Around the year 1500, a new and unknown disease started spreading very rapidly in Europe, which formed blisters, pustules, and abscesses, covering the entire body. The disease – or ‘scourge’
as it was defined at that time – was sexually spread, i.e. a ‘venereal' disease, and often fatal.
In 1530, the Italian physician Girolamo Fracastoro baptised this disease ‘syphilis’, as he described it from an imaginary character called Syphilus. In the Latin poem Syphilis sive de morbo gallico, the famous doctor told the story of Syphilus, a young and handsome shepherd who had offended Apollo and was punished by the god with a terrible ulcerous disease (syphilis), which irremediably disfigured his body.
The origin of this disease has been the subject of long polemics and controversy. According to the scientists of the 16th century, the first syphilis outbreak appeared in 1494 in Naples and subsequently the disease was brought to France by the troops of Charles VIII; according to other scientists, the French soldiers brought the disease to Naples. This is the origin of the popular definitions of ‘Neapolitan disease’ by the French and ‘Gallic disease’ or ‘French disease’
by the Italians, Germans, and the English.
Some historians, in contrast with others, substantiated the so-called ‘Colombian thesis’, as they correlate the origin of this disease with the return of Christopher Columbus and his sailors from the new world (1492). A famous Spanish doctor of the time, in his Tractado contra el mal serpentino (Treaty against the snake disease, as he called syphilis), said he had treated several Columbus' sailors who had had sexual intercourses with indigenous women from Haiti and suffered from ulcerous skin lesions (corrosive skin eruptions, or ‘serpigo’, the name ‘serpentino’
derives) and buboes on genitals. The disease was quickly widespread with high virulence in the rest of the world, due to the movements of armies and development of trade. The physicians were able to understand the contagiousness of the disease and its spreading modes. The ulcerous lesions of genitals are the first evidence, followed by the appearance of buboes, pustules, blisters, and severe ulcerative lesions. The main risk was due to the appearance, years or even decades after the appearance of the infection, of serious cardiovascular and nervous lesions. The appearance of impressive dementia is particularly tragic.
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Girolamo Fracastoro, incisione XVI secolo
Girolamo Fracastoro, print 16th century
costituito dal manifestarsi, dopo anni o anche decenni dalla comparsa dell’infezione, di gravi lesioni cardiovascolari e nervose. Tragico è soprattutto il comparire di impressionanti quadri demenziali.
Tutti sono assolutamente impreparati a una infezione di tale gravità, per la quale non si conosce alcuna terapia valida. Il rimedio rite-nuto più efficace è il mercurio – sostanza molto tossica – sotto forma di unguento o pomata, rimedio che l’antica medicina araba utilizzava per la cura della lebbra e delle malattie cutanee in genere. Il mercurio, oltre che sotto forma di unguento (frequentemen-te chiamato ‘unguento napoletano’), viene impiegato anche sotto forma di fumigazioni, di pozioni, di brodi, di pillole e addirittura di clisteri. L’obiettivo di questo trattamento è quello di riuscire a espellere, attraverso le feci – quasi sempre rese diarroiche dal trattamen-to –, il sudore e la saliva, il ‘veleno’ della malattia.
L’‘unguento napoletano’ viene ottenuto m-iscelando accuratamente in un mortaio il mercurio metallico con sostanze grasse; si rie-sce così a ottenere una minuta suddivisione e una completa incorporazione di questo metal-lo nella componente grassa. Questa incorpo-razione rende il mercurio invisibile a occhio nudo e la massa grassa assume un color grigio plumbeo; per questo motivo la pomata così ottenuta viene chiamata anche ‘unguento cinereo’. Successivamente per la terapia di questo morbo, chiamato anche lue, si utilizza-no anche altri composti mercuriali, come ad esempio l’ossido di mercurio giallo e l’ossido di mercurio rosso.
Per quanto riguarda le pillole di mercurio, sono state proposte moltissime preparazioni con le più varie posologie e tempi di sommi-nistrazione. Nel Formulario Magistrale di Bouchardat (1857) vengono riportate le seguenti formulazioni: «Pillole maggiori d’Hoffmann: Sublimato corrosivo (Cloruro di mercurio); Midollo di pane, Acqua distilla-ta. Assumere 1 pillola mattina e sera nelle affezioni sifilitiche. Pillole anti-sifilitiche di Dupuytren: Sublimato corrosivo (Cloruro di mercurio); Estratto d’oppio, Estratto di gua-iaco. Pillole mercuriali di Chomel: Sublima-to corrosivo (Cloruro di mercurio) EstratSublima-to gommoso d’oppio».
Come pozione si usa il liquore di Van Swie-ten, soluzione di bicloruro di mercurio
Nobody was ready to face such a sever infection and no effective therapy was known. The remedy considered as the most effective was mercury – a highly toxic substance – used as unguent or ointment. This remedy was used by the ancient Arab medicine to treat leprosy and skin diseases in general. Mercury was used in ointments (frequently called ‘Neapolitan ointment’) and also in fumigations, potions, broths, pills, and even enemas. The purpose of this treatment was to be able to expel the 'poison' of the disease through stools – which became almost always diarrhoeal because of the treatment – sweat, and saliva.
The ‘Neapolitan ointment’ was obtained by carefully mixing metallic mercury with greasy substances in a mortar; a fine subdivision and the mercury fully incorporated in the grease component was obtained. Due to the incorporation, mercury became invisible to the naked eye and the colour of the grease mass was lead grey; for this reason, the ointment obtained was also called ‘cinereous unguent’. Subsequently, other mercurial compounds, such as yellow mercury oxide and red mercury oxide were used to treat this disease, also called lues.
Many preparations were proposed for the production of mercury pills with different posology and administration time.
In the Formulario Magistrale by Bouchardat (1857) the following formulations
are reported: «Major Hoffmann’s pills: Corrosive sublimate (Mercury Chloride); Bread crumb, and Distilled water. Take one pill in the morning and evening in syphilis diseases.
Dupuytren’s anti-syphilis pills: Corrosive sublimate (Mercury Chloride); Opium Extract, and Guaiacum Extract. Chomel's mercurial pills: Corrosive sublimate (Mercury Chloride) and Gummy Opium Extract».
As a potion, Van Swieten’s liqueur was used:
mercury dichloride solution (corrosive sublimate) in water and alcohol (10%); the ‘liqueur’ shall be taken a couple of hours after the meal, in order to avoid excessively disturbing the digestive activity and to allow the mercury to combine with food.
In the 16th century, therapy through fumigations was added to oral and cutaneous treatment.
Naked or half-naked patients had to inhale the fumes produced by the combustion of mercury sulphide on a charcoal brazier; the patients often fainted. At the end of the 18th century, a barrel, transformed into a fumigation chamber, was used. The entire patient’s body – except the head – was introduced into the barrel, and the fumes
Drugs utilized in the 20th century
Statuetta di argilla che rappresenta un uomo afflitto da sifilide, cultura inca Clay statuette representing a man affected by syphilis, Inca culture FARMACI PAT DEF_ok:22 8-11-2011 14:49 Pagina 159
(sublimato corrosivo) in acqua e in alcool (10%); il ‘liquore’ deve essere assunto un paio di ore dopo il pasto al fine di non distur-bare eccessivamente l’attività digestiva e di permettere al mercurio di combinarsi con gli alimenti.
Al trattamento per via orale e per via cutanea si aggiunge nel XVI secolo la terapia sotto forma di suffumigi. Al malato, nudo o semi-nudo, si fanno inalare i fumi prodotti dalla combustione, su un braciere di carbone, del solfuro di mercurio; spesso il paziente sviene.
Alla fine del XVIII secolo viene impiegata una botte, trasformata in camera fumigatoria, dove si introduce tutto il corpo del paziente,
of cinnabar combustion, i.e. mercury sulphide, were developed. In this case, there is a penetration of mercury vapours through the skin and partly through the respiratory tract.
The most important and difficult problem to solve in anti-syphilis treatments with mercurial products was to administer sufficient, but not toxic, therapeutic doses to patients. For this purpose, mercurial treatments were dosed in relation to the appearance of excessive saliva secretion (sialorrhoea) and an inflammatory process of the oral mucosa (stomatitis). In practice, the physicians expected the secretion of at least 200-300 grams of saliva every day and stomatitis – often combined with this sialorrhoea, which FARMACI IMPIEGATI NEL XX SECOLO
L’UNGUENTO MERCURIALE
Nel Dizionario di Terapeutica (1844) di Ladislaw Alfred Szerlecki è riportata una descrizione minuziosa e suggestiva del modo d’impiego dell’unguento mercuriale: «La cura propriamente detta si fa applicando l’unguento mercuriale sulle membra e sul dorso. La dose dell’unguento che deve adoperarsi si divide in due parti eguali, colle quali si eseguiscono le fregagioni, per alcuni minuti,
su ciascuna gamba; indi si fanno vestir le calzette, senza aver riguardo all’unguento rimasto sulla pelle. In generale, è meglio che le fregagioni siano fatte dall’infermo, colle mani alquanto calde, dopo aver rasi i peli.
Dopo due giorni, si fa la seconda fregagione sulle cosce, indi sulle braccia, e per ultimo sul dorso e sulle natiche, ecc.; poscia si fanno di nuovo sulle gambe, e si continua coll’ordine medesimo annunciato di sopra, frapponendo sempre tra un’unzione e l’altra
l’intervallo di uno, e anche di più giorni. La salivazione d’ordinario compare dopo la terza o la quarta fregagione, e ben di rado prima; ma una volta che siasi manifestata, si diminuirà il numero delle zuppe, aumentando i brodi, e il decotto ordinario, o si darà qualche infusione teiforme, e si raccomanderà all'infermo di fare frequentemente dei gargarismi con liquidi demulcenti, e gli si inietteranno almeno due clisteri al giorno, sciogliendo in essi qualche sostanza stimolante, se tardassero a provocare le scariche alvine. Tra il 12° ed il 15°
giorno, l’infermo viene preso da ansietà, la respirazione
gli si rende più difficile, il polso pieno, la lingua carica, il ventre si tumefà, sopravvengono coliche, palpitazioni di cuore, e il sonno è inquieto. Questi sintomi persistono finché le secrezioni cutanee, e quelle del canale intestinale e delle vie orinarie, da poco abbondanti che erano, non si facciano abbondantissime.
Allora cessa l’inquietudine, e l’infermo comincia a provare un benessere tale, che gli fa presagire vicina la sua guarigione. In una parola, durante questo stadio, succede una vera crisi, e il medico, anziché contrariare gli sforzi salutari della natura, deve cercare studiosamente di assecondarli. In queste circostanze, sopravviene d’ordinario un sudore abbondante, che dura 4-8, e anche 12, e perfino 24 ore; e in questo tempo l’infermo deve avere grandissima cura di evitare il benché minimo raffreddamento, rimarrà a letto, e prenderà qualche bevanda tiepida. Mentre dura il sudore, o subito dopo che è cessato, l’infermo vien preso da dolori al basso ventre, e da borborigmi, perde l’appetito, e la lingua
si copre d’un intonico giallastro: allora è il tempo di provocare le scariche alvine; ma per non disturbare la crisi cutanea, continuando colle fregagioni, o amministrando
intempestivamente i purganti, si attende che i sintomi del gastricismo si rendano più gravi e allora (ciò che d’ordinario avviene nel 16° giorno) si fa un’altra fregagione la sera, onde potere la mattina
dell’indomani amministrare un purgante. Senza una necessità assoluta, non si debbono aprire né le porte né le finestre; e per meglio evitare ogni raffreddamento si proibirà all’infermo di lavarsi; e per pulirsi le mani lorde d’unguento, si consiglierà di strofinarle sul suo corpo medesimo.
Inoltre non cambierà la biancheria, coprendosi sempre colle stesse vesti, finché la cura sarà ultimata.
Allora gli si farà lavare tutto corpo, e lo si porrà entro un letto colle lenzuola nette, e situato, se è possibile, in un’altra stanza. Se verso la fine della cura l’infermo trovasi indebolito di forze, gli si può accordare un poco di vino generoso».
con esclusione della testa, e si fanno sviluppa-re i fumi della combustione del cinabro, ovve-ro solfuovve-ro di mercurio. In questo caso si ha una penetrazione dei vapori di mercurio attra-verso la cute e in parte attraattra-verso le vie respi-ratorie.
Il problema più importante e difficile da risolvere delle terapie antisifilitiche a base di prodotti mercuriali è quello di somministrare al paziente una dose terapeutica sufficiente, ma non tossica. A questo scopo i trattamenti mercuriali vengono dosati in rapporto alla comparsa di una secrezione esagerata di sali-va (scialorrea) e alla comparsa di un processo infiammatorio della mucosa orale (stomatite).
frequently had an ulcer-necrotic character and provoked teeth loss.
An alternative treatment, supported by many physicians, is guaiacum, the so-called ‘holy wood’.
The treatment, also called ‘wood therapy’, consisted of a potion with guaiacum sawdust base.
The ‘four-wood tea’ was also used: guaiacum, sassafras, sarsaparilla, and sandalwood.
Paul Ehrlich found the first real remedy to treat syphilis. In 1906, after long and patient laboratory researches, he was able to synthesise an arsenical compound, Salvarsan (a gold yellow powder).
Being the compound number 606 of a long list of products analysed (called ‘arsenobenzols’, as they originated from arsenic) it was also called
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MERCURIAL UNGUENT The Dictionary of Therapeutics (1844) by Ladislaw Alfred Szerlecki provides a detailed and fascinating description of the way the mercurial unguent was used:
«For the actual treatment, apply the mercurial unguent on the limbs and back.
The dose of unguent to be used is divided in two equal parts to massage each leg for a few minutes; then, wear socks, without caring for any unguent left on the skin. In general, it is preferable that friction is made by the ill person, with warm hands,
after shaving the hair.
After two days, make the second friction on thighs, then on the arms, and finally the back and buttocks, etc.;
then, again on the legs, and follow the same order described above,
with intervals of one or more days between inunctions.
Salivation usually appears after the third or fourth friction, rarely earlier that that; once it appears, the number of soups shall be
reduced, and broths and normal decoction shall be increased, or tea-like infusion shall be given, and it should be recommended to the ill person to do frequent gargles with demulcent liquids;
at least two enemas per day shall be injected, dissolving any stimulating substance in them, if they do not immediately provoke intestinal discharges.
Between the twelfth and fifteenth day, the patient is affected by anxiety, difficult breathing, high-tension pulse, and swollen tongue;
the belly tumefies; colic and heart palpitations appear; and sleep becomes restless. These symptoms persist until skin secretions – and intestinal and urinary tract secretions, which were not abundant – become very abundant.
At that point, unrest stops, and the patient starts feeling so well that healing is felt close. In one word, during this stage, a real crisis occurs, and physicians should not contrast the healthy efforts of nature, but try to support them with care.
In these circumstances,
abundant sweating usually appears, which lasts four to eight, up to twelve, and even 24 hours; during this time, the patient must very carefully avoid any cold, stay in bed, and have warm drinks. While sweating, or right after sweating stops, the patient has pain in the low belly area, and borborygms, loses appetite, and the tongue
is covered with a yellowish daub:
then, it is time to provoke intestinal discharges.
However, to avoid disturbing the skin crisis, continue with massage or administer purgatives, wait until the symptoms of gastricism become more serious, and then (usually around the sixteenth day) make another friction in the evening, to be able to administer a purgative on the next morning.
If there is no absolute need, do not open doors or windows; to avoid any cold, the patients shall avoid washing themselves;
to clean the patients’ hands from unguent, they should rub them on their own body.
Also, do not change linen, and the patients shall keep the same clothes, until treatment has been completed.
Then, wash the patient’s entire body, and put the patient in a bed with clean blankets, in a different room, if possible.
If patients are weak at the end of the treatment, you can give them some robust wine».
Albrecht Dürer Il ‘mal francese’, incisione su legno a colori, realizzata in occasione di un’epidemia di sifilide, 1484
Berlino, Staatliche Museen, Kupferstichkabinett Albrecht Dürer
The 'French disease', print on wood with colours, made during a syphilis outbreak, 1484 Berlin, Staatliche Museen, Kupferstichkabinett FARMACI PAT DEF_ok:22 8-11-2011 14:49 Pagina 161
I medici, in pratica, richiedono l’eliminazione di almeno 200-300 grammi di saliva al giorno e la stomatite, che si accom-pagna a questa scialorrea, assume spesso un carattere ulcero-necrotico e frequentemente provoca la caduta dei denti.
Una cura alternativa, sostenuta da molti medici, è quella del guaiaco, ovvero ‘legno santo’: tale te rapia, chiamata anche ‘terapia del legno’, consiste in una pozione a base di segatura di guaiaco; è usata anche la ‘tisana di quattro legni’: guaiaco, sassofrasso, salsapari-glia, sandalo.
Dobbiamo a Paul Ehrlich il primo vero rime-dio per la cura della sifilide. Nel 1906, dopo prolungate e pazienti ricerche di laboratorio, egli riesce a sintetizzare un composto arseni-cale, il Salvarsan (una polvere di color giallo oro), che essendo il composto 606 di una lunga serie di prodotti esaminati (chiamati, in quanto derivati dall’arsenico, ‘arsenoben-zoli’) viene denominato anche ‘Salvarsan 606’ o semplicemente ‘606’. Il Salvarsan si dimostra dotato, oltre che di effetti tossici accettabili per l’uomo, di elevata attività distruttiva nei confronti dell’agente microbi-co, il Treponema pallidum, responsabile del-l’infezione sifilitica. Dopo prove cliniche controllate, il Salvarsan viene messo in com-mercio nel 1910.
Anche se i benefici terapeutici ottenuti sulla sifilide dagli arsenobenzoli si dimostrano non eccezionali (anche in confronto ai risultati otte-nuti successivamente dalla penicillina), tuttavia
‘Salvarsan 606’ or simply ‘606’. Salvarsan showed acceptable toxic effects for man and high destructive activity against the microbial agent – Treponema pallidum – causing the syphilis infection. After controlled clinical tests, Salvarsan was sold on the market in 1910.
Although the therapeutic benefits obtained through arsenobenzols on syphilis were not excellent (as shown in comparison with the results obtained later with penicillin), Ehrlich’s ideas and studies were a crucial step forward in the progress of pharmacology.
Ehrlich is universally considered as the father of chemotherapy, not only as he made arsenobenzols, the only active drugs against syphilis, until penicillin was discovered, but also for the clear and right intuition of the concept of ‘receptor’ («corpora non agunt nisi fixate»).
Ehrlich believed that the synthesis of chemical substances was possible, and if those chemical substances were introduced in an ill body, they were able to recognise and bind with pathogenic germs through their chemical affinity, and destroy them without damaging other organs.
Chemotherapy is the use of harmful drugs for infecting microorganisms, but inoffensive for the hosting body. The consequence was the idea that a ‘sterilisatio magna’ may exist through 'magic bullets', i.e. drugs that are able to kill just the microorganisms causing infectious diseases. In this sense, Salvarsan shall be considered as the first chemotherapeutic drug:
the ‘magic bullet’ reaching its target against the bacteria causing syphilis.
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Paul Ehrlich insieme a Sahachiro Hata, suo collaboratore, a Francoforte, alle ricerche che portarono alla messa a punto del Salvarsan Paul Ehrlich with Sahachiro Hata, his collaborator, in Frankfurt, working
on researches to develop Salvarsan
MERCURIO E SIFILIDE NEL 1947
Ancora nel 1947, nel Compendio di terapia delle malattie interne, Mariano Messini e Vittorio Meccoli raccomandano l’uso di preparati a base di mercurio per la cura della sifilide:
«È uno dei più vecchi e attivi rimedi antiluetici e può essere somministrato per varie vie.
Frizioni mercuriali. Metodo antico e molto efficace, ha il difetto di non consentire un esatto apprezzamento della quantità di mercurio
somministrata e il danno (comune ai preparati insolubili per via intramuscolare) che non è possibile impedire un ulteriore assorbimento di mercurio dal momento in cui compaiono i primi segni di intolleranza. Si prescriva l’unguento mercuriale o unguento cinereo o pomata mercuriale (mercurio g 30, grasso con benzoino g 50, lanolina g 20).
Unguento mercuriale F.U.
6a ed., g 5.
Per 1 carta cerata. D.t.n. 15.
S. Per frizione. Se ne faccia una ogni sera prima di
andare a letto, scegliendo le regioni glabre (faccia anteriore degli avambracci, faccia interna delle cosce, parete laterale del torace) dopo aver lavato con sapone la pelle ed averla asciugata.
La frizione non va ripetuta sulla stessa regione, se non dopo molti giorni. Può essere fatta dal malato stesso o da un infermiere provvisto di guanto di pelle o di gomma o di una stecca di legno.
Si fanno 15-20 frizioni e, se non compaiono segni d’intolleranza, anche 30-40;
dopo sei frizioni, un giorno di sosta».
le idee e gli studi di Ehrlich rappresentano una tappa fondamentale per il progresso della far-macologia.
Ehrlich è universalmente considerato il padre della chemioterapia, non soltanto in quanto realizza gli arsenobenzoli, i soli farmaci, fino alla scoperta della penicillina, attivi contro la sifilide, ma anche per la chiara e corretta intuizione del concetto di ‘recettore’ («corpora non agunt nisi fixata»). Ehrlich ritiene possibi-le la sintesi di sostanze chimiche che, intro-dotte nell’organismo malato, sono in grado di riconoscere e legarsi, per affinità chimica, ai germi patogeni e di distruggerli senza danneg-giare altri organi: la chemioterapia è l’uso di farmaci dannosi per i microrganismi infettan-ti ma inoffensivi per l’organismo ospite. Ne consegue l’idea che possa esistere una sterilisa-tio magna attraverso ‘proiettili magici’, cioè farmaci capaci di uccidere solo i microrgani-smi responsabili delle malattie infettive. In questo senso il Salvarsan deve essere conside-rato il primo chemioterapico: è il ‘proiettile magico’ che va a bersaglio contro l’agente bat-terico della sifilide.
Nel 1914 viene sintetizzato un nuovo compo-sto, particolarmente attivo contro questa malattia, il novarsenobenzolo o Neosalvarsan.
Negli anni Cinquanta gli arsenobenzoli ven-gono sostituiti dalla penicillina, con cui si ottengono risultati terapeutici strabilianti:
dosi bassissime, oggi addirittura definibili ridicole, risolvono completamente le lesioni sifilitiche (sifilodermi).
In 1914, a new compound, particularly active against this disease, was synthesised:
novarsenobenzene or Neosalvarsan.
During the 1950s, arsenobenzols were replaced with penicillin, through which truly amazing therapeutic results were obtained:
very low doses, which would now be defined as absurd, completely solved syphilis lesions (syphiloderma).
Drugs utilized in the 20th century
Manifesto di propaganda per la prevenzione della sifilide A propaganda poster for syphilis prevention
MERCURY AND SYPHILIS IN 1947 As late as 1947, in their Compendio di terapia delle malattie interne (Compendium for treatment of internal diseases), Mariano Messini and Vittorio Meccoli recommended the use of mercury preparations to treat syphilis: «It is one of the oldest and most active anti-syphilis remedies and can be administered through various ways.
Mercurial frictions:
the defect of this ancient
and very effective method is that it does not allow an accurate appreciation of the quantity of mercury administered and the harm (common to insoluble intramuscular preparations) is that it is not possible to avoid any further absorption of mercury, when the first signs of intolerance appear.
Prescribe mercurial unguent or cinereous unguent or mercury ointment (mercury 30 g, grease with benzoin 50 g, and lanoline 20 g). Mercurial unguent F.U. 6a ed., g 5.
For one waxed paper. D.t.n.
15. S. for friction. Make one friction every evening before going to bed on glabrous areas (frontal face of forearms, internal face of thighs, side walls of chest) after washing the skin with soap and drying it.
The friction shall not be repeated on the same area, before an interval of many days. The friction can be made by the patient or a nurse wearing a leather or rubber glove, or a wooden slat. Make 15-20 frictions and, if no intolerance signs appear, even 30-40; after six frictions, one day without».
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