TURINYS
1. Santrauka (lietuvių ir anglų kalbomis) ...2psl.
2. Interesų konfliktas ...4psl.
3. Etikos komiteto leidimas ...4psl.
4. Santrumpos ...5psl.
5. Įvadas ...6psl.
6. Darbo tikslai ir uždaviniai ...7psl.
7. Literatūros apžvalga ...8psl.
8. Tyrimo metodika ir metodai ...11psl.
9. Rezultatai ...12psl.
10. Rezultatų aptarimas ...19psl.
11. Išvados ...21psl.
12. Literatūros sąrašas ...22psl.
2
SANTRAUKA
Merkytė I.
Sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu epidermio augimo veiksnio receptoriaus geno raiškos ypatumai.
Tyrimo tikslas: Nustatyti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV) epidermio augimo veiksnio receptoriaus (EGFR) geno raiškos ypatumus.
Uždaviniai: 1. Įvertinti sergančiųjų NSLPV dažnų ir retų EGFR geno mutacijų sąsajas su klinikinėmis bei morfologinėmis ligos išraiškomis. 2. Įvertinti sergančiųjų NSLPV dažnų ir retų EGFR geno mutacijų atsaką į gydymą. 3. Įvertinti sergančiųjų NSLPV dažnų ir retų EGFR geno mutacijų sąsajas su ligos eiga.
Metodai: Nuo 2010 m. balandžio mėn. iki 2015m. lapkričio mėn. 67 pacientams sergantiems išplitusiu NSLPV nustatytos EGFR geno mutacijos ir skirtas gydymas EGFR tirozino kinazės inhibitoriais (TKI).
Atsižvelgiant į mutacijos tipą, pacientai suskirstyti į dvi grupes: nustatytos dažnos EGFR mutacijos - delecija 19-ame egzone ar 21 egzono mutacija L858R ir nustatytos retos EGFR mutacijos – 18 ir 20 egzone arba kitos mutacijos nustatytos 21 egzone.
Tyrimo rezultatai: EGFR geno mutacijos nustatytos 67 pacientams, kurie serga NSLPV: 77,6proc.
dažnos EGFR geno mutacijos ir 22,4proc. retos EGFR geno mutacijos (p<0,001). 61,5proc. vyrų ir 87,8proc. moterų nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos, o 38,5proc. vyrų ir 12,2proc. moterų nustatytos retos EGFR geno mutacijos (p<0,05). Dažnos EGFR geno mutacijos nustatytos 70,6proc.
rūkantiems, 42,9proc. neberūkantiems ir 85,7proc. nerūkantiems pacientams, o retos EGFR geno mutacijos nustatytos 29,4proc. rūkantiems, 57,1proc. metusiems rūkyti ir 14,3proc. nerūkantiems pacientams (p<0,05). Dažnos EGFR geno mutacijos nustatytos 78proc. adenokarcinomos histologiniam tipui, 80proc. didelių ląstelių karcinomos histologiniam tipui ir 66,7proc. nepatikslintam NSLPV histologiniam tipui, o retos EGFR geno mtacijos nusatytos 22proc. adenokarcinomos histologiniam tipui, 20proc. didelių ląstelių karcinomos histologiniam tipui ir 33,3proc. nepatikslintam NSLPV histologiniam tipui (p>0,05). Bendras gydymo atsakas pacientams, kuriems serga NSLPV ir nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos buvo 82,6 proc., retos - 41,7 proc. (p<0,05). Pacientų, kurie serga NSLPV ir jiems nustatytos dažnos ir retos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
Išvados: 1. Sergantiesiems NSLPV dažnos EGFR geno mutacijos reikšmingai dažniau nustatytos nerūkančioms moterims. 2. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos, nustatytas reikšmingai geresnis bendras atsakas į gydymą EGFR TKI nei pacientų, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos retos EGFR geno mutacijos. 3. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos ir sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijos gyvenimo be ligos progresavimo trukmė reikšmingai nesiskyrė.
3
SUMMARY
Merkytė I.
Characteristics of epidermal growth factor receptors expression in patients with non small cell lung cancer.
Object: To determine the characteristics of epidermal growth factor receptros (EGFR) expression in patients with non small cell lung cancer (NSCLC).
Tasks: 1. To estimate the connection of clinical and morphological disease expression of EGFR mutations in patients with NSCLC. 2. To estimate response to the treatment of EGFR mutations in patients with NSCLC. 3. To estimate the connection with the course of the disease of EGFR mutations in patients with NSCLC.
Methods: From April 2010 to November 2015 EGFR mutations were measured and the treatment of Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) were intended for 67 patients with NSCLC. According to the type of mutations, patients were divided into two groups: patients with common mutations – deletion in exon 19, L858R mutation in exon 21 and patients with uncommon mutations – mutations in exons 18 and 20, L861Q mutation in exon 21.
Results: EGFR mutations in tumor lung tissue were determined for 67 patients: 77,6pct. common mutations and 22,5pct. uncommon mutations (p<0,001). Common EGFR mutations were found in 61,5pct. of men and 87,8pct. of woman, uncommon mutations were found in 38,5pct. of men and 12,2pct. of woman (p<0,05). Common EGFR mutations were determined for 70,6pct. smokers, 42,9pct.
formers and 85,7pct. never smoking patients. Uncommon mutations were determined for 29,4pct.
smokers, 57,1pct. formers and 14,3pct. never smoking patients (p<0,05). Common EGFR mutations were determined for 78pct. adenocarcinoma histological type, 80pct. large cell histological type and 66,7pct. NOS histological type. Uncommon mutations were determined for 22pct. adenocarcinoma histological type, 20pct. large cell histological type and 33,3pct. NOS histological type of NSCLC (p>0,05). General response of treatment in patients with common EGFR mutations was 82,6pct, general response of treatment in patients with uncommon EGFR mutations was 41,7pct. (p<0,05). Time of survival without the disease progression is not statistically significant longer for patients with common EGFR mutations than patients with uncommon EGFR mutations.
Conclusions: 1. Commom EGFR mutations are more common in non smoking women. 2. General response of treatment for patients with common EGFR mutations is statistically significant better than patients with uncommon EGFR mutations. 3. Time of survival without the disease progression is not statistically significant longer for patients with common EGFR mutations than patients with uncommon EGFR mutations.
4
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Išduotas bioetikos leidimas Nr.: BEC – MF – 96
5
SANTRUMPOS
EGFR – epidermio augimo veiksnio receptorius (angl. Epidermal growth factor receptor) n – tiriamųjų skaičius
NSLPV – Nesmulkių ląstelių plaučių vėžys PI – pasikliautinasis intervalas
proc. – procentai
RECIST – solidinių navikų atsako vertinimo kriterijai
(angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) SLPV – smulkiųjų ląstelių plaučių vėžys
TKI – tirozino kinazės inhibitoriai
6
ĮVADAS
Plaučių vėžys tai dažniausiai pasitaikanti onkologinė liga vyrų tarpe ir antra pagal dažnumą onkologinė liga moterų tarpe. Pasaulyje plaučių vėžys sukelia didžiausią mirtingumą nuo onkologinių ligų vyrams, o gerai ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse plaučių vėžys net pralenkia mirtingumą nuo krūties vėžio moterų tarpe. [1]
Siekiant sumažinti mirtingumą nuo plaučių vėžio ir norint pagerinti jo diagnostikos bei gydymo galimybes, pastaruoju metu atliekama daugybė molekulinės kilmės tyrimų. Ilgą laiką pacientų, kurie serga nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu (NSLPV), gydymas cisplatinos dupletais buvo laikomas auksiniu standartu. [4] Tačiau pradėjus tirti navikinio plaučių audinio epidermio augimo veiksnio receptoriaus (EGFR) geno mutacijas ir atlikus klinikinius tyrimus, šiuo metu rekomenduojamas gydymas pacientams, sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijas, yra tirozino kinazės inhibitoriais (TKI) erlotinibu ir gefitinibu. Erlotinibas buvo pirmasis vaistas, kuris parodė geresnį gydymo efektyvumą pacientams, sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos. [5] Gefitinibo efektyvumas buvo vertintas dviejuose didelės apimties III fazės klinikiniuose tyrimuose. Azijos populiacijoje buvo atliktas IPASS (angl. Iressa Pan-Asia Study) tyrimas, kuris parodė didesnę gefitinibo naudą lyginant su standartine chemoterapija pacientams sergantiems NSLPV, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos. Kitas tyrimas atliktas Japonijoje Mitsudomi ir bendraautorių, kurių tyrimo duomenimis, gydymas gefitinibu buvo reikšmingai geresnis nei gydymas standartine chemoterapija pacientams sergantiems NSLPV ir kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos. [6-7]
Tačiau ne visos EGFR geno mutacijos yra vienodai jautrios gydymui EGFR TKI. Yra išskiriamos dažnos EGFR geno mutacijos, kurioms priskiriama 19 egzono trumpojo peties delecija bei taškinė 21 egzone esanti L858R mutacija. Ir retos EGFR geno mutacijos, kuriomis vadinamos 18 ir 20 egzonuose esančios mutacijos bei kitos 21 egzone esančios mutacijos. Nors esant daugumai mutacijų, stebimas jautrumas TKI, tačiau esant 20 egzono mutacijoms, gydymas TKI yra rezistentiškas. [8, 35-36]
Mokslinėje literatūroje yra pateikta daug tyrimų, kurie įrodo, kad pacientams, kurie serga NSLPV ir jų navikiniame audinyje yra nustatytos dažnoms EGFR geno mutacijos, gydymas TKI yra veiksmingenis nei standartine chemoterapija. Tačiau yra atlikti tik pavieniai tyrimai, kuomet yra vertinimas pacientų, kurie serga NSLPV ir jiems nustatytos retos EGFR geno mutacijos, atsakas į gydymą TKI. Tyrimų trūkumą galimai lemia tai, kad retos mutacijos yra nustatomos tik apie 10 proc. pacientų, kurie serga NSLPV ir jiems nustatytos EGFR geno mutacijos.
7
DARBO TIKSLAS
Nustatyti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu epidermio augimo veiksnio receptoriaus geno raiškos ypatumus.
DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu dažnų ir retų epidermio augimo veiksnio receptoriaus geno mutacijų sąsajas su klinikinėmis bei morfologinėmis ligos išraiškomis.
2. Įvertinti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu dažnų ir retų epidermio augimo veiksnio receptoriaus geno mutacijų atsaką į gydymą.
3. Įvertinti sergančiųjų nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžiu dažnų ir retų epidermio augimo veiksnio receptoriaus geno mutacijų sąsajas su ligos eiga.
8
LITERATŪROS APŽVALGA
Plaučių vėžys yra viena iš dažniausių onkologinių ligų pasaulyje bei Lietuvoje. Tai yra dažniausia mirtingumo priežastis tiek vyrų, tiek moterų tarpe gerai ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse. [1] 2011 metais plaučių vėžys Lietuvoje buvo nustatytas 297 moterims ir 1197 vyrams, moterų sergamumo rodiklis sudarė 17,2 atvejo 100 000 gyventojų, o vyrų - 80,0 atvejo 100 000 gyventojų. Tai yra didžiausią mirtingumą nuo onkologinių ligų sukeliantis vėžys Lietuvoje, kuris siekia 17 proc. [2]
Plaučių vėžį gali sukelti egzogeniniai ir endogeniniai veiksniai. Svarbiausias egzogeninis veiksnys – rūkymas. Moksliškai įrodyta, kad tabako rūkymas yra kancerogenas ir gali sukelti ne tik plaučių, bet taip pat ir burnos ertmės, nosies ertmės, gerklų, stemplės, skrandžio, kasos, storosios žarnos, kepenų, inkstų, šlapimo pūslės, kiaušidžių, gimdos vėžį. Tačiau ne tik aktyvus, bet ir pasyvus rūkymas turi įtakos plaučių vėžio vystymuisi. Rūkantiems žmonėms tikimybė susirgti palučių vėžiu padidėja 9 kartus, o metusiems rūkyti 4 kartus. [9] Rizikai susirgti plaučių vėžiu įtakos turi laikas kada pradėjo rūkyti, rūkymo trukmė ir amžius, rūkymo pobūdis, surūkytų cigarečių skaičius bei cigarečių rūšis (dervų kiekis) ir kt.
Metusiems rūkyti, ilgėjant nerūkymo periodui, mažėja rizika susirgti plaučių vėžiu. [10] Kiti egzogeniai plaučių vėžio rizikos veiksniai: radono dujos, asbestas, arsenas, policikliniai aromatiniai hidrokarbonatai, nikelio, vario, berilio, chromo junginiai, bendras oro užterštumas, dyzelio išmetamosios dujos, medienos dulkės. Rizika susirgti plaučių vėžiu padidėja žmonėms dirbantiems geležies ir plieno gamyklose, dailininkams, dirbantiems su mediena. [11]
Endogeniniams plaučių vėžio rizikos veiksniams priskiriamas genetinis polimorfizmas. Jis lemia individualią organizmo reakciją į žalingus poveikius. Rizika susirgti plaučių vėžiu didėja, jei sirgo pirmos kartos giminaičiai. [21] Taip pat prie endogeninių rizikos veiksnių priskiriamos plaučių ligos.
Pacientams sergantiems LOPL yra didesnis polinkis susirgti plaučių vėžiu. [22]
Atsižvelgiant į plaučių vėžio prognozę, biologiją ir gydymo taktiką, plaučių vėžys yra grupuojamas į nesmulkių ląstelių plaučių vėžį (NSLPV), kuris sudaro daugiau nei 70 proc. ir į smulkių ląstelių plaučių vėžį (SLPV). Histologiškai plaučių vėžys skirstomas į keturis tipus: didelių ląstelių karcinoma, plokščių ląstelių karcinoma, smulkių ląstelių karcinoma ir adenokarcinoma. [23] Nors vėžio diagnostikos galimybės šiuo metu yra nepaprastai didelės, tačiau plaučių vėžys dažniausiai nustatomas vėlyvosiose stadijose. Apie 21 proc. nustatomas lokalus, neišplitęs plaučių vėžys (IIIB stadija), tačiau beveik 50 proc.
pacientų iš karto nustatomas IV stadijos vėžys, kuris yra metastazavęs. Penkerių metų išgyvenamumas sieka vos 7-9 proc. nustačius IIIB stadijos plaučių vėžį ir 2-13 proc. IV stadijos plaučių vėžį. [3]
Didelis sergamumas ir mirtingumas nuo plaučių vėžio skatino daugiau domėtis genetine plaučių vėžio įvairove ir tobulinti molekulinių metodų diagnostiką. Naujos kartos molekuliniai vėžio žymenys – tai epigenetinės ir genetinės pažaidos, kurios yra aptinkamos genetiniais, proteominiais, genominiais tyrimų metodais ir yra tiesiogiai susiję su vėžio geneze, taip pat pasižymi dideliu specifiškumu, koreliuoja su klinikine eiga. Molekuliniai vėžio žymenys padeda prognozuoti ligos agresyvumą, jautrumą gydymui.
Be to, molekuliniai žymenys tapo gydymo taktikos, tai yra taikinių terapijos parinkimo rodikliu. [12]
Taikinių terapija sąveikauja su tam tikru mutantiniu baltymu ir jį atrankiai blokuoja. Šis baltymas yra aptinkamas tik vėžinėse ląstelėse. Nors vėžinė ląstelė nėra nužudoma, tačiau blokuojamas jos augimas bei dauginimasis. Naujos kartos vaistai yra efektyvūs, tačiau jie tinka ne visiems ligoniams. Navikiniame audinyje turi būti nustatomas vaisto taikinys, tai yra mutantinis baltymas. Šiuo metu yra sukurta daugiau nei 500 molekulinių veiksnių, tačiau tik maža dalis yra aprobuota gydymui. Plaučių vėžiui gydyti yra taikoma kelių tipų taikinių terapija. Pirmiausia yra slopinama navikinių ląstelių proliferacija, tai atliekama blokuojant dalijimosi signalus. Visų antra, blokuojamas kraujagyslių tinklo susidarymas navike. Tai atliekama genų inžinerijos metodais, kuomet yra atkuriama pažeistų naviką slopinančių genų raiška. [12]
9 Epidermio augimo faktoriaus receptorius (EGFR) tai yra grupė transmembraninių baltymų, kurie veikia ląstelės proliferaciją, dalijimąsi, apoptozę, migraciją ir diferencijaciją. Dėl šios priežasties šių receptorių mutacijos yra dažnos navikinėse ląstelėse. EGFR genų mutacijos yra nustatomos skirtingais metodais, dažniausiai tai realaus laiko PGR, tiesioginės sekoskaitos bei naujos kartos taikininės sekoskaitos metodais. Tiriamojo medžiaga – naviko ląstelių DNR, kuri yra išskirta iš formaline fiksuotų, parafine įlietų (FFPI) mėginių ar citologinių ėminių. Taip pat mutacijos nustatomos navikinėse ląstelėse, kurios cirkuliuoja kraujyje. [5]
Mokslinėje literatūroje pateikiami duomenys, kad EGFR geno padidinta raiška yra nustatoma net 60 proc. pacientų sergančių NSLPV, ir labai retais atvejais nustatoma pacientams, kurie serga SLPV. [13]
EGFR geno mutacijos yra dažnesnės adenokarcinomos histologiniam tipui (81 proc.), dažniau nustatomos nerūkančiųjų (67 proc.), moterų (70 proc.) navikiniame plaučių audinyje. [14] Europoje buvo atliktas didžiulės apimties tyrimas, kurį atliko Rossel ir bendraautoriai. Šis tyrimas buvo atliktas daugiausia Ispanijos (126), Prancūzijos ir Italijos ligoninėse nuo 2005 iki 2008 metų. Viso buvo įtraukti 2015 NSLPV sergantys asmenys, iš kurių 16,6 proc. buvo nustatytos EGFR geno mutacijos. [14]
EGFR geno mutacijos skirstomos į dvi grupes: dažnos mutacijos ir retos mutacijos. Dažnoms mutacijoms priklauso trumpojo 19 egzono peties delecijos konservatyviojoje LREA sekoje (delE746- A750), kurios pasitaiko net 35 – 45proc. atvejų ir taškinė mutacija esanti 21 egzone. Ši mutacija sukelia polipeptido pokyčius aminorūgščių sekoje L858R, pasitaiko 35 – 48 proc. atvejų. [12-15] Tačiau apie 10proc. pacientų, sergančių NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, mutacija yra įvykusi kituose egzonuose ar kitose egzono dalyse ir yra vadinamos retomis mutacijomis. [16] Šioms mutacijoms priskiriamos mutacijos 18 egzone, kurios pasireiškia maždaug 3proc. visų EGFR geno mutacijų, 20 egzone esančios mutacijos bei kitos 21 egzone esančios mutacijos, kurios sudaro apie 2proc. EGFR geno mutacijų. [17]
Yra dvi grupės vaistų, kurie blokuoja EGFR geno patogenetinį kelią: mažos molekulės EGFR tirozino kinazės inhibitoriai (erlotinibas, gefitinibas, afatinibas) ir monokloniniai antikūnai (panitumumabas, cetuksimabas). Šiuo metu gydyti NSLPV yra patvirtinti trys EGFR TKI: pirmos kartos EGFR TKI – erlotinibas ir gefitinibas bei antros kartos EGFR TKI – afatinibas. [24] Erlotinibas buvo pirmoji molekulė, testuota gydant nesmulkių ląstelių plaučių vėžį. Gefitinibas yra pirmasis taikinių terapijos vaistas gydyti plaučių vėžiui. Pirmieji duomenys apie veiksmingą gydymą TKI pacientams, sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, publikuoti 2004 metais. [26-28] Todėl pradėta dar labiau domėtis ir atlikti klinikinius tyrimus su šiais vaistiniais preparatais. Atlikti keli III fazės klinikiniai tyrimai, kuriais buvo nustatyta, kad gyvenimo be ligos progresavimo tikimybė yra reikšmingai ilgesnė gydant gefitinibu pacientus, sergančius NSLPV ir kuriems yra nustatytos EGFR geno mutacijos, lyginant su pacientais, kurie buvo gydyti standartine chemoterapija karboplatina ir paklitakseliu. Tačiau pacientams, kurie serga NSLPV, bet nebuvo nustatytos EGFR geno mutacijos, skiriant gydymą standartine chemoterapija, gyvenimo be ligos progresavimo tikimybė buvo reikšmingai ilgesnė, lyginant su pacientais, kuriems buvo skirtas gydymas gefitinibu. [30-31]. Kito TKI Erlotinibo veiksmingumas buvo patikrintas taip pat atliekant III fazės klinikinius tyrimus, kurie parodė, kad laikas iki ligos progresavimo reikšmingai prailgėja skiriant erlotinibą lyginant su chemoterapija, pacientams, kurie serga NSLPV ir jiems nustatytos EGFR geno mutacijos. [29] Teigiamas atsakas gydant TKI pastebimas 60 - 70 proc. ligonių sergančių NSLPV, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatoma EGFR geno mutacija, o jų išgyvenamumo mediana yra apie 20 mėnesių ir tai yra 9 – 10 mėnesių daugiau nei išgyvenamumo mediana pacientų, kurie serga NSPLV ir jų navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos, bet buvo skirtas standartinis gydymas chemoterapija. [32] Vis dėl to, pacientams, sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijos, kai kurių šaltinių duomenimis, teigiamas atsakas gydant TKI stebimas tik mažiau nei 50 proc., o vidutinė išgyvenamumo mediana yra
10 didesnė 5 mėnesiais nei išgyvenamumo mediana pacientų, kurie serga NSLPV, jiems nustatytos EGFR geno mutacijos, bet buvo skirtas standartinis gydymas chemoterapija. Pacientams sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos 20 egzone, stebimas rezistentiškumas TKI, išskyrus mutaciją A763_Y764insFQEA, kuomet stebimas padidėjęs jautrumas TKI. (1 paveikslėlis). [33-36]
1 paveikslėlis. Schematiškai pavaizduotos EGFR mutacijos. Mutacijos esančios 18, 19 ir 21 egzonuose yra jautrios TKI, o mutacijos esančios 20 egzone yra rezistentiškos TKI.
* – nors 20 egzone esančios EGFR geno mutacijos yra mažai jautrios TKI, tačiau mutacija A763_Y764insFQEA yra išimtis ir stebimas padidėjęs jautrumas TKI. [35]
Lietuvoje EGFR geno mutacijos pradėtos tirti 2010 metais. Šios mutacijos nustatomos apie 20 proc.
pacientų, kurie serga NSLPV, iš jų maždaug penktadaliui nustatomos retos EGFR geno mutacijos.
Atliktuose moksliniuose tyrimuose nustatyta, kad pacientams, sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijos, laikas iki ligos progresavimo yra trumpesnis, lyginant su pacientais, sergančiais NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos. Tačiau duomenys nėra iki galo patvirtinti, nes retos EGFR geno mutacijos pasireiškia labai retai ir trūksta imties, norint kliniškai patvirtinti chemoterapijos efektyvumą lyginant su TKI gydant pacientus, kurie serga NSLPV ir yra nustatytos retos EGFR geno mutacijos. [3, 17-18]
11
TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvinė pacientų duomenų analizė, kuriems nuo 2010 iki 2015 metų Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto, Pulmonologijos ir Imunologijos klinikoje nustatytas lokaliai išplitęs (kai negalimas radikalus gydymas) ar metastazavęs nesmulkių ir neplokščių ląstelių plaučių vėžys bei kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos ir skirtas gydymas EGFR TKI.
Į tyrimą įtraukti 67 pacientai. Atsižvelgiant į mutacijos tipą, pacientai suskirstyti į dvi grupes: dažnos EGFR mutacijos - nustatyta delecija 19-ame egzone ar 21 egzono mutacija L858R ir retos EGFR mutacijos – 18 ir 20 egzone arba kitos mutacijos nustatytos 21 egzone. Sergančiųjų NSLPV, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos demografiniai, rūkymo, klinikiniai ir morfologiniai duomenys pateikti 1 lentelėje.
1 lentelė. Tiriamųjų demografiniai, rūkymo, klinikiniai bei morfologiniai duomenys
Požymis Tiriamoji grupė n (proc.)
EGFR geno mutacijos nustatytos n (proc.)
Tiriamųjų skaičius 67 (21,6)
Lytis Vyrai 26 (38,8)
Moterys 41 (61,2)
Amžius (metai) 65,42 ± 11,8
Rūkymas Rūkantys 17 (25,4)
Nerūkantys 42 (62,7)
Metę rūkyti 7 (10,4)
Histologinis tipas Adenokarcinoma 59 (88) Didelių ląstelių karcinoma 5 (7,5) Nepatikslintas NSLPV 3 (4,5)
Stadija IIIB 14 (19,7)
IV 53 (80,3)
Sergančiųjų NSLPV gyvenimo be ligos progresavimo trukmė skaičiuota nuo plaučių vėžio diagnozės nustatymo datos iki ligos progresavimo datos.
Tiriamųjų pacientų ambulatorinių kortelių duomenys analizuoti naudojant statistinį duomenų analizės paketą SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 20.0 for Windows. Aprašomosios statistikos būdu, tiriamiesiams požymiams buvo taikomos šios charakteristikos: vidurkis (χ). Esant kokybiniams požymiams buvo taikomas tikslusis arba asimptominis chi kvadrato (χ2) kriterijus. Kaplan-Meier metodas naudotas gyvenimo trukmei įvertinti, Log-rank testas – skirtumui tarp grupių įvertinti. Tikrinant statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas, kai p<0,05.
12
REZULTATAI
EGFR geno mutacijų pasireiškimo dažnumas nustatomas priklausomai nuo mutacijos vietos. EGFR geno mutacijos esančios 18 egzone, kurios yra priskiriamos retoms EGFR geno mutacijoms, buvo nustatytos 8 (11,9 proc.) pacientams, sergantiems NSLPV. EGFR geno mutacijos 19 egzone, kurios yra priskiriamos dažnoms EGFR geno mutacijoms, buvo nustatytos 27 (40,3 proc.) pacientams, sergantiems NSLPV. EGFR geno mutacijos 20 egzone, kurios yra priskiriamos retoms EGFR geno mutacijoms, buvo nustatyos 2 (3 proc.) pacientams, sergantiems NSLPV. EGFR geno muatcijos 21 egzone buvo nustatytos 29 (43,3 proc.) pacientams, sergantiems NSLPV, iš jų 25 (37,3 proc.) pacientams nustatyta mutacija L858R, kuri yra priskiriama retoms EGFR geno mutacijoms, o 4 (6 proc.) nustatytos kitos mutacijos esančios 21 egzone ir kurios yra priskiriamos retoms EGFR geno mutacijos. Dvigubos EGFR geno mutacijos nustatytos 1 (1,5proc.) pacientui, sergančiam NSLPV. (2 lentelė).
2 lentelė. EGFR geno mutacijų vietos
Mutacijos tipas Skaičius
(n)
Procentai (%)
Viengubos mutacijos 66 98,5
18 egzono mutacijos Viso: 8 11,9
G719S 8 11,9
19 egzono mutacijos Viso: 27 40,3
delL747_T751 4 5,6
delE746_A750 13 19,4
delL747_P753 4 5,6
delE746_T751 2 3
delL747_S752 2 3
delL747_R748 1 1,5
delE743_T751 1 1,5
20 egzono mutacijos Viso: 2 3
S768I 2 3
21 egzono mutacijos Viso: 29 43,3
L858R 25 37,3
L861Q 3 4,5
R836C 1 1,5
Dvigubos mutacijos 1 1,5
18egzG719S + 20egzS768I 1 1,5
Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos ir retos EGFR geno mutacijos, demografiniai, rūkymo, klinikiniai ir morfologiniai duomenys pateikti 3 lentelėje. Sergantiesiems NSPLV dažnos EGFR geno mutacijos reikšmingai dažniau nustatytos moterims ir nerūkantiesiems (p<0,05). Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR mutacijos ir sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR mutacijos, amžiaus mediana nesiskyrė (p>0,05).
3 lentelė. Dažnų ir retų EGFR mutacijų sąsajos su demografiniais, rūkymo, klinikiniais bei morfologiniais požymiais
Požymis EGFR geno mutacija n (proc.) p
Dažnos mutacijos n (proc.)
Retos mutacijos n (proc.)
Tiriamųjų skaičius 52 (77,6) 15 (22,4)
Lytis Vyrai 16 (61,5) 10 (38,5) p<0,05
13
Moterys 36 (87,8) 5 (12,2)
Amžius <67 25 (78,1) 7 (21,9) NS
>67 27 (77,1) 8 (22,9)
Rūkymas Rūkantys 12 (70,6) 5 (29,4) p<0,05
Neberūkantys 3 (42,9) 4 (57,1)
Nerūkantys 36 (85,7) 6 (14,3)
Histologinis tipas
Adenokarcinoma 46 (78) 13 (22) NS
Didelių ląstęlių karcinoma
4 (80) 1 (20)
Nepatikslinta NSLPV Plokščiųjų ląstelių karcinoma
2 (66,7) 1 (33,3)
Stadija IIIB 8 (61,5) 5 (38,5) NS
IV 44 (81,5) 10 (18,5)
Iš 67 sergančiųjų NSLPV, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos, 58 (85,7 proc.) pacientams skirtas gydymas EGFR TKI. Keturi ligoniai mirė nepradėjus gydymo, o penki ligoniai mirė nepraėjus 1 mėnesiui nuo gydymo pradžios dėl pagrindinės ligos komplikacijų, todėl šie ligoniai į tolimesnę analizę neįtraukti.
Sergantiesiems NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, reikšmingai geresnis bendras atsakas į gydymą nustatytas nerūkantiesiems pacientams (p<0,05). Atsakas į gydymą nepriklausė nuo sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR mutacijos, lyties, amžiaus, histologinio tipo ar stadijos (p>0,05) (4 lentelė).
4 lentelė. Atsakas į NSLPV gydymą EGFR TKI esant nustatytai EGFR geno mutacijai atsižvelgiant į demografinius, rūkymo, klinikinius ir morfologinius požymius
Požymis Atsakas į gydymą n (proc.) p
Bendras atsakas
Stabili liga Progresuojanti liga
Tiriamųjų skaičius 43 (74,1) 11 (19) 4 (6,9)
Lytis Vyrai 13 (59,1) 7 (31,8) 2 (9,1) NS
Moterys 30 (83,3) 4 (11,1) 2 (5,6)
Amžius < 67 20 (74,1) 5 (18,5) 2 (7,4) NS
>67 23 (74,2) 6 (19,3) 2 (6,5)
Rūkymas Rūkantys 8 (57,1) 5 (35,7) 1 (7,1) p<0,05
Neberūkantys 4 (57,1) 1 (14,3) 2 (28,6) Nerūkantys 31 (83,8) 5 (13,5) 1 (2,7) Histologinis
tipas
Adenokarcinoma 39 (76,5) 9 (17,6) 3 (5,9) NS Didelių ląstelių
karcinoma
2 (50) 1 (25) 1 (25)
Nepatikslinta NSLPV Plokščiųjų ląstelių karcinoma
2 (66,7) 1 (33,3) -
Stadija IIIB 9 (75) 2 (16,7) 1 (8,3) NS
IV 34 (73,9) 9 (19,6) 3 (6,5)
14 Sergantiesiems NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos, skiriant gydymą EGFR TKI, nustatytas reikšmingai geresnis atsakas į gydymą nei sergantiesiems NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijos (p<0,05). Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos ir retos EGFR geno mutacijos, atsakas į gydymą pateiktas 2 paveikslėlyje.
2 paveikslėlis. Atsakas į gydymą EGFR TKI
Sergantiesiems NSLPV, kuriems nustatytos dažnos arba retos EGFR geno mutacijos atsakas į gydymą TKI priklausomai nuo lyties, amžiaus, rūkymo, histologinio tipo ar stadijos pateiktas 4 lentelėje. Sąsajų su gydymo atsaku į TKI atsižvelgiant į demografinius, rūkymo, klinikinius ir morfologinius požymius pacientų, kurie serga NSLPV ir jiems nustatytos dažnos arba retos EGFR mutacijos, nenustatyta (p<0,05).
5 lentelė. Atsakas į NSLPV gydymą TKI esant nustatytoms dažnoms ar retoms EGFR geno mutacijoms atsižvelgiant į demografinius, rūkymo, klinikinius ir morfologinius požymius
Požymis
Atsakas į gydymą n (proc.) p Dažnos EGFR geno
mutacijos
Retos EGFR geno mutacijos Bendras
atsakas
Stabili liga
Progre- suojanti liga
Bendras atsakas
Stabili liga
Progre- suojanti liga Tiriamųjų skaičius 38 (82,6) 6 (13) 2 (4,3) 5 (41,7) 5 (41,7) 2 (16,7) Lytis Vyrai 11 (84,6) 2 (15,4) - 2 (22,2) 5 (55,6) 2 (22,2) NS
Moterys 27 (81,8) 4 (12,1) 2 (6,1) 3 (100) - -
Amžius < 67 17 (77,3) 3 (13,7) 2 (9) 3 (60) 2 (40) - NS
>67 21 (87,5) 3 (12,5) - 2 (28,5) 3 (43) 2 (28,5) Rūkymas Rūkantys 7 (70) 2 (20) 1 (10) 1 (25) 3 (75) - NS
Neberūkantys 3 (100) - - 1 (25) 1 (25) 2 (50) Nerūkantys 28 (84,8) 4 (12,1) 1 (3,1) 3 (75) 1 (25) -
Adenokarcinoma 35 (85,4) 5 (12,2) 1 (2,4) 4 (40) 4 (40) 2 (20) NS 13
41,7
4,3 16,7
D A Ž N O S E G F R M U T A C I J O S ( N = 4 6 ) R E T O S E G F R M U T A C I J O S ( N = 1 2 )
Bendras atsakas į gydymą Stabili ligos eiga Progresuojanti liga
82,6
41,7
15 Histologinis
tipas
Didelių ląstelių karcinoma
1 (33,3) 1 (33,3) 1 (33,) 1 (100) - - Nepatikslinta
NSLPV Plokščiųjų ląstelių karcinoma
2 (100) - - - 1 (100) -
Stadija IIIB 7 (87,5) 1 (12,5) - 2 (50) 1 (25) 1 (25) NS IV 31 (81,6) 5 (13,2) 2 (5,2) 3 (37,5) 4 (50) 1 (12,5)
Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos navikiniame plaučių audinyje ir skirtas gydymas EGFR TKI, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė reikšmingai nesiskyrė nuo sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijos navikiniame plaučių audinyje ir skirtas gydymas EGFR TKI (p>0,05). Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos ir retos EGFR geno mutacijos navikiniame plaučių audinyje bei skirtas gydymas EGFR TKI, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė, pateikta 6 lentelėje ir 3 paveikslėlyje.
6 lentelė. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos ir retos EGFR geno mutacijos ir gydyti TKI, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė
Požymis Tiriamosios grupės p
Dažna EGFR mutacija (n=46)
Reta EGFR mutacija (n=12)
Gyvenimo be ligos progresavimo trukmės mediana (mėn.) (95 proc. PI)
15,9 (12,6 – 19,1) 4,6 (0 – 11,9) NS
3 paveikslėlis. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos ar retos EGFR geno mutacijai, gyvenimo be ligos progresavimo trukmės tikimybė (p>0,05)
16 Sergančiųjų NSLPV, kuriems navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos 18 egzone, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė reikšmingai trumpesnė nei sergančiųjų NSLPV, kuriems navikiniame plaučių audinyje nustatytos EGFR geno mutacijos 19 ar 21 egzone (p<0,05). Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno muatcijos 18, 19 ar 21 egzonuose, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė pateikta 7 lentelėje ir 4 paveikslėlyje.
7 lentelė. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė atsižvelgiant į mutacijos vietą.
Požymis Tiriamosios grupės
EGFR mutacija 18 egzone
EGFR mutacija 19 egzone
EGFR mutacija 21 egzone Gyvenimo be ligos
progresavimo trukmės mediana (mėn.) (95 proc. PI)
2,1 (0 – 8,8) 16,2 (11,2 – 21,1) 14,9 (9,2 – 18,1)
4 paveikslėlis. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmės tikimybė atsižvelgiant į mutacijos vietą. (p<0,05).
Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos 21 egzono L858R EGFR geno mutacijos navikiniame plaučių audinyje ir skirtas gydymas EGFR TKI, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė reikšmingai nesiskyrė nei sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos kitos 21 egzone esančios EGFR geno mutacijos navikiniame plaučių audinyje ir skirtas gydymas EGFR TKI (p>0,05). Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos 21 egzone, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė pateikta 8 lentelėje ir 5 paveikslėlyje.
8 lentelė. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmė atsižvelgiant į mutacijos vietą 21 egzone.
Požymis Tiriamosios grupės p
17 21 egzono L858R EGFR
mutacija
Kitos 21 egzone esančios EGFR mutacijos Gyvenimo be ligos
progresavimo trukmės mediana (mėn.) (95 proc. PI)
14,9 (8,8 – 20,9) 24,3 (0 – 55,9) NS
5 paveikslėlis. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmės tikimybė atsižvelgiant į mutacijos vietą 21 egzone
Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos dažnos ir retos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmės medianos, priklausomai nuo mutacijos vietos pateiktos 9 lentelėje.
9 lentelė. Sergančiųjų NSLPV, kuriems nustatytos EGFR geno mutacijos, gyvenimo be ligos progresavimo trukmės medianos
Mutacijos tipas Skaičius (n)
Procentai (%)
Gyvenimo be ligos progresavimo trukmės
mediana (mėn)
Viengubos mutacijos 66 98,5
18 egzono mutacijos Viso: 8 11,9
G719S 8 11,9 2,07 (0,78 – 3,35)
19 egzono mutacijos Viso: 27 40,3
delL747_T751 4 5,6 14,7 (1,98 – 21,41)
delE746_A750 13 19,4 12,77 (2,41 – 23,12)
delL747_P753 4 5,6 11,53 (7,38 – 15,69)
delE746_T751 2 3 55,77
delL747_S752 2 3 44,63
delL747_R748 1 1,5 16,63
delE743_T751 1 1,5 3,63
20 egzono mutacijos Viso: 2 3
S768I 2 3 -
18
21 egzono mutacijos Viso: 29 43,3
L858R 25 37,3 14,87 (8,83 – 20,9)
L861Q 3 4,5 24,33 (0 – 55,97)
R836C 1 1,5 1,73
Dvigubos mutacijos 1 1,5
18egzG719S +
20egzS768I
1 1,5 21,7
19
REZULTATŲ APTARIMAS
Nepaisant tobulėjančių diagnostinių metodų bei didėjančio visuomenės švietimo, plaučių vėžys didžiajai daliai pacientų nustatomas tik vėlyvosiose stadijose, kuomet yra reikalingas sisteminis gydymas. Visiems pacientams, kuriems nustatytas NSLPV yra tiriamos EGFR geno mutacijos. Jos yra tolimesnės gydymo taktikos parinkimo lemiamas veiksnys, jei navikas yra lokaliai išplitęs ar metastazavęs ir yra reikalingas sisteminis gydymas (negalimas lokalus radikalus gydymas). Taip yra dėl klinikinio EGFR TKI veiksmingumo, kuris yra susijęs su EGFR geno mutacijų nustatymu navikiniame plaučių audinyje. [29, 40-43] Nors pastaruoju metu, naujos kartos molekuliniai tyrimai (EGFR geno mutacijos) tapo rutininiu tyrimu gydytojo kasdieninėje praktikoje, tačiau vis dar tęsiami tyrimai aiškinantis dažnų ir retų mutacijų sąsajas su gydymo efektyvumu bei išgyvenamumu. Ankstesniuose Lietuvoje atliktuose tyrimuose yra analizuojamas EGFR geno mutacijų pasiskirstymas atsižvelgiant į demografinius, klinikinius, morfologinius požymius bei rūkymą, taip pat vertinamas TKI gydymo veiksmingumas. Tyrimai, kuomet vertinamas pasiskirstymas pagal demografinius, klinikinius, morfologinius požymius bei rūkymą, priklausomai nuo to ar nustatyta EGFR geno mutacija yra dažna, ar reta, nebuvo atlikti.
Mokslinės literatūros duomenimis, sergančiųjų NSLPV EGFR mutacijų dažnis navikiniame plaučių audinyje smarkiai varijuoja. Europoje baltosios rasės pacientams EGFR mutacijos nustatomos 4,9 – 16,6 proc. sergančiųjų NSLPV [37-39], azijiečių rasės pacientams sergantiems NSLPV nustatoma 40 – 64 proc. EGFR geno mutacijų [41, 44-46], o afroamerikiečių pacientams, kurie serga NSLPV EGFR geno mutacijos nustatomos 2 – 14 proc. [47-48] Šio tyrimo duomenimis, navikiniame plaučių audinyje nustatytas didesnis EGFR mutacijų dažnis nei pateikė kiti autoriai, tiriantys Europos baltosios rasės pacientus, sergančius NSLPV. Amerikietis Lindenman ir bendraautoriai nurodo, kad skirtingi tiriamųjų klinikiniai ir morfologiniai požymiai, skirtingos tyrimo metodikos, tiriamosios medžiagos paėmimas ir paruošimas, taip pat genetinis heterogeniškumas bei daug kitų priežasčių gali turėti įtakos skirtingam EGFR geno mutacijų nustatymo diapazonui. [49-50] Didelę įtaką turi biopsinės medžiagos dydis ir koks yra tiriamojoje medžiagoje navikinių ląstelių santykinis skaičius. Literatūros duomenimis nurodoma, kad tiriamojoje medžiagoje, navikinių ląstelių turėtų būti ne mažiau 50 proc. [51]
Tiriant EGFR mutacijas yra svarbu išsiaiškinti ne tik ar yra nustatyta mutacija, tačiau taip pat, kuriame egzone yra nustatyta mutacija. Šio tyrimo metu, buvo išskirtos visos nustatytos EGFR mutacijų vietos ir nustatytas jų pasireiškimo dažnumas. Japono Watanabe ir bendraautorių pateiktame tyrime nurodoma, kad maždaug 3 proc. pacientų, kurie serga NSLPV, navikiniame plaučių audinyje nustatyta reta EGFR mutacija 18 egzone, apie 2 proc. pacientų sergančių NSLPV navikiniame plaučių audinyje nustatyta reta L861Q mutacija 21 egzone. [17] Šio tyrimo duomenimis, navikiniame plaučių audinyje nustatytas didesnis retų EGFR mutacijų dažnis, ypač 18 egzono mutacijos. Literatūros duomenimis, skirtingas rezultatų diapazonas galimas dėl tų pačių dalykų, kaip ir nustatant EGFR mutacijas: skirtingi tiriamųjų morfologiniai ir klinikiniai požymiai, skirtingo tyrimo metodikos, skirtingas medžiagos paėmimas ir paruošimas, genetinis heterogeniškumas bei daug kitų priežasčių. [37, 50]
Mokslinių tyrimų duomenimis, sergančiųjų NSLPV navikiniame plaučių audinyje EGFR geno mutacijų dažnis priklauso nuo demografinių rodiklių, morfologinių požymių bei rūkymo. Išskiriama lytis, histologinis vėžio tipas bei rūkymo įpročiai. Autorių teigimu, dažnos EGFR mutacijos dažniau nustatomos nerūkančioms moterimis, kurioms nustatytas adenokarcinomos histologinis NSPLV tipas.
[15-18] Šio tyrimo rezultatai yra panašūs: EGFR mutacijos navikiniame plaučių audinyje reikšmingai dažniau nustatytos moterims, kurios niekada nerūkė, tačiau kuriam histologiniam tipui dažniau pasireiškia dažnos EGFR mutacijos, nenustatyta.
Atlikta daugybė tyrimų vertinant ar gydymas TKI inhibitoriais, pacientams, kurie serga NSLPV ir kuriems nustatytos EGFR mutacijos, yra veiksmingesnis nei gydymas standartine chemoterapija. [26 – 31] Tačiau atlikti tik keli tyrimai, kurie vertintų atsaką į TKI atsižvelgiant į tai ar nustatyta EGFR mutacija pacientams, sergantiems NSLPV, yra dažna ar reta. 2014m. Japonijoje Watanane ir bendraautorių atlikto tyrimo metu, nustatyta, kad pacientų, sergančių NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijos, tai yra: G719X mutacija 18 egzone ar L861Q mutacija 21 egzone, bendras atsakas į TKI gydymą yra 41 proc., o pacientų, sergančių NSLPV, kuriems nustatytos dažnos EGFR
20 geno mutacijos, tai yra: delecija 19 egzone bei L858R mutacija 21 egzone, bendras atsakas į TKI gydymą yra žymiai didesnis (62 – 83 proc.). Šis tyrimas parodė labai panašius rezultatus: bendras gydymo atsakas į TKI pacientams, sergantiems NSLPV, kuriems nustatytos retos EGFR geno mutacijomis buvo 41,7proc., o bendras gydymo atsakas į TKI pacientams, kurie serga NSLPV ir jiems nustatytos dažnos EGFR mutacijos buvo 82,6 proc. [17]
Vertinant gyvenimo be ligos progresavimo tikimybę, buvo apskaičiuoti išgyvenamumai tarp dažnų bei retų mutacijų, atskirtai tarp 18, 19 bei 21 egzono, tarp 21 egzono L858R ir L861Q mutacijų bei tarp visų EGFR nustatytų mutacijų. Reikšmingai trumpesnė gyvenimo be ligos progresavimo tikimybė nustatytas 18 egzone esančių mutacijų lyginant su kitais egzonais. Mokslinių tyrimų metu, nustatyta, kad pacientų, kurie turi retas EGFR mutacijas, gyvenimo be ligos progresavimo tikimybė yra trumpesnė nei tų, kurie turi dažnas EGFR mutacijas. [16-17] Šio tyrimo duomenimis nėra nustatyta statistiškai ilgesnės gyvenimo be ligos progresavimo tikimybės pacientams, kurie turi dažnas mutacijas.
Rezultatams galimai įtakos turėjo ribota tiriamųjų imtis.
21
IŠVADOS
1. Sergantiesiems nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu dažnos EGFR geno mutacijos reikšmingai dažniau nustatytos nerūkančioms moterims.
2. Sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos, nustatytas reikšmingai geresnis bendras atsakas į gydymą EGFR tirozino kinazės inhibitoriaus nei pacientų, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos retos EGFR geno mutacijos.
3. Sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos dažnos EGFR geno mutacijos ir sergančiųjų nesmulkių ląstelių plaučių vėžiu, kurių navikiniame plaučių audinyje nustatytos retos EGFR geno mutacijos gyvenimo be ligos progresavimo trukmė reikšmingai nesiskyrė.
22
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures. 3rd Edition. Atlanta: American Cancer Society. 2015; 21-24.
2. Lietuvos vėžio registras. Prieiga internete: http://www.nvi.lt/?p=3768&lang=lt
3. National Institute for Health and Care Excellence. Erlotinib and gefitinib for treating non-small- cell lung cancer that has progressed after prior chemotherapy. Technology appraisal guidance.
2015 December 16; 5.
4. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;
27:6251–66.
5. Česas A., Bankauskaitė A., Česienė J., Kasnauskienė J. Pažengusi ar metastazavusi plaučių adenokarcinomos su vyraujančia EGFR mutacija. Gydymo patirtis ir nepageidaujami reiškiniai.
Biomedicina, 2014 Rugsėjis; 35-38.
6. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Genfitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957.
7. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2009; 11:121-128.
8. Massarelli E, Johnson FM, Erickson HS, et al. Uncommon epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer and their mechanisms of EGFR tyrosine kinase inhibitors sensitivity and resistance. Lung Cancer 2013 Jun; 80(3):235-41.
9. IARC. A Review of Human Carcinogens: Personal Habits and Indoor Combustions. International Agency for Research on Cancer, Lyon, France, 2012.
10. Alberg AJ, Samet JM: Epidemiology of lung cancer. Chest 2003, 123(1 Suppl):21S-49S.
11. Australian Goverment. Risk factors for lung cancer. A systematic review 2014. Australia: Cancer Australia, 2014; 17-378.
12. Ščėsnaitė A., Jarmalaitė S. Molekuliniai plaučių vėžio žymenys. Medicinos teorija ir praktika.
2011; 17 (1): 99 – 105.
13. Panani AD, Roussos C. Cytogenetic and molecular aspects of lung cancer. Cancer Lett. 2006;
239(1): 1–9.
14. Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med. 2009; 361(10): 958–67.
15. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer. N Engl J Med. 2008; 359(13): 1367–80.
16. Yang JC, Sequist LV, Geater SL et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non- small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi:
10.1016/S1470-2045(15)00026-1. Epub 2015 Jun 4.
17. Watanabe S., Minegishi Y., Yoshizawa H., Maemondo M., Inoue A., Sugawara S., et al.
Effectiveness of Gefitinib against Non–Small-Cell Lung Cancer with the Uncommon EGFR Mutations G719X and L861Q. J Thorac Oncol. 2014 Feb; 9(2): 189–194.
18. Cappuzzo F, Varella-Garcia M, Shigematsu H, Domenichini I, Bartolini S, Ceresoli GL, et al.
Increased HER2 gene copy number is associated with response to gefitinib therapy in epidermal growth factor receptor-positive non-small-cell lung cancer patients. J Clin Oncol. 2005; 23(22):
5007–18.
19. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer signaling pathways: roadmap for therapies.
Eur Respir J. 2009; 33(6): 1485–97.
20. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel-Reid S, Squire J, et al. Erlotinib in lung cancer –molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med. 2005; 353(2): 133–44.
21. Perera FP: Environment and cancer: who are susceptible? Science 1997, 278(5340):1068-1073.
22. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins C, Rodriguez-Roisin R, van Weel C et al: Global strategy for the diagnosis, management, and
23 prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. American journal of respiratory and critical care medicine 2007, 176(6):532-555.
23. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, Yatabe Y, Beer DG, Powell CA, Riely GJ, Van Schil PE et al: International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2011, 6(2):244-285.
24. Pao W, Miller VA: Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small-cell lung cancer: current knowledge and future directions. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005, 23(11):2556-2568.
25. Cohen V, Agulnik JS, Ang C, Kasymjanova G, Batist G, Small D, Brandao G, Chong G, Miller WH, Jr.: Epidermal growth factor receptor mutations detected by denaturing high-performance liquid chromatography in nonsmall cell lung cancer: impact on response to therapy with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors. Cancer 2010, 116(18):4309-4317.
26. Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, Singh B, Heelan R, Rusch V, Fulton L et al: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers"
and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004, 101(36):13306-13311.
27. Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, Herman P, Kaye FJ, Lindeman N, Boggon TJ et al: EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004, 304(5676):1497-1500.
28. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England journal of medicine 2004, 350(21):2129-2139.
29. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, Palmero R, Garcia- Gomez R, Pallares C, Sanchez JM et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The lancet oncology 2012, 13(3):239-246.
30. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I et al: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. The New England journal of medicine 2010, 362(25):2380-2388.
31. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, Seto T, Satouchi M, Tada H, Hirashima T et al: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. The lancet oncology 2010, 11(2):121-128.
32. Gaughan EM, Costa DB. Genotype-driven therapies for non-small cell lung cancer: focus on EGFR, KRAS and ALK gene abnormalities. Ther Adv Med Oncol. 2011; 3(3):113–125.
33. Wu JY, Yu CJ, Chang YC, Yang CH, Shih JY, Yang PC. Effectiveness of tyrosine kinase inhibitors on"uncommon" epidermal growth factor receptor mutations of unknown clinical significance in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17(11):3812–3821.
34. Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol. 2012; 13(1):e23–e31.
35. Internetinė prieiga: https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/
36. Yasuda H, Park E, Yun CH, Sng NJ, Lucena-Araujo AR, Yeo WL et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med. 2013 Dec 18;5(216):216ra177.
39. Marchetti A, Martella C, Felicioni L, Barassi F, Salvatore S, Chella A, Camplese PP, Iarussi T, Mucilli F, Mezzetti A et al: EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with
24 potential implications on pharmacologic treatment. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005, 23(4):857-865.
40. Boch C, Kollmeier J, Roth A, Stephan-Falkenau S, Misch D, Gruning W, Bauer TT, Mairinger T: The frequency of EGFR and KRAS mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC): routine screening data for central Europe from a cohort study. BMJ open 2013, 3(4)
41. Jimeno A, Hidalgo M: Pharmacogenomics of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors. Biochimica et biophysica acta 2006, 1766(2):217-229.
42. Shigematsu H, Gazdar AF: Somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers. International journal of cancer Journal international du cancer 2006, 118(2):257-262.
43. Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, Herman P, Kaye FJ, Lindeman N, Boggon TJ et al: EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004, 304(5676):1497-1500.
44. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England journal of medicine 2004, 350(21):2129-2139.
45. Janne PA, Gurubhagavatula S, Yeap BY, Lucca J, Ostler P, Skarin AT, Fidias P, Lynch TJ, Johnson BE: Outcomes of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with gefitinib (ZD1839, "Iressa") on an expanded access study. Lung Cancer 2004, 44(2):221-230.
46. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, Nomura M, Suzuki M, Wistuba, II, Fong KM, Lee H, Toyooka S, Shimizu N et al: Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. Journal of the National Cancer Institute 2005, 97(5):339-346.
47. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, Zhang S, Wang J, Zhou S, Ren S et al:
Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation- positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. The lancet oncology 2011, 12(8):735-742.
48. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, Sunpaweravong P, Leong SS, Sriuranpong V, Chao TY, Nakagawa K, Chu DT, Saijo N et al: Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011, 29(21):2866-2874.
49. Leidner RS, Fu P, Clifford B, Hamdan A, Jin C, Eisenberg R, Boggon TJ, Skokan M, Franklin WA, Cappuzzo F et al: Genetic abnormalities of the EGFR pathway in African American Patients with non-small-cell lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009, 27(33):5620-5626.
50. Cote ML, Haddad R, Edwards DJ, Atikukke G, Gadgeel S, Soubani AO, Lonardo F, Bepler G, Schwartz AG, Ethier SP: Frequency and type of epidermal growth factor receptor mutations in African Americans with non-small cell lung cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 2011, 6(3):627-630.
25
