1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA
IEVA VALČIUKAITĖ
AKNĖS
GYDYMO
SISTEMINIU
ISOTRETINOINU
DAŽNUMAS
IR
EFEKTYVUMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas:
Dr. J. Karčiauskienė
2
TURINYS
SANTRAUKA ... 4
SUMMARY ... 5
INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
SANTRUMPOS ... 7
SĄVOKOS ... 8
ĮVADAS ... 9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
1. TYRIMO METODIKA ... 18
1.1 Tyrimo planavimas ... 18
1.2 Tiramųjų atranka (populiacija, imtis) ir apklausos būdai ... 18
1.3 Tyrimo metodai ... 18
1.4 Duomenų analizės metodai: ... 19
2. REZULTATAI ... 20
2.1 Aprašomoji statistika ... 20
2.1.1 Tiriamųjų demografiniai ir antropometriniai rodikliai ... 20
2.1.2 Isotretinoino dozavimas ir gydymo trukmė ... 20
2.1.3 Šeiminė aknės anamnezė ... 20
2.1.4 Laikas mėnesiais nuo gydymo pabaigos iki skambučio tyrimo metu ... 21
2.1.5 Aknės pasireiškimas skambučio metu ... 21
3
2.1.7 Palaikomasis gydymas po isotretinoino kurso ... 21
2.2. Rezultatų statistinė analizė ... 21
2.2.1 Suminės isotretinoino dozės ryšys su aknės pasireiškimu skambučio metu ... 21
2.2.2 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir lytį ... 22
2.2.3 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir šeiminę anamnezę ... 23
2.2.4 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir pacientų amžių ... 24
2.2.5 Suminės isotretinoino dozės pasiskirstymas pagal gydymo isotretinoinu rezultatus ... 25
2.2.6 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą skambučio metu ir laikotarpį nuo gydymo pabaigos ... 26
3. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
3.1 Aknės gydymo sisteminiu isotretinoinu dažnumas ... 28
3.2 Aknės paplitimas įvairiose amžiaus grupėse ir tarp lyčių ... 28
3.3 Isotretinoino dozavimas ir gydymo trukmė ... 28
3.4 Šeiminės aknės anamnezės įtaka gydymui isotretinoinu ir aknės pasireiškimui ... 29
3.5 Isotretinoino efektyvumo vertinimas ... 29
3.6 Aknės recidyvų dažnis po gydymo isotretinoinu ... 30
3.7 Palaikomojo gydymo poreikis ... 30
IŠVADOS ... 31
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 32
4
SANTRAUKA
Ievos Valčiukaitės baigiamasis magistro darbas „Aknės gydymo sisteminiu isotretinoinu dažnumas ir jo efektyvumas“, mokslinis vadovas dr. J. Karčiauskienė; Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, Odos ir venerinių ligų klinika, Kaunas, 2017.
Tyrimo tikslas: įvertinti aknės gydymo sisteminiu isotretinoinu dažnumą ir jo efektyvumą.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti isotretinoino skyrimo dažnumą aknės gydymui Lietuvos sveikatos
mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Odos ir venerinių ligų klinikoje. 2. Nustatyti aknės gydymo isotretinoinu dėsningumus (isotretinoino suminė dozė, gydymo trukmė, veiksmingumas). 3. Įvertinti ligos atsikartojimo dažnį tarp pacientų, gydytų geriamuoju isotretinoinu.
Tyrimo metodai: ambulatorinių kortelių retrospektyvinė analizė, apklausa telefonu. Duomenų
analizės metodai: SPSS 20.0 programa (angl. Inc., Chicago, IL., USA, Version 20.0 for Windows).
Tyrimo dalyviai: LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje gydyti pacientai, kuriems 2013‒
2015 metais diagnozuota aknė (ligos kodas pagal TLK10-AM-L70.0, L70.1).
Tyrimo rezultatai: isotretinoinas aknės gydymui skiriamas retai ‒ tik 7,28 proc. pacientų buvo
gydyti isotretinoinu. Skirtos isotretinoino dozės buvo mažesnės negu rekomenduojamos (suminės dozės vidurkis 70,38mg/kg, paros dozės vidurkis 0,39mg/kg/p). Tyrime dalyvavusios moterys sirgo sunkesne aknės forma negu vyrai, todėl jų gydymui buvo reikalingos didesnės isotretinoino dozės (p=0.043). Stebėta tendencija, jog teigiama šeiminė aknės anamnezė nulemia didesnes isotretinoino sumines dozes dėl galimai sunkesnių aknės formų (p=0,22). Tiriamųjų gydymo trukmė buvo optimali (vidurkis 5,3 mėnesio). Iš viso 75 proc. apklaustųjų nurodė, jog gydymas isotretinoinu buvo veiksmingas.
Išvados: 1. Isotretinoinas aknės gydymui skiriamas retai. 2. Pacientai gydyti mažesnėmis nei
rekomenduojamos dozėmis. Stebėtas ryšys tarp teigiamos šeiminės aknės anamnezės ir sunkesnių ligos formų. Tyrime dalyvavusios moterys sirgo sunkesne aknės forma negu vyrai, todėl jų gydymui buvo reikalingos didesnės isotretinoino dozės. 3. Didžioji dalis pacientų nurodė, jog gydymas isotretinoinu buvo veiksmingas ir aknės bėrimai nunyko, tačiau pusė tiriamųjų patyrė aknės recidyvus.
Rekomendacijos: isotretinoinas yra efektyvus vaistas vidutinio sunkumo ir sunkios aknės gydymui.
Siekiant sumažinti ligos recidyvų dažnį svarbu pasiekti pakankamą vaisto kumuliacinę dozę. Moteriška lytis ir teigiama šeiminė aknės anamnezė gali būti susiję su sunkesnėmis aknės formomis, todėl gydymui gali būti reikalingos didesnės isotretinoino dozės.
5
SUMMARY
Master thesis of I.Valciukaite, “Oral isotretinoin use and effectiveness for acne treatment”, supervisor Dr. J. Karciauskiene. Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Medicine, Department of Skin and Venereal Diseases, Kaunas, 2017.
The aim of the research: to evaluate prevalence and effectiveness of acne treatment with oral
isotretinoin.
Objectives of the research: 1. To identify frequency of prescribing isotretinoin for acne treatment
in Lithuanian University of Health Sciences Kaunas clinics, Department of Skin and Venereal Diseases. 2. To identify patterns of oral isotretinoin treatment for acne (isotretinoin cumulative dose, treatment duration and efficacy). 3. To evaluate frequency of acne relapses after treatment.
Research methods: retrospective study of medical documentation and survey during phone call.
The statistical analysis of the collected data was done using the SPSS program package, version 20.0.
Participants: Patients who were treated in the period of 2013‒2015 at the Lithuanian University of
Health Sciences Department of Skin and Venereal Diseases and were diagnosed with acne.
Results: isotretinoin is rarely used for acne treatment and was prescribed to 7,29% of the patients.
Doses of isotretinoin were lower than recommended (average cumulative dose 70,38mg/kg, average daily dose 0,39mg/kg/d). Women were prescribed higher doses of isotretinoin possibly due to more severe acne (p=0,22). Participants who had family history of acne were also prescribed higher doses of isotretinoin (p=0,22). The duration of the treatment was sufficient (average treatment took 5,3 months). Majority of the patients (75%) claimed that treatment was effective and cured acne.
Conclusions: isotretinoin is rarely used for acne treatment. Isotretinoin dosing was not sufficient
and doses were lower than recommended. A link between family history of acne and more severe acne forms was observed. Women who participated in the research were prescribed higher doses of isotretinoin probably due to more severe acne. Majority of patients found treatment fully successful. Half of the participants relapsed after finishing treatment.
Recommendations: isotretinoin is effective for milder and severe acne treatment. It is essential to
prescribe sufficient daily dose of isotretinoin and reach adequate cumulative dose during the course of treatment to avoid acne relapses. Female gender and family history of acne can be related to more severe acne forms and require higher doses of isotretinoin.
6
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti išduotas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas. Leidimo Nr. BEC‒MF‒744, 2015‒04‒21.
7
SANTRUMPOS
BPO ‒ benzoilo peroksidas
GKV ‒ gamyklinis kombinuotas vaistas IL‒17 ‒ interleukinas 17
KMI ‒ kūno masės indeksas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos M ‒ aritmetinis vidurkis
Max ‒ maksimali reikšmė Min ‒ minimali reikšmė
OVLK ‒ Odos ir venerinių ligų klinika p – reikšmingumo lygmuo
pav – paveikslas
SD ‒ standartinis nuokrypis
TLK‒10‒AM ‒ Tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos dešimtasis leidimas. Australijos modifikacija
USA ‒ Jungtinės Amerikos Valstijos UV ‒ ultravioletiniai spinduliai
8
SĄVOKOS
1. Dvipusė ANOVA ‒ parametrinis statistinės analizės testas, kuris lygina, ar yra vidurkių skirtumai tarp grupių pagal du kitus kintamuosius.
2. Tiesinė regresija – statistinės analizės metodas padedantis nustatyti vieno kintomojo priklausomybę nuo kito.
3. Mann‒Whitney U testas ‒ neparametrinis statistinės analizės testas, kuris nustato ar kiekybinio kintamojo ranginių reikšmių skirstiniai skirtingoms kokybinio kintamojo reikšmėms statistiškai reikšmingai skiriasi.
9
ĮVADAS
Paprastieji spuogai (Acne vulgaris, toliau aknė) – polietiologinių faktorių nulemtas plauko maišelio ir riebalų liaukų uždegimas yra viena dažniausių dermatologinių ligų, kuri dažniausiai manifestuoja paauglystės metu, tačiau gali atsirasti ir įvairaus amžiaus pacientams [1].
Aknės patogenezė yra polietiologinė ir ne iki galo aiški, išskiriami keturi pagrindiniai jos atsiradimo veiksniai: folikulų hiperkeratozė, padidėjęs odos riebalinių liaukų aktyvumas ir seborėja, Proprionibacterium acnes kolonizacija, uždegiminė ir imunologinė reakcijos [2]. Manoma, kad pagrindinis veiksnys paskatinantis aknės atsiradimą – brendimo metu suaktyvėjusi hormono testosterono veikla [2]. Aknė pažeidžia riebalinėmis liaukomis gausias odos vietas – veidą, krūtinę, viršutinę nugaros ir rankų dalis [3].
Aknės gydymas parenkamas pagal ligos formą ir sunkumo laipsnį [3]. Gydymas gali būti vietinis ir sisteminis [4]. Sunkioms ir gydymui rezistentiškoms aknės formoms gydyti naudojamas sistemiškai veikiantis isotretinoinas. Atliktuose tyrimuose nustatyta optimali geriamojo isotretinoino dozė yra 0,5mg/kg/d, nesant kliniškai pastebimo efekto ir toleruojant vaistą ji gali būti padidinta iki 1mg/kg/d [5]. Įprasta gydymo trukmė yra 4–6 mėnesiai, priklausomai nuo skiriamos vaisto dozės. Siektina kumuliacinė dozė yra 120–150 mg/kg, ją rekomenduojama pasiekti palaipsniui gydymo kurso eigoje [6]. Po gydymo sisteminiu isotretinoinu 61 proc. pacientų reikalingas papildomas gydymas kitais vaistais, o 22,9 proc. pacientų – bent vienas pakartotinis gydymo isotretinoinu kursas [7]. Didelę reikšmę recidyvų dažniui turi nepasiekta kumuliacinė vaisto dozė, ji susijusi su 65 proc. aknės atkryčių [8].
Užsienyje atlikta daug įvairių tyrimų, kurie vertina isotretinoino efektyvumą ir ligos atsikartojimo dažnį, tačiau Lietuvoje tokių duomenų kol kas nėra. Siekiant išanalizuoti isotretinoino skyrimo dėsningumus LSMUL KK OVLK nuspręsta atlikti retrospektyvinę ambulatorinių kortelių analizę. Gydymo efektyvumo vertinimas atliktas su pacientais bendraujant telefonu.
10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
• Įvertinti aknės gydymo sisteminiu isotretinoinu dažnumą ir jo efektyvumą. Darbo uždaviniai:
• Nustatyti isotretinoino skyrimo dažnumą aknės gydymui Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Odos ir venerinių ligų klinikoje.
• Nustatyti aknės gydymo isotretinoinu dėsningumus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Odos ir venerinių ligų klinikoje (isotretinoino suminė dozė, gydymo trukmė, veiksmingumas). • Įvertinti ligos atsikartojimo dažnį tarp pacientų, gydytų geriamuoju isotretinoinu.
11
LITERATŪROS APŽVALGA
Paprastieji spuogai (Acne vulgaris, toliau aknė) – polietiologinių faktorių nulemtas plauko maišelio ir riebalų liaukų uždegimas yra viena dažniausių dermatologinių ligų, kuri dažniausiai manifestuoja paauglystės metu, tačiau gali atsirasti ir įvairaus amžiaus pacientams.
Neabejotiną aknės aktualumą gydytojo praktikoje patvirtina jos paplitimas pasaulyje – skaičiuojama, kad akne serga iki 9,4 proc.[9] visos žmonijos populiacijos. Nors aknė pacientus ima varginti dažniausiai paauglystėje, nemažą sergančiųjų dalį sudaro ir suaugę žmonės. Įprastai pacientai pasveiksta apie trečiąjį gyvenimo dešimtmetį, tačiau kai kuriais atvejais aknė persistuoja nuo paauglystės ir jos nepavyksta išgydyti. Paauglystėje akne dažniau serga vaikinai, o suaugus – dažniau moterys. Aknės dažnumas įvairiaus amžiaus grupėse skiriasi. Apklausus 1013 suaugusiųjų nustatyta, jog 20–29 m. pacientų grupėje akne sirgo 50,9 proc. moterų ir 42,5 proc. vyrų, 30–39 m. grupėje atitinkamai 35,2 proc. moterų ir 20,1 proc. vyrų, 40‒49 m. grupėje 26 proc. moterų ir 12 proc. vyrų, o vyresnių nei 50 m. žmonių 15 proc. moterų ir 7 proc. vyrų [1].
Aknės etiopatogenezė yra polietiologinė ir ne iki galo aiški. Išskiriami keturi pagrindiniai patogenetiniai veiksniai [2]:
1. Folikulų hiperkeratozė (mikrokomedonų, uždarų ir atvirų komedonų formavimąsis). 2. Padidėjęs odos riebalinių liaukų aktyvumas ir seborėja.
3. Propionibacterium acnes (toliau – P. Acnes )kolonizacija. 4. Uždegiminė ir imunologinė reakcijos.
Manoma, jog aknės atsiradimą paskatina brendimo metu prasidėję hormoniniai pokyčiai, kurių metu suaktyvėja vyriškojo lytinio hormono testosterono veikla. Testosterono poveikyje išveša riebalinės liaukos ir pagausėja riebalų gamyba. Tokios sąlygos tampa palankia terpe daugintis P. Acnes, anaerobiniam difteroidui, kuris yra plačiai aptinkamas ir normalioje odos mikrofloroje. Susiformavusiame mikrokomedone besidauginančios bakterijos panaudoja riebaluose esančius trigliceridus kaip maisto medžiagų šaltinį ir riebalus paverčia riebalų rūgštimis, kurios sukelia plauko maišelio epitelio proliferacinę ir retencinę hiperkeratozę, todėl užsikemša plauko maišelis (atsiranda uždarų ir atvirų komedonų) bei hipertrofuoja riebalų liaukos. Dirginantis riebalų rūgščių poveikis ir persistuojančios bakterijos sąlygoja
12 plauko maišelio uždegimą. Todėl atsiranda įvairių odos pažeidimų, tokių kaip papulės, pūlinėliai (pustulės), mazgeliai, cistos, mazgai. P. Acnes proliferacija ir yra vienas iš faktorių nulemiančių persistuojantį uždegiminį procesą odoje sergant akne. Atlikti išsamūs P. Acnes genomo tyrimai[10] nustatė kelias galimas priežastis, įrodančias jos svarbą uždegiminėms ir imunologinėms odos reakcijoms. Šios bakterijos gaminami baltymai skatina folikulų sienelių irimą ir nulemia folikulų plyšimus. Ji gamina porfirinus, kurie sąlygoja aplinkinių audinių pažeidimus bei uždegimą. Imunologine prasme svarbūs P. Acnes paviršiuje esantys baltymai dalyvauja humoraliniame ir ląsteliniame imuniniame atsake. Taip pat nustatyta[11], kad P. Acnes aktyvuoja T limfocitus „helperius“ ir skatina IL–17 ir kitų uždegimą skaitinančių citokinų ekspresiją. Atliktame in vitro eksperimentiniame tyrime šį poveikį pavyko nuslopinti periferinio kraujo mononuklearines ląsteles paveikus vitaminu A arba vitaminu D, todėl tai suteikia pagrindo naujų gydymo metodų paieškai.
Kaip ir daugelio ligų atveju, aknė yra siejama su paveldėjimu. Nėra atlikta daug išsamių tyrimų šioje srityje, tačiau yra duomenų, jog rizika susirgti akne padidėja net tris kartus jei ja serga bent vienas iš pirmos eilės giminaičių[12]. Ištyrus 458 poras monozigotinių ir 1099 porų dizigotinių dvynių moterų, iš kurių 14 proc. teigė sergančios ar sirgusios akne, buvo įrodyta, jog net iki 81 proc. ligos atvejų buvo nulemti genetinių faktorių[13].
Aknė pažeidžia daugiausiai riebalinių liaukų turinčias sritis, tokias kaip veidas, krūtinė, viršutinė nugaros bei rankų dalys. Aknės pažeidimai gali varijuoti nuo vos pastebimų iki ypač sunkių. Net ir pasveikus nuo šios ligos dažnai lieka randų, hiperpigmentacijos plotų, kurie dažniausiai lieka visam gyvenimui. Išskiriamios šios dažniausiai pasitaikančios aknės formos [3]:
1. Acne comedonica – komedoninė aknė. Tai lengva ligos forma. Formuojasi uždari (1–2 mm skersmens balti, kūgio formos mazgeliai) bei atviri (išsiplėtę plauko maišeliai, pilni balto turinio su juoda viršūne, kurią sudaro suragėjusios ląstelės, riebalai ir ten persistuojančios bakterijos) komedonai. Bėrimai stebimi kaktos, nosies ir skruostų srityse. Šia forma dažniausia serga paaugliai. Ligai progresuojant ar jos tinkamai negydant, gali atsirasti ir uždegiminių bėrimo elementų, pvz. papulių, pustulių ir mazgų. 2. Acne vulgaris papulopustulosa – papuliniai–pūlinėliniai paprastieji spuogai. Tai vidutinio sunkumo
ligos forma. Ji pasireiškia 2–3 mm skersmens raudonų papulių bei pūlinėlių (pustulių) atsiradimu prisidėjus plauko maišelio uždegimui.
3. Acne vulgaris nodulocystica – mazgeliniai–cistiniai paprastieji spuogai. Tai sunki ligos forma. Atsiranda skausmingų pavienių ar susigrupavusių mazgelių, cistų. Šiems suirus atsiveria opelės, kurios pasidengia šašais, o sugijus lieka randeliai.
13 4. Acne conglobata – susiliejantys mazgeliniai spuogai ‒ ypač sunki ligos forma. Ji dažniau pasitaiko jauniems vaikinams ir pažeidžia krūtinę, nugarą bei sėdmenų sritį. Tai gydymui sunkiausiai pasiduodanti ir stipriausio gydymo reikalaujanti aknės forma, nuo kurios pasveikus lieka randai.
Aknės dažniausiai pažeidžiama vieta – veidas, todėl poreikis ją efektyviai gydyti ir pašalinti bėrimus taip išvengiant nepasitikėjimo savimi, depresijos, nerimo ir kitų psichologinių problemų yra labai didelis [14]. Aknės gydymas parenkamas pagal ligos formą ir sunkumo laipsnį [3]. Prieš skiriant gydymą reikia atkreipti dėmesį į bėrimų tipą ir aknės sunkumą. Kol kas pasaulyje nėra patvirtintos vieningos aknės sunkumo vertinimo sistemos ir tai apsunkina tinkamo gydymo parinkimą. Naudojamos skalės yra dviejų rūšių [15]: kiekybinės, kuomet skaičiuojami bėrimo elementai ir kokybinės, kuomet ligos sunkumas vertinamas pagal specialius fotonuotraukų rinkinius. Kiekybinės skalės naudojimas yra tikslesnis, tačiau praktikoje reikalauja daug laiko, o kokybinės skalės pagrindinis trūkumas objektyvumo stoka vertinant skirtingiems tyrėjams. Taip pat prieš gydymo skyrimą svarbu įvertinti paciento odos tipą (sausa, mišri, riebi), apžiūrėti veidą ir kūną dėl jau susiformavusių randelių ir hiperpigmentacijos po aknės, kruopščiai susirinkti paciento anamnezę apie aknės atsiradimą, jau taikytą gydymą ir jo poveikį, taip pat aptarti kasdieninės odos priežiūros įpročius ir naudojamas kosmetikos priemones. Nepamiršti išsiaiškinti menstruacinio ciklo reguliarumo ir virilizacijos požymių (pvz. hirsutizmą) moterims. Visa tai įvertinus galima spręsti koks gydymas gali būti taikomas konkrečiu atveju.
Aukščiau aptarti keturi aknės patogeneziniai veiksniai: folikulų hiperkeratozė, padidėjęs odos riebalinių liaukų aktyvumas ir seborėja, P. acnes kolonizacija, uždegiminė ir imunologinė reakcijos yra keturi aknės gydymo „taikiniai“. Gydymas yra vietinio ir sisteminio poveikio (1 pav.) [16]. Esant lengvoms ir vidutinio sunkumo aknės formoms pirmo pasirinkimo gydymas yra vietinio poveikio medikamentai, esant poreikiui galima sisteminė antibiotikoterapija. Gydant sunkaus laipsnio aknę skiriamas gydymas sisteminio poveikio medikamentais, tačiau gali būti papildomai pridedama ir vietinio poveikio vaistų. Gydymo rekomendacijos yra pagrįstos mokslinių tyrimų įrodymais.
1 pav. Aknės gydymo algoritmas Lietuvos aknės gydymo gairės [16].
Komedoni –nė aknė Lengvo/vidutinio sunkumo laipsnio papulopustulinė aknė Sunkaus laipsnio papulopustulinė ar vidutinio sunkumo mazginė aknė Sunkaus laipsnio mazginė ir konglobatinė (susiliejanti) aknė*4
14 Labai patikimos rekomendacijos Adapalenas + BPO (GKV) arba BPO + klindamicinas (GKV) Isotretinoinas*1 Isotretinoinas*1 Vidutinio patikimumo rekomendacijos Vietinio poveikio retinoidai*3
Azelaino rūgštis arba BPO arba vietinio poveikio retinoidai*3 arba sisteminiai antibiotikai*2 + adapalenas*10 Sisteminiai antibiotikai*5 + adapalenas*10 arba sisteminiai antibiotikai + azelaino rūgštis*8 arba sisteminiai antibiotikai + adapalenas + BPO (GKV) Sisteminiai antibiotikai*5 + azelaino rūgštis Nepatikimos rekomendacijos Azelaino rūgtis arba BPO
Mėlynoji šviesa arba geriamieji cinko preparatai arba vietinio poveikio eritromicinas + isotretinoinas (GKV) arba vietinio poveikio eritromicinas + tretinoinas (GKV), arba sisteminiai antibiotikai*2,5 + BPO*7, arba sisteminiai antibiotikai*2,5 + azelaino rūgštis*10 arba sisteminiai antibiotikai*2,5 + adapalenas + BPO (GKV)*9 Sisteminiai antibiotikai*5 + BPO*7 Sisteminiai antibiotikai*5 + BPO*7 arba sisteminiai antibiotikai*5 + adapalenas*9,10 arba sisteminiai antibiotikai*5 + adapalenas + BPO (GKV)*9
15 Alternatyvus gydymas moterims Hormoniniai antiandrogenai + vietinio poveikio vaistai arba hormoniniai antiandrogenai + sisteminiai antibiotikai*6 Hormoniniai antiandrogenai + sisteminiai antibiotikai*6
*1 Tam tikromis aplinkybėmis (pvz. finansiniai / kompensavimo trukdžiai, teisiniai suvaržymai, vaisto nebuvimas, vaistų licenzijavimas) gali tekti rinktis mažesnio patikimumo įrodymais pagrįstą gydymą.
*2 Jei aknė labiau išplitusi / vidutinio sunkumo, gali prireikti sisteminio gydymo. *3 Pirmenybė teiktina adapalenui, o ne tretinoinui / isotretinoinui.
*4 Gali prireikti apsvarstyti gydymą sisteminiais gliukokortikoidais. *5 Doksiciklinas ir limeciklinas.
*6 Nepatikimos rekomendacijos.
*7 Netiesioginiai įrodymai gauti ir studijose, gydant chlorheksidinu, rekomendacijos remiasi ekspertų nuomone. *8 Netiesioginiai įrodymai gauti gydant mazginę ir susiliejančią aknę, taip pat ekspertų nuomonė.
*9 Netiesioginiai įrodymai gauti gydant sunkią papulopustulinę aknę.
*10 Studijomis pagrįsta tik sisteminio poveikio antibiotikų ir adapaleno nauda, kombinuotas gydymas tretinoinu ir isotretinoinu paremtas ekspertų nuomone.
BPO – benzoilo peroksidas.
GKV – gamyklinis kombinuotas vaistas, išskyrus ekstemporaliai gaminamus vaistinius preparatus.
Vietiniai retinoidai – vitamino A derivatai, vieni iš dažniausių pirmo pasirinkimo vaistų gydant aknę. Jie slopina mikrokomedonų formąvimąsi stabdydami folikulų hiperkeratozę, taip pat pasižymi priešuždegiminiu poveikiu [17]. Retinoidai gali pagerinti kitų kartu naudojamų vietinio poveikio aknės gydymo priemonių prasiskverbimą į gilesnius odos sluoksnius, todėl padidina gydymo efektyvumą [18]. Plačiausiai naudojami vietinio poveikio retinoidai – tretinoinas, adapalenas, tazarotenas, kai kuriose šalyse gaminamas ir vietinio poveikio isotretinoinas. Rinkoje esama preparatų su retinoido ir antibiotiko kombinacija taip siekiant sumažinti P. Acnes atsparumo vaistams susiformavimą. Retinoidai ne tik gydo aktyvią aknę, bet ir mažina po bėrimų likusią hiperpigmentaciją [19]. Įprastai tretinoino kremą ar gelį rekomenduojama naudoti kartą per dieną ir tepti vakare dėl galimos reakcijos į UV spindulius.Vietinių retinoidų dažniausiai sukeliami pašaliniai poveikiai: odos sudirginimas, sausumas ir pleiskanojimas paprastai pasitaiko pirmą vaisto naudojimo mėnesį ir palaipsniui mažėja.
16 Kitos aknės gydymui vartojamų vaistų grupės – antibakterinių preparatų pagrindinis veikimo mechanizmas yra P. Acnes kolonizacijos mažinimas pažeistoje odoje. Šiai grupei priskiriami benzoilperoksido (BPO) preparatai ir antibiotikai. Dažniausiai vartojami antibiotikai – eritromicinas ir klindamicinas. Dėl plataus antibiotikų vartojimo pastaruoju metu stebimas padidėjęs bakterijų atsparumas jiems. Skiriant vietinio poveikio antibiotikus kartu su kitais vietiniais vaistais sumažėja bakterijų atsparumas ir pagerėja gydymo rezultatai [20]. Antibiotikai taip pat gali būti skiriami vartoti per os, kuomet aknė yra vidutinio sunkumo ar sunkios formos ar nepasiduoda gydymui vietinio poveikio vaistais. Peroraliai gali būti skiriama tetraciklinų grupės antibiotikų (pvz. doksiciklino, minociklino), kurie pasižymi tiesioginiu priešuždegiminiu poveikiu [21]. Dėl jau minėto bakterijų atsparumo antibiotikams jų skyrimas turėtų būti ribotas ir kuo trumpesnis.
Sunkioms aknės formoms gydyti naudojamas sistemiškai veikiantis vitamino A derivatas – isotretinoinas. Tai 13–cis retinoidinės rūgšties darinys, kuris pasižymi sebostaziniu, keratoliziniu, priešuždegiminiu bei P. acnes kolonizaciją mažinančiu poveikiu bei normalizuoja odos deskvamaciją, todėl dėl savo poveikio į visas aknės etiopatogenetines grandis yra dažnai naudojamas cistinei aknei bei kitoms gydymui rezistentiškoms sunkioms ir vidutinio sunkumo aknės formoms gydyti [22]. Gydymas isotretinoinu gali būti mažų dozių (<0,5mg/kg/d) ir didelių dozių (>1mg/kg/d) [23, 24]. Atliktuose tyrimuose nustatyta optimali geriamojo isotretinoino dozė yra 0,5mg/kg/d, tačiau nesant kliniškai pastebimo efekto ir toleruojant vaistą ji gali būti padidinta iki 1mg/kg/d [5]. Dozės dydį nulemia keletas faktorių: paciento svoris, ligos sunkumas ir atsakas į gydymą, kitas papildomai taikomas gydymas bei šalutiniai poveikiai. Įprasta gydymo trukmė yra 4–6 mėnesiai, priklausomai nuo skiriamos vaisto dozės. Siektina kumuliacinė dozė yra 120–150 mg/kg, ją rekomenduojama pasiekti palaipsniui per gydymo kursą vartojant vaistą vieną arba du kartus per dieną [6]. Jei gydymas yra skiriamas nepakankamomis dozėmis ir nepasiekiama terapinė kumuliacinė dozė galimi dažnesni ligos recidyvai [7]. Pradėjus skirti gydymą isotretinoinu pirmo mėnesio laikotarpyje gali būti stebimas aknės paūmėjimas, tačiau dažniausiai būklė savaime ima gerėti ir nereikalinga dozės korekcija [16].
Atsižvelgiant į galimus isotretinoino nepageidaujamus poveikius, prieš pradedant gydymą reiktų atlikti kepenų funkcijos rodiklių tyrimus, įvertinti paciento lipidogramą. Šiuos tyrimus reikia pakartotinai vertinti dėl hepatotoksiškumo požymių ir kitų pakitimų po 1 mėnesio nuo gydymo kurso pradžios ir vėliau kas 3 mėnesius. Skiriant gydymą vaisingo amžiaus pacientėms reikia informuoti apie isotretinoino teratogeniškumą. Reikalingos patikimos kontracepcijos priemonės, kurios turi būti pradėtos naudoti mėnesį laiko prieš gydymą isotretinoinu ir nutrauktos tik praėjus mėnesiui po nutraukimo [16]. Kiti dažnai pasitaikantys nepageidaujami isotretinoino poveikiai susiję su odos ir gleivinių pažeidimais. Beveik
17 visiems pacientams pasireiškia lūpų sausumas ir trūkinėjimas, cheilitas, dažnas odos, nosies ir akių gleivinių sausumas, iki 40 proc. pacientų būna fotojautrumas, retais atvejais pasitaiko akių pažeidimai – ragenos drumstumas, regėjimo ar spalvų suvokimo sutrikimai [25]. Prieš skiriant isotretinoiną pacientams rekomenduojama vengti gydymo lazeriu, odos eksfoliacijos, plaukų epiliacijos vašku viso gydymo kurso metu ir dar pusę metų po jo pabaigos dėl galimos odos sensibilizacijos ir ligos paūmėjimo [16].
Pabaigus gydymo kursą sisteminiu isotretinoinu 61 proc. pacientų reikalingas papildomas gydymas kitais vaistais, o 22,9 proc. pacientų – bent vienas pakartotinis gydymo isotretinoinu kursas [7]. Didelę reikšmę recidyvų dažniui turi nepasiekta kumuliacinė vaisto dozė, ji susijusi su 65 proc. aknės atkryčių [8]. Tinkamam vartojimui ir maksimaliai vaisto dozei kraujyje pasiekti svarbu isotretinoino tabletes vartoti valgio metu, ypač valgant riebesnį ir didesnio kaloringumo maistą, nes tai pagerina vaisto rezorbciją žarnyne ir gali turėti reikšmę gydymo efektyvumui [7]. Kiti autoriai teigia, jog įprastos terapinės kumuliacinės dozės nepasiekimas nėra pagrindinis veiksnys recidyvams atsirasti [16, 23]. Jų nuomone, aknė recidyvuoja dažniau, kai gydymas isotretinoinu skiriamas per trumpai, esant seborėjai, rūkant, sergant policistinių kiaušidžių sindromu, susirgus akne iki lytinio brendimo, esant liemens srities aknės bėrimams bei teigiamai aknės šeiminei anamnezei [16, 23]. Visi šie faktoriai nulemia sulėtėjusį organizmo atsaką į gydymą ar per mažą gydymo efektyvumą. Diskutuojama ar esant persistuojančiai aknei ir dažniems recidyvams nebūtų naudingas mažų dozių 5mg/d ilgalaikis (iki 12 mėnesių) gydymas isotretinoinu, kuris turi daug mažiau nepageidaujamų poveikių nei įprastos šio vaisto dozės [26].
18
1. TYRIMO METODIKA
1.1 Tyrimo planavimasTyrimas organizuotas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje. Prieš pradedant tyrimą buvo atlikta literatūros analizė, išnagrinėta aknės patogenezė, dažniausiai pasitaikančios formos, gydymo algoritmai ir pagrindinių gydymui naudojamų medikamentų grupės. Išanalizuoti isotretinoino vartojimo ypatumai (dozavimas, kumuliacinė dozė, nepageidaujami reiškiniai) galimos aknės recidyvų priežastys po gydymo kurso. Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas atlikti tyrimą. Leidimo Nr. BEC-MF-744.
1.2 Tiramųjų atranka (populiacija, imtis) ir apklausos būdai
Pasirinktas tiriamasis laikotarpis ‒ metai (2013‒2015 m.).
Įtraukimo į tyrimą kriterijai: LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje gydyti pacientai, kuriems
minėtu laikotarpiu diagnozuota aknė (ligos kodas pagal TLK10-AM-L70.0, L70.1).
Neįtraukimo į tyrimą kriterijai: Pacientai, kurie telefoninio pokalbio metu atsisakė dalyvauti tyrime arba
su jais nebuvo galima susisiekti nurodytu telefono numeriu.
Atlikta pacientų ambulatorinių kortelių retrospektyvinė analizė, vėliau pacientai apklausti telefoninio pokalbio metu gavus žodinį sutikimą dalyvauti tyrime.
1.3 Tyrimo metodai
Analizuojant ambulatorines korteles surinkti duomenys apie pacientų lytį, amžių, antropometrinius duomenis (ūgis, svoris). Vertinta isotretinoino vienkartinė ir suminė dozė, gydymo trukmė bei palaikomasis gydymas. Surinkus duomenis su pacientais buvo susisiekta telefoniniu skambučiu. Gavus žodinį sutikimą dalyvauti tyrime pacientai buvo apklausiami telefoninio pokalbio metu. Klausimai buvo suformuluoti remiantis atlikta literatūros analize, siekiant išsiaiškinti gydymo isotretinoinu efektyvumą bei recidyvų dažnį (aknė praėjo; aknė praėjo, bet atsinaujino (kada?); aknė nepraėjo; kreipėsi dėl gydymo kitur), galimą šeiminės anamnezės įtaką aknei (akne sirgo abu ar vienas iš tėvų; tėvai nesirgo). Taip pat pacientai pokalbio metu pacientai nurodė savo antropometrinius duomenis (ūgis, svoris) jei jie nebuvo pažymėti ambulatorinėse kortelėse.
19
1.4 Duomenų analizės metodai
Surinkti pacientų duomenys sukaupti Microsoft Excel® 2013 programoje. Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS 20.0 programa (angl. Inc., Chicago, IL., USA, Version 20.0 for Windows). Aprašomoji statistika kiekybiniams kintamiesiems pateikiama aritmetiniu vidurkiu (M) bei standartiniais nuokrypiais (SD). Kokybinių kintamųjų atveju vertintas absoliutus skaičius (n) ir procentinės dalies pasiskirstymas (proc.). Duomenų normalumas vertintas histogramomis, QQ grafikais bei likutinių reikšmių pasiskirstymu. Kadangi duomenų variacija nėra plati, tyrime taikyti parametriniai testai. Tikrinant suminės dozės vidurkių skirtumus tarp grupių pagal aknės pasireiškimą skambučio metu ir lytį bei pagal tiriamųjų aknės pasireiškimą ir jų šeiminę aknės anamnezę (tėvų sirgimą), naudota dvipusė ANOVA. Norint įvertinti suminę dozę, taikyta tiesinė regresija, kurios nepriklausomi kintamieji buvo KMI bei aknės pasireiškimas skambučio metu. Į regresijos modelį buvo įtrauktas sąveikos ryšys tarp nepriklausomų kintamųjų. Tiesinė regresija taip pat buvo atlikta su 1) gydymo trukme ir aknės pasireiškimu; 2) amžiumi ir aknės pasireiškimu; 3) laiku nuo gydymo nutraukimo ir aknės pasireiškimu. Suminės isotretinoino dozės ir aknės pasireiškimo skambučio metu ryšiui vertinti naudotas neparametrinis Mann‒Whitney U testas. Duomenys laikyti statistiškai reikšmingais, kai p < 0,05.
20
2. REZULTATAI
2.1 Aprašomoji statistika2.1.1 Tiriamųjų demografiniai ir antropometriniai rodikliai
Tyrimas atliktas LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje. Pateikus užklausą Medicininės statistikos tarnybai gautas 522 pacientų sąrašas, kurie gydėsi Odos ir venerinių ligų klinikoje 2013‒2015 metais dėl aknės (ligos kodas pagal TLK10‒AM – L70.0, L70.1). Atrinkti 38 pacientai (7,28 proc.), kuriems skirtas aknės gydymas isotretinoinu. Su 32 pacientais pavyko susisiekti telefonu.
Ištirtoje imtyje buvo 16 moterų (50 proc.) ir 16 vyrų (50 proc.). Tiriamųjų amžiaus vidurkis 23,22 metai (SD=6,54). Jauniausias pacientas buvo 16 metų, vyriausias ‒ 44 metų amžiaus. Moterų amžiaus vidurkis ‒ 23,62 metai (SD=6,03), vyrų ‒ 22,81 metai (SD=7,19).
Naudojantis formule kūno masė (kg)
ūgis (m2) [27] apskaičiuotas tiriamųjų kūno masės indeksas (KMI).
Remiantis PSO klasifikacija normalus KMI svyruoja nuo 18,50 iki 24,99, antsvoris 25,00‒29,99, nutukimas ≥30,0 [9]. Tiriamųjų KMI vidurkis 23,10 (SD=3,0). Mažiausias KMI ištirtoje imtyje 18,52, didžiausias ‒ 29,05. Vyrų KMI vidurkis buvo didesnis negu moterų, atitinkamai 25,25 (SD=2,55) ir 20,96 (SD=1,5).
2.1.2 Isotretinoino dozavimas ir gydymo trukmė
Tiriamųjų isotretinoino paros dozės vidurkis 0,39mg/kg/p (SD=0,1, Min=0,18mg/kg/p, Max=0,59mg/kg/p). Gydymo kurso suminės isotretinoino dozės vidurkis 70,38mg/kg (SD=43,94, Min=6mg/kg, Max=164mg/kg). Moterų kumuliacinės dozės vidurkis buvo didesnis negu vyrų, atitinkamai 78,31mg/kg (SD=47,98) ir 62,44mg/kg (SD=39,43).
Pacientų gydymo trukmė svyravo nuo pusės mėnesio (trumpiausias gydymo kursas) iki 10 mėnesių (ilgiausias gydymo kursas). Gydymo isotretinoinu trukmės vidurkis ‒ 5,3 mėnesio (SD=2,56). Moterų gydymo trukmė buvo ilgesnė nei vyrų, atitinkamai 5,5 mėnesio (SD=2,63) ir 5 mėnesiai (SD=2,55).
2.1.3 Šeiminė aknės anamnezė
Trečdalis apklaustųjų 34,38 proc. (N=11), teigė, jog akne sirgo jų mama, o 8 tiriamieji (25 proc.) nurodė, kad akne sirgo jų tėtis, 4 apklaustųjų (12,5 proc.) ‒ abu tėvai. Neigiamą šeiminę aknės anamnezę nurodė 9 (28,12 proc.) tiriamieji.
21
2.1.4 Laikas mėnesiais nuo gydymo pabaigos iki skambučio tyrimo metu
Laikotarpio nuo gydymo isotretinoinu pabaigos iki skambučio pacientui tyrimo metu vidurkis 11,09 mėnesio (SD=4,79, Min=5mėn., Max=28mėn).
2.1.5 Aknės pasireiškimas skambučio metu
Pusė tiriamųjų (N=16) teigė, jog aknės bėrimų šiuo metu neturi. Kita pusė apklaustųjų (N=16) nurodė, jog aknės bėrimų yra, tačiau nedaug. Tik 2 apklaustieji (6,24 proc.) teigė, jog aknės pasireiškimas skambučio metu yra lokalizuotas – tik veide arba tik kūne, nors prieš gydymą buvo išplitęs keliose srityse.
2.1.6 Isotretinoino efektyvumo vertinimas
75proc. (N=24) apklaustųjų teigė, jog gydymas isotretinoinu jiems buvo efektyvus ir aknės bėrimai nunyko. O 4 apklaustieji (12,5 proc.) nurodė, jog gydymo efektas buvo laikinas, ilgainiui aknės bėrimų vėl atsirado. Trims pacientams (9,37 proc.) gydymas isotretinoinu buvo efektyvus gydant kūno aknę, veide bėrimai nenunyko. Tik vienas tiriamasis (3,12 proc.) teigė, jog gydymas buvo neefektyvus ir aknės bėrimai išliko.
2.1.7 Palaikomasis gydymas po isotretinoino kurso
Beveik pusė, t.y. 15 pacientų (46,8 proc.) teigė, jog naudoja įvairius tepalus ir gelius palaikomajam aknės gydymui pvz. klindamicino 10mg ir bevandenio benzoilo peroksido 50mg gelis, klindamicino 10mg ir tretinoino 0,25mg gelis. Iš viso 14 apklaustųjų (43,68 proc.) nurodė, jog poreikio palaikomajam gydymui nėra, todėl nenaudoja jokių gydomųjų priemonių. Palaikomasis gydymas medikamentais tabletėmis (pvz. doksiciklinu 100mg) buvo reikalingas 3 tiriamiesiems (9,36 proc.).
2.2. Rezultatų statistinė analizė
2.2.1 Suminės isotretinoino dozės ryšys su aknės pasireiškimu skambučio metu
Tirtas ryšys tarp isotretinoino suminės dozės gydymo kurso metu ir aknės pasireiškimo apklausiant pacientus telefonu. Atliekant analizę ir siekiant mažesnio pacientų išskaidymo į atskiras kategorijas („aknės bėrimų šiuo metu nėra“, „aknės bėrimų nedaug“, „aknės bėrimai tik veide“, „aknės bėrimai tik kūne“) tiriamieji buvo padalinti į dvi grupes. Pirmoji tiriamųjų grupė ‒ 16 pacientų (50 proc.), kuriems aknės bėrimai skambučio metu buvo, antroji ‒ 16 pacientų (50 proc.), kurie nurodė, jog aknės pasireiškimo šiuo metu nėra. Analizei naudotas neparametrinis Mann‒Whitney U testas, p=0.2066. Klinikinėje praktikoje didesnės isotretinoino dozės skiriamos gydyti ypač sunkioms aknės formoms, todėl jų suminė dozė yra
22 didesnė. Remiantis atlikta statistine analize (1 pav), galima teigti, jog esant ypač sunkioms ir gydymui rezistentiškoms aknės formoms net ir didesnės suminės isotretinoino dozės ne visais atvejais efektyviai sumažino aknės pasireiškimą. Lengvesnėms aknės formoms gydyti yra skiriamos mažesnės isotretinoino dozės, gydymas jomis yra efektyvus.
1 pav. Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą skambučio metu
2.2.2 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir lytį
Analizei taikytas parametrinis dvipusės ANOVA metodas. Tyrime dalyvavo po lygiai abiejų lyčių pacientų (16 moterų ir 16 vyrų). Remiantis 2 pav. pavaizduotu grafiku matoma tendencija, jog moterims skirtos isotretinoino dozės buvo didesnės negu vyrams. Atliekant analizę nustatyta, kad tiriamųjų vyrų, kuriems aknės bėrimai nenunyko buvo daugiau nei moterų ‒ atitinkamai 10 vyrų (31,25 proc.) ir 6 moterys (18,75proc.). Moterų, kurios turėjo aknės bėrimų skambučio metu suminės dozės vidurkis buvo 103,17mg/kg (SD=3,55), o vyrų 71,9mg/kg (SD=3,1). Lyginant su analogiškos grupės vyrais, moterų, kurios skambučio metu akne nesirgo suminės isotretinoino dozės buvo didesnės, atitinkamai 46,67mg/kg (SD=1,47) ir 63,4mg/kg (SD=1,79). Galima teigti, jog ištirtos moterys sirgo sunkesnėmis aknės formomis negu vyrai, todėl jų gydymui buvo reikalingos didesnės isotretinoino dozės. Didesnis vyrų skaičius nurodė aknės pasireiškimą skambučio metu dėl mažesnės kumuliacinės isotretinoino dozės ir mažesnio gydymo
23 efektyvumo. Remiantis atlikta statistine analize atsižvelgiant į tiriamųjų lytį suminė dozė skiriasi tarp pacientų, kuriems aknė pasireiškė skambučio metu ir kuriems aknės bėrimų nebuvo (p=0,043).
2 pav. Suminės isotretinoino dozės pasiskirstymas pagal aknę ir lytį
2.2.3 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir šeiminę anamnezę
Atliekant šio pasiskirstymo analizę tiriamieji pagal šeiminę anamnezę suskirstyti į tris grupes: akne sirgo abu tėvai (4 apklaustieji), sirgo vienas iš tėvų (19 apklaustųjų) ir nesirgo nė vienas iš tėvų (9 apklaustieji). Analizei taikytas parametrinis dvipusės ANOVA metodas. Tikrinta hipotezė, jog teigiama šeiminė aknės anamnezė gali būti siejama su labiau gydymui rezistentiškomis aknės formomis. Analizė pateikta grafike 3 pav. Pacientų, kurie skambučio metu turėjo aknės bėrimų ir iš anamnezės jų šeimoje akne sirgo bent vienas iš tėvų suminės dozės vidurkis 83,22mg/kg (SD=4), jei sirgo abu tėvai suminės dozės vidurkis dar didesnis ‒ 116mg/kg (SD=1,73). Tiriamųjų, kuriems aknės pasireiškimo skambučio metu nebuvo ir jų aknės šeiminė anamnezė neigiama, suminės dozės vidurkis buvo ženkliai mažesnis ‒ 48,60mg/kg (SD=1,3). Stebima tendencija, jog teigiama šeiminė aknės anamnezė nulemia didesnes isotretinoino sumines dozes, tačiau patvirtinti šią hipotezę duomenų nepakanka (p=0,22). Galima daryti prielaidą, jog esant šeiminei anamnezei aknės formos yra sunkesnės, joms reikalingas gydymas didesnėmis vaisto dozėmis. Taip pat, esant teigiamai šeiminei aknės anamnezei ir didesnėms suminėms dozėms,
24 daugiau tiriamųjų skambučio metu nurodė, jog vis dar turi aknės bėrimų (p=0,159). Trečdaliui tiriamųjų (37,5 proc.) su teigiama šeimine anamneze ir didesnėmis suminėmis dozėmis aknės bėrimai išliko, o esant neigiamai šeiminei anamnezei ir skiriant didesnes isotretinoino dozes aknės pasireiškimas stebėtas 4-iems tiriamiesiems (12,50 proc.). Šios hipotezės patvirtinimui statistinių duomenų nepakanka.
3 pav. Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir šeiminę anamnezę
2.2.4 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir pacientų amžių
Pasiskirstymas vertintas taikant tiesinės regresijos metodą. Siekiant mažesnio tiriamųjų pasiskirstymo pasirinktas amžiaus intervalas nuo 15 iki 30 metų, nes didžioji dalis pacientų (N=29; 90,6proc.) į jį patenka. Iš 4 pav. matome, jog 20‒25 metų pacientai, kuriems aknė pasireiškė skambučio metu buvo gydyti didesnėmis suminėmis vaisto dozėmis nei to paties amžiaus pacientai, kuriems aknės bėrimų skambučio metu nebuvo. Aknės pasireiškimo ir suminių dozių ryšys plačiau aptartas 3.2.1 skiltyje. Didžiausias sumines isotretinoino dozes vartojusieji pacientai, kuriems aknė skambučio metu nepasireiškė, buvo jaunesni (15– 20 metų amžiaus grupė) lyginant su tais, kurie vartojo dideles šio vaisto dozes, bet nepaisant to, aknė skambučio metu buvo aktyvi. Galima daryti prielaidą, jog jaunesniame amžiuje pradėjus gydyti aknę ji gydoma efektyviau, tačiau šiam teiginiui patvirtinti reikšmingo ryšio tarp suminės dozės pasiskirstymo pagal aknės pasireiškimą ir amžių nenustatyta (p=0,45).
25 4 pav. Suminės isotretinoino dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir amžių
2.2.5 Suminės isotretinoino dozės pasiskirstymas pagal gydymo isotretinoinu rezultatus
Vertinant gydymo rezultatą tiriamieji buvo padalinti į 4 grupes: „gydymas buvo efektyvus, aknės bėrimai nunyko“, „gydymas buvo efektyvus, tačiau aknės nebuvo laikinai“, „aknė išnyko tik kūne, veide bėrimų liko“, „gydymas nebuvo efektyvus, nepadėjo“. Statistinei analizei panaudotas dvipusis ANOVA parametrinis metodas, jo rezultatai pavaizduoti 5 pav. Remiantis grafiku galima teigti, jog suminės isotretinoino dozės tarp pacientų, kuriems gydymas buvo efektyvus ir aknė neatsinaujino ženkliai nesiskyrė nuo tų pacientų, kuriems gydymas buvo efektyvus tik laikinai (atitinkamai suminės dozės vidurkis 63,38mg/kg (SD=2,43) ir 63,5mg/kg (SD=2,82)). Tiriamieji, kurie sirgo ypač sunkiomis aknės formomis, kuomet bėrimai pažeidžia ne tik veidą, bet ir kitas kūno sritis, gydymui gavo didesnes isotretinoino dozes (suminės dozės vidurkis 128,5mg/kg; SD=1,41). Tokios aknės formos buvo labiau rezistentiškos gydymui, net ir skiriant didesnes dozes. Vienam pacientui gydymas buvo neefektyvus dėl skirtos per mažos suminės dozės (6mg/kg). Šiems teiginiams patvirtinti statistinių duomenų nepakanka (p=0,388).
26
2.2.6 Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą skambučio metu ir laikotarpį nuo gydymo pabaigos
Analizuojant šį pasiskirstymą naudotas tiesinės regresijos metodas. Iš 6 pav. matoma tendencija, jog esant ilgesniam laikotarpiui nuo gydymo nutraukimo iki skambučio, aknės atkryčių yra daugiau. Aknės bėrimų skambučio metu nenurodė dažniau tie pacientai, kuriems nuo gydymo pabaigos iki skambučio buvo praėję mažiau nei 10 mėnesių. Esant ilgesniam negu 10 mėnesių laikotarpiui nuo gydymo isotretinoinu pabaigos iki skambučio, aknės pasireiškimas skambučio metu buvo dažnesnis. Šie teiginiai nėra reikšmingi, galimai dėl nedidelės tiriamųjų imties (p=0,7).
27 6 pav. Isotretinoino suminės dozės pasiskirstymas pagal aknės pasireiškimą ir laiką nuo gydymo pabaigos iki skambučio
28
3. REZULTATŲ APTARIMAS
3.1 Aknės gydymo sisteminiu isotretinoinu dažnumas
Tai pirmas tokio pobūdžio tyrimas, vertinantis isotretinoino skyrimo dažnumą LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikoje. Remiantis surinktais duomenimis galima teigti, jog isotretinoinas aknės gydymui skiriamas retai ‒ tik 38 iš 522 pacientų (7,28 proc.), kurie kreipėsi dėl aknės gydymo į Kliniką 2013‒2015 metais. Kitose šalyse isotretinoino skyrimo dažnumas nėra apibrėžtas. Remiantis Europos ir Lietuvos aknės gydymo gairėmis, isotretinoinas rekomenduojamas kaip pirmo pasirinkimo vaistas sergant vidutinio sunkumo ar sunkios eigos akne. Tokių aknės formų paplitimas literatūros duomenimis siekia 15‒20 proc. [16, 28].
3.2 Aknės paplitimas įvairiose amžiaus grupėse ir tarp lyčių
Atliktas tyrimas patvirtino, jog nemaža dalis suaugusių žmonių serga akne, tai nėra vien paaugliams būdinga liga. Tiriamųjų amžiaus vidurkis ‒ 23,22 metai, jauniausias pacientas buvo 16 metų, o vyriausias ‒ 44 metų amžiaus. Literatūroje pateikti epidemiologiniai duomenys nurodo, jog 20–29 m. pacientų grupėje akne sirgo 50,9 proc. moterų ir 42,5 proc. vyrų [1]. Pusė tiriamųjų buvo 20‒29 m. amžiaus, tai patvirtina, jog aknė yra paplitusi ir pacientams po brendimo.
Tyrime dalyvavo po lygiai abiejų lyčių pacientų (16 moterų ir 16 vyrų). Remiantis atlikta statistine analize atsižvelgiant į tiriamųjų lytį suminė dozė skiriasi tarp pacientų, kuriems aknė pasireiškė skambučio metu ir kuriems aknės bėrimų nebuvo (p=0.043). Galima teigti, jog ištirtos moterys sirgo sunkesnėmis aknės formomis negu vyrai, todėl jų gydymui buvo reikalingos didesnės isotretinoino dozės. Šiam teiginiui patvirtinti literatūroje duomenų nepakanka. Isotretinoino dozavimas ir efektyvumas nuo lyties nepriklauso [29].
3.3 Isotretinoino dozavimas ir gydymo trukmė
Isotretinoino paros dozės vidurkis buvo 0,39mg/kg/p. Jis nesiekė literatūroje rekomenduojamos optimalios geriamojo isotretinoino dozės ‒ 0,5mg/kg/p [5]. Tai galėjo turėti įtakos mažesniam gydymo efektyvumui. Atliktoje isotretinoino efektyvumo vertinimo tyrimų apžvalgoje [7] nurodoma, jog skiriant 0,5mg/kg/p dozę aknės atkryčiai buvo nustatyti 42 proc. pacientų.
29 Siektina isotretinoino kumuliacinė dozė yra 120–150 mg/kg [16]. Mūsų ištirtoje imtyje suminės dozės vidurkis buvo 70,38mg/kg. Šiek tiek didesnis vidurkis buvo tarp moterų negu vyrų, atitinkamai 78,31mg/kg ir 62,44mg/kg. Optimalios kumuliacinės dozės nepasiekimas sąlygojo aukštą (65proc.) aknės recidyvų dažnį [8]. Tyrime nustatyta, jog esant ypač sunkioms ir gydymui rezistentiškoms aknės formoms net ir didesnės suminės isotretinoino dozės ne visais atvejais efektyviai sumažino aknės pasireiškimą (p=0.2066). Tai sietina su tuo, kad didelė dalis tiriamųjų, net ir esant ypač sunkioms aknės formoms, nepasiekė reikiamos suminės isotretinoino dozės.
Pacientų gydymo trukmės vidurkis buvo 5,3 mėnesio. Moksliniais tyrimais patvirtinta įprasta gydymo trukmė yra 4‒6 mėnesiai [6]. Klinikinėje praktikoje reikėtų vengti trumpų gydymo kursų (trumpiausias ‒ pusė mėnesio) dėl nepakankamos vaisto kumuliacijos organizme ir galimo neefektyvumo.
3.4 Šeiminės aknės anamnezės įtaka gydymui isotretinoinu ir aknės pasireiškimui
Apklausus pacientus paaiškėjo, jog daugiau nei dviejų trečdalių tiriamųjų bent vienas iš tėvų sirgo akne. Prospektyvinis epidemiologinis tyrimas [30] nustatė, jog esant teigiamai šeiminei anamnezei recidyvai po gydymo isotretinoinu yra dažnesni. Tikrinta hipotezė, jog teigiama šeiminė aknės anamnezė gali būti siejama su labiau gydymui rezistentiškomis aknės formomis, todėl yra patiriama daugiau atkryčių. Pacientų, kurie skambučio metu turėjo aknės bėrimų ir iš anamnezės jų šeimoje akne sirgo bent vienas iš tėvų, suminės dozės vidurkis buvo 83,22mg/kg, jei sirgo abu tėvai suminės dozės vidurkis buvo didesnis ‒ 116mg/kg. Stebėta tendencija, jog teigiama šeiminė aknės anamnezė nulemia didesnes isotretinoino sumines dozes dėl galimai sunkesnių aknės formų, tačiau patvirtinti šią hipotezę duomenų nepakanka (p=0,22), galimai dėl per mažos tyrimo imties. Literatūroje aprašyta sąsaja tarp pirmos eilės giminaičių teigiamos aknės anamnezės ir dažnesnio vidutinio sunkumo bei sunkių aknės formų pasireiškimo [12].
3.5 Isotretinoino efektyvumo vertinimas
Isotretinoino efektyvumas aknės gydymui įrodytas ne viename tyrime ir gali siekti net 99 proc. po 6 mėnesių gydymo kurso [5]. Didžioji dalis tiriamųjų (75proc.) nurodė, jog gydymas isotretinoinu buvo veiksmingas ir aknės bėrimai nunyko. Bet 4 pacientams aknės bėrimų sumažėjo tik laikinai. Suminės isotretinoino dozės vidurkiai lyginant šias dvi pacientų grupes buvo panašūs. Tiriamųjų, kurių aknės formos buvo sunkios ir pažeidžiančios kelias kūno sritis suminės dozės vidurkis buvo 128,5mg/kg. Tokios aknės formos buvo labiau rezistentiškos gydymui, net ir skiriant didesnes dozes. Atlikta duomenų analizė nepatvirtino šių duomenų statistinio reikšmingumo (p=0,388).
30
3.6 Aknės recidyvų dažnis po gydymo isotretinoinu
Remiantis atlikta pacientų apklausa skambučio metu, pusė tiriamųjų (N=16) nurodė aknės bėrimų šiuo metu neturintys, o kita pusė apklaustųjų (N=16) teigė, jog aknės bėrimų yra negausiai. Vertinant recidyvų dažnį reikšmingas laikas nuo gydymo pabaigos ‒ vidutinė trukmė iki atkryčio yra 18 mėnesių [7]. Aknės bėrimų skambučio metu neturėjo dažniau tie pacientai, kuriems nuo gydymo pabaigos iki skambučio buvo praėję mažiau nei 10 mėnesių. Esant laikotarpiui ilgesniam negu 10 mėnesių, aknės pasireiškimas buvo dažnesnis. Šie teiginiai nebuvo reikšmingi (p=0,7). Atliekant didesnės imties tyrimą ir ilgalaikį pacientų stebėjimą po gydymo šią hipotezę būtų galima patvirtinti. Remiantis panašaus pobūdžio atliktais tyrimais skiriant 1mg/kg/d isotretinoino dozę bent 4 mėnesius aknės recidyvų dažnis siekė 13 proc. [16]. Ištirtoje imtyje aknės atkryčius patyrė pusė tiriamųjų, to priežastis gali būti nepasiekta rekomenduojama suminė dozė, nes gydymo trukmė buvo optimali.
3.7 Palaikomojo gydymo poreikis
Įvairius tepalus ir gelius (pvz. klindamicino 10mg ir bevandenio benzoilo peroksido 50mg gelis) naudoja beveik pusė pacientų. Palaikomasis gydymas medikamentais tabletėmis (pvz. doksiciklinu 100mg) buvo skirtas retai ‒ 3 tiriamiesiems (9,36 proc.). Pacientų, gydytų isotretinoinu 10 metų trukmės stebėjimo studija nurodo, jog lokalaus palaikomojo gydymo poreikis išliko 17,5 proc. tiriamųjų, o sisteminis gydymas antibiotikais buvo reikalingas 3,3 proc. pacientų [7].
31
IŠVADOS
1. LSMUL KK OVLK isotretinoinas aknės gydymui skiriamas retai ‒ tik 7,28 proc. pacientų buvo gydyti isotretinoinu.
2. Skirtos isotretinoino dozės buvo mažesnės negu rekomenduojamos, tai galėjo turėti įtakos didesniam aknės recidyvų dažniui. Stebėta tendencija, jog teigiama šeiminė aknės anamnezė nulemia didesnes isotretinoino sumines dozes dėl galimai sunkesnių aknės formų (p=0,22). Tyrime dalyvavusios moterys sirgo sunkesnėmis aknės formomis negu vyrai, todėl jų gydymui buvo reikalingos didesnės isotretinoino dozės (p=0,043). Tiriamųjų gydymo trukmė buvo optimali ‒ 5,3 mėnesio. Didžioji dalis pacientų nurodė, jog gydymas isotretinoinu buvo veiksmingas ir aknės bėrimai nunyko. Ypač sunkioms aknės formoms skiriant didesnes dozes jos ne visais atvejais buvo efektyvios (p=0,2066).
32
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Šis darbas rodo, kad isotretinoino dozė skiriama aknės gydymui nėra pakankama ir tai sąlygoja dažnesnius ligos recidyvus. Šio darbo rezultatai bus aptarti su Klinikos gydytojais ir padės pagerinti sunkios aknės gydymą LSMU KK OVLK.
2. Skiriant gydymą isotretinoinu reikėtų atsižvelgti į šeiminę aknės anamnezę ir paciento lytį. Moteriška lytis ir teigiama šeiminė aknės anamnezė gali būti susiję su sunkesnėmis aknės formomis, todėl gydymas galėtų būti pradedamas didesne vaisto doze.
33
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Thiers B. The prevalence of acne in adults 20 years and older. Yearbook of Dermatology and Dermatologic Surgery 2009;2009:207-208.
2. Cunliffe WJ, Gollnick H. Akne, Pathophysiologie, Klinik, Diagnose & Therapie; 4th edition. USA: Martin Dunitz; 2004:1-39.
3. Nast A, Dréno B, Bettoli V, Degitz K, Erdmann R, Finlay A et al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2012;26:1-29.
4. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016: 74:945.
5. Ganceviciene R, Zouboulis C. Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris. Exp Rev Dermatol 2007;2:693–706.
6. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016;74(5):945.
7. James Q. Del Rosso, DO, FAOCD. Face to Face with Oral Isotretinoin. A Closer Look at the Spectrum of Therapeutic Outcomes and Why Some Patients Need Repeated Courses.The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 2012; 17-23.
8. Borghi A, Mantovani L, Minghetti S, Giari S, Virgili A, Bettoli V. Low-cumulative dose isotretinoin treatment in mild-to-moderate acne: efficacy in achieving stable remission. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2010;25(9):1094-1098.
9. Tan J, Bhate K. A global perspective on the epidemiology of acne. British Journal of Dermatology 2015;172:3-12.
10. Brüggemann H. Insights in the pathogenic potential of Propionibacterium acnes from its complete genome. Semin Cutan Med Surg 2005;24(2):67.
34 11. Agak G, Qin M, Nobe J, Kim M, Krutzik S, Tristan G et al. Propionibacterium acnes Induces an IL-17 Response in Acne Vulgaris that Is Regulated by Vitamin A and Vitamin D. Journal of Investigative Dermatology 2014;134(2):366-373.
12. Di Landro A, Cazzaniga S, Parazzini F, Ingordo V, Cusano F, Atzori L et al. Family history, body mass index, selected dietary factors, menstrual history, and risk of moderate to severe acne in adolescents and young adults. Journal of the American Academy of Dermatology 2012;67(6):1129-1135.
13. Bataille V1, Snieder H, MacGregor AJ, Sasieni P, Spector TD. The influence of genetics and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women. J Invest Dermatol 2002 ;119(6):1317-1322.
14. Dalgard F, Gieler U, Holm JØ, Bjertness E, Hauser S. Self-esteem and body satisfaction among late adolescents with acne: results from a population survey. J Am Acad Dermatol 2008;59(5):746.
15. Karčiauskienė J, Pabrinkytė G, Valiukevičienė S. Aknės patogenezė ir gydymo algoritmas. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas, Nr. 01 (2012).
16. Gancevičienė R, Karčiauskienė J, Valiukevičienė S, Bylaitė M. Vilniaus universitetas, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Lietuvos dermatovenerologų draugija ; Aknės diagnostika ir gydymas : mokomoji knyga Vilniaus universitetas, Vilnius, 2013.
17. Thielitz A,Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol 2008;9(6):369.
18. Thielitz A, Abdel-Naser MB, Fluhr JW, Zouboulis CC, Gollnick H. Topical retinoids in acne--an evidence-based overview.. J Dtsch Dermatol Ges 2008;6(12):1023.
19. Kang S, Voorhees JJ. Topical retinoids. In: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 7th ed, Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, et al (Eds), McGraw Hill, New York 2008. p.2106.
20. Leyden JJ, Krochmal L, Yaroshinsky A. Two randomized, double-blind, controlled trials of 2219 subjects to compare the combination clindamycin/tretinoin hydrogel with each agent alone and vehicle for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006;54(1):73.
21. Webster GF, Toso SM, Hegemann L. Inhibition of a model of in vitro granuloma formation by tetracyclines and ciprofloxacin. Involvement of protein kinase C. Arch Dermatol 1994;130(6):748.
35 22. Rademaker M. Isotretinoin: dose, duration and relapse. What does 30 years of usage tell us? Australas J Dermatol 2013;54(3):157-62.
23. Lee J, Yoo K, Park K, Han T, Li K, Seo S et al. Effectiveness of conventional, low-dose and intermittent oral isotretinoin in the treatment of acne: a randomized, controlled comparative study. British Journal of Dermatology 2011;164(6):1369-1375.
24. Cyrulnik A, Viola K, Gewirtzman A, Cohen S. High-dose isotretinoin in acne vulgaris: improved treatment outcomes and quality of life. International Journal of Dermatology 2012;51(9):1123-1130. 25. Chivot M. Retinoid Therapy for Acne. American Journal of Clinical Dermatology 2005;6(1):13-19. 26. Rademaker M, Wishart J, Birchall N. Isotretinoin 5 mg daily for persistent low-grade adult acne vulgaris – a randomised double blind study. (in-press: abstract EADV Prague 2012).
27. WHO :: Global Database on Body Mass Index [Internet]. Apps.who.int. 2017 [cited 10 April 2017]. Available from: http://apps.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html
28. Bhate K, Williams H. Epidemiology of acne vulgaris. British Journal of Dermatology 2013;168(3):474-485.
29. Preneau S, Dessinioti C, Nguyen JM, Katsambas A, Dreno B. Predictive markers of response to isotretinoin in female acne. Eur J Dermatol 2013;23(4):478-86.
30. Ballanger F, Baudry P, N’Guyen J, Khammari A, Dréno B. Heredity: A Prognostic Factor for Acne. Dermatology 2006;212(2):145-149.
