilas Žemaitis,
Medicinos studijų programa, VI kursas, 2 grupė Mokslinis vadovas: med. m. dr. Rosita Kiudelienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
9.1. Nefroblastomos samprata ir epidemiologija ... 9
9.2. Nefroblastomos etiopatogenezė ... 9
9.3. Nefroblastomos diagnostika ir klasifikacija ... 10
9.4. Nefroblastomos gydymas ... 12
9.5. Gydymo išeitys ... 13
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 14
10.1. Tyrimo planavimas ... 14
10.2. Tyrimo objektas ... 15
10.3. Tiriamųjų atranka ... 15
10.4. Tyrimo metodai ... 15
10.5. Duomenų analizės metodai ... 15
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 16
11.1. Pacientų, sergančių nefroblastoma, skaičius bei pasiskirstymas pagal amžių ir lytį. ... 16
11.2. Nefroblastomos histologinis tipas bei jo sąsajos su ligos stadija diagnozės nustatymo metu. ... 16
11.3. Pacientų amžiaus bei lyties, diagnozės nustatymo metų sąsajos su ligos išeitims. ... 18
11.4. Nefroblastomos ligos stadijos ir histologinio tipo, taikyto gydymo sąsajos su ligos išeitimis ir komplikacijomis. ... 19
11.5. Ligos išeičių palyginimas su kitais užsienio ir Lietuvos tyrimais. ... 21
12. IŠVADOS ... 22
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Povilas Žemaitis.
Pavadinimas: Vaikų nefroblastomos: diagnostika, gydymas, ligos išeitys.
Tikslas: įvertinti vaikų nefroblastomų diagnostikos ypatumus, gydymą ir ligos išeitis Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Vaikų ligų klinikoje 2000-2016 m.
Uždaviniai: 1. Nustatyti pacientų, sergančių nefroblastoma, skaičių bei pasiskirstymą pagal amžių ir lytį. 2. Įvertinti nefroblastomos histologinį tipą bei jo sąsajas su ligos stadija diagnozės nustatymo metu. 3. Įvertinti pacientų amžiaus, lyties, diagnozės nustatymo metų sąsajas su ligos išeitimis. 4. Įvertinti nefroblastomos ligos stadijos ir histologinio tipo, taip pat taikyto gydymo sąsajas su ligos išeitimis. 5. Palyginti ligos išeitis su kitais užsienio ir Lietuvos tyrimais.
Metodai: Į retrospektyvinį tyrimą įtraukti visi pacientai, sirgę nefroblastoma ir 2000-2016 m. gydyti LSMUL KK. Rinkti duomenys apie ligos nustatymo metus, pacientų amžių ir lytį diagnozės metu, auglio histologinį tipą ir rizikos grupę, nustatytą ligos stadiją, taikytą gydymą, užfiksuotas komplikacijas ir ligos išeitis. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis SPSS 25 ir Microsoft Excel 2007 programomis. Rezultatai statistiškai reikšmingi, jei p<0,050.
Rezultatai: 2000-2016 m. diagnozuoti 29 nefroblastoma sirgę pacientai: 16 (55,2%) berniukų, 13 (44,8%) mergaičių. Amžiaus vidurkis 3,3 m. Histologinis tipas: 10 atvejų (34,5%) mišrus, 5 (17,2%) – blasteminis, 3 (10,3%) – anaplazinis, 1 (3,4%) regresinis ir 1 (3,4%) cistinis. 9 atvejais (31,0%) histologinis tipas tiksliai neįvertintas. 22 (75,9%) atvejų histologija vertinta kaip palanki, 7 (24,1%) atvejais nepalanki. Nustatyti 8 (27,6%) I stadijos, 11 (37,9%) II stadijos, 6 (20,7%) III stadijos ir 4 (13,8%) IV stadijos ligos atvejai. Bendras išgyvenamumas 82,8%. Išgyvenamumas 2000-2005 m. 60%, 2006-2011 m. 87,5% ir 2012-2016 m. 100,0%. Pagal amžių išgyvenamumas ≤1 m. 100,0%, 2 m. 50,0%, 3 m. 83,3%, 4-17 m. 87,5%. Išgyvenamumas pagal stadiją: I ir II stadijos po 100,0%, III ir IV stadijos po 50%. Išgyvenamumas pagal histologiją: palankios 81,8%, nepalankios 85,7%. Gydymo komplikacijos dažniau pasireiškė pacientams, kuriems skirta spindulinė terapija.
4
2. SUMMARY
Author: Povilas Žemaitis.
Title: Childhood Nephroblastoma: Diagnostics, Treatment and Outcomes
Aim: To evaluate the specificities of childhood nephroblastoma diagnostics, treatment and recorded outcome in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos (LSMUL KK), Department of Pediatrics during the 2000-2016 period.
Objectives: 1. Determining the number of nephroblastoma patients, as well as their distribution by age and sex. 2. Determining the relation of tumor histology with its stage upon diagnosis. 3. Evaluating the effect of year of diagnosis, the patient‘s age and sex on the outcome of the disease. 4. Evaluating the relation of tumor stage and histological type, as well as conducted treatment with the outcome. 5. Comparing recorded outcomes with other Lithuanian and foreign studies.
Methods: All nephroblastoma patients in LSMUL KK between years 2000 and 2016 were included in this retrospective study. Information on the year of diagnosis, patient age and sex, tumor histological type and risk, stage, conducted treatment, recorded complications and outcomes was gathered. Statistical analysis was performed using SPSS 25 and Microsoft Excel 2007 programs. The results were considered significant when p<0,050.
Results: Out of 29 nephroblastoma patients diagnosed between 2000 and 2016, 16 (55,2%) were male and 13 (44,8%) female. Median age was 3,3 years. Histologically 10 cases (34,5%) were of mixed type, 5 (17,2%) – blastemal, 3 (10,3%) – anaplastic, 1 (3,4%) regresive and 1 (3,4%) cystic. In 9 cases (31,0%), the histological type was not evaluated. 22 (75,9%) cases were considered histologically favorable and 7 (24,1%) unfavorable. Stage I disease was detected in 8 (27,6%) cases, stage II – in 11 (37,9%), stage III – in 6 (20,7%) and stage IV – in 4 (13,8%). Overall survival was 82,8%. Survival by year was 60% in 2000-2005, 87,5% in 2006-2011 and 100,0% in 2012-2016. Survival in ≤1 year age group was 100,0%, 2 years – 50,0%, 3 years – 83,3%, 4-17 years – 87,5%. I and II stage survival was 100,0%, III and IV stage – 50%. Survival for favorable histology was 81,8%, unfavorable – 85,7%. Radiotherapy was associated with higher complication rate.
5
3. PADĖKA
Dėkoju darbo mokslinei vadovei dr. R. Kiudelienei už rūpestį ir pagalbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.6
6. SANTRUMPOS, SĄVOKOS
SIOP – Tarptautinė vaikų onkologijos draugija, kurios rekomendacijos diagnostikai ir gydymui taikomos Europoje, taip pat ir Lietuvoje.
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos.
WAGR sindromas – genetinis sindromas, pasireiškiantis Vilmso naviku (W), aniridija (A), urogenitalinių organų vystymosi sutrikimais (G) ir protiniu atsilikimu (R).
NWTS – Nacionalinė Vilmso naviko studija, kurios rekomendacijos diagnostikai ir gydymui taikomos Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Kanadoje.
VCR– vinkristinas, preparatas naudojamas chemoterapijai.
Act D– aktinomicinas D, kitaip daktinomicinas, preparatas naudojamas chemoterapijai. DOX – doksorubicinas, preparatas naudojamas chemoterapijai.
7
7. ĮVADAS
Nefroblastoma, kitaip žinoma kaip Vilmso (Wilms) navikas pagal vokiečių chirurgą, aprašiusį šią ligą dar 1899 m., yra dažniausias piktybinis vaikų inkstų navikas ir vienas iš dažnesnių solidinių navikų vaikų amžiuje [1]. Nors nefroblastomos gydymo rezultatai Lietuvoje pagerėjo nuo 1997 m., kai pradėtos taikyti Tarptautinės vaikų onkologijos draugijos(SIOP) gydymo rekomendacijos [2], 5 metų išgyvenamumo rodikliai 1999-2007 metais rytų Europoje (Bulgarijos, Estijos, Vengrijos, Latvijos, Lietuvos, Lenkijos ir Slovakijos duomenys) buvo mažesni nei Europos vidurkis ir žemiausi visoje Europoje [3].
Nefroblastomos gydymas kompleksinis: taikoma chemoterapija, chirurginis gydymas ir spindulinė terapija.Ilgalaikės pasekmės tarp išgyvenusių 5 metus pacientų – padidėjusi širdies funkcijos nepakankamumo, inkstų funkcijos nepakankamumo, arterinės hipertenzijos, piktybinių navikų vystymosi rizika, didesnis standartizuotas mirtingumo santykis – yra susijusios su taikyto gydymo intensyvumu [4].
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
8.1. Tikslas
Įvertinti vaikų nefroblastomų diagnostikos ypatumus, gydymą ir ligos išeitis LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje 2000-2016 m.
8.2.Uždaviniai:
1. Nustatyti pacientų, sergančių nefroblastoma, skaičių bei pasiskirstymą pagal amžių ir lytį. 2. Įvertinti nustatytos nefroblastomos histologinį tipą bei jo sąsajas su ligos stadija diagnozės nustatymo metu.
3. Įvertinti pacientų amžiaus bei lyties, diagnozės nustatymo metų sąsajas su ligos išeitims. 4. Įvertinti nefroblastomos ligos stadijos ir histologinio tipo, taip pat taikyto gydymo sąsajas su ligos išeitimis.
9
9.LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Nefroblastomos epidemiologija
Nefroblastoma (Vilmso navikas) yra dažniausias piktybinis inkstų navikas vaikystėje. Tikimybė išsivystyti nefroblastomai žymiai padidėja sergant įgimtais genetiniais sindromais (WAGR sindromu, Denys-Drash sindromu,Beckwith-Wiedemann sindromu ir kt.) [5]. Pasireiškia dažniausiai nuo 2 iki 5-ųjų gyvenimo metų [1]. Lietuvoje per 10 metų (1991-2000) užregistruoti 52 nefroblastomos atvejai [2]. 1997-2008 m. Vilniaus universiteto vaikų ligoninėje nefroblastoma buvo antra dažniausia nefrektomijos priežastis (29,4%) po įgimtos inkstų anomalijos [6]. Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet nustatoma apie 500 atvejų [7]. Sergamumo pagal lytį ir rasę tyrimai prieštaringi, naujausios studijos nerodo reikšmingo skirtumo tarp lyčių, taip pat tarp juodaodžių ir baltaodžių, tačiau azijiečių rasės sergamumas dvigubai mažesnis. Nefroblastoma yra reta liga – serga maždaug 1 iš 10 000 vaikų iki 15 metų amžiaus [8].
9.2. Nefroblastomos etiopatogenezė
Nefroblastoma galivystytis sporadiškai arba būti paveldima. Šeiminė nefroblastoma sudaro apie 1-2% atvejų. Genetiniai veiksniai, turintys įtakos Vilmso naviko vystymuisi: WT1 geno, esančio 11 chromosomos trumpajame petyje (11p13), mutacija (WAGR sindromui būdinga regioninė delecija, Denys-Drash sindromui būdinga taškinė geno mutacija) [9], taip pat WT2 genas, esantis 11p15.5 lokuse, kurio paveldima mutacija būdinga Beckwith-Wiedemann sindromui [10]. Nefroblastomą gali sukelti ir somatinė mutacija. Naviko supresijos geno p53 mutacija ypač būdinga anaplastinės histologijos Vilmso navikui, didesnei atkryčio ir mirtingumo rizikai. Taip pat galimos kitų genų mutacijos, galinčios sukelti nefroblastomą [5].
Nefroblastoma vystosi dėl sutrikusios inkstų organogenezės proliferuojant metanefrinės blastemos kamieninėms ląstelėms, kurios dar nėra diferencijuotos į glomerulų ir latakėlių ląsteles. Vilmso naviko ikivėžine būkle laikoma nefroblastomatozė – išlikusių metanefrinių ląstelių židiniai. Normaliuose inkstuose nefroblastomatozė pasitaiko retai ir regresuoja ankstyvoje vaikystėje, tačiau esant vienpusei nefroblastomai metanefrinių ląstelių židiniai nustatomi apie 35% atvejų, o sergant abipuse nefroblastoma – beveik visada [11].
10 ląstelės; gali vyrauti vieno ar dviejų tipų ląstelės. Naviko anaplazijai būdingas gausus mitozinis aktyvumas, branduolių padidėjimas ir hiperchromija [8, 11].
9.3. Nefroblastomos diagnostika ir klasifikacija
Dažniausia nefroblastomos klinikinė išraiška – apžiūros metu nustatomas besimptomis retroperitoninis darinys pilve. Rečiau pasitaiko kartu su pilvo skausmais, padidėjusiu kraujospūdžiu, hematurija, karščiavimu. Jei išsivysto pokapsulinis kraujavimas, galima anemija. Vaikams, turintiems nefroblastomos šeiminę anamnezę arba sergantiems genetiniais sindromais (pavyzdžiui, Beckwith-Wiedemann, WAGR), rekomenduojamas atrankinis ištyrimas ultragarso metodu [5].
Laboratoriniais tyrimais reikia įvertinti bendrą kraujo (dėl anemijos) ir šlapimo (dėl proteinurijos) tyrimą, inkstų funkciją, kepenų transaminazių aktyvumą (dėl metastazių į kepenis), serumo baltymų ir albuminų koncentraciją, kraujo krešumą (apie 8% nefroblastoma sergančių pacientų taip pat serga von Willebrand liga), kalcio koncentraciją serume (gali būti padidėjusi esant invaziniam inkstų navikui)[5,11].
Vaizdiniai tyrimai leidžia nustatyti inksto naviko buvimą ir preliminariai diferencijuoti ligą. Svarbu nustatyti, ar nėra abipusio inkstų pažeidimo, įvertinti naviko dydį, išplitimą į sritinius limfmazgius ir tolimųjų metastazių buvimą. Pilvo ultragarso tyrimas – pirmasis vaizdinis tyrimas, leidžiantis diferencijuoti inksto naviką nuo hidronefrozės ir policistinės inkstų ligos, galinčių sukelti panašius simptomus, taip pat atliekant doplerinę ultrasonografiją galima įvertinti naviko kraujotaką, išplitimą į inksto bei apatinę tuščiąją venas [12]. Pilvo kompiuterinės tomografijos arba magnetinio rezonanso tyrimas (šių tyrimų diagnostinė vertė panaši) leidžia tiksliau įvertinti navikinių darinių augimą inkstuose, kapsulės peraugimą ir išplitimą į limfmazgius. Krūtinės ląstos, galvos vaizdiniai tyrimai leidžia nustatyti tolimųjų metastazių buvimą [13]. Krūtinės ląstos tiesinė bei šoninė rentgenogramos gali būti naudojamos kaip pirminis metastazių diagnostikos metodas. Nors kompiuterine tomografija metastazės nustatomos tiksliau, išgyvenamumui diagnostikos metodas reikšmingos įtakos neturi [14]
Nefroblastomos diagnozė patvirtinama histologiniu tyrimu, kuris atliekamas iš naviko biopsijos arba iš operacinės medžiagos [15].
11 išvengti perdiagnozavimo ir nereikalingos chemoterapijos. SIOP metodika (priešoperacinė chemoterapija) pagerina naviko rezektabilumą, sumažina operacijos komplikacijų, tokių kaip naviko plyšimas ar navikinių ląstelių patekimas į sisteminę kraujotaką, riziką (1% palyginus su 20% taikius operacinį gydymą be išankstinės chemoterapijos, Powis ir kiti [17]). Gow ir kitų studija [18] nustatė, jog pirminės nefrektomijos 9,7% atvejų komplikuojasi naviko išsisėjimu.
Pagal NWTS skiriamos nefroblastomos stadijos,nustatomos pagal chirurginį įvertinimą iki paskiriant chemoterapiją [5, 11]:
I stadija – navikas ribotas inkste, neplyšęs, inksto kapsulė nepažeista, biopsija neatlikta, pašalintas radikaliai.
II stadija – navikas prasiskverbęs už inksto ribų (peraugta inksto kapsulė, invazija į inksto kolektorinę sistemą), tačiau pašalintas radikaliai.
III stadija – navikas nerezektabilus arba neradikaliai pašalintas, išplitęs į sritinius limfmazgius, peraugęs pilvaplėvę. tačiau neišplitęs į kraują, pilvo ertmės ribose. Taip pat III stadijos laikomas navikas po ekscizinės biopsijos arba išsisėjęs operacijos metu.
IV stadija – yra hematogeninių metastazių arba išplitimas į limfmazgius už pilvo ertmės ribų. V stadija – naviko pažeisti abu inkstai. Kiekvienam inkstui stadija nustatoma atskirai.
Naviko histologija pagal NWTS skirstoma į palankią (be anaplazijos, yra blasteminių, stromos ir epitelinių ląstelių, randama inksto struktūros elementų) ir nepalankią (anaplazija, hiperchromiški gigantiniai branduoliai, gausios mitozės). Anaplazija gali būti židininė (anaplazijos židiniai pirminio naviko plote) arba difuzinė (anaplazinė histologija už inksto ribų) [19]. NWTS taip pat rekomenduoja genetinį paciento ištyrimą dėl heterozigotiškumo praradimo, kad būtų galima tiksliau įvertinti atkryčio riziką.
Pagal SIOP skiriamos nefroblastomos stadijos, nustatomos pagal chirurginį įvertinimą po priešoperacinės chemoterapijos [20]:
I stadija – navikas visiškai pašalintas, ribotas inkste, nepažeista kolektorinė sistema.
II stadija – navikas visiškai radikaliai pašalintas, išeina už inksto ribų (invazija į gretutinius audinius, kolektorinę sistemą, ekstrarenalines kraujagysles).
III stadija – navikas pašalintas neradikaliai, invazija už inksto kapsulės, pažeisti sritiniai limfmazgiai, navikas išplitęs į pilvo ertmės organus, pilvaplėvę, jei prieš operaciją atlikta biopsija ar įvyko naviko plyšimas.
IV stadija – yra tolimųjų metastazių arba pažeisti tolimieji limfmazgiai.
V stadija – diagnozės nustatymo metu navikiniai pokyčiai abiejuose inkstuose.
12 stromos tipo nefroblastomos, taip pat židininė anaplazija. Didelės rizikos histologija laikomas blasteminis tipas ir difuzinė anaplazija. Blasteminė histologija laikoma pavojinga todėl, kad pagal SIOP rekomendacijas navikas histologiškai vertinamas po chemoterapijos: didžioji dalis blasteminių navikų gerai reaguoja į chemoterapiją ir stebima nekrozinė histologija; chemoterapijai atsparios blasteminės ląstels lemia prastesnę prognozę [11]. Maža ir vidutinė rizika pagal SIOP atitinka NWTS palankią histologiją, didelė rizika – nepalankią [5, 8].
9.4. Nefroblastomos gydymas
Nefroblastoma gydoma pagal SIOP arba NWTS rekomendacijas. NWTS rekomenduoja pradėti gydymą nefrektomijos operacija, toliau skirti chemoterapiją ir radioterapiją atsižvelgiant į atkryčio rizikos faktorius (histologinius, klinikinius ir genetinius), SIOP rekomenduoja gydymą pradėti chemoterapija, po kurios atliekama nefrektomija, o tolesnis gydymas tęsiamas pagal paciento ligos tadiją ir histologinę rizikos grupę. Abiejų sistemų pasiekiami rezultatai panašūs [8, 11].
Kadangi visi šiame darbe nagrinėjami pacientai buvo gydyti remiantis SIOP gydymo rekomendacijomis, paprastumo ir aktualumo dėlei toliau bus nagrinėjamos tik SIOP gydymo gairės.
Nefroblastomos gydymas kompleksinis: taikoma chemoterapija, chirurgija ir, esant indikacijoms, spindulinė terapija. Priešoperacinė chemoterapija sumažina naviko dydį, pagerina rezektabilumą, sumažina chirurgijos komplikacijų riziką [15]. Chirurginis gydymas – beveik visais atvejais rekomenduojama radikali nefrektomija su selektyviu limfmazgių pašalinimu, rekomenduojama palpuoti inksto ir apatinę tuščiąją venas dėl navikinių trombų. Jei navikas nerezektabilus (įaugęs į gyvybiškai reikšmingus organus, išplitęs už pilvo ertmės ribų), atliekama atviroji naviko ir limfmazgių biopsija. Jei įmanoma, nustatytos kepenų ar pilvo ertmės metastazės taip pat pašalinamos chirurgijos metu. Pooperacinė spindulinė terapija taikoma tiek liekamojo naviko, tiek metastazių gydymui. Atsikartojančios ligos gydymui taikoma kombinuota chemo- ir spindulinė terapija. Autologinė kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantacija po didelių dozių chemoterapijos siūloma kaip alternatyva atkryčiui gydyti, tačiau kombinuotos terapijos išgyvenamumo rezultatai geresni [21].
SIOP gydymo metodika:
13 Pooperacinis gydymas pagal SIOP:
I stadija
o maža rizika; joks pooperacinis gydymas netaikomas. o vidutinė rizika; VCR + Act D (4 sav.).
o didelė rizika; VCR + Act D + DOX (27 sav.). II stadija
o maža rizika; VCR + Act D (27 sav.).
o vidutinė rizika; VCR + Act D + DOX (27 sav.).
o didelė rizika; ciklofosfamidas, DOX, etoposidas, karboplatina (CPM + DOX + VP16 + CARBO) 34 sav. ir spindulinė terapija anaplastinės histologijos naviko atveju.
III stadija
o maža rizika; VCR + Act D (27 sav.).
o vidutinė rizika; VCR + Act D + DOX+spindulinė terapija (8-27 sav.).
o didelė rizika; CPM + DOX + VP16 + CARBO + spindulinė terapija (34 sav.) IV stadija
o maža, vidutinė rizika, metastazės gerai reaguoja į gydymą; VCR + Act D + DOX (27 sav.) ± chirurginis metastazių gydymas.
o didelė rizika arba prastai į gydymą reaguojančios metastazės; CPM + DOX + VP16 + CARBO + spindulinė terapija (34 sav.).
V stadija – VCR + Act D ± DOX ± spindulinė terapija (sprendžiama individualiai)[5, 8, 11].
9.5. Gydymo išeitys
Ankstyvosios komplikacijos dažniausiai būna susijusios su gydymu: anemija bei pancitopenija, vinkristino sukeltas paralyžinis ileus, įgyta von Willebrand liga, rečiau radiacinis pneumonitas, chemoterapinis ar spindulinis kepenų pažeidimas, oportunistinės infekcijos (kaip
Pneumocystis jirovecii pneumonija). Ilgalaikės komplikacijos – inkstų funkcijos nepakankamumas,
antrinių onkologinių susirgimų vystymasis, nevaisingumas [4, 5, 27].
14 Lietuvoje atlikto tyrimo [2] metu nustatyta, jog 5 metų išgyvenamumas 1991-2000 m. buvo prastas: III stadijos nefroblastoma sirgusių išyveno 64%, o IV stadijos – vos 29%.
Besivystančiose šalyse nustatoma daugiau III-IV stadijų nefroblastomų, IV stadijos išgyvenamumas buvo prastesnis nei NWTS ir SIOP studijose (67% 3 metų išgyvenamumas [24] palyginus su 75% 5 metų išyvenamumu NWTS studijoje [5]).Njuguna ir kitų tyrime [25], Kenijoje 31% pacientų buvo atsisakyta gydymo, o bendras išgyvenamumas buvo 41%, tačiau stebimas situacijos gerėjimas lyginant su ankstesniais rodikliais.
Abipusės nefroblastomos gydymo nefronus išsaugančios chirurgijos metodu 5 metų išgyvenamumas geras (89,5%), tačiau 14% atvejų vystosi sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas [26]. Kishore ir kitų studijoje [27] nustatyta, kad 27,6% pacientų po gydymo pasireiškė inkstų funkcijos sutrikimai.
Mažos ir vidutinės histologinės rizikos III stadijos navikų 4 metų išgyvenamumas geras (97%) [28]. Nemetastazinių Vilmso navikų, kurių histologija po chemoterapijos blasteminė (didelės rizikos), 5 metų išgyvenamumas 88%, [29]. Jungtinės Karalystės tyrime [30] 5 metų išgyvenamumas navikams be anaplazijos 90%, anaplaziniams 60%.
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
10.1 Tyrimo planavimasI etapas: nagrinėta mokslinė literatūra. Naudotasi LSMU bibliotekos prenumeruojamomis duomenų bazėmis Medline (PubMed), Wiley Online Library, UpToDate, BMJ Best Practice ir kitomis. Rašyta literatūros apžvalga.
II etapas – pateikti dokumentai LSMU Bioetikos centrui dėl leidimo atlikti tyrimą.
III etapas – rinkti duomenys iš nefroblastoma sirgusių pacientų ligos istorijų, saugomų LSMUL KK archyve, ligoninės informacinėje sistemoje.
IV etapas – duomenų sisteminimas ir statistinė analizė atlikti Microsoft Office Excel 2006 ir SPSS 25 statistinėmis programomis.
15 10.1.Tyrimo objektas
Pacientų, sirgusių nefroblastoma ir 2000-2016 m. gydytų LSMUL KK Vaikų ligų 2-ame skyriuje, ligos istorijos.
10.2.Tiriamųjų atranka
Į tyrimą buvo įtraukti29 pacientai, gydyti LSMUL KK Vaikų ligų 2-ame skyriuje, ir atitikę šiuos kriterijus:
Pacientai, jaunesni kaip 18 metų amžiaus; Pacientai, kuriems diagnozuota nefroblastoma;
Diagnozė nustatyta 2000 m. sausio mėn. – 2016 m. gruodžio mėn. laikotarpiu.
10.3. Tyrimo metodai
Atliekant retrospektyvinę klinikinių ir instrumentinių tyrimų analizę, iš ligos istorijų rinkti duomenys apie ligos nustatymo metus, pacientų amžių diagnozės metu ir lytį, auglio išplitimą, histologinį tipą ir rizikos grupę, nustatytą ligos stadiją, taikytą gydymą, užfiksuotas komplikacijas ir ligos išeitis.
Turint omenyje, kad nagrinėjama informacija apie pacientus, kuriems nefroblastoma diagnozuota 2000-2016 m., daliai pacientų neįmanoma įvertinti standartizuoto 5 metų išgyvenamumo rodiklio. Išgyvenamumas vertintas nuo diagnozės nustatymo metų iki duomenų apie pacientą rinkimo 2018 m. vasario mėn., todėl pacientai stebėti laikotarpyje nuo 14 iki 205 mėnesių.
10.4. Duomenų analizės metodai
16
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
11.1. Pacientų, sergančių nefroblastoma, skaičius bei pasiskirstymas pagal amžių ir lytį.
Iš viso surinkta informacija apie 29 pacientus, kurie visi gydyti pagal aukščiau aprašytas SIOP rekomendacijas, iš jų 13 (44,8%) mergaičių ir 16 (55,2%) berniukų nuo 3 mėnesių iki 17 m. amžiaus (1pav). Nors tarp sergančiųjų nefroblastoma berniukų buvo daugiau, šis pasiskirstymas nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,586). Amžiaus vidurkis – 3,3 metų, dauguma pacientų jaunesni nei 5 m. amžiaus. 5 ir daugiau metų amžiuje nustatyti tik pavieniai nefroblastomos atvejai (1 pav.).
Vyriškos lyties pacientų dauguma išlieka panaši į Pečiulytės ir kitų atliktame tyrime [2] nustatytą pasiskirstymą. Kituose tyrimuose užregistruota daugiau moteriškos lyties pacientų [15, 24, 25, 26], tačiau yra tyrimų, kur vyrauja berniukai [22, 30]. Nustatytas amžiaus vidurkis panašus į 3,1 metų amžiaus vidurkį, nustatytą kituose tyrimuose [15, 30].
1 pav.: Pasiskirstymas pagal lytį ir amžių
11.2. Nefroblastomos histologinis tipas bei jo sąsajos su ligos stadija diagnozės nustatymo metu.
Šiuolaikinis histologinės rizikos ir tipo vertinimas LSMUL KK pradėtas 2005 metais. Iki tol navikai skirstyti į su anaplazija ir be anaplazijos, nevertinta histologinė rizikos grupė. Pagal vyraujantį histologinį tipą pasiskirstymas: 3 (10,3%) anaplaziniai navikai, 5 (17,2%) blasteminio tipo, 10 (34,5%) mišraus tipo, 9 (31,0%) be anaplazijos, 1 (3,4%) regresinio tipo ir 1 (3,4%) cistinė nefroblastoma. Rizika neįvertinta 9 atvejais (31,0%). Likusių 20 pacientų rizikos pasiskirstymas: mažos rizikos 4 (20,0%), vidutinės – 10 (50,0%), didelės – 6 (30,0%) pacientai. Lyginant su 2002 metų Pečiulytės ir kitų atliktu tyrimu [2], mūsų tyrime nustatyta daugiau mažos (20,0% ir 3%) ir didelės (30,0% ir 23%)
17 rizikos navikų, mažiau vidutinės (50,0% ir 74%). Nustatyta didesnė dalis anaplazinių navikų nei 3,5% Oue ir kitų atliktame tyrime [23] ir 7% Pritchard-Jones ir kitų tyrime [30], mažiau vidutinės rizikos (Sudour ir kitų bendraautorių studijoje [26] nustatyta 81%).
Nustatyti 8 (27,6%) I stadijos, 11 (37,9%) II stadijos, 6 (20,7%) III stadijos ir 4 (13,8%) IV stadijos ligos atvejai. Abipusės nefroblastomos (V stadijos) atvejų nebuvo. Palyginus su 2002 m. Pečiulytės ir kitų tyrimu [2], navikas nustatomas žymiai ankstyvesnės stadijos (lyginamajame tyrime nenustatyta nė vieno I stadijos atvejo, 30% II stadijos, 57% III stadijos ir 13% IV stadijos navikų). Nepasitaikė nė vieno atvejo V stadijos navikų, nors kitose studijose jie sudaro nuo 7% [30] iki 11% [24].
Įvertinus histologinio naviko tipo sąsajas su nustatyta stadija, stebima, jog anaplazinė nefroblastoma pasireiškė išimtinai III-IV stadijos liga (2 ir 1 atvejis atitinkamai), tuo tarpu blasteminės histologijos navikų pasitaikė visų stadijų pacientams, mišrios histologijos navikams vyravo I-II stadija diagnozės metu, o vieninteliai regresinės ir cistinės histologijos navikai buvo nustatyti I ir II stadijos atitinkamai. Vertinant stadijos sąsajas su rizika taip pat matoma tendencija, jog mažesnės histologinės rizikos navikai nustatomi žemesnės stadijos, tačiau dėl mažo pacientų skaičiaus abi šios tendencijos statistiškai nereikšmingos.
1 lentelė: nustatytos nefroblastomos stadijos pasiskirstymas pagal histologiją Rizika Viso: I stadija II stadija III stadija IV stadija Neįvertinta 9 (31,0%) 1 (11,1%) 4 (44,4%) 3 (33,3%) 1 (11,1%)
Maža 4 (13,8%) 1 (25,0%) 3 (75,0%) 0 0
Vidutinė 10 (34,5%) 5 (50,0%) 3 (30,0%) 0 2 (20,0%)
Didelė 6 (20,7%) 1 (16,7%) 1 (16,7%) 3 (50,0%) 1 (16,7%) p=0,195
Histologija Viso: I stadija II stadija III stadija IV stadija Palanki 22 (75,9%) 7 (31,85%) 10 (45,5%) 2 (9,1%) 3 (13,6%) Nepalanki 7 (24,1%) 1 (14,3%) 1 (14,3%) 4 (57,1%) 1 (14,3%)
p=0,049
Tipas Viso: I stadija II stadija III stadija IV stadija
18 Kadangi iki 2005 m. neįvertinta histologinė naviko rizika, visi atvejai suskirstyti į palankios ir nepalankios histologijos (nepalankios histologijos laikyti didelės rizikos arba, jei rizika neįvertinta, anaplazinio tipo navikai). Taip suskirsčius, nustatytas statistiškai reikšmingas santykis (p=0,049) tarp histologijos ir naviko stadijos – nepalankios histologijos navikai nustatomi didesnės stadijos (1 lentelė).
11.3. Pacientų amžiaus bei lyties, diagnozės nustatymo metų sąsajos su ligos išeitims.
Išgyvenamumo pagal paciento amžių tendencija atitinka van der Heuvel-Eibrink ir kitų [22] pastebėjimą, jog ankstyvame amžiuje diagnozuotos nefroblastomos išeitys itin geros (šio tyrimo imtyje išgyveno 100,0% pacientų ≤1 m. amžiaus grupėje, van der Heuvel-Eibrink tyrime 93%), o vėliau prastesnės (išgyvenamumas nustatytas 50,0% ir 83,3% atitinkamai 2 ir 3 m. amžiaus pacientams). 5 m. amžiaus ir vyresnių pacientų buvo pavieniai atvejai; dėl mažo pacientų skaičiaus sąsaja statistiškai nereikšminga (p=0,089, 2 lentelė).
Mergaičių išgyvenamumas buvo 84,6%, berniukų 81,3%. Šis santykis nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,604) (2 lentelė).
2 lentelė: išgyvenamumo sąsajos su lytimi, diagnozavimo metais bei amžiumi Lytis Atvejų skaičius (p=0,586) Išgyveno (p=0,604)
Mot. 13 (44,8%) 11 (84,6%)
Vyr. 16 (55,2%) 13 (81,3%)
Metai Atvejų skaičius Išgyveno (p=0,033)
2000-2005 10 (34,5%) 6 (60,0%)
2006-2011 8 (27,6%) 7 (87,5%)
2012-2016 11 (37,9%) 11 (100,0%)
Amžius Atvejų skaičius Išgyveno (p=0,089)
19 Nustatytas statistiškai reikšmingas santykis (p=0,033) tarp metų, kada nustatyta liga, ir išgyvenamumo rodo, kad nefroblastomos išgyvenamumas žymiai pagerėjo nuo 60% 2000-2005 m. iki 100% 2012-2016 m. Tokia tendencija nuteikia optimistiškai. Išgyvenamumo gerėjimą galima paaiškinti gerėjančiais diagnostikos ir ligos rizikos vertinimo principais (2005 m. pradėta vertinti histologinį naviko tipą bei riziką pagal šiuolaikines SIOP rekomendacijas), technologijų ir gydymo patirties tobulėjimu (2 lentelė).
11.4. Nefroblastomos ligos stadijos ir histologinio tipo, taikyto gydymo sąsajos su ligos išeitimis.
Įvertinus tyrimo duomenis, labiausiai su išgyvenamumu koreliavo naviko stadija (p=0,005). Išgyveno visi I ir II stadijos pacientai, o III ir IV stadijos išgyvenamumas – 50%. Naviko histologinės rizikos santykis su išgyvenamumu nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,812), o netikėtai nustatytą prastesnį palankios histologijos pacientų išgyvenamumą galima paaiškinti paklaida esant mažam pacientų skaičiui bei dalies pacientų atsisakymą gydytis tradiciniais gydymo metodais, taip pat mažu išgyvenamumu (55,6%) pacientų, kuriems histologinė rizika nebuvo vertinama pagal šiuolaikinę SIOP sistemą (3 lentelė).
3 lentelė: išgyvenamumo ir gydymo komplikacijų sąsajos su stadija ir naviko histologine grupe. Stadija Atvejų skaičius Išgyveno (p=0,005) Komplikavosi (p=0,551)
I 8 (27,6%) 8 (100,0%) 5 (62,5%)
II 11 (37,9%) 11 (100,0%) 6 (54,5%)
III 6 (20,7%) 3 (50,0%) 4 (66,7%)
IV 4 (13,8%) 2 (50,0%) 4 (100%)
Rizika Atvejų skaičius Išgyveno (p=0,118) Komplikavosi (p=0,139)
Maža 4 (13,8%) 4 (100,0%) 3 (75%)
Vidutinė 10 (34,5%) 9 (90,0%) 6 (60,0%)
Didelė 6 (20,7%) 6 (100,0%) 6 (100,0%)
Neįvertinta* 9 (31,0%) 5 (55,6%) 4 (44,4%)
Histologija Atvejų skaičius Išgyveno (p=0,812) Komplikavosi (p=0,367)
Palanki 22 (75,9%) 18 (81,8%) 13 (59,1%)
Nepalanki 7 (24,1%) 6 (85,7%) 6 (85,7%)
Viso: 29 pacientai 24 (82,8%) 19 (65,5%)
20 4 lentelė: išgyvenamumas pagal ligos stadiją ir histologiją
Stadija Palanki histologija Nepalanki histologija
I 100,0% (išgyveno 7 iš 7 pacientų) 100,0% (1 iš 1)
II 100,0% (10 iš 10) 100,0% (1 iš 1)
III 0,0% (0 iš 2) 75,0% (3 iš 4)
IV 33,3% (1 iš 3) 100,0% (1 iš 1)
p=0,812
5 lentelė: NWTS 5 studijos metu nustatytas 4 m. išgyvenamumas [31] Stadija Palanki histologija Nepalanki histologija
I 99% 83%
II 98% 81%
III 94% 72%
IV 86% 38%
4 lentelėje matomas išgyvenamumo pasiskirstymas pagal stadiją ir histologiją. Tiriamųjų skaičius visuose nepalankios histologijos ir III-IV stadijos laukeliuose yra per mažas, todėl duomenys nereprezentatyvūs, o apskaičiuota p=0,812. Lyginant su Dome ir kitų [31] aprašytais didelės imties išgyvenamumo duomenimis (5 lentelė), matome, jog pacientų su I ir II stadijos palankios histologijos taip pat III stadijos nepalankios histologijos navikų išgyvenamumas panašus. Kitų stadijos ir histologijos kombinacijų užfiksuoti pavieniai atvejai neatitinka didelės imties studijos rezultatų. Pastebėtinas itin prastas palankios naviko histologijos III-IV stadijų išgyvenamumas, jį galima paaiškinti tuo, kad 4 iš 5 registruotų mirties atvejų buvo diagnozuoti 2000-2005 m., jų histologija nebuvo įvertinta pagal šiuolaikines rekomendacijas ir dalis pacientų atsisakė ankstyvo gydymo esant palankiai histologijai.
Visiems pacientams skirta priešoperacinė chemoterapija ir atlikta nefrektomija. Atsižvelgiant į paciento ligos stadiją ir histologiją, remiantis aukščiau aptartomis SIOP gydymo gairėmis, 8 pacientams (27,6%) taikyta spindulinė terapija.
21 Ligos stadija ar histologinė rizika komplikacijų vystymuisi statistiškai reikšmingos įtakos neturėjo (3 lentelė). Nustatyta, jog minėtos gydymo komplikacijos pasireiškė visiems pacientams, kuriems taikyta spindulinė terapija (p=0,027; 6 lentelė).
6 lentelė: gydymo komplikacijų sąsajos su taikyta spinduline terapija
Spindulinė terapija Iš viso Komplikacijos pasireiškė
Taikyta 8 (27,6%) 8 (100,0%)
Netaikyta 21 (72,4%) 11 (52,4%)
p=0,027
Viso: 29 pacientai 19 (65,5%)
11.5. Ligos išeičių palyginimas su kitais užsienio ir Lietuvos tyrimais.
Iš 2000-2016 m. LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje diagnozuotų nefroblastomų išgyveno 24 pacientai, mirė 5. Bendras išgyvenamumo rodiklis 82,8% rodo ženklų pagerėjimą lyginant su ankstesniu Lietuvoje atliktu tyrimu – 2002 m. Pečiulytės ir bendraautorių nustatytas išgyvenamumas buvo 69% [2]. Mūsų tyrime nustatytas išgyvenamumas nesiekia Europos ir išsivysčiusių šalių vidurkio (90% [3,5]).
Mūsų pacientų išgyvenamumas ryškiai lenkia Kenijoje atlikto tyrimo [25] 41% 3 metų rodiklį (didelė dalis jų tirtų pacientų atsisakė gydymo). Šio tyrimo metu nustatytas išgyvenamumas palyginamas, bet mažesnis negu Libane [24], Japonijoje [23] ir Didžiojoje Britanijoje [30] atitinkamai gauti 86%, 84,3% ir 87,5% rodikliai.
22
12. IŠVADOS
1. 2000-2016 m. LSMUL KK gydyti 29 nefroblastoma sirgę pacientai, statistiškai nereikšmingai vyravo berniukai iki 5 m. amžiaus.
2. Nepalankios histologijos nefroblastoma dažniau diagnozuojama aukštesnės stadijos (p<0,05). 3. Vertinant diagnozės nustatymo metus statistiškai reikšmingai išgyvenamumas didėja (p<0,05). Pacientų lyties ir amžiaus sąsajos su išgyvenamumu statistiškai nereikšmingos.
4. Pacientai, kuriems liga diagnozuota didesnės stadijos, išgyveno blogiau (p<0,05). Nefroblastomos histologijos sąsaja su išgyvenamumu buvo statistiškai nereikšminga.
23
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. D'Angio GJ. The National Wilms Tumor Study: a 40 year perspective. Lifetime Data Anal.2007;13:463-470.
2. Pečiulytė V, Ragelienė L, Gricius K. Clinical Features and Survival of Children with Wilms‘ Tumor in Lithuania Acta medica Lituanica. 2002. T. 9, Nr. 3. 166-169.
3. Gatta G, Botta L, Rossi S, Aareleid T, Bielska-Lasota M, Clavel J, et al. Childhood cancer survival in Europe 1999–2007: results of EUROCARE-5—a population-based study. Lancet Oncol. 2014;15:35–47.
4. Termuhlen AM, Tersak JM, Liu Q, Yasui Y, Stovall M, Weathers R, et al. Twenty-five year follow-up of childhood Wilms tumor: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer. 2011;57:1210-1216.
5. Batra S. Wilms tumor – symptoms, diagnosis and treatment [Internet]. BMJ Best Practice. 2017 Aug 16. [cited 2018 Apr 05]. Available from: http://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/934
6. Jankauskienė A, Drusytė-Kurilavičienė S, Puzinas A. Nefrektomija vaikams. Medicinos teorija ir praktika. 2009;15(1):71-75.
7. Breslow N, Olshan A, Beckwith JB, Green DM. Epidemiology of Wilms’ tumor. Med Pediatr Oncol. 1993; 21: 172 – 181.
8. UpToDate duomenų bazė. [žiūrėta 2018-03-12]. Internetinė prieiga: https://www.uptodate.com/contents/presentation-diagnosis-and-staging-of-wilms-tumor
9. Fischbach BV, Trout KL, Lewis J, et al. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics 2005; 116:984.
10. Bliek J, Gicquel C, Maas S, et al. Epigenotyping as a tool for the prediction of tumor risk and tumor type in patients with Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS). J Pediatr 2004; 145:796.
11. Szychot E, Apps J, Pritchard-Jones K. Wilms’ tumor: biology, diagnosis and treatment. Transl Pediatr. 2014;3:12–24.
12. Israels T, Moreira C, Scanlan T, Molyneux L, Kampondeni S, Hesseling P, et al. SIOP PODC: Clinical Guidelines for the Management of Children With Wilms Tumour in a Low Income Setting. Pediatr Blood Cancer. 2013;60:5-11.
13. Dumba M, Jawad N, McHugh K. Neuroblastoma and nephroblastoma: a radiological review Cancer Imaging (2015) 15:5.
24 histology Wilms tumor on national Wilms tumor studies-4 and -5: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2012;59:631–5.
15. Taskinen S, Lohi J, Koskenvuo M, Taskinen M. Evaluation of effect of preoperative chemotherapy on Wilms' tumor histopathology, J Pediatr Surg. 2017. Žiūrėta internetehttps://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2017.10.002.
16. Dome JS, Graf N, James I, et al. Advances in Wilms Tumor Treatment and Biology: progress through international collaboration. J Clin Oncol. 2015;33(27):2999–3007.
17. Powis M, Messahel B, Hobson R, Gornall P, Walker J, Pritchard-Jones K. Surgical complications after immediate nephrectomy versus preoperative chemotherapy in non-metastatic Wilms' tumour: findings from the 1991-2001 United Kingdom Children's Cancer Study Group UKW3 Trial. J Pediatr Surg 2013; 48:2181.
18. Gow K, Barnhart DC, Hamilton TE, Kandel JJ, Chen MKS, Ferrer FA,et al. Primary Nephrectomy and Intraoperative Tumor Spill: Report from the Children's Oncology Group (COG) Renal Tumors Committee. J Pediatr Surg. 2013;4834(1):38.
19. Kaste SC, Dome JS, Babyn PS, Graf NM, Grundy P, Godzinski J, et al. Wilms tumour: prognostic factors, staging, therapy and late effects. Pediatr Radiol. 2008;38:2-17
20. Godzinski J. The current status of treatment of Wilms' tumor as per the SIOP trials. J Indian Assoc Pediatr Surg. 2015;20:16–20.
21. Presson A, Moore TB, Kempert P. Efficacy of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplant for recurrent Wilms' tumor: a meta-analysis. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32:454-461. 22. van den Heuvel-Eibrink MM, Grundy P, Graf N, Pritchard-Jones K, Bergeron C, Patte C, et al. Characteristics and Survival of 750 Children Diagnosed With a Renal Tumor in the First Seven Months of Life: a Collaborative Study by the SIOP/GPOH/ SFOP, NWTSG, and UKCCSG Wilms Tumor Study Groups. Pediatr Blood Cancer. 2008;50:1130-1134.
23. Oue T, Fukuzawa M, Okita H, Mugishima H, Horie H, Hata J, et al. Outcome of pediatric renal tumor treated using the Japan Wilms Tumor Study-1 (JWiTS-1) protocol: a report from the JWiTS group. Pediatr Surg Int. 2009;25:923–9.
24. Rabeh W, Akel S, Eid T, Muwakkit S, Abboud M, El Solh H, Saab R. Wilms tumor: Successes and challenges in management outside of cooperative clinical trials.Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2016;9:20-25.
25 27. Kishore SS, Oberoi S, Bhattacharya A, Prasad R, Trehan A, Bansal D, et al. Function and Size of the Residual Kidney After Treatment of Wilms Tumor. Pediatr Hematol Oncol. 2015;32:11-17.
28. Fernandez CV, Mullen EA, Chi Y, Ehrlich PF, Perlman EJ, Kalapurakal JA,et al. Outcome and Prognostic Factors in Stage III Favorable-Histology Wilms Tumor: A Report From the Children’s Oncology Group Study AREN0532.J Clin Oncol. 2018 Jan 20;36(3):254-261.
29. van den Heuvel-Eibrink MM, van Tinteren H, Bergeron C, Coulomb-L‘Hermine A, de Camargo B, Leuschner I, et al. Outcome of localised blastemaltype Wilms tumour patients treated according to intensified treatment in the SIOP WT 2001 protocol, a report of the SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG). Eur J Cancer. 2015;51:498-506.
30. Pritchard-Jones K, Moroz V, Vujanic G, Powis M, Walker J, Messahel B, et al. Treatment and outcome of Wilms' tumour patients: an analysis of all cases registered in the UKW3 trial. Ann Oncol. 2012;23:2457-2463.
