It is both important and interesting to report, though briefly, the history of ergot. Initially, a terrible poison, ergot became a therapeutic remedy in late 19th century and early 20th century. Ergot (Claviceps purpurea) is a mushroom that attaches – as a parasite – to cereals, and grows in Europe, North Africa, India, and South America. It develops, in particular, on rye, transforming itself, as the host plant ripens, in a ‘sclerotium’ (hard body typical of some mushrooms) with the shape of a little horn, hook. or spur, purple coloured, about 4 cm long, projecting from the cereal’s spike. The sclerotium is a real ‘treasury’
of pharmacologically active substances (alkaloids). The name ergot derives from the modified appearance of the spikes hosting the parasite, and also refers to infections caused by this mushroom (ergotism).
Ergot was considered a divine curse in human history, because it could induce widespread characteristic and very severe toxic effects through the contamination of harvests.
For centuries, it was responsible for many deaths and disabilities. Ergotism (poisoning L’ERGOTISMO
L’ergotismo viene descritto in due forme: la forma gangrenosa e la forma encefalopatica convulsiva delirante, quest’ultima caratterizzata dalla comparsa di allucinazioni e convulsioni, che possono condurre a morte per paralisi respiratoria.
Nella forma gangrenosa prevalgono i fenomeni di costrizione dei vasi sanguigni periferici, con comparsa di alterazioni sensoriali (formicolii) e motorie, di ulcere croniche e possibile perdita, per gangrena secca, di falangi, dita, o porzioni più ampie degli arti inferiori e superiori. Viene descritto che gli arti diventano secchi e neri (necrotici) e si distaccano dal corpo, senza fuoriuscita di sangue:
proprio in base alla sensazione di atroce bruciore a livello delle estremità si riteneva che gli arti venissero ‘bruciati’
da un fuoco sacro e che per questo si annerissero come il carbone.
Questa diversità di forme (gangrenosa e convulsiva) dipende probabilmente dalla quantità occasionale di principi attivi presenti nel fungo, dalla durata e dalla quantità consumata di pane di segala contaminato,
e probabilmente anche da differenti sottotipi di questo fungo, a contenuto di alcaloidi
chimicamente e farmacologicamente diversi.
Claviceps purpurea
FARMACI IMPIEGATI NEL RINASCIMENTO E NEL XVIII SECOLO
vano a identificarne la causa e non disponeva-no, ovviamente, di un qualsiasi rimedio ido-neo al trattamento. Intorno al 1765 fu corret-tamente attribuita al fungo parassita della segale la causa delle epidemie e il ‘morbo’ fu chiamato ‘fuoco sacro’ o ‘fuoco di sant’Anto-nio’. Quest’ultimo nome deriva dal fatto che, andando in pellegrinaggio al santuario di san-t’Antonio, talvolta i pazienti ottenevano sol-lievo e miglioramento, se non addirittura la guarigione: si ritiene oggi che i pellegrinaggi, allontanando per lunghi periodi gli ammalati dal luogo d’origine e quindi costringendoli a un cambiamento della alimentazione, con interruzione del consumo del pane e della farina contaminati, portavano in molti casi a un effettivo beneficio. La conoscenza della causa di questo morbo non impedì tuttavia il ripetersi in Europa di nuove epidemie; solo a partire dal 1816 non si verificano più casi di ergotismo, anche se poche decine di casi annui continuano a manifestarsi per tutto il XIX secolo e i primi decenni del XX. Oggi l’ergotismo è solo un ricordo storico.
Entrata nella storia come veleno, nel corso dei secoli la segala cornuta viene utilizzata a fini terapeutici: nel XVII e nel XVIII secolo è impiegata dai ciarlatani e dalle levatrici in forma di polvere per favorire il parto e, meno scorrettamente, per arrestare le emorragie post-partum. A questo riguardo è opportuno segna-lare che nel 1582 si riscontra un primo riferi-mento al suo impiego in campo medico, come sostanza in grado di indurre il parto.
Gli alcaloidi della segale cornuta entrano nel-l’elenco dei farmaci da impiegare in terapia tra il XVII e il XVIII secolo, quando essa comincia a essere studiata sia come veleno sia come so-stanza farmacologicamente utile.
La costituzione della segala cornuta risulta essere assai complessa. Accanto a sostanze prive di attività farmacologica sono presenti sostanze peculiari, i cosiddetti alcaloidi della segala cornuta – chiamati ‘ergotamina’, ‘ergo-metrina’’, ‘ergotossina’ –, responsabili sia degli effetti tossici sia delle azioni farmacologiche specifiche sull’utero, sulle arterie e sulle vene.
All’inizio del XIX secolo, la segala cornuta viene impiegata negli Stati Uniti come ‘polve-re per il parto’, vale a di‘polve-re per accelera‘polve-re il parto (non in Europa, probabilmente per il timore verso una sostanza responsabile di aver dato origine a terribili epidemie); questo uti-lizzo risulta però essere stato di breve durata;
due to ergot) was defined as dietary poisoning because it was caused by consumption of contaminated rye bread. It dates from very remote periods. An Assyrian tablet dating from the 6th century BC referred to a ‘poisonous boil’ in the spike, which probably was the Claviceps purpurea, or ergot. The Greek and Roman literature, however, does not contain confirmed references to poisoning attributable to this mushroom.
During the Middle Ages many cases of ergotism occurred, which were attributable to the consumption of ergot. In the period, wide-reaching epidemics with very peculiar characteristics were described, marked by a dry gangrene of the extremities (feet, legs, hands and arms), which became violaceous and accompanied by burning pains.
Facing this terrible ‘disease’, doctors were unable to identify its cause and did not have a remedy to treat it. In about the year 1765, the cause of epidemics was rightly attributed to the parasitic mushroom of the rye, and the disease was named ‘St. Anthony’s fire’.
This name stems from the fact that by going in pilgrimage to St. Anthony’s sanctuary, sometimes patients obtained relief and an improvement of their conditions, and in some cases they healed. It is now believed that the pilgrimage, taking the sick far away from their places of origin for long periods of time, and by doing so forcing them to change dietary habits, led to an interruption in the consumption of contaminated bread and flour, which in many cases this change was beneficial. Knowing the cause of this disease, however, did not prevent new epidemics in Europe; from 1816 onwards, ergotism cases decreased considerably, though a few dozens cases continued to occur during the 19th century and the first decades of the 20th century. Today ergotism is only a memory of the past.
After becoming famous as a poison, ergot was used for therapeutic purposes: in the 17th and 18th centuries. It was used by charlatans and midwives as a powder to stimulate labour, and more correctly, to stop post-partum haemorrhages. In this respect, in 1582 first references were made to its use in the medical field, as a substance that could induce labour.
Alkaloids contained in the ergot were included in the list of drugs to use for treatment between the 17th and the 18th centuries,
ERGOTISM
Ergotism is described in two forms:
the gangrenous form and the encephalopatic convulsive delirious form, the latter being marked by hallucinations and convulsions, which may lead to death due to respiratory paralysis.
The gangrenous form is dominated by phenomena of peripheral vessels’
constriction, with sensory (formication) and motor alterations, chronic ulcers and possible loss of phalanges, fingers or wider portions of upper and lower limbs, from dry gangrene. According to descriptions, the limbs become dry and black (necrotic) and detach from the body, without blood.
This was accompanied by sensation of atrocious burning at the extremities, the limbs were believed to be ‘burnt’ by a sort of ‘holy fire’
and because of that they blackened as coal.
This diversity of forms (gangrenous and convulsive) probably depends upon the occasional quantity of active ingredients contained in the mushroom, the duration and amount of rye bread consumed and probably on the different mushroom sub-types, which contain chemically and pharmacologically different alkaloids.
Drugs utilized in the Renaissance and in the 18th century
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nel 1824 David Hosack denuncia un aumento rilevante del numero dei nati morti in seguito all’utilizzo della segala cornuta, e propone di definirla non pulvis ad partum (‘polvere per il parto’), come chiamata fino a quel momento, ma invece pulvis ad mortem (‘polvere per la morte’). Proprio in seguito a questa rilevazione gli alcaloidi dell’ergot vengono sempre meno impiegati per facilitare il parto e sono invece utilizzati per la prevenzione delle emorragie post-partum.
Nel 1880 si diffonde e si afferma l’utilizzo degli estratti della segala cornuta per la terapia del-l’emicrania. Nel 1906 viene isolata una sostan-za farmacologicamente attiva che viene chiama-ta ‘ergotossina’ (ergot + tossina) perché possiede più proprietà tossiche che terapeutiche;
l’ergotossina risulta successivamente essere costituita non da un alcaloide allo stato puro, bensì da una miscela complessa di più alcaloidi.
Nel 1918 si isola in forma chimicamente pura e farmacologicamente attiva l’alcaloide ‘ergota-mina’ (ergot + amina) e si accerta un’azione nei riguardi del sistema nervoso simpatico, sistema controllato dall’adrenalina e dalla noradrenali-na.
A partire dagli anni Trenta si sviluppano ampie ricerche nei riguardi degli alcaloidi della segala cornuta e nel 1943 si giunge alla sintesi della
‘diidro-ergotamina’, che trova applicazione come antiemicranico e stabilizzante della pres-sione arteriosa e, fatto molto importante, con debole attività costrittrice sui vasi sanguigni e con scarsa attività oxitocica (capacità di accele-rare il parto). La diidro-ergotamina viene anco-ra oggi utilizzata con successo, pur non
essen-when it started to be studied both as a poison and a useful substance from a pharmaceutical point of view.
Ergot's composition is quite complex. Along with substances that have no pharmacologic activity, there are peculiar substances, the so-called alkaloids of ergot – called
‘ergotamine’, ‘ergometrine’, ‘ergotoxin’ –, responsible both for toxic effects and for the specific pharmacological actions on the uterus, arteries, and veins.
At the beginning of the 19th century, ergot was used in the United States as a ‘powder for labour’, namely to speed up labour, (though not in Europe, probably for fears originating from it being a substance responsible for the outburst of terrible epidemics). Its use in child-birth, however, lasted only for a short period. In 1824, David Hosack reported a considerable increase in the number of stillborn babies following the use of ergot, and proposed to classify it no longer pulvis ad partum (‘powder for labour’), as it had been called until then, but instead pulvis ad mortem (‘powder for death’). Following these findings, the use of the alkaloids of ergot decreased as a labour stimulant, but remained for preventing post-partum haemorrhages.
In 1880, the use of ergot extracts was consolidated and spread in the treatment of headache. In 1906, a pharmacologically active substance was isolated, called ‘ergotoxin’
because it had more toxic than therapeutic properties; later, ergotoxin was found to be composed of a complex mixture of several alkaloids, and not of a single alkaloid in a pure state.
In 1918, the alkaloid ‘ergotamine’ was isolated in a chemically pure and
pharmacologically active form, and its effects observed on the sympathetic nervous system, controlled by adrenaline and noradrenalin.
From the 1930s, research developed into ergot’s alkaloids, and in 1943 the ‘dihydro-ergotamine’
was produced by synthesis. It was used to combat migraine and stabilize arterial pressure and, importantly, it had a slight vasoconstriction activity and poor oxitocic activity (capability to speed-up labour).
Dihydro-ergotamine is still successfully used today – though not as a sedative or an analgesic – to alleviate so called ‘classical’
migraine. It is not used for the ‘common’
FARMACI IMPIEGATI NEL RINASCIMENTO E NEL XVIII SECOLO
Asher Brown Durand, da Thomas Sully David Hosack, incisione XIX secolo
Collezione privata Asher Brown Durand, from Thomas Sully David Hosack, engraving 19th century
Private collection
do né un sedativo né un analgesico, per allevia-re gli accessi di emicrania cosiddetta ‘classica’, in contrapposizone alla emicrania ‘comune’
(vale a dire al mal di testa), molto più soppor-tabile in quanto non è violenta e tenace come la classica e non è accompagnata da sintomi neurologici prodromici.
L’ergometrina e il suo derivato, la ‘metil-ergo-metrina’, determinano una eccitazione delle contrazioni delle fibre muscolari dell’utero quando è gravido o quando sono in atto le con-trazioni del parto. L’utilizzo della ergometrina per rinforzare le contrazioni uterine troppo deboli durante il travaglio è stato, in base alle esperienze condotte negli USA, abbandonato.
Oggi essa trova spesso impiego nelle emorragie uterine post-partum dal momento che, produ-cendo una forte e uniforme contrazione del-l’utero e una vasocostrizione periferica, impedi-sce il verificarsi di pericolose metrorragie.
migraine (namely headache). The headache is easier to tolerate because it is not as violent and persistent as the classical migraine, and it is not accompanied by prodromal neurological symptoms.
Ergometrine and its derivative,
‘methylergometrine’, cause an excitement of contractions of muscular fibres of the uterus in a pregnant state or when labour contractions are underway.
On the basis of experiments conducted in the USA, the use of ergometrine to enhance weak uterine contractions during travail was abandoned. Today, it is often used in post-partum uterine haemorrhages, as it produces a strong and uniform contraction of the uterus and a peripheral vasoconstriction, preventing the onset of dangerous metrorrhagias.
Drugs utilized in the Renaissance and in the 18th century
Pieter Brueghel il Vecchio I mendicanti, 1568 Parigi, Musée du Louvre Pieter Brueghel the Elder The Beggars, 1568 Paris, Musée du Louvre FARMACI PAT DEF_ok:22 8-11-2011 14:45 Pagina 81