1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
KARDIOLOGIJOS KLINIKA
Ţilvinas Barauskas
Sergančiųjų ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu
kraujavimo rizikos įvertinimas, atliekant mechaninę vainikinės arterijos
rekanalizaciją, ir kraujavimo reikšmė stacionarinio gydymo baigtims
Medicina
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas:
Prof. dr. Ramūnas Unikas
2
TURINYS
3. SANTRAUKA ... 4 3. SUMMARY ... 5 4. PADĖKA ... 6 5. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 66. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
7. SANTRUMPOS ... 7
8. SĄVOKOS ... 8
9. ĮVADAS ... 9
10. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 10
11. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11
11.1 Perkutaninė vainikinių arterijų intervencija – svarbiausias miokardo infarkto gydymo metodas ... 11
11.2 Medikamentinis miokardo infarkto gydymas ... 11
11.3 Kraujavimo rizikos vertinimas ... 12
11.4 Kraujavimo sunkumo vertinimas ... 13
11.5 Kraujavimų miokardo infarkto metu rūšys ... 14
11.6 Kraujavimų po perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos padariniai ... 14
11.7 Kraujavimo reikšmė gydymo baigtims ... 15
11.8 Kraujavimo prevencija ... 15
12. TYRIMO METODIKA ... 16
12.1 Tiriamųjų atranka ... 16
12.2 Kraujavimo rizikos vertinimas ... 17
12.3 Kraujavimo vertinimas ... 17
12.4 Tiriamųjų pacientų imtis ... 18
12.5 Statistinė duomenų analizė ... 19
13. TYRIMO REZULTATAI ... 20
3
13.2 Kraujavimo pasireiškimas ir sunkumas ... 21
13.3 Bendrosios charakteristikos ir kraujavimas ... 23
13.4 Rizikos veiksniai ir kraujavimas ... 24
13.5 Procedūros ypatybės ir kraujavimas ... 25
13.6 Klinikiniai veiksniai ir kraujavimas ... 26
13.7 Dviguba antiagregacinė terapija ir kraujavimas ... 26
13.8 Kraujavimas ir stacionarinio gydymo baigtys ... 26
14. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
15. IŠVADOS ... 30
16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 31
4
3. SANTRAUKA
Autorius: Ţilvinas Barauskas
Pavadinimas: Sergančiųjų ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu kraujavimo rizikos įvertinimas, atliekant mechaninę vainikinės arterijos rekanalizaciją, ir kraujavimo reikšmė stacionarinio gydymo baigtims
Tikslas: Įvertinti įvairių veiksnių reikšmę kraujavimo daţniui ir kraujavimo sąsajas su stacionarinio gydymo baigtimis, sergant ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu (ŪMISTP), po perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos (PVAI).
Metodika: Imtį sudarė 200 pacientų, stacionarizuotų į Kardiologijos kliniką dėl ŪMISTP. Į tyrimą įtraukti visi, kuriems atlikta PVAI. Kraujavimo rizika ventinta CRUSADE (angl. Can Rapid
Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) skaičiuokle. Kraujavimas vertintas BARC (angl. The Bleeding Academic Research Consortium) skale. Rezultatų analizei naudoti Stiudento t, Mano –
Vitnio (Mann-Whitney), Fišerio tikslusis testai bei Chi kvadrato kriterijus. Koreliacija tirta remiantis Spirmeno (Spearman) koreliacijos koeficientu. Reikšmingumo lygmuo - p<0,05.
Rezultatai: Kraujavimas pasireiškė 81 (40,5 proc.) pacientui. Iš jų - 69 (85,2 proc.) patyrė maţuosius kraujavimus (angl. Minor bleeding), tuo tarpu didieji (angl. Major bleeding) pasireiškė 12 (14,8 proc.). Bendrai – didieji kraujavimai sudarė 6 proc. visos imties. Vyresniems nei 65 metai pacientams kraujavimas pasireiškė daţniau (χ2=10,2; p=0,001). Daţnesnis kraujavimas stebėtas ir didesnio svorio pacientams (χ2=7,7; p=0,021), nors tarp nutukusiųjų buvo retesnis (χ2=4,08; p=0,043). Daţnesnius kraujavimus nulėmė ir praeityje buvusios kraujagyslių ligos (χ2=6,23; p=0,013) bei didesnis implantuotų stentų skaičius (χ2=4,3; p=0,039), maţesnis trombocitų kiekis (χ2
=13,8; p=0,001). Pacientai, kuriems išryškėjo širdies nepakankamumo poţymiai, kraujavo rečiau (χ2=7,28; p=0,007). Taip pat kraujavimas rečiau pasireiškė tiems, kurių Killip klasė buvo aukštesnė (χ2=8,1; p=0,004). Aptikta sąsaja tarp kraujavimo ir didesnio lovadienių skaičiaus (p=0,004).
Išvados: Stacionariniu laikotarpiu kraujavimas po PVAI – daţnas reiškinys. Tačiau didieji kraujavimai (angl. Major bleeding) buvo stebimi vos 6 proc. tiriamųjų ir priklausė nuo didesnės kraujavimo
rizikos. Kraujavimas priklausė nuo vyresnio amţiaus, didesnio svorio, praeityje buvusių kraujagyslių ligų, daugiau PVAI metu implantuotų stentų, maţesnės širdies nepakankamumo klasės
stacionarizavimo metu bei maţesnio trombocitų skaičiaus kraujyje. Kraujavusiems pacientams daţniausiai pasireiškė stento trombozė (4,9 proc.) ir daţniau prireikė pakartotinos intervencijos (3,7 proc.). Kraujavimas gydymo baigčių reikšmingai neveikė, tačiau buvo susijęs su ilgesne gulėjimo stacionare trukme (p=0,004).
5
3. SUMMARY
Author: Ţilvinas Barauskas
Title: Bleeding risk assessment in patients with acute ST elevation myocardial infarction after mechanical coronary artery recanalisation, and bleeding influence on outcomes of inpatient treatment
Objective: To evaluate the impact of various factors on bleeding after percutaneous coronary intervention (PCI) and bleeding impact on inpatient treament outcomes in patients with acute ST elevation myocardial infarction (STEMI).
Methods: The study sample was composed of the patients hospitalized to the hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos Department of Cardiology (n=200) due to acute STEMI. All patients underwent PCI. The risk of periprocedural bleeding of PCI was assessed by using CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse
Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines).The severity of bleeding was
assessed by using BARC (The Bleeding Academic Research Consortium). The results were analysed with Stiudent t, Mann – Whitney, Fisher´s exact test, Chi square and Spearman´s correlation and were considered statistically significant when p≤0.05.
Results: Overall bleeding after PCI occurred in 81 (40.5%) patients. Minor bleeding experienced 69 (85,2%), while major bleeding - 12 (14,8%) of them. Overall major bleeding occurred at 6% rate. Bleeding occurred more in ≥65 age group (χ2=10.2; p=0.001) and higher body mass patients (χ2=7.7; p=0.021). Past vascular diseases, number of implanted stents and lower platelet count in blood were associated with more frequent bleeding (χ2=6.23; p=0.013; χ2=4.3; p=0.039 and χ2=13.8; p=0.001). However, bleeding occurred less frequently in patients with heart failure signs during hospitalization and higher Killip class (χ2=7.28; p=0.007 and χ2=8.1; p=0.004). Bleeding after PCI was related with longer hospital stays (p=0.004).
Conclusions: Overall inhospital bleeding after PCI is not rare. However, major bleeding ocurred at 6% rate and was associated with higher major bleeding risk according to CRUSADE. Bleeding was associated with older age, higher body mass, past vascular diseases, lower platelet count in blood and number of implanted stents. Factors like heart failure signs during hospitalisation and higher Killip class were associated with less frequent bleeding. Other factors were not associated with bleeding. Bleeding had no significant impact on outcomes of inpatient treatment but was associated with longer hospital stays.
6
4. PADĖKA
Dėkoju darbo vadovui prof. dr. Ramūnui Unikui bei Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Kardiologijos klinikos gydytojams uţ pastabas ir patarimus atliekant tyrimą, uţ pagalbą ieškant atsakymų į iškilusius klausimus bei bendradarbiavimą.
5. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
6. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimas atliktas gavus LSMU Bioetikos centro leidimą Nr. BEC – MF – 156. Visi dokumentai buvo vizuoti.
7
7. SANTRUMPOS
% - procentai
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos.
ŪMISTP – ūmus miokardo infarktas su ST pakilimu (angl. STEMI arba ST – Elevation myocardial
infarction).
PVAI (angl. PCI) – perkutaninė vainikinių arterijų intervencija. RV – rizikos veiksniai.
DAGT – dviguba antiagregacinė terapija TXA2 – tromboksanas A2.
GFG – glomerulų filtracijos greitis.
ŪMIBSTP – ūmus miokardo infarktas be ST pakilimo. CD – cukrinis diabetas.
ŠSD – širdies susitraukimų daţnis. AKS – arterinis kraujospūdis. EKG – elektrokardiograma.
VAJO – vainikinių arterijų jungčių operacija. SN – standartinis nuokrypis.
TLK – 10 – AM – tarptautinė ligų klasifikacija – 10 leidimas, Australijos modifikacija. DATL – dalinis aktyvintas tromboplastino laikas
8
8. SĄVOKOS
Išeminė širdies liga (IŠL) – ūminė arba lėtinė širdies raumens disfunkcija, atsirandanti sumaţėjus širdies raumens aprūpinimui deguonimi prisotintu krauju ir pasireiškia išeminiais sindromais.
Miokardo infarktas (MI) – dalies širdies raumenį sudarančių ląstelių ţūtis uţsitęsus sutrikusiam širdies raumens aprūpinimui krauju.
Perkutaninė vainikinių arterijų intervencija – bet kokia gydomoji procedūra, atliekama per kateterį į arterijos spindį įkišus specialų balionėlį su ar be stento.
Maţieji kraujavimai – kraujavimai, atitinkantys BARC T1-T2 tipus.
Didieji kraujavimai – kraujavimai, atitinkantys BARC T3-T5 tipus.
Trombozė – kraujagyslės spindţio uţsikimšimas lokaliai susiformavusiu trombu.
9
9. ĮVADAS
Išeminė širdies liga (IŠL) ir jos sukeliamas miokardo infarktas (MI) tebėra daţniausia mirties prieţastis visame pasaulyje [1]. Epidemiologiniai duomenys atskleidţia, kad Europoje IŠL lemia apie 1,8 mln. mirčių kasmet [2]. Ne išimtis ir Lietuva. Higienos instituto duomenimis – čia mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų vis dar sudaro didţiąją dalį visų mirusiųjų skaičiaus (56,1 proc.). Iš jų – mirusiųjų nuo MI dalis sudaro 64,4 proc. Tačiau, lyginant paskutinių metų demografinius rodiklius su ankstesniais metais (2010 m. – 64 proc., 2016 m. – 65,7 proc.), stebimas neţymus mirčių skaičiaus sumaţėjimas [3]. Tokį pokytį galėjo nulemti aktyvus šiuolaikinių diagnostikos ir gydymo metodų taikymas bei antrinė prevencija [4]. MI gali būti skiriamas į ūminį miokardo infarktą be ST segmento pakilimo (ŪMIBSTP) ir ūminį miokardo infarktą su ST segmento pakilimu (ŪMISTP). Pastarasis diagnozuojamas tuo atveju, kai kartu su klinika bei dinamikoje didėjančiais ir (arba) maţėjančiais miokardo paţaidos ţymenimis yra ir saviti pokyčiai elektrokardiogramoje (EKG) – ST pakilimas bent dviejose gretimose derivacijose >1mm (ir) arba nauja kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada. Toks MI skirstymas yra svarbus renkantis gydymo taktiką [5]. Sergant ŪMISTP vienas svarbiausių gydymo metodų - mechaninė uţsikimšusios vainikinės arterijos rekanalizacija arba pirminė perkutaninė vainikinių arterijų intervencija (PVAI). Tačiau, atliekant PVAI, nustatyta komplikacijų, tokių kaip kraujavimas, pasireiškimo rizika ir šio kraujavimo ryšys su reikšmingais nepageidaujamais širdies ir kraujagyslių reiškiniais (angl. MACE arba Major Adverse Cardiovascular Events), lemiančiais prastesnes gydymo baigtis (angl. Clinical outcomes) [6]. Šią riziką didina ir įvairūs paciento rizikos veiksniai (RV), pačios intervencinės procedūros ypatybės, taikoma trombolizinė, antikoaguliacinė ir antiagregacinė terapija [4]. Taip pat, literatūros duomenimis, po intervencijos daţniau kraujuoja pacientai su ŪMISTP [7]. Būtent todėl, skiriant gydymą, labai svarbu tinkamai įvertinti paciento kraujavimo riziką ir sunkumą, kadangi tai gali turėti reikšmės gydymo baigtims. Daugelis autorių kraujavimo riziką vertina naudodami CRUSADE (angl. Can Rapid Risk Stratification of Unstable
Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines)
priimta skaičiuokle, o kraujavimo sunkumui vertinti neretai naudojami TIMI (angl. Thrombolysis In
Myocardial Infarction) ar GUSTO (angl. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) kriterijai [8; 9; 10]. Tačiau, siekiant kraujavimo vertinimą
palengvinti ir standartizuoti, vis aktyviau pradedama naudotis BARC (angl. The Bleeding Academic
Research Consortium) priimtais hierarchiniais kriterijais [10; 11].
Iki šiol, kraujavimo po PVAI reikšmė stacionarinio gydymo baigtims Lietuvoje nėra plačiai tyrinėta, todėl šis darbas atliekamas norint išsiaiškinti įvairių veiksnių reikšmę kraujavimo pasireiškimui ir šio kraujavimo sąsajas su stacionarinio gydymo baigtimis.
10
10. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Įvertinti įvairių veiksnių reikšmę kraujavimo daţniui ir kraujavimo sąsajas su stacionarinio gydymo baigtimis, sergant ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu (ŪMISTP), po perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos (PVAI).
Uţdaviniai:
1. Įvertinti kraujavimo riziką bei daţnį stacionarinio gydymo laikotarpiu, naudojantis CRUSADE ir BARC kraujavimo vertinimo skalėmis.
2. Įvertinti ryšį tarp įvairių veiksnių buvimo ir kraujavimo pasireiškimo. 3. Įvertinti stacionaro laikotarpio gydymo baigtis, sergant ŪMISTP po PVAI. 4. Įvertinti kraujavimo ryšį su gydymo baigtimis.
11
11. LITERATŪROS APŢVALGA
11.1 Perkutaninė vainikinių arterijų intervencija – svarbiausias miokardo
infarkto gydymo metodas
Kraujotakos atkuriamoji arba reperfuzinė terapija trombolitikais, perkutaninė vainikinių arterijų intervencija (PVAI), antiagregacinis gydymas ir antrinė prevencija – visi šie metodai yra plačiai taikomi MI gydyme [4]. PVAI – tokia procedūra, kurios metu atliekamos bet kokios gydomosios manipuliacijos vainikinėje arterijoje. Ši procedūra, lyginant su medikamentine trombolize, yra saugesnė ir lemia maţesnį komplikacijų, tokių kaip insultas, pakartotinis infarktas ar mirtis, daţnį. Dėl šios prieţasties – perkutaninė vainikinių arterijų invervencija – pirmo pasirinkimo gydymo metodas pacientams, sergantiems ūminiu MI su ST pakilimu [12]. PVAI galimą atlikti tiek per šlauninę, tiek per stipininę arteriją. Tačiau, remiantis 2017 metų Europos kardiologų draugijos išleistomis ŪMISTP gydymo rekomendacijomis [13], dėl maţesnės reikšmingų nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių (angl. MACE arba Major Adverse Cardiovascular Events) rizikos (atitinkamai 5,56 ir 6,67 proc.), pirmenybė teikiama intervencijai per stipininę arteriją. Pasirinkus šią metodiką, reikšmingai sumaţėja didţiųjų kraujavimų (angl. Major bleeding) ir dėl to atliekamų kraujo perpylimų bei bendro mirštamumo daţnis (atitinkamai 1,07 ir 2,07 proc. bei 1,55 ir 2,22 proc.) [14; 15]. PVAI metu galima atlikti balioninę angioplastiką arba (ir) stentavimą. Stentuoti vainikines arterijas galima įprastais metaliniais (angl. Bare-metal stents) arba vaistais dengtais (angl.
Drug-eluting stents) stentais. Tuo tarpu balioninė angioplastika pasirenkama tuomet, kai techniškai
neįmanoma stentuoti uţsikimšusios arterijos arba ji tiesiog per siaura [16]. Visgi, atliekant PVAI, neretai pasitaiko ir komplikacijų, kurių daţniausia – kraujavimas [7; 17].
11.2 Medikamentinis miokardo infarkto gydymas
Kraujavimas po PVAI daţnai siejamas su medikamentiniu MI gydymu. Remiantis 2017 metų Europos kardiologų draugijos ŪMISTP gydymo gairėmis [13], visiems pacientams, kuriems atliekama PVAI, reikėtų skirti antikoaguliacinę bei dvigubą antiagregacinę terapiją (DAGT). Taip pat galimas procedūrinis glikoproteino IIb/IIIa slopiklių (abciksimabo, eptifibatido ar tirofibano) skyrimas, siekiant išvengti procedūros komplikacijų. Antikoaguliacinę terapiją galima uţtikrinti skiriant nefrakcionuoto heparino, bivalirudino ar enoksaparino. Pastarieji, lyginant su nefrakcionuotu heparinu, yra saugesni
12 dėl maţesnės kraujavimo rizikos ir lemia maţesnį su kraujavimu susijusių įvykių daţnį [13]. Tuo tarpu antiagregacinę terapiją sudaro aspirinas ir vienas iš P2Y12 slopiklių – tikagreloras, klopidogrelis ar prasugrelis [13]. Aspirinas veikia trombocitų agregaciją slopindamas TXA2 (tromboksano A2) susidarymą per fermentą ciklooksigenazę – 1 [18]. Skiriant geriamo aspirino, dozė paprastai svyruoja 150 mg – 300 mg, tačiau, vienkartinai skiriant didesnę leidţiamo aspirino dozę, trombocitų agregacija slopinama efektyviau, nors kraujavimo daţnis tarp pirmųjų ir pastarųjų beveik nesiskiria [19]. Tuo tarpu iš P2Y12 slopiklių - prasugrelis (vienkartinė įsotinamoji 60 mg ir palaikomoji 10 mg per dieną dozės) arba tikagreloras (180 mg vienkartinė įsotinamoji ir 90 mg 2k. per dieną palaikomoji dozės) - pirmo pasirinkimo antiagregantai, nes, lyginant su klopidogreliu, jų veikimo pradţia greitesnė, taip pat geresnės gydymo baigtys (angl. Clinical outcomes) [20, 21]. Klopidogrelis rekomenduojamas tik tada, kai nėra galimybės skirti prasugrelio arba tikagreloro, taip pat kai šie kontraindikuotini [22]. Netiesioginiai P2Y12 slopikliai, negrįţtamai jungdamiesi prie P2Y12 receptoriaus trombocitų paviršiuje, netiesiogiai slopina jų agregaciją. Tuo tarpu tiesioginiai - keičia trombocitų P2Y12 receptoriaus erdvinę struktūrą ir prie jų jungiasi grįţtamai [23]. Po PVAI, atsiţvelgiant į kraujavimo riziką, bet ne į implantuoto stento rūšį, dviguba antiagregacinę terapija aspirinu ir vienu iš P2Y12 slopiklių, turėtų būti tęsiama 12 mėn., vėliau paliekant tik aspiriną [13; 24]. Yra duomenų, teigiančių, kad vartojant aspiriną ir P2Y12 slopiklius tik šešis mėnesius, daţniau pasitaiko išeminiai epizodai, nei vartojant 12 mėn. Kita vertus, tęsiant dvigubą antiagregacinę terapiją 12 ir daugiau mėnesių, didėja kraujavimo rizika. [24]. Skiriant antiagregacinį gydymą pacientams su inkstų funkcijos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis <30ml/min/1.73m2), medikamentų dozės parenkamos atsiţvelgiant į glomerulų filtracijos greitį (GFG) [25]. Daţnai šie pacientai gauna per dideles antiagregacinių medikamentų dozes, sąlygojančias padidėjusią kraujavimo riziką, daţnesnius kraujavimus ir blogesnes gydymo baigtis [25]. Taigi, esant tokiai agresyviai ir kombinuotai antikoaguliacinei bei antiagregacinei terapijai, P2Y12 slopiklių skyrimas kartu su kraujo reologines savybes veikiančiais vaistais turėtų būti tinkamai įvertintas, ypač pacientams su didele kraujavimo rizika ar anemija.
11.3 Kraujavimo rizikos vertinimas
Atliekant PVAI, labai svarbu tinkamai įvertinti kraujavimo riziką. Tam sukurtos įvairios kraujavimo rizikos vertinimo skalės. Vienos plačiausiai naudojamų [26] – ACTION (angl. Acute
Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry), ACUITY-HORIZONS (angl. Acute catheterization and urgent intervention triage strategy and The Harmonizing Outcomes with
13
Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction ) ir CRUSADE (angl. Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines). ACTION ir ACUITY-HORIZONS naudojamos pacientams tiek su
ŪMISTP, tiek esant ŪMIBSTP. Tuo tarpu CRUSADE daugiau naudojama ŪMIBSTP, nors galima taikyti ir ŪMISTP. Vertinant kraujavimo riziką ACTION skale, naudojami šie kriterijai: amţius, svoris, lytis, varfarino vartojimas, cukrinis diabetas (CD), kraujagyslių ligos, hemoglobinas ir kreatininas, širdies nepakankamumas, šokas, širdies susitraukimų daţnis (ŠSD), sistolinis arterinis kraujospūdis (AKS), EKG pokyčiai. ACUITY-HORIZONS skalė apima lytį, amţių, kreatininą, leukocitų skaičių, anemiją, kliniką ir antitrombotinius medikamentus. Tuo tarpu CRUSADE skalė remiasi lytimi (0-8 balų), cukrinio diabeto buvimu (0-6 balų), buvusiomis kraujagyslių ligomis (0-6 balų), širdies nepakankamumo poţymiais (0-7 balų), širdies susitraukimo daţniu (0-11 balų), sistoliniu arteriniu kraujo spaudimu (1-10 balų), hematokritu (0-9 balų) bei kreatinino klirensu (0-39 balų) [27]. Remiantis Flores – Rios X. su bendraautoriais atliktu tyrimu [26], kuriame vertintas šių trijų skalių tikslumas, ACTION ir CRUSADE geba tiksliau įvertinti didţiųjų kraujavimų (angl. Major bleeding) riziką nei ACUITY-HORIZONS. Tuo tarpu ACTION ir CRUSADE skales vertinant tarpusavyje – tikslumas buvo panašus.
11.4 Kraujavimo sunkumo vertinimas
Kraujavimo sunkumo vertinimas yra svabus momentas, nes sunkesnio laipsnio kraujavimas gali nulemti blogesnes gydymo baigtis [10]. Literatūroje plačiausiai minimos šios kraujavimo sunkumo vertinimo skalės: GUSTO (angl. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen
Activator for Occluded Coronary Arteries), TIMI (angl. Thrombolysis In Myocardial Infarction) ir
standartizuota BARC (angl. Bleeding Academic Research Consortium). Pirmosios dvi kraujavimus klasifikuoja į didţiuosius (angl. Major bleeding) ir maţuosius (angl. Minor bleeding). Tuo tarpu vertinant kraujavimo sunkumą pagal standartizuotus BARC kriterijus, kraujavimas priskiriamas vienam iš 5 tipų. Pastaroji skalė buvo sukurta siekiant tiksliau apibrėţti kraujavimo sunkumo laipsnį. Remiantis Wouter J. Kikkert ir bendraautorių darbu [10], kuriame lyginamos šios skalės, TIMI ir BARC kriterijai tiksliau nusako kraujavimo sunkumo sąsajas su blogesne gydymo baigtimi. Tačiau tiksliausiai kraujavimo sunkumą galima apibrėţti remiantis standartizuotais BARC kriterijais.
14
11.5 Kraujavimų miokardo infarkto metu rūšys
Kraujavimas gali pasireikšti tiek stacionariniu, tiek atokiuoju laikotarpiu. Tam gali turėti reikšmės ne tik PVAI ypatumai, bet ir tokie veiksniai, kaip DAGT bei jos trukmė [28]. Dennis T. Ko su bendraautoriais [17] tyrė stacionarizavimą dėl vėlyvojo kraujavimo po PVAI lemiančius veiksnius, stacionarizavimo daţnį ir prognostines reikšmes tarp vyresnių kaip 65 metai pacientų. Stebėdami pacientus vienerius metus nustatė, kad kraujavimas bendrai pasireiškė 2,5 proc.: daţniausiai buvo stebimas kraujavimas iš virškinimo ir urogenitalinio trakto (atitinkamai 1,4 proc. ir 0,32 proc.). Kraujavimas į smegenis bei plaučius pasitaikė rečiau (po 0,18 proc.). Tuo tarpu Yohei Numasawa su bendraautoriais [7], atlikę tyrimą, kuriame tyrė kraujavimo daţnį ir veiksnius, lemiančius kraujavimą po PVAI, nustatė, kad stacionarinio gydymo metu kraujavimas bendrai pasireiškė 3,1 proc. pacientų. Daţniausiai pasitaikė kraujavimas iš punkcijos vietos (26,5 proc.) ir virškinimo trakto (9 proc.).
11.6 Kraujavimų po perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos
padariniai
Atliekant PVAI, galimos procedūrinio kraujavimo komplikacijos. Ūminis audinių ankštumo sindromas (angl. Acute compartment syndrome) – viena jų. Literatūros duomenimis, egzistuoja 0.004% -
0.13% tikimybė, kad atliekant PVAI per stipininę arteriją, dėl vietinio kraujavimo pasireikš rankos audinių ankštumo sindromas. Tai reta procedūros komplikacija, galinti nulemti neurologinius sutrikimus bei Volkmano kontraktūrą. Šią komplikaciją gali sukelti ir medikamentų ar net fiziologinio tirpalo suleidimas per netinkamai įstatytą kateterį. PVAI atveju, audinių ankštumo sindromas daţniausiai pasireiškia dėl netinkamai uţspaustos punkcijos vietos arba pradurtos kraujagyslės [29]. Kitos galimos kraujavimo po PVAI komplikacijos – šlauninės arterijos hematoma, uţperitoninė hematoma, mikroaneurizmos. Jos pasitaiko daţniau nei stipininės arterijos komplikacijos, todėl vis daţniau PVAI atliekama per stipininę arterija [30].
15
11.7 Kraujavimo reikšmė gydymo baigtims
Kraujavimas po PVAI siejamas ne tik su didesniu lovadienių skaičiumi, bet ir su prastesnėmis gydymo išeitimis ir, remiantis literatūros duomenimis, lemia didesnę reikšmingų nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių (angl. MACE arba Major Adverse Cardiovascular Events) riziką bei didesnį mirštamumą [6; 10; 31; 32;]. Reikšmingiems nepageidaujamiems širdies ir kraujagyslių reiškiniams priklauso: mirtis, insultas, pakartotinas infarktas, pasikartojanti miokardo išemija, stento trombozė, nauja revaskulizacija [31; 33].
11.8 Kraujavimo prevencija
Siekiant sumaţinti kraujavimo pasireiškimą po PVAI tiek artimuoju, tiek atokiuoju laikotarpiu, prieš tai svarbu įvertinti ne tik paciento rizikos veiksnius, bet ir kraujavimo riziką. Tai galima atlikti naudojant kraujavimo rizikos vertinimo skales. Įvertinus rizikos veiksnius ir kraujavimo riziką, labai svarbu paskirti tinkamą ir individualizuotą DAGT, nes tai efektyviai maţina kraujavimo pasireiškimą atokiuoju laikotarpiu. Tuo tarpu siekiant sumaţinti kraujavimą artimuoju laikotarpiu, vertėtų daţniau atlikti PVAI per stipininę arteriją bei naudoti specialias priemones, skirtas punkcijos vietai uţspausti. Skiriant antikoaguliacinę terapiją, vietoje didesnių nefrakcionuoto heparino dozių ir glikoproteino slopiklių vertėtų daţniau naudoti bivalirudiną, fondaparinuksą ar maţas dozes nefrakcionuoto heparino, taip pat daţniau stebėti dalinį aktyvinto tromboplastino laiką (DATL) ir pagal tai titruoti heparino dozes [32; 34].
16
12. TYRIMO METODIKA
12.1 Tiriamųjų atranka
Tiriamųjų kontingentą sudarė pacientai, 2018.12.01 – 2019.04.08 laikotarpiu stacionarizuoti į LSMUL Kauno klinikų Kardiologijos kliniką dėl ŪMISTP. Tiriamieji atrinkti naudojantis ligoninės elektronine sveikatos sistema, pagal TLK-10-AM kodus (I21.0-I21.2). Į tyrimą įtraukti visi pacientai, kuriems atlikta PVAI. Kiekvienas pacientas informuotas apie tyrimą ir jo eigą, gautas sutikimas, leidţiantis perţiūrėti elektroninę ligos istoriją ir kitus reikalingus paciento duomenis: demografinius rodiklius (lytis, amţius), rizikos veiksnius, MI ypatumus, atliktus tyrimus, intervencijas, paskirtą gydymą, komplikacijas. Tyrimas – perspektyvinis. Klinikinė būklė stebėta ir ligos eiga vertinta visą stacionarinio gydymo laikotarpį. Tyrimo metodas – kiekybinis. Naudoti tyrimo instrumentai – kraujavimo rizikos ir sunkumo įvertinimo skalės. Kraujavimo rizika vertinta naudojantis CRUSADE (angl. Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With
Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) skaičiuokle. Kraujavimas po PVAI vertintas
naudojant BARC (angl. The Bleeding Academic Research Consortium) skalę. Iš 248 atrinktų tiriamųjų, 36 sutikimo formos nepasirašė, todėl į tyrimą nebuvo įtraukti. Taip pat į tyrimą nebuvo įtraukti tie, kuriems atlikta tik diagnostinė vainikinių arterijų angiografija (6), keista klinikinė diagnozė (2), nustatytas prieširdţių virpėjimas (4). Pastarieji neįtraukti į tyrimą dėl nuolatinės antikoaguliacijos būtinybės. Vertintas pacientų demografinių rodiklių (lytis, amţius), miokardo infarkto ypatumų (lokalizacija, širdies nepakankamumo klasė pagal Killip, širdies nepakankamumo poţymiai, buvusios kraujagyslių ligos, ŠSD, AKS), rizikos veiksnių (rūkymas, AH, nutukimas, CD, buvęs MI ar insultas, šeiminė anamnezė, inkstų nepakankamumas), tyrimų (hemoglobinas, trombocitai, GFG), atliktų intervencijų ypatumų (procedūros trukmė ir metodika, stentų rūšis ir skaičius), gydymo (skirtų medikamentų deriniai) bei komplikacijų (mirtis, grįţtamoji išemija, stento trombozė, insultas, nauja revaskulizacija) ir gydymo stacionare trukmės sąsajos su nustatytu kraujavimu.
Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro, bioetikos leidimas Nr. BEC – MF – 156. Visi dokumentai praėjo vizavimo procedūrą.
17
12.2 Kraujavimo rizikos vertinimas
CRUSADE (angl. Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress
Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) – plačiausiai naudojama
skaičiuoklė, priimta daugiau vertinti didţiųjų kraujavimų riziką esant ŪMIBSTP, tačiau gali būti naudojama ir ŪMISSTP atveju [8]. Didieji kraujavimai apibrėţiami kaip smegenų kraujosrūvos, kraujavimai į uţ pilvaplėvinę ertmę, ar kiti kraujavimai, kurių metu hematokrito reikšmė sumaţėja daugiau 12 proc., bet koks raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas, kai hematokritas ≥ 28 proc. ar bet koks raudonųjų kraujo kūnelių perpylimas, kai hematokrito reikšmė <28 proc. su akivaizdţiais kraujavimo poţymiais [27]. Naudojantis CRUSADE skaičiuokle, atsiţvelgiama į šiuos 8 kriterijus: širdies susitraukimų daţnis, sistolinis arterinis kraujospūdis, hematokritas, kreatinino klirensas (apskaičiuojamas naudojantis Cockcroft-Gault formule), lytis, cukrinis diabetas, širdies nepakankamumo poţymiai atvykus (stebint, auskultuojant, vertinant krūtinės ląstos rentgenogramas) ir buvusios kraujagyslių ligos. Pagal suskaičuotų balų skaičių (nuo 0 iki 100 b.), nustatyta rizika gali būti priskirta vienai iš 5 grupių: labai maţa (≤20 balų), maţa (21-30 balų), vidutinė (31-40 balų), didelė (41-50 balų) ir labai didelė (>50 balų) [8; 27].
12.3 Kraujavimo vertinimas
BARC (angl. The Bleeding Academic Research Consortium) – standartizuoti kriterijai kraujavimui po PVAI vertinti. Kraujavimą BARC išskyrė į 5 tipus [11]:
0 tipas – kraujavimo poţymių nėra.
1 tipas – kraujavimas, kuris nėra kliniškai reikšmingas ir nereikalauja papildomų tyrimų ar gydymo.
2 tipas – kliniškai reikšmingas kraujavimas, reikalaujantis papildomų tyrimų ar gydymo.
3 tipas:
a. Kliniškai pasireiškiantis kraujavimas, susijęs su hemoglobino kiekio kraujyje sumaţėjimu nuo 30-50 g/l; reikalingas kraujo perpylimas.
b. Kliniškai pasireiškiantis kraujavimas, susijęs su hemoglobino kiekio kraujyje sumaţėjimu >50 g/l; širdies tamponada; chirurginis ar medikamentinis kraujavimo stabdymas.
c. Kraujavimas į smegenis, patvirtintas morfologiškai, vaizdiniais tyrimais ar juosmenine punkcija; kraujosrūva į akį, bloginanti regėjimą.
18
4 tipas – kraujavimas, pasireiškiantis per 48 val. po vainikinių arterijų jungčių operacijos (VAJO).
5 tipas – mirtinas nukraujavimas.
a. Tikėtinai mirtinas – kuomet nėra faktinių įrodymu, tik įtariama remiantis klinika.
b. Neabejotinai mirtinas – kuomet kraujavimas akivaizdus ir patvirtinamas faktiniais įrodymais (vaizdiniai, morfologiniai tyrimai).
Vertinant kraujavimą, 3 – 5 tipus galima priskirti didiesiems (angl. Major bleeding), o 1 – 2 maţiesiams (angl. Minor bleeding) kraujavimams [11]. T4 tipas tyrime nebuvo taikytas, nes pacientai po VAJO tyrime nedalyvavo.
12.4 Tiriamųjų pacientų imtis
Imtį sudarė 200 pacientų, iš kurių 67 (33,5 proc.) buvo moterys ir 133 (66,5 proc.) vyrai. Amţiaus vidurkis tarp moterų ir vyrų reikšmingai skyrėsi - atitinkamai 75,3±11 ir 64,8±11,2 metų (z=-5,85; p<0,0001). 120 (60 proc.) pacientų pateko į ≥65 metų amţiaus grupę. Jaunesnių kaip 65 metai tiriamųjų buvo 80 (40 proc.). Tuo tarpu svoris tarp lyčių nesiskyrė (p=0,169). 101 (50,5 proc.) pacientas pateko į 71-90 kg svorio grupę. Tuo tarpu 51 (25,5 proc.) ir 48 (24 proc.) pateko atitinkamai į <70 kg bei >91 kg svorio grupes. Kraujavimas įvyko 81 (40,5 proc.), o nekraujavo 119 (59,5 proc.) pacientų. Stacionarinio gydymo komplikacijų imtyje pasireiškė 16 (8 proc.) pacientų, o 184 (92 proc.) komplikacijų nebuvo. Kraujavimas bei komplikacijos tarp lyčių nesiskyrė (p=0,138 ir p=0,842). Rizikos veiksnių paplitimas imtyje pateikiamas 1 lentelėje:
19 1 lentelė. Rizikos veiksnių paplitimas imtyje.
Rizikos veiksniai N=200 Proc.
Nutukimas 63 31,5 Rūkymas 72 36 Arterinė hipertenzija 174 87 Cukrinis diabetas 36 18 Inkstų nepakankamumas 74 37 Šeiminė anamnezė 47 23,5
Buvusios kraujagyslių ligos 44 22
Buvęs insultas 22 11
Buvęs infarktas 27 13,5
12.5 Statistinė duomenų analizė
Duomenų analizė atlikta naudojantis „IBM SPSS Statistics 25.0“ paketu. Kiekybinių dydţių normalumo pasiskirstymas vertintas Shapiro – Wilk testu. Kiekybiniai dydţiai pateikti kaip vidurkis ir standartinis nuokrypis (m±SN). Nominalieji dydţiai pateikti daţniais. Parametriniams duomenims tarp dviejų grupių lyginti naudotas Stiudento t testas. Neparametriniams duomenims tarp dviejų grupių lyginti taikytas Mano – Vitnio (Mann-Whitney) testas. Kategorinių kintamųjų palyginimui taikytas Chi kvadrato kriterijus ir Fišerio testas. Koreliacija tarp ranginių kintamųjų vertinta remiantis Spirmeno (Spearman) koreliacijos koeficientu. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo - p<0,05.
20
13. TYRIMO REZULTATAI
13.1 Kraujavimo rizika
Tiriamieji, įvertinus didţiųjų kraujavimų riziką, buvo suskirstyti į penkias grupes: labai maţa rizika – n=46 (23 proc.), maţa rizika – n=33 (16,5 proc.), vidutinė rizika – n=43 (21,5 proc.), didelė rizika – n=37 (18,5 proc.), labai didelė rizika – n=41 (20,5 proc.), (1 pav.).
1 pav. Didžiųjų kraujavimų rizika pagal CRUSADE (angl. Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA
21
13.2 Kraujavimo pasireiškimas ir sunkumas
Bendroje 200 tiriamųjų imtyje kraujavimas po PVAI stebėtas 81 (40,5 proc.) pacientui. Iš 81 kraujavusio paciento, 69 (85,2 proc.) patyrė maţuosius kraujavimus, tuo tarpu didieji pasireiškė 12 (14,8 proc.). Bendrai – didieji kraujavimai sudarė 6 proc. visos imties. Analizuojant kraujavimo pasireiškimą detaliau, maţieji ir didieji kraujavimai buvo išskirti į atskirus tipus remiantis BARC. Maţieji: T1 – n=57 (70,4 proc.), T2 – n=12 (14,8 proc.). Didieji: T3a – n=8 (9,9 proc.), T3b – n=2 (2,5 proc.), T3c – n=2 (2,5 proc.). T4 į tyrimą nebuvo įtraukti, o T5 kraujavimai nepasireiškė (2 pav.).
Atsiţvelgiant į kraujavimo riziką - labai maţos ir maţos rizikos grupėse didieji kraujavimai nepastebėti. Tuo tarpu likusiose grupėse didieji kraujavimai pasireiškė atitinkamai: vidutinė rizika (T3a – n=1 (2,3 proc.)), didelė rizika (T3a – n=3 (8,1 proc.), T3c – n=1 (2,7 proc.)) ir labai didelė rizika (T3a – n=4 (9,8 proc.), T3b – n=2 (4,9 proc.), T3c – n=1 (2,4 proc.)), (3 pav.). Buvo aptikta koreliacija tarp didţiųjų kraujavimų rizikos ir didţiųjų kraujavimų pasireiškimo (ρ=0,341; p<0,0001), (4 pav.).
Daugiausia kraujavo iš punkcijos vietos (39 proc.). Į genitourinarinį traktą kraujavo 1 proc., o į smegenis – 0,5 proc.
2 pav. Kraujavimo sunkumas pagal BARC (angl. The Bleeding Academic Research Consortium)
22 3 pav. BARC (angl. The Bleeding Academic Research Consortium)
didžiųjų kraujavimų pasireiškimas atsižvelgiant į kraujavimo riziką
23
13.3 Bendrosios charakteristikos ir kraujavimas
Analizuojant bendrųjų charakteristikų sąsajas su kraujavimu, buvo aptiktas statistiškai reikšmingas skirtumas (2 lentelė): daugiau kraujavusių buvo ≥65 metų amţiaus grupėje (51,5 proc.), (χ2=10,2; p=0,001). Taip pat kraujavimas priklausė nuo tiriamųjų svorio – didėjant svoriui, atitinkamai didėjo kraujavusių pacientų dalis (χ2
=7,7; p=0,021). Tarpusavyje lyginant kraujavusių ir nekraujavusių pacientų grupes, nustatyta, kad tiriamiesiams, kurių amţiaus vidurkis didesnis (71,2±11,9 metų), kraujavimas pasireiškė daţniau (p=0,003). Taip pat kraujavimas daţniau pasireiškė pacientams, kurių kūno svorio vidurkis buvo didesnis - 84,6±15,5 (p=0,04). Nors daţniau kraujavo moterys, kraujavimo daţnis tarp lyčių nebuvo reikšmingas (χ2
=2,20; p=0,138).
2 lentelė. Bendrųjų charakteristikų sąsaja su kraujavimu.
Charakteristika
Iš viso Kraujavo Nekraujavo
p reikšmė
(n=200) n (proc.) n (proc.)
Lytis Moteris 67 32 (47,8 proc.) 35 (52,2 proc.) 0,138 Vyras 133 49 (40,5 proc.) 84 (63,2 proc.)
Amţius (metais) <65 99 29 (29,3 proc.) 70 (70,7 proc.) 0,001 ≥65 101 52 (51,5 proc.) 49 (48,5 proc.)
Svoris (kg) ≤70 51 15 (29,4 proc.) 36 (70,6 proc.) 0,021 71-90 101 39 (38,6 proc.) 62 (61,4 proc.)
≥91 48 27 (56,3 proc.) 21 (43,8 proc.)
Charakteristika
Iš viso Kraujavo Nekraujavo
p reikšmė*
(m ± SN) (m ± SN) (m ± SN)
Amţius (metais) 68,3 ± 12,2 71,2 ± 11,9 66,4 ± 12,0 0,003
Svoris (kg) 81,9 ± 15,1 84,6 ± 15,5 80,1 ± 14,5 0,04
24
13.4 Rizikos veiksniai ir kraujavimas
Analizuojant pacientų rizikos veiksnių sąsajas su kraujavimu, buvo nustatyta statistiškai reikšmingų skirtumų (3 lentelė). Tarp nutukusių pacientų kraujavimas pasireiškė rečiau (χ2
=4,08; p=0,043). Tuo tarpu praeityje buvusios kraujagyslių ligos pacientams nulėmė daţnesnius kraujavimus (χ2=6,23; p=0,013). Tarp kitų veiksnių ir kraujavimo pasireiškimo statistiškai reikšmingų skirtumų nustatyti nepavyko.
3 lentelė. Rizikos veiksnių sąsaja su kraujavimu Charakteristika
Iš viso Kraujavo
p reikšmė
(n=200) n (proc.)
Nutukimas Taip 63 19 (30,2 proc.) 0,043
Ne 137 62 (45,3 proc.)
Rūkymas Taip 72 25 (34,7 proc.) 0,212
Ne 128 56 (43,8 proc.)
Arterinė hipertenzija Taip 174 72 (41,4 proc.) 0,512
Ne 26 9 (34,6 proc.)
Cukrinis diabetas Taip 36 16 (44,4 proc.) 0,594
Ne 164 65 (39,6 proc.)
Inkstų funkcijos nepakankamumas
Taip 74 30 (40,5 proc.) 0,993
Ne 126 51 (40,5 proc.)
Šeiminė anamnezė Taip 47 17 (36,2 proc.) 0,489
Ne 153 64 (41,8 proc.)
Buvusios kraujagyslių ligos Taip 44 25 (56,8 proc.) 0,013
Ne 156 56 (35,9 proc.)
Buvęs insultas Taip 22 7 (31,8 proc.) 0,379
Ne 178 74 (41,6 proc.)
Buvęs infarktas Taip 27 13 (48,1 proc.) 0,384
25
13.5 Procedūros ypatybės ir kraujavimas
Vertinant procedūrinių veiksnių sąsajas su kraujavimu, buvo nustatyta, kad stentų skaičius proporcingai susijęs su kraujavimo pasireiškimu (4 lentelė): daugiau kaip 3 stentus turintys pacientai kraujavo reikšmingai daţniau nei tie, kuriems buvo implantuota ≤3 stentai (66,7 proc. lyginant su 33,3 proc.), (χ2=4,3; p=0,039). Vertinant kraujavimo pasireiškimą tarp kitų veiksnių, statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta. Lyginant kraujavusių ir nekraujavusių pacientų grupes tarpusavyje, nustatyta, kad daugiau stentų gali nulemti daţnesnius kraujavimus po PVAI (p=0,007). Tuo tarpu procedūros trukmė kraujavimui reikšmės neturėjo (p=0,124). Taip pat stebima tendencija, kad intervencija per šlaunies arteriją lemia daţnesnius kraujavimus (p=0,084).
4 lentelė. Procedūrinių veiksnių sąsaja su kraujavimu
Charakteristika
Iš viso Kraujavo Nekraujavo
p reikšmė
(n=200) n (proc.) n (proc.)
Stipininės arterijos punkcija Taip 162 62 (38,3 proc.) 100 (61,7 proc.) 0,185 Ne 38 19 (50 proc.) 19 (50 proc.)
Šlauninės arterijos punkcija Taip 40 21 (52,5 proc.) 19 (47,5 proc.) 0,084 Ne 160 60 (37,5 proc.) 100 (62,5 proc.)
Vaistiniai stentai Taip 187 78 (41,7 proc.) 109 (58,3 proc.) 0,441 Ne 1 0 (0,0 proc.) 1 (100 proc.)
Stentų skaičius: ≤3 173 68 (39,3 proc.) 105 (60,7 proc.) 0,039 >3 15 10 (66,7 proc.) 5 (33,3 proc.)
Charakteristika
Iš viso Kraujavo Nekraujavo
p reikšmė*
(m ± SN) (m ± SN) (m ± SN)
Stentų skaičius 1,7±1,1 2±1,2 1,5±1 0,007
Procedūros trukmė (min.) 58±28,7 61,9±30,9 55,3±27 0,124
26
13.6 Klinikiniai veiksniai ir kraujavimas
Vertinant klinikinius veiksnius ir kraujavimą, buvo aptiktas reikšmingas skirtumas (5 lentelė). Pacientai, kuriems stacionarizavimo metu išryškėjo širdies nepakankamumo poţymiai, kraujavo rečiau (χ2=7,28; p=0,007). Taip pat kraujavimas rečiau pasireiškė tiems, kurių širdies nepakankamumas pagal Killip klasę buvo sunkesnis (χ2
=8,1; p=0,004). Didelę reikšmę kraujavimo pasireiškimui turėjo maţesnis trombocitų kiekis kraujyje (χ2
=13,8; p=0,001) – daugiausia kraujavusių ≤ 200 × 109/l grupėje (55.3 proc.). Pastebėta daţnesnio kraujavimo tendencija (χ2=2,8; p=0,097), kuomet hemoglobino kiekis kraujyje buvo maţesnis nei 130 g/l (46,7 proc. lyginant su 35,2 proc.). Vertinant kraujavusių ir nekraujavusių pacientų grupių skirtumus, statistiškai reikšmingai skyrėsi tik trombocitų skaičiaus vidurkis (p<0,0001) – tarp kraujavusiųjų jis buvo maţesnis (202,3 ± 52,6 × 109/l lyginant su 244 ± 86,5 × 109/l).
13.7 Dviguba antiagregacinė terapija ir kraujavimas
Reikšmingų skirtumų tarp DAGT vartojamų medikamentų derinių bei kraujavimo nebuvo aptikta (p=0.918). Pacientai, gavę aspirino su tikagreloru, kraujavo panašiai tiek pat (n=58, 40,3 proc.), kiek gavę aspirino su klopidogreliu (n=23, 41,1 proc.).
13.8 Kraujavimas ir stacionarinio gydymo baigtys
Vertinant kraujavimo reikšmę stacionarinio gydymo baigtims, patikimą sąsają pavyko nustatyti tik su lovadienių skaičiumi: kraujavusių pacientų vidutinis lovadienių skaičius buvo didesnis, t.y. jie gydėsi ilgiau (p=0,004), (6 lentelė). Stento trombozių buvo daugiau tarp kraujavusių pacientų, nors skirtumas ir nėra statistiškai reikšmingas.
6 lentelė. Kraujavimo sąsaja su stacionarinio gydymo baigtimis
Baigtys Kraujavo (n=81) Nekraujavo (n=119) p reikšmė
Mirtis, n (proc.) 0 (0 proc.) 3 (2,5 proc.) 0,273
Grįţtamoji išemija, n (proc.) 1 (1,2 proc.) 4 (3,4 proc.) 0,65
Insultas, n (proc.) 1 (1,2 proc.) 2 (1,7 proc.) 1
Pakartotina intervencija, n (proc.) 3 (3,7 proc.) 2 (1,7 proc.) 0,396
Stento trombozė, n (proc.) 4 (4,9 proc.) 1 (0,8 proc.) 0,16
27 5 lentelė. Klinikinių veiksnių sąsaja su kraujavimu.
Charakteristika
Iš viso Kraujavo Nekraujavo
p reikšmė
(n=200) n (proc.) n (proc.)
Širdies nepakankamumo poţymiai Taip 119 39 (32,8 proc.) 80 (67,2 proc.) 0,007
Ne 81 42 (51,9 proc.) 39 (48,1 proc.)
Infarkto tipas Apatinis 115 48 (41,7 proc.) 67 (58,3 proc.) 0,678
Priekinis 85 33 (38,8 proc.) 52 (61,2 proc.)
Killip klasė ≤2 177 78 (44,1 proc.) 99 (55,9 proc.) 0,004
>2 23 3 (13 proc.) 20 (87 proc.)
Kreatinino klirensas (ml/min.) <60 77 30 (39 proc.) 47 (61 proc.) 0,726
≥60 123 51 (41,5 proc.) 72 (58,5 proc.)
Trombocitai (x109/l) ≤200 76 42 (55,3 proc.) 34 (44,7 proc.) 0,001
201-300 104 36 (34,6 proc.) 68 (65,4 proc.)
≥301 20 3 (15 proc.) 17 (85 proc.)
Hemoglobinas (g/l) <130 92 43 (46,7 proc.) 49 (53,3 proc.) 0,097
≥130 108 38 (35,2 proc.) 70 (64,8 proc.)
ŠSD (k/min.) <75 104 45 (43,3 proc.) 59 (56,7 proc.) 0,406
≥75 96 36 (37,5 proc.) 60 (62,5 proc.)
Sistolinis AKS (mm Hg) <140 117 47 (40,2 proc.) 70 (59,8 proc.) 0,91
≥140 83 34 (41 proc.) 49 (59 proc.)
Diastolinis AKS (mm Hg) <90 162 63 (38,9 proc.) 99 (61,1 proc.) 0,338
≥90 38 18 (47,4 proc.) 20 (52,6 proc.)
Charakteristika
Iš viso Kraujavo Nekraujavo
p reikšmė*
(m ± SN) (m ± SN) (m ± SN)
Kreatinino klirensas (ml/min.)
(Cockcroft – Gault) 72,6 ± 28 74,5 ± 29,3 71,2 ± 27,0 0,462 Trombocitai (x109/l) 227,1 ± 77,3 202,3 ± 52,6 244 ± 86,5 <0,0001 Hemoglobinas (g/l) 130,3 ± 18 127,9 ± 20 131,9 ± 16,3 0,175 ŠSD (k/min.) 75,1 ± 16,4 74 ± 16,6 75,9 ± 16,3 0,47 Sistolinis AKS (mm Hg) 136,6 ± 27,2 138,4 ± 27,4 135,3 ± 27,2 0,574 Diastolinis AKS (mm Hg) 78,8 ± 14,7 79,2 ± 16 78,5 ± 13,8 0,759
28
14. REZULTATŲ APTARIMAS
Lyginant gautus rezultatus su kitų tyrėjų darbais, pastebima panašumų ir skirtumų. Rios – Flores X. su bendraautoriais pateikė apibendrinimą, kad didieji kraujavimai daţnesni esant didesnei CRUSADE (angl. Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse
Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) nustatytai rizikai [26]. Tokia
tendencija atsispindi ir mano tyrime (ρ=0,341; p<0,0001).
Yohei Nuwasava ir bendraautorių darbe [7] kraujavimas bendroje 13,075 pacientų imtyje pasireiškė vos 402 (3,1 proc.). Tuo tarpu didţiųjų kraujavimų daţnis, pagal Kvok C. S. ir bendraautorių atliktą tyrimą [6], svyruoja nuo 0,7 proc. iki 9 proc.
Mano tyrime kraujavimas buvo stebimas gerokai daţniau - 81 (40,5 proc.). Vertinant didţiuosius kraujavimus – jų pasitaikė maţiau (6 proc. visų tiriamųjų).
Kraujavimo sunkumas pagal BARC (angl. Bleeding Academic Research Consortium) buvo panašus tiek mano, tiek Vouter J. Kikkert ir bendraautorių darbe [10], kuriame daugiausia kraujavusių buvo T1-T2-T3 grupėse.
Vertindami įvairių veiksnių reikšmę kraujavimui, Yohei Nuwasava su bendraautoriais [7] pastebėjo, kad daţniau kraujavo vyresnio amţiaus (vidutiniškai 71,0 ± 10,4 metų), tačiau maţiau sveriantys (vidutiniškai 60,1 ± 13,1 kilogramų) pacientai bei moterys. Iš rizikos veiksnių daugiausia reikšmės kraujavimui turėjo buvusios smegenų kraujagyslių ligos, nustatytas širdies nepakankamumas. Tuo tarpu hipertenzija, buvęs miokardo infarktas bei cukrinis diabetas su kraujavimu sąsajų neturėjo, bet hiperlipidemija, rūkymas, dializės bei vartojami antiagregantai buvo susiję su maţesniais kraujavimais. Taip pat šie autoriai nustatė, kad PVAI per šlaunies arteriją bei metaliniai, vaistais nedengti stentai, yra susiję su daţnesniais kraujavimais. Daţniausiai stebėtas kraujavimas iš punkcijos vietos.
Steven V. Manoukian su bendraautoriais [28] atliktos metaanalizės metu išsiaiškino, kad kraujavimas taip pat buvo daţnesnis tarp vyresnių pacientų bei moterų, tačiau svorio reikšmė kraujavimui kontroversiška. Be to, kraujavimas daţniau pasireiškė turintiems inkstų nepakankamumą (nes didėja rizika perdozuoti kraują skystinančių medikamentų), ţemą hemoglobino koncentraciją, sergantiems anemija. Anot autorių, DAGT, ilgesnė intervencinė procedūra bei šlaunies arterijos punkcija taip pat susiję su daţnesniais kraujavimais.
Savo darbe, vertindamas bendrųjų charakteristikų reikšmę kraujavimui, pastebėjau, kad kraujavimas taip pat daţniau pasireiškė vyresnio amţiaus, bet didesnio svorio pacientams, o moterys kraujavo daţniau, nors skirtumas ir nebuvo statistiškai reikšmingas (47,8 proc. moterų lyginant su 40,5 proc. vyrų). Taip pat nustačiau, kad nutukimas neturėjo reikšmės kraujavimui, o praeityje sirgę
29 kraujagyslių ligomis kraujavo daţniau. Vertindamas procedūrinius bei klinikinius veiksnius, pastebėjau, kad kraujavimui daugiausia reikšmės turėjo didesnis stentų skaičius (≥3 grupėje – 66,7 proc. lyginant su <3 grupe – 33,3 proc.) bei maţesnis trombocitų kiekis kraujyje ( ≤200 × 109/l grupėje - 55,3 proc. kraujavimo atvejų). Tačiau kraujavimas rečiau pasireiškė esant sunkesniam širdies nepakankamumui stacionarizavimo metu – taip galėjo atsitikti dėl po ūminio MI atkurtos kraujotakos ir sumaţėjusios stazės didţiajame kraujo apytakos rate. Tuo tarpu nuo DAGT kraujavimas nepriklausė, nors pacientai su aspirino ir klopidogrelio deriniu kraujavo neţymiai daţniau (41,1 proc. lyginant su 40,3 proc.). Kiti tirti veiksniai reikšmingo poveikio kraujavimui mano darbe neturėjo. Daţniausiai kraujavo iš punkcijos vietos (39 proc.)
Vertindamas kraujavimo reikšmę gydymo baigtims, pastebėjau, kad kraujavimas stacionarinio gydymo išeičių nenulėmė, tik buvo susijęs su didesniu lovadienių skaičiumi (9,1 ± 4,7 dienos lyginant su 7,5 ± 3,6 dienomis). Tuo tarpu aukščiau minėtų autorių darbuose kraujavimas buvo susijęs ne tik su ilgesne gydymo stacionare trukme, bet ir su prastesnėmis gydymo išeitimis, mirtimi. Toks rezultatų skirtumas galėtų būti stebimas dėl gerokai maţesnės tiriamųjų imties bei maţesnio komplikacijų daţnio.
30
15. IŠVADOS
1. Didţioji dalis pacientų stebėjimo metu pateko į labai maţos (23 proc.), vidutinės (21,5 proc.) bei labai didelės (20,5 proc.) didţiųjų kraujavimų pasireiškimo rizikos grupes pagal CRUSADE. Stacionariniu laikotarpiu kraujavimas po PVAI pasireiškė beveik pusei dėl ŪMISTP gydytų pacientų. Tačiau, nepaisant bendrai didesnio kraujavimo stacionariniu laikotarpiu, didieji kraujavimai buvo stebimi vos 6 proc. visų tiriamųjų. Didieji kraujavimai daţniau pasireiškė tiems, kurių kraujavimo rizika pagal CRUSADE buvo aukštesnė (p<0,0001).
2. Kraujavimo pasireiškimas po PVAI priklausė nuo vyresnio amţiaus, didesnio svorio nesant nutukimo, praeityje buvusių kraujagyslių ligų, didesnio įstatytų stentų skaičiaus, maţesnės širdies nepakankamumo klasės stacionarizavimo metu bei maţesnio trombocitų skaičiaus kraujyje. Kiti rizikos veiksniai, pačios intervencijos trukmė ir DAGT kraujavimui didesnės reikšmės neturėjo.
3. Kaip stacionarinio gydymo baigtys, kraujavusiems pacientams daţniausiai pasireiškė stento trombozė (4,9 proc.) ir pakartotina intervencija (3,7 proc.). Tuo tarpu grįţtamoji išemija, mirtis ir insultas daugiau pasitaikė nekraujavusiems pacientams (atitinkamai 3,4 proc., 2,5 proc. ir 1,7 proc.).
4. Kraujavimas stacionarinio gydymo baigčių reikšmingai neveikė, tačiau buvo susijęs su ilgesne gydymo trukme (p=0,004).
31
16. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Siekiant sumaţinti kraujavimo pasireiškimą, galima pasitelkti įvairias priemones: pirmiausiai reikėtų įvertinti paciento kraujavimo riziką specialiai pritaikytomis skalėmis. Šios skalės padeda prognozuoti kraujavimą, todėl, siekiant išvengti prastesnių gydymo išeičių, kraujavimo (ypač sunkaus) riziką vertėtų nustatyti dar prieš intervenciją [32]. Skiriant tolimesnį gydymą, svarbu atsiţvelgti į nustatytą kraujavimo riziką: didesnės rizikos pacientams reikėtų labiau individualizuoti medikamentinį gydymą - atidţiau parinkti DAGT bei kitų medikamentų dozes, daţniau naudoti bivalirudiną, fondaparinuksą ar maţas dozes nefrakcionuoto heparino, taip pat daţniau stebėti DATL ir pagal tai koreguoti gydymo planą [34].
32
17. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Hartley A, Marshall DC, Salciccioli JD, Sikkel MB, Maruthappu M, Shalhoub J. Trends in mortality from ischemic heart disease and cerebrovascular disease in Europe: 1980 to 2009. Circulation. 2016 May 17;133(20):1916-26.
2. Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update. European heart journal. 2013 Sep 7;34(39):3028-34.
3. Higienos instituto Sveikatos informacijos centras. Mirties prieţastys 2017. Vilnius: Higienos institutas; 2019.
4. Kristensen SD, Laut KG, Fajadet J, Kaifoszova Z, Kala P, Di Mario C, et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. European heart journal. 2014 Jan 12;35(29):1957-70.
5. Kristian Thygesen, Joseph S Alpert, Allan S Jaffe, Bernard R Chaitman, Jeroen J Bax, David A Morrow, et al. ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial
infarction (2018). European Heart Journal, Volume 40, Issue 3, 14 January 2019, Pages 237–269.
6. Kwok CS, Rao SV, Myint PK, Keavney B, Nolan J, Ludman PF, et al. Major bleeding after percutaneous coronary intervention and risk of subsequent mortality: a systematic review and meta-analysis. Open heart. 2014 Feb 1;1(1):e000021.
7. Numasawa Y, Kohsaka S, Ueda I, Miyata H, Sawano M, Kawamura A, et al. Incidence and predictors of bleeding complications after percutaneous coronary intervention. Journal of cardiology. 2017 Jan 1;69(1):272-9.
8. Bento D, Marques N, Azevedo P, Guedes J, Bispo J, Silva D, et al. CRUSADE: Is it still a good score to predict bleeding in acute coronary syndrome?. Revista Portuguesa de Cardiologia (English Edition). 2018 Nov 1;37(11):889-97.
9. Steinhubl SR, Kastrati A, Berger PB. Variation in the definitions of bleeding in clinical trials of patients with acute coronary syndromes and undergoing percutaneous coronary interventions and its impact on the apparent safety of antithrombotic drugs. American heart journal. 2007 Jul 1;154(1):3-11.
10. Kikkert WJ, van Geloven N, van der Laan MH, Vis MM, Baan J, Koch KT, et al. The prognostic value of bleeding academic research consortium (BARC)-defined bleeding complications in ST-segment elevation myocardial infarction: a comparison with the TIMI (Thrombolysis In
Myocardial Infarction), GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries), and ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) bleeding classifications. Journal of the American College of Cardiology. 2014 May 13;63(18):1866-75.
33 11. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, et al. Standardized bleeding
definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011 Jun 14;123(23):2736-47.
12. Zijlstra F, Hoorntje JC, de Boer MJ, Reiffers S, Miedema K, Ottervanger JP, et al. Long-term benefit of primary angioplasty as compared with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 1999 Nov 4;341(19):1413-9.
13. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al. ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018 Jan 7;39(2):119-77.
14. Ferrante G, Rao SV, Jüni P, Da Costa BR, Reimers B, Condorelli G, et al. Radial versus femoral access for coronary interventions across the entire spectrum of patients with coronary artery disease: a meta-analysis of randomized trials. JACC: Cardiovascular Interventions. 2016 Jul 25;9(14):1419-34.
15. Valgimigli M, Gagnor A, Calabró P, Frigoli E, Leonardi S, Zaro T, et al. Radial versus femoral access in patients with acute coronary syndromes undergoing invasive management: a randomised multicentre trial. The Lancet. 2015 Jun 20;385(9986):2465-76.
16. Brophy JM, Belisle P, Lawrence J. Evidence for use of coronary stents: a hierarchical bayesian meta-analysis. Annals of Internal Medicine. 2003 May 20;138(10):777.
17. Ko DT, Yun L, Wijeysundera HC, Jackevicius CA, Rao SV, Austin PC, et al. Incidence, predictors, and prognostic implications of hospitalization for late bleeding after percutaneous coronary intervention for patients older than 65 years. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2010 Apr;3(2):140-7.
18. Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thrombosis research. 2003 Jun 15;110(5-6):255-8.
19. Zeymer U, Hohlfeld T, vom Dahl J, Erbel R, Münzel T, Zahn R, et al. Prospective, randomised trial of the time dependent antiplatelet effects of 500 mg and 250 mg acetylsalicylic acid iv and 300 mg po in ACS (ACUTE). Thrombosis and haemostasis. 2017;117(03):625-35.
20. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.
21. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.
34
22. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. The Lancet. 2010 Oct 9;376(9748):1233-43.
23. Wallentin L. P2Y12 inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use. European heart journal. 2009 Jul 24;30(16):1964-77.
24. Hahn JY, Song YB, Oh JH, Cho DK, Lee JB, Doh JH, et al. 6-month versus 12-month or longer dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (SMART-DATE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1274-84.
25. Szummer K, Lundman P, Jacobson SH, Schön S, Lindbäck J, Stenestrand U, et al.
SWEDEHEART. Relation between renal function, presentation, use of therapies and in‐hospital complications in acute coronary syndrome: data from the SWEDEHEART register. Journal of internal medicine. 2010 Jul;268(1):40-9.
26. Flores-Ríos X, Couto-Mallón D, Rodríguez-Garrido J, García-Guimaraes M, Gargallo-Fernández P, Piñón-Esteban P, et al. Comparison of the performance of the CRUSADE,
ACUITY-HORIZONS, and ACTION bleeding risk scores in STEMI undergoing primary PCI: insights from a cohort of 1391 patients. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. 2013 Mar;2(1):19-26.
27. Subherwal S, Bach R, Chen A, Gage B, Rao S, Newby L et al. Baseline Risk of Major Bleeding in Non–ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2009;119(14):1873-1882.
28. Manoukian SV, Voeltz MD, Eikelboom J. Bleeding complications in acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention: predictors, prognostic significance, and paradigms for reducing risk. Clinical cardiology. 2007 Oct;30(S2):II-24.
29. Mowakeaa S, Dieter R. Compartment Syndrome After Radial Artery Catheterization. Cardiac Interventions Today. 2017;11(5):44-51.
30. Anjum I, Khan MA, Aadil M, Faraz A, Farooqui M, Hashmi A. Transradial vs. transfemoral approach in cardiac catheterization: a literature review. Cureus. 2017 Jun;9(6).
31. Tsai IT, Wang CP, Lu YC, Hung WC, Wu CC, Lu LF, et al. The burden of major adverse cardiac events in patients with coronary artery disease. BMC cardiovascular disorders. 2017 Dec;17(1):1. 32. Shuvy M, Ko DT. Bleeding after percutaneous coronary intervention: can we still ignore the
obvious?. Open Heart. 2014;1(1).
33. Schouten O. Perioperative Cardiovascular Risk Stratification and Modification. 2009 Apr 15. 34. Dauerman HL, Rao SV, Resnic FS, Applegate RJ. Bleeding avoidance strategies: consensus and
