3. INTERESŲ KONFLIKTAS

(1)

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA

RASA MONIKA ŠPOKAITĖ

ILGALAIKIO SERGANČIŲJŲ PROLAKTINOMA GYDYMO REZULTATŲ ĮVERTINIMAS

Magistrinis darbas

Vadovas:

Prof. Birutė Žilaitienė Konsultantai:

Gyd. Robertas Knispelis Dr. Rimantas Žalinkevičius

KAUNAS, 2018

(2)

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 4

2. PADĖKA ... 6

3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6

5. SANTRUMPOS ... 7

6. ĮVADAS ... 8

7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11

8.1Hipofizės fiziologija ... 11

8.2 Prolaktino fiziologija ... 12

8.3Hipofizės adenomos ... 13

8.4Hiperprolaktinemija ir prolaktinoma ... 13

8.5Diagnostika ... 14

8.6 Gydymas ... 15

8.7 Kontrolė nėštumo metu ... 16

(3)

3

9. TYRIMO METODAI IR METODIKA ... 17

10. REZULTATAI ... 19

11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28

12. IŠVADOS ... 32

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 33

14. PRIEDAI ... 37

(4)

4

1. SANTRAUKA

Darbą atliko: Rasa Monika Špokaitė

Darbo pavadinimas: ,,Ilgalaikio sergančiųjų prolaktinoma gydymo rezultatų įvertinimas“.

Tikslas: Įvertinti pacientų, sergančių prolaktinoma, ilgalaikio gydymo rezultatus.

Uždaviniai:

1. Įvertinti prolaktino koncentracijos dinamiką gydant prolaktinomas medikamentiniu ir chirurginiu metodais.

2. Įvertinti pasiektos hiperprolaktinemijos kontrolės dažnį gydant sergančiuosius prolaktinoma medikamentiniu ir chirurginiu metodais. 3. Nustatyti prolaktinomų remisijos dažnį tirtoje grupėje ir ją prognozuojančius veiksnius. 4. Įvertinti gydymo efektyvumo ir kitų veiksnių sąsajas su tiriamųjų lytimi, adenomos dydžiu ir gydymo metodu.

Pacientai ir tyrimo metodai: Tiriamieji – sergantieji prolaktinoma. Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai:

pradinė prolaktino koncentracija kraujyje >1000mU/l, atmesta hipotirozės sukelta hiperprolaktinemija (TTH

<3mU/l), nustatyta hiperprolaktinemijos priežastis – hipofizės adenoma, patvirtinta MRT tyrimu ir ilgalaikis paciento stebėjimas (≥ 6mėn nuo gydymo pradžios).

Atlikta retrospektyvi pacientų duomenų analizė. Duomenys, dokumentuoti LSMU Endokrinologijos ir Neurochirurgijos skyrių ambulatorinėse kortelėse, buvo kaupiami tyrėjo duomenų bazėje ir analizuoti naudojant statistinį duomenų analizės paketą SPSS 20.0. Analizuoti 49 prolaktinoma sergančių pacientų duomenys: iš jų 41 moteris ir 8 vyrai; 32 mikroadenomos ir 17 makroadenomų. 23 pacientams taikytas medikamentinis gydymas, 26 pacientams – chirurginis. Stebėta prolaktino koncentracijos dinamika medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse. Prolaktino koncentracijos fiksuotos diagnozės nustatymo metu, 3 mėn., 6 mėn. nuo gydymo pradžios bei paskutinio apsilankymo metu. Duomenys laikyti patikimais kai p<0,05.

Rezultatai: Po 3 mėn nuo gydymo pradžios hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 34,69% pacientų. Po 6 mėn. kontrolė pasiekta 32,65% pacientų. Paskutinio vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 71,43%

visų pacientų.

Išvados: 1) Prolaktino koncentracija nuo pradinės reikšmingai sumažėjo visuose sekimo taškuose, abejose tiriamųjų grupėse. 2) Po 3 mėn. ir po 6 mėn. nuo gydymo pradžios hiperprolaktinemijos kontrolės dažnis medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė, p=0,990 ir p=0,125. Paskutinio vizito metu kontrolė reikšmingai dažniau pasiekta taikant chirurginį gydymo metodą, p=0,030. 3) Paskutinio apsilankymo metu remisijos kriterijus atitiko 26,53% visų tiriamųjų. Remisija statistiškai reikšmingai dažniau pasiekta chirurginio gydymo grupėje, p=0,044. 4) Nustatyta reikšminga sąsaja tarp tiriamųjų lyties ir adenomos dydžio; adenomos dydžio ir pooperacinio gydymo DA bei poreikio keisti bromokriptiną kabergolinu. Taip pat stebėta sąsaja tarp taikyto gydymo metodo ir hiperprolaktinemijos bei remisijos dažnio paskutinio vizito metu.

(5)

5

SUMMARY

Author: Rasa Monika Špokaitė

Title: ,,An assessment of long-term results in the treatment of prolactinoma. “ Aim: To assess the long-term treatment outcomes of prolactinoma.

Objectives:

1.To assess the dynamic changes of serum plolactin concentration in the medical and surgical treatment groups. 2.To determine the prevalence of hyperprolactinemia control in both cohorts. 3.To determine the prevalence of complete remission in the study group and its’ predictive factors. 4.To investigate the relation between patient sex, adenoma size, treatment method and treatment effectiveness.

Patients and methods: This was a single-centre retrospective study, carried out in the endocrinology section of the Lithuanian University of healthcare sciences (LUHS) hospital, Kaunas. Subjects – patients with a history of prolactinoma. Subject inclusion criteria: serum prolactin concentration >1000mU/l at the time of diagnosis, no documented evidence of primary hypothyroidism - thyroid stimulating hormone (TSH) <3mU/l, pituitary adenoma confirmed on MRI, documented long-term follow-up data (≥ 6 months).

We carried out a retrospective documented data analysis. Patient details, documented in the Endocrine and Neurosurgical sections of the LUHS hospital, Kaunas, Lithuania was collected and stored by the author in a secure database. The data was then analyzed using IBM SPSS statistical software Version 20.0.

49 patients met the inclusion criteria and were enrolled in the study: 41 women and 8 men; 32 microadenomas and 17 macroadenomas. 23 subjects received primary medical treatment,while 26 were treated surgically. We assessed the dynamic changes in prolactin concentration in both the medical and surgical treatment groups.

Prolactin concentration was evaluated at the time of diagnosis, 3 months, 6 months after initiation of treatment and at the final follow up. Differences were considered significant when p<0.05.

Results: At early follow-up, hyperprolactinemia control was achieved in 34.69%. At the 6 month mark hyperprolactinemia control was documented in 32.65%. At final follow up 71.43% of patients had achieved control of hyperprolactinemia.

Conclusion: 1) Serum prolactin concentration significantly decreased from baseline in all four assessment points in both cohorts. 2) There was no significant difference in the prevalence of hyperprolactinemia control in the medical and surgical treatment groups at the 3 month and 6 month mark, respectively p=0.990 and p=0.125. At final follow up the prevalence of hyperprolactinemia control was significantly higher in the surgical treatment group (p=0.030). 3) At final follow up 26.53% of patients met the complete remission criteria. The prevalence of remission was significantly higher in the surgical treatment group (p=0.044).

4) Relations between patient sex and adenoma size; adenoma size and postoperative treatment with dopamine agonists (DA) as well as the need to intercharge bromocriprine with cabergoline were noted.

(6)

6

2. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju darbo vadovei prof. Birutei Žilaitienei už įkvėpimą, rūpestingumą, visapusišką palaikymą ir vertingus patarimus visoje magistrinio darbo eigoje.

Esu dėkinga dr. Rimantui Žalinkevičiui už konsultacijas, skirtą laiką ir kantrybę duomenų rinkimo bei jų analizės klausimais.

Dėkoju gyd. Robertui Knispeliui ir endokrinologijos klinikos personalui už visapusišką pagalbą ir geranoriškumą renkant ligos atvejus.

3. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo.

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimas buvo atliktas LSMU MA Endokrinologijos klinikoje, gavus LSMU Bioetikos centro komiteto leidimą (leidimas atlikti biomedicininį tyrimą 2017-12-04 Nr. BEC-MF-114) (Priedas Nr.1).

(7)

7

5. SANTRUMPOS

LH – liuteinizuojantis hormonas

FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas TTH – tirotropinis hormonas

AKTH – adrenokortikotropinis hormonas PRL – prolaktinas

AH – augimo hormonas

GnRH – gonadotropinus atpalaiduojantis hormonas CRH – kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas TRH – tirotropiną atpalaiduojantis hormonas

GhRH – augimo hormoną atpalaiduojantis hormonas DA – dopamino agonistas (-ai)

BMKR – bromokriptinas CAB – kabergolinas

MRT – magnetinio rezonanso tomografija SN – standartinis nuokrypis

ŠS – šansų santykis

(8)

8

6. ĮVADAS

Hipofizė yra maža vidaus sekrecijos liauka, lokalizuota viršutinėje pleištakaulio sienos įduboje – turkiabalnyje [1]. Kartu su pogumburiu ir organu taikiniu ji sudaro neuroendokrininę ašį, kuri kontroliuoja daugelį fiziologinių organizmo procesų, tokių kaip augimas, medžiagų apykaita, vandens ir elektrolitų pusiausvyra, lytinė ir reprodukcinė funkcija [2]. Posmegeninėje liaukoje yra išskiriamos dvi skiltys:

priekinė ir užpakalinė. Priekinė hipofizės skiltis yra sudaryta iš 5 skirtingų sekrecinių ląstelių potipių, gaminančių 6 specifinius hormonus (LH, FSH, AKTH, AH, TTH ir PRL). Iš kiekvieno unikalaus hipofizės ląstelių potipio gali kilti gerybiniai hipofizės liaukinio audinio augliai – adenomos.

Prolaktinoma yra dažniausias funkciškai aktyvus hipofizės auglys. Šios adenomos sintetina hormoną prolaktiną ir bendrai sudaro apie 40% visų hipofizės navikų [3]. Pasaulyje sergamumas prolaktinoma yra 60-100/1000 000 atvejų [4, 5]. Prolaktinoma dažniausiai diagnozuojama vaisingo amžiaus moterims. Moterų ir vyrų sergamumo santykis yra apytiksliai 10:1, tačiau pasiekus penktąjį gyvenimo dešimtmetį, sergamumas tarp abiejų lyčių susivienodina [6]. Tikslus sergamumas Lietuvoje šiuo metu nėra žinomas.

Prolaktinoma iš kitų hipofizės adenomų išsiskiria ne tik dažnesniu sergamumu, bet ir gydymo taktika. Kitaip nei visų likusių adenomų atveju, prolaktinomos gydymui dažniausiai taikomi medikamentai. Šiuo metu dopamino agonistai yra pirmo pasirinkimo vaistai prolaktinomos gydymui [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Šie skalsių derivatai sumažina prolaktino hipersekreciją ir adenomos tūrį daugiau nei 90% pacientų. Jie normalizuoja prolaktino kiekį kraujyje, panaikina galaktorėją, atstato pacientų reprodukcinę funkciją ir daugeliui sumažina naviko tūrį [7]. Antro pasirinkimo gydymo taktika yra chirurginis gydymas [1, 14, 15, 16]. Ji taikoma makroadenomoms (≥10mm) su gresiančiu regos pažeidimu, atsiradus vietinėms auglio komplikacijoms, dėl kurių pacientui bet kuriuo atveju būtų atliekama chirurginė intervencija, esant nesėkmingam medikamentiniam gydymui (apibrėžiama kaip nesugebėjimas sugrąžinti serumo prolaktino koncentracijos žemiau viršutinės laboratorinės normos ribos ir/arba sumažinti adenomos tūrį bent 50% medikamentų fone) [7] arba pacientui pačiam pasirinkus antro pasirinkimo gydymą, siekiant išvengti nuolatinio dopamino agonistų poreikio.

Daugelis atliktų, su prolaktinoma susijusių, tyrimų nagrinėja medikamentinio ir chirurginio gydymo efektyvumą, serumo prolaktino koncentracijos dinamiką, su jos pokyčiais susijusius klinikinius požymius ir simptomus bei ryšį tarp prolaktinomos dydžio ir prolaktino koncentracijos kraujyje. Tyrimų, tiesiogiai lyginančių abi gydymo taktikas, atlikta nedaug.

Iki šiol Lietuvoje nebuvo ištirtas prolaktinomos ilgalaikio gydymo efektyvumas. Šiuo darbu siekiama įvertinti prolaktino koncentracijos dinamiką, gydant prolaktinomas medikamentiniu ir

(9)

9 chirurginiu metodais. Nustatyti pasiektos hiperprolaktinemijos kontrolės ir remisijos dažnį minėtose tiriamųjų grupėse bei šių išeičių prognostinius veiksnius.

(10)

10

7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tyrimo tikslas:

Įvertinti pacientų, sergančių prolaktinoma, ilgalaikio gydymo rezultatus.

Tyrimo uždaviniai:

1. Įvertinti prolaktino koncentracijos dinamiką, gydant prolaktinomas medikamentiniu ir chirurginiu metodais.

2. Įvertinti pasiektos hiperprolaktinemijos kontrolės dažnį, gydant sergančiuosius prolaktinoma medikamentiniu ir chirurginiu metodais.

3. Nustatyti prolaktinomų remisijos dažnį tirtoje grupėje ir ją prognozuojančius veiksnius.

4. Įvertinti gydymo efektyvumo ir kitų veiksnių sąsajas su tiriamųjų lytimi, adenomos dydžiu ir gydymo metodu.

(11)

11

8. LITERATŪROS APŽVALGA

8.1 Hipofizės fiziologija

Posmegeninė liauka arba hipofizė yra maža, pupelės formos vidaus sekrecijos liauka. Ji sveria apie 600 mg ir yra lokalizuota viršutinėje pleištakaulio sienos įduboje – turkiabalnyje [17]. Posmegeninėje liaukoje yra išskiriamos dvi skiltys: priekinė (adenohipofizė) ir užpakalinė (neurohipofizė) [1].

Užpakalinė hipofizės skiltis yra kilusi iš nervinės ektodermos ir susieta su pogumburiu neuroniniu ryšiu. Ją pagrindinai sudaro pogumburio neuronų aksonai, kurių ląstelių kūnai lokalizuoti supraoptiniame ir paraventrikuliniame branduoliuose. Šiuose pogumburio neuronų kūnuose yra sintetinami neuropeptidai vazopresinas (ADH) ir oksitocinas. Susintetinti neuropeptidai transportuojami žemyn aksonais neurosekrecinėse pūslelėse ir kaupiami užpakalinėje hipofizės skiltyje, kol bus gautas stimuliacinis signalas. Signalui pasiekus pogumburio neuronų kūnus, ADH ir oksitocino neurosekrecinės pūslelės egzocitozės būdu yra išskiriamos iš aksonų terminalių. Išskirti hormonai per aplinkinius fenestruotus kapiliarus patenka į sisteminę kraujotaką ir nugabenami į taikininius organus (inkstus, gimdą, krūtis) [1, 18].

Priekinė hipofizės skiltis yra kilusi iš pirmykštės žarnos priekinio segmento. Kitaip nei neurohipofizė (kurioje dominuoja nervinis audinys), adenohipofizė yra pagrindinai sudaryta iš liaukinių ląstelių. Priekinė hipofizės skiltis išskiria šešis peptidinius hormonus: tirotropinį (TTH), folikulus stimuliuojantį (FSH), liuteinizuojantį (LH), adrenokortikotropinį (AKTH), augimo hormoną – somatotropiną ir prolaktiną (PRL). Kiekvienas hormonas yra produkuojamas ir išskiriamas unikalaus ląstelių potipio, išskyrus FSH ir LH, kuriuos abu gamina ir išskiria tos pačios rūšies ląstelės. TTH išskiria tirotrofai (5%), FSH ir LH - gonadotrofai (15%), AKTH - kortikotrofai (15%), augimo hormoną - somatotrofai (20%), o prolaktiną - laktotrofai (15%). Pateikti procentai atspindi ląstelių potipių kiekį adenohipofizėje [7, 18, 19, 20]. Priekinės hipofizės skilties veiklą reguliuoja pogumburio išskiriami atpalaiduojantys hormonai (GnRh, TRH, CRH, GhRH) ir dopaminas. Adenohipofizė yra gausiai vaskuliarizuota ir turi unikalią, optimaliai funkcijai pritaikytą, kraujotakos sistemą. Hipotalamas ir adenohipofizė yra tiesiogiai surišti per hipotalamo – hipofizines vartines kraujagysles, kurios nukreipia didžiąją dalį kraujotakos į priekinę hipofizės dalį. Dėl šios kraujagyslių tinklo sistemos pogumburio hormonai, aktyvinantys hipofizės priekinės dalies veiklą, pasiekia ląsteles taikinius nepatekdami į

(12)

12 sisteminę kraujotaką. Funkciškai glaudžiai susijusius pogumburį ir hipofizę anatomiškai apjungia hipofizės piltuvėlis (infundibulum) [1].

8.2 Prolaktino fiziologija

Prolaktinas yra somatotropinui giminingas polipeptidinis hormonas, kurį sintetina laktotrofinės adenohipofizės ląstelės [18]. Kitaip nei kitų adenohipofizės ląstelių, laktotrofų aktyvumas nėra kontroliuojamas specifiniais atpalaiduojančiais hormonais. Jų funkciją atlieka pogumburio išskiriami dopaminas ir prolaktiną atpalaiduojantys faktoriai, tokie kaip TTH ir serotoninas. Dopaminas sukelia slopinamajį poveikį, o prolaktiną atpalaiduojantys faktoriai (serotoninas ir TTH) - skatinamajį, taip suaktyvindami arba nuslopindami prolaktino sintezę [15].

Prolaktino funkcijos. Prolaktinas, kaip pagalbinis hormonas greta estrogeno ir progesterono, skatina krūtų vystymąsi, stimuliuoja pieno sekreciją iš pieno liaukų ir slopina ovuliaciją [21].

Krūtų vystymasis. Pasiekus lytinę brandą, prolaktinas kartu su estrogenu ir progesteronu stimuliuoja pieno liaukų latakėlių proliferaciją ir šakojimąsi. Nėštumo metu, vėl drauge su estrogenu ir progesteronu, skatina krūties audinio alveolių vystymąsi, kurios atliks pieno produkcijos funkciją post partum [2].

Laktogenezė. Pagrindinė prolaktino funkcija yra stimuliuoti pieno produkciją kaip atsaką į žindymą. Tačiau nėštumas nėra būtina sąlyga laktacijai atsirasti. Nuolatinė krūtų ar jų spenelių stimuliacija yra pakankamas dirgiklis, sukeliantis tiek pieno gamybą, tiek jo sekreciją [6]. Prolaktinas sukelia pieno gamybą, skatindamas pieno komponentų, laktozės, kazeino ir lipidų, sintezę. Prolaktinas veikia krūtų audinį, prisijungdamas prie lastelių plazminės membranos receptorių per šiuo metu nežinomą antrinį tarpininką, taip sukeldamas pieno sudedamųjų dalių biosintezės genų transkripciją. Nors prolaktino koncentracija kraujyje nėštumo metu yra aukšta, laktacija neįvyksta dėl tokių pat aukštų estrogeno ir progesterono koncentracijų, kurių poveikis sumažina prolaktino receptorių kiekį krūties liaukinio audinio lastelių paviršiuje, taip užblokuodami prolaktino poveikį. Po gimdymo estrogeno ir progesterono koncentracijos staiga sumažėja ir jų slopinamasis poveikis išnyksta. Tada prolaktinas sukelia fiziologinę laktogenezę ir laktaciją [2].

Ovuliacijos slopinimas. Moterų organizme prolaktinas užslopina ovuliaciją blokuodamas GnRH produkciją ir išskyrimą. Sumažėjusi GnRH sintezė ir sekrecija yra susijusi su sumažėjusiu vaisingumu žindymo laikotarpiu. Vyrų organizme patologiškai padidėjusi prolaktino koncentracija (pvz.:

(13)

13 prolaktinomos atveju) sukelia analogišką GnRH slopinimą, kuris sukelia spermatogenezės inhibiciją bei iš to sekantį nevaisingumą [22, 23].

8.3 Hipofizės adenomos

Hipofizės adenomos yra nepiktybiniai priekinės posmegeninės liaukos skilties (adenohipofizės) augliai, sudarantys 10-15% visų intrakranijinių darinių [23]. Hipofizės adenoma gali kilti iš penkių skirtingų, adenohipofizę sudarančių, ląstelių tipų: laktotrofų, gonadotrofų, somatotrofų, kortikotrofų ir tirotrofų. Šios adenomos yra klasifikuojamos pagal ląstelių, iš kurių jos yra kilusios, tipą ir sekretuojamą hormoną. Jeigu adenoma sekretuoja kliniškai nereikšmingą ar biocheminiais tyrimais neaptinkamą hormonų kiekį, ji laikoma nefunkcionuojančia [19].

Hipofizės adenomos taip pat klasifikuojamos pagal naviko dydį. Jeigu adenoma yra mažesnė nei 10mm, ji klasifikuojama kaip mikroadenoma; jeigu adenoma yra 10 mm ar didesnė, ji laikoma makroadenoma [9, 15, 24]. Mikroadenomos yra šiek tiek dažnesnės nei makroadenomos (57,4% ir 42,6%).

Prolaktinomos sudaro 40-57% ir yra dažniausios iš visų hipofizės adenomų, antros pagal dažnį yra funkciškai neaktyvios adenomos (28-37%), po to seka somatotropinomos (11-13%) ir AKTH-omos (1-2%) [19]. Pagrindinė prolaktinomos išraiška yra hiperprolaktinemija.

Hipofizės adenomos, išskiriančios LH, FSH ar TSH yra labai retos. Posmegeninės liaukos adenomos retais atvejais gali būti sudarytos iš daugiau nei vieno šių ląstelių potipio [20].

8.4 Hiperprolaktinemija ir prolaktinoma

Hiperprolaktinemija yra būklė, kuomet nustatoma padidėjusi prolaktino koncentracija kraujyje.

Padidėjusi prolaktino koncentracija moterims dažniausiai pasireiškia mėnesinių ciklo sutrikimais, sukelia oligomenorėją, amenorėją, galaktorėją ar nevaisingumą, o vyrams - erekcinę disfunkciją, sumažėjusį libido [14]. Prolaktinoma, iš laktotrofinių ląstelių kilusi, prolaktiną sintetinanti hipofizės adenoma, yra dažniausiai nustatoma hiperprolaktinemijos priežastis [23]. Ji diagnozuojama beveik pusei pacientų, kuriems randama padidėjusi prolaktino koncentracija, tačiau tai nėra vienintelė hiperprolaktinemijos priežastis. Hiperprolaktinemijos priežastys skirtomos į fiziologines ir patologines. Fiziologinę hiperprolaktinemiją gali sukelti nėštumas, žindymas, lytiniai santykiai, stresinės būklės ar nuolatinė krūtų ar jų spenelių stimuliacija [26]. Patologinę hiperprolaktinemiją gali sukelti ligos ir patologiniai procesai, pažeidžiantys posmegeninę liauką (hipofizės adenomos, kurių masė gali užspausti hipofizės piltuvėlį ir

(14)

14 taip sutrikdyti slopinamąjį dopamino poveikį į hipofizės laktotrofines ląsteles; prolaktinoma, kuri pati produkuoja perteklinį prolaktiną; rečiau “tuščiojo” turkiabalnio sindromas ar liaukinio audinio infiltracija sergant sarkoidoze ar histiocitoze), pogumburio navikai, tokie kaip kraniofaringioma, meningioma ar neurofibromatoziniai mazgai, metaboliniai sutrikimai, tokie kaip pirminė hipotirozė (TTH skatina prolaktino sintezę) ir tam tikri medikamentai (dopamino receptorių antagonistai metoklopramidas, domperidonas; neuroleptiniai preparatai, antidepresantai selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), tricikliai, monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriai; opioidai, kokainas ir t.t.) [21, 22, 25].

8.5 Diagnostika

Klinika. Hipofizės adenomos pasireiškia trimis pagrindiniais klinikiniais paveikslais: hormonų hiper- ar hiposekrecijos sindromais; neurologiniais simptomais dėl auglio masės poveikio arba yra randamos atsitiktinai, atliekant vizualinius tyrimus dėl kitų priežasčių. Prolaktinomos, išskirdamos hormoną prolaktiną, sukelia hormono hipersekrecinę būklę - hiperprolaktinemiją. Hiperprolaktinemija sukelia liuteinizuojančio hormono pulsinės bangos amplitudės ir dažnio sumažėjimą per GnRH supresiją [22, 27]. Dėl to moterims su hiperprolaktinemija dažniausiai pasireiškia galaktorėja, mėnesinių ciklo sutrikimai ir nevaisingumas. Joms dažniau nustatomos mikroprolaktinomos (<10mm), nes sutrikęs mėnesinių ciklas yra dažnas ir nesunkiai pastebimas simptomas. Vyrams dažniau nustatomos makroprolaktinomos (>10mm), pasireiškusios su tumoro masės poveikiu susijusiais simptomais, tokiais kaip galvos skausmai ir regos sutrikimai. Hipogonadizmas ar nevaisingumas taip pat yra galimi simptomai, tačiau jie pastebimi rečiau [4].

Diagnostiniai tyrimai. Prolaktinomos diagnozuojamos kombinuojant biocheminius ir vaizdinius tyrimus. Diagnozė patvirtinama nustačius padidėjusią prolaktino koncentraciją kraujyje ir radus būdingos lokalizacijos darinį vaizdiniame tyrime, pageidautinai MRT. Serumo prolaktino koncentracija aukštesnė arba lygi 250 µg/L būdingesnė prolaktinomoms lyginant su kitomis galimomis hiperprolaktinemijos priežastimis (hipotiroidizmas, medikamentai, nėštumas, inkstų nepakankamumas ar kita hipofizės adenoma). Kiti posmegeninės liaukos augliai gali sukelti vidutinius prolaktino koncentracijios serume pokyčius, užspausdami hipofizės piltuvėlį ir taip sutrikdydami prolaktino išskyrimo inhibicinį mechanizmą. Tai vadinama piltuvėlio efektu (angl. stalk effect). Prolaktino koncentracija serume, viršijanti 500 µg/L, indikuoja makroprolaktinomą (98% specifiškumu) [19].

(15)

15

8.6 Gydymas

Trys pagrindiniai hipofizės adenomų gydymo tikslai yra: 1) sumažinti hormono hipersekreciją ir jo sukeliamus simptomus bei klinikinius požymius 2) sumažinti auglio dydį, kad palengvintume ar visiškai pašalintume auglio masės poveikio sukeliamus simptomus 3) koreguoti hormonų trūkumą [19].

Pirmos eilės gydymas. Didžioji dalis prolaktinomų gali būti efektyviai kontroliuojamos medikamentais. Dopamino agonistai yra plačiausiai naudojamas prolaktinomų gydymo metodas.

Inhibuodami prolaktino išskyrimą iš priekinės hipofizės skilties, dopamino agonistai sumažina hiperprolaktinemijos simptomus, auglio dydį ir atkuria reprodukcinę pacientų funkciją. Bromokriptinas yra skalsių derivatas, veikiantis dopamino D2 receptorius kaip agonistas ir D1 receptorius kaip antagonistas [4]. Dėl trumpo pusinio eliminacijos laiko jis dažniausiai vartojamas vieną ar kelis kartus per dieną. Kabergolinas yra skalsių derivatas, turintis didesnį selektyvumą D2 dopamino receptoriams. Jo ilgas veikimas leidžia medikamentą vartoti 1-2 kartus per savaitę ir lemia geresnę pacientų toleranciją bei bendradarbiavimą [10]. Kabergolinui teikiama pirmenybė prieš bromkriptiną dėl geresnio terapinio efektyvumo/šalutinių poveikių santykio [4].

Hiperprolaktinemijos korekcija dopamino agonistais atkuria ovuliaciją daugiau nei 90% moterų, patiriančių amenorėją ir anovuliaciją [5]. Jiems teikiama pirmenybė prieš transsfenoidalinę chirurgiją dėl didesnio efektyvumo ir saugumo [27]. Dažniausiai pasireiškiantys šalutiniai poveikiai vartojant DA yra pykinimas, vėmimas, ortostatinė hipotenzija, dirglumas, košmarai ir kiti psichinės būklės sutrikimai.

Nepageidaujamų medikamento poveikių pasireiškimą galima riboti, pradedant gydymą nedidelėmis dozėmis ir lėtai ją titruojant, kol pasiekiamas norimas terapinsis efektas, vartojant vaistą su maistu ir/ar prieš miegą [7, 11]. Vartojant skalsių derivatus (konkrečiai kabergoliną) Parkinsono ligos gydymui, kaip nepageidaujamas poveikis yra aprašomas širdies vožtuvų pažeidimas. Tačiau įprastinė, kasdieninė kabergolino dozė sergantiesiems Parkinsono liga yra 2 mg/d ar daugiau, lyginant su 0,5-2 mg per savaitę vartojamais gydant prolaktinomas. Šiuo metu kabergolino vartojimas prolaktinomų gydymui nėra asocijuojamas su kliniškai reikšmingu vožtuvų pažeidimu [14].

Antros eilės gydymas. Chirurginis gydymas gali būti taikomas tam tikroms, atrankinėms pacientų grupėms, konkrečiai tiems, kurie netoleruoja dopamino agonistų ar yra jiems rezistentiški, pacientai turintys psichiatrinių sutrikimų, tie, kuriems dopamino agonistų vartojimas yra kontraindikuotinas, moterys, turinčios optinę kryžmę siekiančias makroadenomas ir siekiančios pastoti bei pacientai, patyrę hipofizės apopleksiją ar likvorėją [26, 28, 29], kuriems neišvengiamai bus atliekama chirurginė intervencija iškilusiai ūmiai būklei koreguoti. Chirurginio gydymo sėkmingumas priklauso nuo

(16)

16 intervenciją atlikusio chirurgo įgūdžių ir patirties. Pooperacinės normoprolaktinemijos tikimasi 65-85%

atvejų [14].

Radioterapija retai indikuotina sergantiems prolaktinoma dėl kelių, tačiau reikšmingų šalutinių poveikių, tokių kaip padidėjusi insulto tikimybė ateityje dėl kraujagyslių pažeidimo, hipopituitarizmas, optinės kryžmės pažeidimas ir antriniai smegenų augliai. Nepaisant to, radioterapija taikoma piktybinių prolaktinomų, nesėkmingos operacijos ir rezistentiškumo dopamino agonistams atvejais. Iš galimų radioterapinių metodų, pirmenybė teikiama šiuolaikinėms gama peilio, elektroninio peilio (angl.

cyberknife) technikoms prieš stereotaksinę radioterapiją [12].

8.7 Kontrolė nėštumo metu

Dėl medikamentinio gydymo efektyvumo, nėštumas nėra retas reiškinys moterims, sergančioms prolaktinoma [30]. Prolaktinomos kontrolė nėštumo metu yra plačiai diskutuojama tema mokslinėje literatūroje. Daugiausia dėmesio yra skiriama galimam medikamentų poveikiui besivystančiam vaisiui ir tumoro augimo rizikai nėštumo metu.

Žinoma, kad bromokriptinas [5] ir kiti dopamino agonistai prasiskverbia pro placentos barjerą.

Dėl šios priežasties dopamino agonistų vartojimas paprastai nutraukiamas, kai tik nėštumas yra patvirtinamas [11]. Tokiu būdu medikamentai veikia vaisių tik pirmas 3-4 gestacijos savaites.

Trumpalaikė vaisiaus ekspozicija bromokriptinu (<6 savaičių) nesiejama su didesniu spontaninių abortų, ektopinių nėštumų, trofoblastinės ligos ar įgimtų deformacijų dažniu [27].

Nėštumo metu visame moters organizme, dėl estrogenui jautrių receptorių, taip pat ir laktotrofinėje hipofizės adenomoje, vyksta specifiniai pokyčiai. Nėštumo metu estrogeno koncentracija moters organizme palaipsniui didėja ir prolaktinomos laktotrofai, reaguodami į koncentracijos pokyčius, gali išvešėti, padidindami prolaktinomos tūrį bei prolaktino koncentraciją kraujyje [31, 32]. Pagrindinė šių pokyčių komplikacija – naviko tūrio padidėjimas. Literatūros šaltiniuose teigiama, kad mikroprolaktinomos nėštumo metu vidutiniškai padidėja apie 3%, tačiau makroprolaktinomos tūrio padidėjimas gali siekti net iki 32% [4]. Dėl šios priežasties moterims, sergančioms makroprolaktinoma ir planuojančioms nėštumą, rekomenduojamas chirurginis gydymas. Gresiant regos nervo pažeidimui ar pastojusioms prieš operaciją, gydymas dopamino agonistais tęsiamas ir tolimesnio nėštumo metu [23].

M. Domingue, F. Devuyst, O. Alexopoulou ir bendraautorių 2014 atliktame retrospektyviniame tyrime nustatyta, kad daugiau nei 40% moterų su diagnozuotomis prolaktinomomis turėjo normalią prolaktino koncentaciją kraujyje praėjus 22 mėnesiams po nėštumo ir laktacijos. Šio proceso mechanizmas kol kas tiksliai nežinomas, tačiau manoma, jog tai gali būti susiję su auglio autoinfarktu [4].

(17)

17

9. TYRIMO METODAI IR METODIKA

9.1 Tyrimo metodai

Tyrimui atlikti pasirinkti šie metodai:

1. Teorinės analizės metodas. Apžvelgta mokslinė literatūra ir atlikti tyrimai, susiję su hipofizės fiziologija, prolaktinomos patofiziologija, jos gydymo rekomendacijomis, metodais bei pasiektais gydymo rezultatais.

2. Statistinis tyrimo metodas. Atlikta gautų duomenų analizė, naudojant SPSS (Statistical Package for the Social Science) 20.0 versiją.

9.2 Tyrimo procedūra ir tyrimo imties sudarymas

Tyrimas atliktas retrospektyviai. Tyrime dalyvavo 49 pacientai, kuriems 1993-2017 m.

laikotarpyje nustatyta prolaktinomos diagnozė ir atliktas ilgalaikis būklės stebėjimas. Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai: pradinė prolaktino koncentracija kraujyje >1000mU/l; atmesta antrinė, hipotirozės sukelta, hiperprolaktinemija, patvirtinta TTH koncentracija kraujyje (TTH<3mU/l); nustatyta hiperprolaktinemijos priežastis – hipofizės adenoma, patvirtinta magnetinio rezonanso tomografijos tyrimu; paciento stebėjimas ≥6mėn nuo gydymo pradžios. Adenoma esanti <10mm vertinta kaip mikroprolaktinoma, o ≥10mm laikyta makroprolaktinoma.

Duomenys, dokumentuoti LSMU Endokrinologijos ir Neurochirurgijos konsultacinių poliklinikų ambulatorinėse kortelėse, buvo renkami ir kaupiami duomenų bazėje (Excel 2010) ir vėliau analizuoti.

Gauti rezultatai buvo analizuojami naudojant SPSS 20.0 statistinį duomenų analizės paketą, kuriuo siekta įvertinti prolaktino koncentracijos dinamiką, pasiektos hiperprolaktinemijos kontrolės (PRL<420mU/l) ir remisijos dažnį bei šių išeičių prognostinius veiksnius, gydant prolaktinomas medikamentiniu ir chirurginiu metodais. Remisija apibrėžiama kaip prolaktinemija, išliekanti <150mU/l ≥2 metus, ir adenomos dydžio sumažėjimas ≥50% gydymo fone. Į remisijos grupę taip pat buvo įtraukti pacientai, atitikę šiuos kriterijus, kuriems medikamentinis gydymas buvo nutrauktas ir prolaktino koncentracija išliko <420mU/l be medikamentų.

(18)

18

9.3 Statistiniai analizės metodai

Surinkti duomenys buvo sukaupti tyrėjo duomenų bazėje Excel 2010. Statistinė analizė atlikta programos paketais SPSS 20.0. Analizuojant duomenis, buvo skaičiuojama aprašomoji statistika, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių bei požymių dažnumų.

Kintamųjų normališkumas buvo įvertintas pagal Kolmogorov-Smirnov testą. Kiekybiniai kintamieji išreikšti vidurkiu ir vidutiniu standartiniu nuokrypiu (SN). Šiame darbe skirstiniai atitiko neparametrinės biostatistikos nuostatas. Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas Mano-Vitnio testas.

Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti naudotas chi kvadrato (χ2) kriterijus.

Priklausomai nuo imčių dydžio buvo taikytas tikslus (mažoms imtims) ir asimptotinis χ2 kriterijus (Fišerio kriterijus). Įvykių tikimybės prognozavimui pagal požymių reikšmes naudota vienfaktorinė logistinė regresinė analizė (ŠS). Tikrinant statistines hipotezes, pasirinktas reikšmingumo lygmuo buvo 0,05.

,

(19)

19

10. REZULTATAI

Tyrimo metu buvo analizuoti 49 prolaktinoma sergančių pacientų duomenys. Tiriamąją grupę sudarė 41 (83,67%) moteris ir 8 (16,33%) vyrai; 32 (65,31%) tiriamiesiems nustatyta mikroadenoma, 17 (34,69%) - makroadenoma. 23 (46,94%) pacientams taikytas medikamentinis gydymas, 26 (53,06%) – chirurginis. Medikamentinio gydymo grupėje taikyti medikamentai – dopamino agonistai bromokriptinas arba kabergolinas. Chirurginio gydymo grupėje 14 iš 26 (53,85%) pacientų taikytas priešoperacinis gydymas dopamino agonistais, 12 iš 26 (46,15%) operuoti be ankstesnio medikamentinio gydymo.

Pacientų amžius diagnozės nustatymo metu svyravo nuo 14 iki 80 m., amžiaus vidurkis buvo 34,65 m. (PI 95% 30,54 - 38,77). Vidutinis vyrų amžius diagnozės nustatymo metu buvo 43,50 ± 15,27 m.

lyginant su 32,93 ± 13,67 m. moterų grupėje. Stebėta vyresnio vyrų amžiaus tendencija diagnozės nustatymo metu statistiškai reikšminga nebuvo (p>0,05).

Pacientų sekimo periodas svyravo nuo 6 iki 296 mėn, sekimo mediana buvo 60 mėn.

1 lentelė. Tiriamųjų duomenys.

*Amžiaus vidurkis (±SN) Duomenys

N=49 n (%)

Lytis n, (%) 49 (100,00)

Moterys n, (%) 41 (83,67) Vyrai n, (%) 8 (16,33) Amžiaus diagnozės metu vidurkis * 34,65 (±14,33)

Moterys 32,93 (±13,67) Vyrai 43,50 (±15,27) Adenomos dydis n, (%)

Mikro (<10mm) 32 (65,31) Makro (≥10mm) 17 (34,69) Gydymo metodas n, (%)

Medikamentinis 23 (46,94) Chirurginis 26 (53.06)

Gydymas DA prieš operaciją n=26 (53,06 %)

Taip 14 ( 28,57) Ne 12 ( 24,49)

(20)

20 Tyrimo metu buvo stebima tiriamųjų PRL koncentracijos dinamika. Ji vertinta diagnozės nustatymo metu, 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios bei paskutinio vizito metu. Taip pat vertintas hiperprolaktinemijos kontrolės (laikyta kontroliuojama, kuomet PRL koncentracija <420mU/l) ir remisijos dažnis medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse.

Prolaktino koncentracija diagnozės nustatymo metu svyravo nuo 1071 mU/l iki 35390 mU/l.

Vidutinė koncentracija diagnozės metu (P1) buvo 6218,789 mU/l (8404,876). Po 3 mėn. nuo gydymo pradžios prolaktino koncentracija svyravo nuo 13,7 mU/l iki 16210 mU/l, vidutinė prolaktino koncentracija (P2) sumažėjo iki 1714,245 mU/l (3136,212). Po 6 mėn. nuo gydymo pradžios tiriamųjų prolaktino koncentracija svyravo nuo 16 mU/l iki 3143 mU/l. Vidutinė prolaktino koncentracija (P3) buvo 784,709mU/l (824,580) (2 lentelė).

Tiriamųjų prolaktino koncentracija paskutinio vizito metu svyravo nuo 7,4 mU/l iki 27 542,12 mU/l. Vidutinė prolaktino koncentracija paskutinio apsilankymo metu (P4) buvo 1043,761mU/l (4034,985). Vidutinė prolaktino koncentracija sumažėjo 83,22% nuo pradinės vidutinės vertės. Vertinant vidutinės prolaktino koncentracijos diagnozės nustatymo ir paskutinio apsilankymo metu pokytį pagal Vilkoksono porinį atitikimą, nustatyta, kad prolaktino koncentracijos sumažėjimas yra statistiškai reikšmingas (p<0,000001) (3 lentelė).

Visos tiriamosios grupės vidutinės prolaktino koncentracijos skirtinguose sekimo taškuose pateiktos 2 lentelėje. Palyginus visų keturių laikotarpių koncentracijas nustatyta, kad visos vidutinės prolaktino koncentracijos skirtinguose sekimo taškuose reikšmingai skyrėsi viena nuo kitos (3 lentelė).

2 lentelė. Vidutinių prolaktino koncentracijų kitimas visoje tiriamoje grupėje gydymo metu (mU/l).

Vidurkis SN 1-as kvartilis Mediana 3-ias kvartilis

P1 6218,789 8404,876 1571,00 2632,50 5000,00

P2 1714,245 3136,212 147,00 433 1485,00

P3 784,709 824,580 110,60 382,04 1158,00

P4 1043,761 4034,985 99,00 188,00 466,00

SN – standartinis nuokrypis; PRL – prolaktinas; konc. – koncentracija; P1 – pradinė PRL konc.;

P2 – PRL konc. 3 mėn. nuo gydymo pradžios; P3 – PRL konc. 6 mėn. nuo gydymo pradžios; P4 –PRL konc. paskutinio vizito metu.

(21)

21 3 lentelė. Vidutinės prolaktino koncentracijos rezultatų palyginimas visoje tiriamųjų grupėje.

P1 vs P2 P1 vs P3 P1 vs P4 P2 vs P3 P2 vs P4 P3 vs P4 Vidutinės

koncentracijos skirtumas (mU/l)

4504,54 6171,21 4372,46 1164,92 1235,15 364,36

p 0,000001 0,000003 <0,000001 0,023 0,0027 0,0214

Vidutinių prolaktino koncentracijų dinamika skirtinguose sekimo taškuose buvo taip pat palyginta medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse atskirai (1 pav., 4 lentelė, 5 lentelė).

1 pav. Vidutinės prolaktino koncentracijos dinamika medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse.

4593.92

1860.33

771.11

1725.75 7843.65

1568.16

794.31

361.77 0

1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000

Diagnozės nustatymo metu

Po 3 mėn. Po 6 mėn. Paskutinio vizito metu mU/l

Medikamentinis Chirurginis

(22)

22 Medikamentinio gydymo grupėje vidutinės prolaktino koncentracijos statistiškai reikšmingai skyrėsi lyginant pradinę koncentraciją su koncentracija po 3 mėn. ir 6 mėn nuo gydymo pradžios bei paskutiniojo apsilankymo metu. Koncentracijos tarp 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios, tarp 3 mėn. ir paskutinio apsilankymo bei tarp 6 mėn. ir paskutinio apsilankymo statistiškai reikšmingai nesiskyrė (4 lentelė). Tai reikštų, kad reikšmingiausias prolaktino koncentracijos mažėjimas medikamentinio gydymo grupėje įvyksta per pirmuosius 3 gydymo mėnesius.

4 lentelė. Vidutinės prolaktino koncentracijos kitimas medikamentinio gydymo grupėje.

2733,59 4780,87 2444,78 1814,01 1399,50 149,15

p 0,001 0,004 0,001 0,093 0,157 0,314

P2 – PRL konc. 3mėn. nuo gydymo pradžios; P3 – PRL konc. 6mėn. nuo gydymo pradžios; P4 –PRL konc.

paskutinio vizito metu.

Chirurginio gydymo grupėje prolaktino koncentracijos kito šiek tiek kitaip nei medikamentinio gydymo grupėje. Tarpusavyje palyginus vidutinių koncentracijų rezultatus visuose keturiuose sekimo taškuose nustatyta, kad koncentracijos reikšmingai skyrėsi visuose, išskyrus intervalą tarp 3 mėn. ir 6 mėn.

nuo gydymo pradžios (5 lentelė).

5 lentelė. Vidutinės prolaktino koncentracijos kitimas chirurginio gydymo grupėje.

6275,49 7152,62 6300,13 759,24 1094,28 500,27

p 0,0002 0,0003 0,00003 0,121 0,005 0,049

(23)

23 Ankstyvojo vizito metu, 3 mėn. nuo gydymo pradžios, hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 17 iš 49 (34,69%) pacientų; 8 (47,06%) medikamentinio gydymo grupėje ir 9 (52.94%) chirurginio gydymo grupėje. Po 6 mėn. nuo gydymo pradžios hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 16 iš 49 (32,65%):

5 (31,25%) medikamentinio ir 11 (68,75%) chirurginio gydymo grupėje. Paskutinio vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 35 iš 49 (71,43%) pacientų: 13 (37,14%) medikamentinio ir 22 (62,86%) chirurginio gydymo grupėje (2 pav., 3 pav).

2 pav. Hiperprolaktinemijos kontrolės dinamika (%) visoje tiriamųjų grupėje.

Hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumas 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Lyginant abi grupes po 3 mėn. nuo gydymo pradžios p=0,990; po 6 mėn. nuo gydymo pradžios p=0,125. Tačiau paskutiniojo vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė buvo pasiekta 13 (37,14%) pacientų medikamentinio gydymo grupėje ir 22 (62,86%) chirurginio gydymo grupėje. Hiperprolaktinemijos kontrolė buvo statistiškai reikšmingai dažniau pasiekiama chirurginio gydymo grupėje (p=0,030) (3 pav.).

34.69 32.65

71.43

65.31 67.35

28.57

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Po 3mėn. Po 6mėn. Paskutinis vizitas

%

PRL ≥420mU/l arba nežinoma PRL<420mU/l

(24)

24 3 pav. Pasiektos hiperprolaktinemijos kontrolės (PRL<420mU/l) pasiskirstymas tiriamojoje grupėje pagal gydymo metodą.

Paskutinio apsilankymo metu remisijos kriterijus atitiko 13 iš 49 tiriamųjų (26,53%): 3 (23,08%) medikamentinio ir 10 (76,92%) chirurginio gydymo grupėje. Remisija statistiškai reikšmingai dažniau pasiekta chirurginio gydymo grupėje nei medikamentinio (p=0,044), tačiau 16 iš 26 (61,54%) chirurginiu būdu gydytų pacientų po operacijos taikytas medikamentinis gydymas.

Pagal šansų santykį remisija chirurginio gydymo grupėje pasiekta 4,17 karto (PI 95% 3,15-5,52 ) dažniau nei medikamentinio gydymo grupėje, makroadenomų grupėje 1,95 karto (PI 95% 1,48-2,58) dažniau nei mikroadenomų grupėje ir vyrų grupėje 1,86 karto (PI 95% 1,41-2,47) dažniau nei moterų grupėje (6 lentelė).

6 lentelė. Remisijos šansų santykis skirtingose tiriamųjų grupėse.

Lyginamos tiriamųjų grupės ŠS PI ±95% p-dvipusis Chirurginis vs medikamentinis 4,17 3,15-5,52 0,022

Makro vs mikro 1,95 1,48-2,58 0,015

Vyrai vs moterys 1,86 1,41-2,47 0,022

47.06

31.25

37.14 52.94

68.75

62.86

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Po 3mėn. Po 6mėn. Paskutinio vizito metu

%

Medikamentinis Chirurginis

p=0,990 p=0,125 p=0,030

(25)

25 Sąsajos tarp tiriamųjų lyties ir pasirinkto gydymo metodo, lyties ir priešoperacinio bei pooperacinio gydymo DA ar poreikio keisti bromokriptiną kabergolinu nenustatyta. Lytis taip pat neturėjo įtakos hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumui (3 mėn., 6 mėn. nuo gydymo pradžios ir paskutinio apsilankymo metu) ar remisijos dažniui. Nustatyta sąsaja tarp pacientų lyties ir adenomos dydžio. Vyrams buvo statistiškai reikšmingai dažniau nustatoma makroadenoma (≥10mm) nei moterims (p=0,00002) (7 lentelė).

7 lentelė. Adenomos dydžio, gydymo metodo ir efektyvumo sąsajos su tiriamųjų lytimi.

Veiksnys Lytis χ² p

Vyr.

8 (100%)

Mot.

41 (100%)

Adenomos dydis: χ²=17,998 p=0,00002

Mikro (<10mm) 0 (0,00%) 32 (78,05%)

Makro (≥10mm) 8 (100%) 9 (21,95%)

Gydymas DA prieš operaciją: χ²=3,586 p=0,166

Taip 1 (12,50%) 13 (31,71%)

Ne 4 (50,00%) 8 (19,51%)

Medikamentis gydymas 3 (37,50%) 20 (48,78%)

Gydymas DA po operacijos: χ²=4,068 p=0,131

Taip 5 (62,50%) 12 (29,27%)

Ne 0 (0,00%) 9 (21,95%)

Medikamentinis gydymas 3 (37,50%) 20 (48,78%) Hiperprolaktinemijos kontrolė po

3mėn.: χ²=0,396 p=0,529

PRL<420mU/l 2 (25,00%) 15 (36,59%)

PRL≥420mU/l arba nežinomas 6 (75,00%) 26 (63,41%) Hiperprolaktinemijos kontrolė po

6mėn.:

χ²=1,308 p=0,253

PRL<420mU/l 4 (50,00%) 12 (29,27%)

PRL≥420mU/l arba nežinomas 4 (50,00%) 29 (70,73%) Hiperprolaktinemijos kontrolė

paskutinio vizito metu:

χ²=1,210 p=0,271

PRL<420mU/l 7 (87,50%) 28 (68,29%)

PRL≥420mU/l arba nežinomas 1 (12,50%) 13 (31,71%)

Remisija: χ²=0,590 p=0,442

Taip 3 (37,50%) 10 (24,39%)

Ne 5 (62,50%) 31 (75,61%)

BMKR keistas CAB: χ²=2,615 p=0,455

Taip 3 (37,50%) 14 (34,15%)

Ne 3 (37,50%) 13 (31,71%)

Gydymas pradėtas CAB 2 (25,00%) 5 (12,20%)

Tik chirurginis gyd. 0 (0,00%) 9 (21,95%)

(26)

26 Adenomos dydis neturėjo įtakos gydymo metodo pasirinkimui ar hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumui. Adenomos dydis siejosi su pooperacinio medikamentinio gydymo dažniu bei poreikiu keisti vieną DA kitu. Makroprolaktinomos atveju statistiškai reikšmingai dažniau buvo reikalingas pooperacinis gydymas DA (p=0,002), tačiau pacientams su mikroprolaktinoma reikšmingai dažniau (p=0,002) bromokriptinas buvo keičiamas kabergolinu (8 lentelė).

8 lentelė. Tiriamųjų lyties, gydymo metodo ir efektyvumo sąsajos su adenomos dydžiu.

Veiksnys Adenomos dydis χ² p

Mikro (<10mm) 32 (100%)

Makro (≥10mm) 17 (100%)

Gydymas DA prieš operaciją: χ²=1,999 p=0,368

Taip 9 (28,13%) 5 (29,41%)

Ne 6 (18,75%) 6 (35,29%)

Medikamentis gydymas 17 (53,13%) 6 (35,29%)

Gydymas DA po operacijos: χ²=12,291 p=0,002

Taip 6 (18,75%) 11 (64,71%)

Ne 9 (28,13%) 0 (0,00%)

Medikamentis gydymas 17 (53,13%) 6 (35,29%) Hiperprolaktinemijos kontrolė po

3mėn.:

χ²=0,321 p=0,571

PRL<420mU/l 12 (37,50%) 5 (29,41%)

6mėn.:

χ²=0,860 p=0,354

PRL<420mU/l 9 (28,13%) 7 (41,18%)

χ²=3,603 p=0,058

PRL<420mU/l 20 (62,50%) 15 (88,24%)

Remisija: χ²=1,026 p=0,311

Taip 7 (21,88%) 6 (35,29%)

Ne 25 (78,12%) 11 (64,71%)

BMKR keistas CAB: χ²=14,338 p=0,002

Taip 13 (40,63%) 4 (23,53%)

Ne 9 (28,13%) 7 (41,18%)

Gydymas pradėtas CAB 1 (3,13%) 6 (35,29%) Tik chirurginis gyd. 9 (28,13%) 0 (0,00%)

(27)

27 Pasirinktas gydymo metodas nebuvo siejamas su tiriamųjų lytimi. Pasirinkta gydymo taktika neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumui 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios, tačiau paskutinio apsilankymo metu nustatyta, jog chirurginio gydymo grupėje hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta statistiškai reikšmingai dažniau (p=0,030). Šios grupės tiriamieji taip pat statistiškai reikšmingai dažniau atitiko remisijos kriterijus (p=0,044).

Iš 40 dopamino agonistus gavusių pacientų 17 (42,5%) bromokriptinas keistas kabergolinu, 7 (17,5%) gydymas pradėtas nuo kabergolino ir 16 (40%) bromokriptino keisti kabergolinu nereikėjo.

Pasirinktas gydymo metodas siejosi su poreikiu keisti vieną DA kitu. Pacientams, kuriems taikytas medikamentinis gydymas, statistiškai reikšmingai dažniau (p=0,003) bromokriptinas keistas kabergolinu nei pacientams chirurginio gydymo grupėje (9 lentelė).

9 lentelė. Tiriamųjų lyties, adenomos dydžio ir gydymo efektyvumo sąsajos su pasirinktu gydymo metodu.

Veiksnys Gydymo metodas χ² p

Medikamentinis 23 (100%)

Chirurginis 26 (100%)

Lytis: χ²=0,342 p=0,559

Vyr. 3 (13,04%) 5 (19,23%)

Mot. 20 (86,96%) 21 (80,77%)

Adenomos dydis: χ²=1,417 p=0,234

Mikro (<10mm) 17 (73,91%) 15 (57,69%)

Makro (≥10mm) 6 (26,09%) 11 (42,31%)

Hiperprolaktinemijos kontrolė po

3mėn.: χ²=0,001 p=0,990

PRL<420mU/l 8 (34,78%) 9 (34,62%)

6mėn.: χ²=2,348 p=0,125

PRL<420mU/l 5 (21,74%) 11 (42,31%)

χ²=4,720 p=0,030

PRL<420mU/l 13 (56,52%) 22 (84,62%)

Remisija: χ²=4,045 p=0,044

Taip 3 (13,04%) 10 (38,46%)

Ne 20 (86,96%) 16 (61,54%)

BMKR keistas CAB: χ²=14,037 p=0,003

Taip 12 (57,12%) 5 (19,23%)

Ne 6 (26,09%) 10 (38,46%)

Gydymas pradėtas CAB 5 (21,74%) 2 (7,69%) Tik chirurginis gyd. 0 (0,00%) 9 (34,62%)

(28)

28

11. REZULTATŲ APTARIMAS

Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti pacientų, sergančių prolaktinoma, ilgalaikio gydymo rezultatus.

Tyrime dalyvavo 49 pacientai, kuriems 1993 - 2017 m. laikotarpyje nustatyta prolaktinomos diagnozė. 23 (46,94%) pacientams taikytas medikamentinis gydymas, 26 (53,06%) pacientams – chirurginis. Pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo: pradinė prolaktino koncentracija kraujyje >1000mU/l; atmesta antrinė, hipotirozės sukelta hiperprolaktinemija, patvirtinta TTH koncentracija kraujyje (TTH<3mU/l); nustatyta hiperprolaktinemijos priežastis – hipofizės adenoma, patvirtinta MRT tyrimu; paciento stebėjimas ≥ 6 mėn. nuo gydymo pradžios.

Tyrimo eigoje stebėta tiriamųjų prolaktino koncentracijos dinamika, hiperprolaktinemijos kontrolės bei visiškos remisijos pasiekimo dažnis. Prolaktino koncentracija fiksuota diagnozės nustatymo metu, 3 mėn., 6 mėn. nuo gydymo pradžios ir paskutinio apsilankymo metu. Hiperprolaktinemijos kontrolė laikyta sėkminga, jei PRL<420mU/l. Visiška remisija apibrėžta kaip prolaktinemija, išliekanti

<150mU/l ≥ 2 metus ir adenomos dydžio sumažėjimas ≥ 50% gydymo fone. Į remisijos grupę taip pat buvo įtraukti pacientai, atitikę šiuos kriterijus, kuriems medikamentinis gydymas buvo nutrauktas ir prolaktino koncentracija išliko < 420mU/l be medikamentų. Pasiekti rezultatai lyginti medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse. Taip pat vertintos tiriamųjų lyties, adenomos dydžio ir gydymo metodo sąsajos su gydymo efektyvumu ir kitais veiksniais.

Šio tyrimo planas reikšmingai nesiskyrė nuo ankstesnių medicininėje literatūroje pateiktų tyrimų, nagrinėjusių prolaktinomų gydymo rezultatus. Gauti tyrimo rezultatai neprieštarauja anksčiau atliktų mokslinių tyrimų prieitoms išvadoms [16, 33].

Nustatyta, kad vidutinė prolaktino koncentracija nuo pradinės reikšmingai sumažėjo abejose tiriamųjų grupėse, tiek 3 mėn., tiek 6 mėn. nuo gydymo pradžios, tiek paskutinio apsilankymo metu.

Lyginant vidutinės prolaktino koncentracijos dinamiką medikamentinio gydymo grupės viduje stebėta, kad tarp 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios; tarp 3 mėn. ir paskutinio vizito bei tarp 6 mėn. ir paskutinio vizito reikšmingo prolaktino koncentracijos pokyčio nebuvo. Tai galėtų reikšti, kad taikant medikamentinį gydymą DA reikšmingiausias prolaktino koncentracijos sumažėjimas įvyksta per pirmuosius 3 gydymo mėnesius. Taip pat tai galėtų būti susiję su santykiniu vidutinės prolaktino koncentracijos padidėjimu paskutinio tiriamųjų apsilankymo metu. To priežastimi galėtų būti mažėjantis pacientų bendradarbiavimas ilgalaikio medikamentų vartojimo fone.

Chirurginio gydymo grupės viduje taip pat stebėta, kad tarp 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios reikšmingo vidutinės prolaktino koncentracijos sumažėjimo nebuvo. Tačiau vėlesnis prolaktino

(29)

29 koncentracijos mažėjimas buvo reikšmingas tiek intervale tarp 3 mėn. ir paskutinio vizito, tiek intervale tarp 6 mėn. ir paskutinio vizito. Tai galėtų būti susiję su faktu, kad 16 iš 26 (61,54%) chirurginiu būdu gydytų pacientų taikytas pooperacinis gydymas DA, kuris daugumai pradėtas po ankstyvojo apsilankymo, 3 mėn. nuo gydymo pradžios. Kadangi nei medikamentinio, nei chirurginio gydymo grupėje tarp 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios nestebėta reikšmingo vidutinės prolaktino koncentracijos pokyčio, galbūt klinikinėje praktikoje pakaktų PRL koncentraciją tirti tik po 3 mėn. nuo gydymo pradžios.

Ištirta, kad ankstyvojo vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 17 iš 49 (34,69%) pacientų; 8 (47,06%) medikamentinio gydymo grupėje ir 9 (52.94%) chirurginio gydymo grupėje. Po 6 mėn. hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 16 iš 49 (32,65%): 5 (31,25%) medikamentinio ir 11 (68,75%) chirurginio gydymo grupėje. Hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumas 3 mėn. ir 6 mėn. nuo gydymo pradžios medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Hiperprolaktinemijos kontrolė po 3 mėn. mūsų tyrime pasiekta rečiau, lyginant su kitomis studijomis [33].

Tai galėtų būti susiję su griežtesniu šio tyrimo hiperprolaktinemijos kontrolės apibrėžimu (PRL<420mU/l), kiti autoriai nurodo <638,3mIU/l kaip hiperprolaktinemijos kontrolės ribą.

Paskutinio vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 35 iš 49 (71,43%) pacientų: 13 (37,14%) medikamentinio ir 22 (62,86%) chirurginio gydymo grupėje. Hiperprolaktinemijos kontrolė ir remisija statistiškai reikšmingai dažniau pasiekiama chirurginio gydymo grupėje, atitinkamai p=0,030 ir p=0,044, tačiau 16 iš 26 (61,54%) chirurginiu būdu gydytų pacientų po operacijos taikytas medikamentinis gydymas DA. Taigi išeičių sėkmingumas turėtų buti vertinamas kaip kombinuoto gydymo, o ne vien chirurginio gydymo rezultatas. Pasiektos hiperprolaktinemijos kontrolės dažnis paskutinio vizito metu - panašus kaip ir kitų, anksčiau atliktų tyrimų [13, 16, 33].

Andereggen ir bendraautorių 2016 m. atlikto tyrimo tikslas buvo palyginti ilgalaikio, prolaktinoma sergančių moterų, gydymo išeitis pirminio medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse.

Šiame tyrime dalyvavo 107 prolaktinoma sergančios moterys. 36 (34%) taikytas pirminis medikamentinis gydymas, 71 (66%) taikytas pirminis chirurginis gydymas. Tiriamųjų įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo:

dokumentuotas, ilgalaikis pacienčių būklės sekimas (> 12mėn.), prolaktino koncentracija diagnozės nustatymo metu >638,3mU/l (> 30µg/L), MRT vaizdiniu tyrimu nustatyta hipofizės adenoma, be piltuvėlio kompresijos požymių, atmesta pirminės hipotirozės ar medikamentų sukeltos hiperprolaktinemijos galimybė. Tiriamųjų būklė vidutiniškai stebėta 90 mėn. (13 - 408mėn.). Vidutinė prolaktino koncentracija vertinta diagnozės nustatymo metu, ankstyvojo apsilankymo metu (3 mėn. nuo gydymo pradžios) ir paskutinio vizito metu. Hiperprolaktinemija laikyta kontroliuojama, kai PRL ≤ 638,3 mU/l (30µg/L).

(30)

30 Tyrimu nustatyta, kad ankstyvojo apsilankymo metu (3 mėn. nuo gydymo pradžios) prolaktino koncentracijos mediana reikšmingai sumažėjo abejose tiriamųjų grupėse. Nuo 105 µg/L(IQR 84 - 653) iki 20 µg/L(IQR 10 - 38) p<0,001 medikamentinio gydymo grupėje ir nuo 182 µg/L(IQR 89 - 251) iki 13 µg/L (IQR 7 - 38) p<0,001 chirurginio gydymo grupėje. Ankstyvojo vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 61 % visų pacientų: 56 % medikamentinio gydymo grupėje ir 67 % chirurginio gydymo grupėje. Hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumas šiose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,53).

Lyginant prolaktino koncentracijų medianą diagnozės nustatymo metu ir paskutinio vizito metu nustatyta, kad prolaktino koncentracija reikšmingai sumažėjo abejose tiriamųjų grupėse. Nuo 105 µg/L (IQR 84 - 653) iki 14 µg/L (IQR 6 - 25) medikamentinio gydymo grupėje (p<0,001) ir nuo 182 µg/L(IQR 89 - 251) iki 13 µg/L(IQR 8 - 20) chirurginio gydymo grupėje (p<0,001). Paskutinio apsilankymo metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 82 % visų tiriamųjų: 78 % pacientų medikamentinio gydymo grupėje ir 85 % pacientų chiruginio gydymo grupėje. Hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumas šiose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,43). Hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumas nekoreliavo su adenomos dydžiu (p=0,30).

Tyrimo ,,Ilgalaikio sergančiųjų prolaktinoma gydymo rezultatų įvertinimas“ pranašumai.

Sąlyginai nemaža imtis. Tvirti pacientų įtraukimo į tyrimą kriterijai: pradinė prolaktino koncentracija kraujyje >1000mU/l, atmesta antrinė, hipotirozės sukelta hiperprolaktinemija, patvirtinta TTH koncentracija kraujyje (TTH <3mU/l), nustatyta hiperprolaktinemijos priežastis – hipofizės adenoma, parvirtinta magnetinio rezonanso tomografijos tyrimu ir ilgalaikis paciento stebėjimas (≥6mėn. nuo gydymo pradžios). Griežtas hiperprolaktinemijos kontrolės apibrėžimas – PRL koncentracija <420mU/l.

Griežtas remisijos apibrėžimas: prolaktinemija išliekanti <150mU/l ≥ 2 metus ir adenomos dydžio sumažėjimas ≥ 50% gydymo fone, pagal naujausius tyrimus siejamas su žemiausiu prolaktinomos recidyvų dažniu [3, 8, 10, 12]. Į remisijos grupę taip pat buvo įtraukti pacientai, atitikę šiuos kriterijus, kuriems medikamentinis gydymas buvo nutrauktas ir prolaktino koncentracija išliko < 420 mU/l be medikamentų.

Tyrimo trūkumai. Duomenų analizė atlikta retrospektyviai. Analizės metu naudoti tik viename sveikatos priežiūros centre dokumentuoti duomenys. Dėl imties dydžio ribotumo, minimali tiriamųjų sekimo trukmė buvo 6 mėn. vietoje pageidautinų 12 mėn. Lyginta pirminė medikamentinio ir mišri chirurginio gydymo taktikos. Ne visiems chirurginio gydymo grupės pacientams taikytas pirminis chirurginis gydymas. 14 iš 26 (53,85%) pacientų taikytas priešoperacinis gydymas dopamino agonistais, 12 iš 26 (46,15 %) operuoti be ankstesnio medikamentinio gydymo. Tai riboja tiesioginio gydymo metodų

(31)

31 palyginimo galimybes. Paskutinio apsilankymo metu stebėta, jog hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 56,52% tiriamųjų medikamentinio gydymo grupėje ir 84,62% pacientų chirurginio gydymo grupėje.

Remisijos kriterijus atitiko 26,53% tiriamųjų: 13,04% medikamentinio gydymo grupėje ir 38,46%

tiriamųjų chirurginio gydymo grupėje. Hiperprolaktinemijos kontrolė paskutinio apsilankymo metu ir remisija buvo statistiškai reikšmingai dažniau pasiekiama chirurginio gydymo grupėje, atitinkamai p=0,030 ir p=0,044. Tačiau 16 iš 26 (61,54%) chirurginiu būdu gydytų pacientų po operacijos taikytas medikamentinis gydymas DA. Taigi išeičių sėkmingumas turėtų būti vertinamas kaip kombinuoto gydymo, o ne vien chirurginio gydymo rezultatas. Medikamentinio gydymo grupėje adenomos ląstelių potipis nėra patvirtintas imunochistochemiškai, dėl to išlieka teorinė galimybė, kad gydoma adenoma nėra prolaktinoma.

Šiuo metu tyrimų, tiesiogiai lyginančių medikamentinį ir chirurginį prolaktinomų gydymą, atlikta nedaug, o gauti rezultatai prieštaringi, todėl perspektyvus daugiacentris didelių imčių ilgalaikio stebėjimo tyrimas suteiktų svarbios informacijos apie prolaktinomos gydymo išeitis ir gydymo metodų efektyvumą.

(32)

32

12. IŠVADOS

1. Prolaktino koncentracija prolaktinomų gydymo eigoje reikšmingai sumažėjo visuose sekimo taškuose, abejose tiriamųjų grupėse, lyginant su buvusia diagnozės nustatymo metu. Medikamentinio gydymo grupėje didžiausias vidutinės prolaktino koncentracijos mažėjimas stebėtas pirmaisias 3 mėn. nuo gydymo pradžios.

2. Po pirmų trijų gydymo mėnesių hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 34,69 % visų pacientų. Po 6 mėn. nuo gydymo pradžios kontrolė pasiekta 32,65 % pacientų. Hiperprolaktinemijos kontrolės sėkmingumas medikamentinio ir chirurginio gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė. Paskutinio vizito metu hiperprolaktinemijos kontrolė pasiekta 71,43 % tiriamųjų, reikšmingai dažniau ji pasiekta taikant chirurginį gydymo metodą (p=0,030).

3. Paskutinio apsilankymo metu remisijos kriterijus atitiko 26,53 % visų tiriamųjų. Remisija statistiškai reikšmingai dažniau pasiekta chirurginio gydymo grupėje (p=0,044). Pagal šansų santykį remisija chirurginio gydymo grupėje pasiekta 4,17 karto dažniau nei medikamentinio, makroadenomų grupėje 1,95 karto dažniau nei mikroadenomų grupėje (p>0,05), ir vyrų grupėje 1,86 karto dažniau nei moterų grupėje (p>0,05).

4. a) Statistiškai reikšmingai dažniau makroadenoma buvo nustatyta vyrams nei moterims (p=0,00002).

b) Makroprolaktinomos atveju statistiškai reikšmingai dažniau buvo reikalingas pooperacinis gydymas DA (p=0,002), tačiau pacientams su mikroprolaktinoma reikšmingai dažniau (p=0,002) bromokriptinas buvo keičiamas kabergolinu.

c) Nustatyta sąsaja tarp pasirinkto gydymo metodo ir poreikio keisti vieną DA kitu. Pacientams, kuriems taikytas tik medikamentinis gydymas, statistiškai reikšmingai dažniau (p=0,003) bromokriptinas keistas kabergolinu negu pacientams chirurginio gydymo grupėje.

(33)

33

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Duncan PJ, Shipston MJ. BK Channels and the Control of the Pituitary [Internet]. 1st ed. Vol. 128, Big on Bk: Current Insights into the Function of Large Conductance Voltage- and Ca2+- Activated K+ Channels at the Molecular, Cellular and Systemic Levels. Elsevier Inc.; 2016. 343-368 p.

Available from: http://dx.doi.org/10.1016/bs.irn.2016.03.004

2. Costanzo LS, Blvd JFK. FIFTH EDITION Linda S. Costanzo, PhD. 2014.

3. Teixeira M, Souteiro P, Carvalho D. Prolactinoma management: predictors of remission and recurrence after dopamine agonists withdrawal. Pituitary. 2017;20(4):464–70.

4. Almalki MH, Alzahrani S, Alshahrani F, Alsherbeni S, Almoharib O, Aljohani N, et al. Managing prolactinomas during pregnancy. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6(MAY):1–5.

5. Araujo B, Belo S, Carvalho D. Pregnancy and Tumor Outcomes in Women with Prolactinoma Prolactinoma and Pregnancy: Outcomes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2017;

6. Arafah BM, Nasrallah MP. Pituitary tumors: Pathophysiology, clinical manifestations and management. Endocr Relat Cancer. 2001;8(4):287–305.

7. Neggers SJCMM, van der Lely AJ. Medical approach to pituitary tumors [Internet]. 1st ed. Vol.

124, Handbook of Clinical Neurology. Elsevier B.V.; 2014. 303-316 p. Available from:

http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-444-59602-4.00020-4

8. Ji MJ, Kim JH, Lee JH, Lee JH, Kim YH, Paek SH, et al. Best candidates for dopamine agonist withdrawal in patients with prolactinomas. Pituitary. 2017;20(5):1–7.

9. Duan L, Yan H, Huang M, Zhang Y, Gu F. An Economic Analysis of Bromocriptine Versus Trans- Sphenoidal Surgery for the Treatment of Prolactinoma. J Craniofac Surg [Internet].

2017;28(4):1046–51. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28145933 10. Hu J, Zheng X, Zhang W, Yang H. Current drug withdrawal strategy in prolactinoma patients

treated with cabergoline: a systematic review and meta-analysis. Pituitary [Internet].

2015;18(5):745–51. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s11102-014-0617-2

11. Langlois F, McCartney S, Fleseriu M. Recent Progress in the Medical Therapy of Pituitary Tumors.

Endocrinol Metab (Seoul, Korea) [Internet]. 2017;32(2):162–70. Available from:

(34)

34 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28685507%0Ahttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerend er.fcgi?artid=PMC5503860

12. Dogansen SC, Selcukbiricik OS, Tanrikulu S, Yarman S. Withdrawal of dopamine agonist therapy in prolactinomas: In which patients and when? Pituitary. 2016;19(3):303–10.

13. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA, Hazem A, Prasad C, Gathaiya NW, et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev [Internet]. 2012;1(1):33.

Available from: http://systematicreviewsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/2046-4053-1- 33

14. Tirosh A, Shimon I. Current approach to treatments for Prolactinomas. Minerva Endocrinol.

2016;41(3):316–23.

15. Hewedy MA, Abdelwahab OM, Hamed H. Original Article Role of Surgery in Treating Prolactinoma. 2015;30(4):241–6.

16. Qu X, Wang M, Wang G, Han T, Mou C, Han L, et al. Surgical outcomes and prognostic factors of transsphenoidal surgery for prolactinoma in men: A single-center experience with 87 consecutive cases. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):499–504.

17. Sylvia S. Asa M.D. PD. Pituitary Histopathology in Man: Normal and Abnormal. Pituit Histopathol Man Norm Abnorm. 2007;

18. Costanzo LS, Blvd JFK. FIFTH EDITION Linda S. Costanzo, PhD. In 2014.

19. Lake MG, Krook LS, Cruz S V. Pituitary adenomas: An overview. Am Fam Physician.

2013;88(5):319–27.

20. Cuny T, Barlier A, Feelders R, Weryha G, Hofland LJ, Ferone D, et al. Medical therapies in pituitary adenomas: Current rationale for the use and future perspectives. Ann Endocrinol (Paris) [Internet]. 2015;76(1):43–58. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.10.002 21. Chen AX, Burt MG, Adelaide S. Hyperprolactinaemia. 2017;40(6):220–4.

22. Glezer A, Bronstein MD. Prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(1):71–8.

23. Cocks Eschler D, Javanmard P, Cox K, Geer EB. Prolactinoma through the female life cycle.

Endocrine [Internet]. 2018;59(1):16–29. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s12020-017-