1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
AKIŲ LIGŲ KLINIKA
JUSTĖ BAKŠANSKAITĖ
GREIVSO OFTALMOPATIJOS RIZIKOS VEIKSNIŲ ĮVERTINIMAS Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis mokslinis darbas
Mokslinė vadovė:
Prof. Jūratė Jankauskienė
KAUNAS 2019
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY... 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŢVALGA ... 10
9.1 Greivso liga, Greivso oftalmopatija, epidemiologija ... 10
9.2 Greivso oftalmopatijos patogenezė ... 11
9.3 Greivso oftalmopatijos klinikiniai poţymiai ... 12
9.4 Greivso oftalmopatija ir nemodifikuojami (genetiniai) veiksniai ... 13
9.4.1 Lytis ir amţius ... 13
9.4.2 Rasė ... 13
9.4.3 Genai ... 14
9.4.4 Hormonai ... 15
9.5 Greivso oftalmopatija ir modifikuojami (aplinkos) veiksniai ... 16
9.5.1 Rūkymas ... 16
9.5.2 Terapija ... 17
9.5.3 Cholesterolis ... 17
9.5.4 Socialinė padėtis ... 18
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 19
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 21
12. IŠVADOS ... 28
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS………... 29
3
1. SANTRAUKA
Autorė: Justė Bakšanskaitė
Darbo pavadinimas: Greivso oftalmopatijos rizikos veiksnių įvertinimas Tyrimo tikslas: Įvertinti sergančiųjų Greivso oftalmopatija rizikos veiksnius
Uţdaviniai: Išsiaiškinti tiriamųjų amţių, lytį, ligos trukmę, ligos pasireiškimą pirmos/antros kartos giminaičiams, rūkymą bei stresą kasdienybėje. Įvertinti tiriamųjų ligos duomenis - nusiskundimus, egzoftalmometrijos parametrus, regėjimo aštrumą. Įvertinti rizikos veiksnių įtaką Greivso oftalmopatijos pasireiškimui – regos aštrumo bei egzoftalmometrijos parametrams.
Metodai: 2018 metais anoniminės anketinės apklausos būdu buvo ištirti 102 suaugę pacientai, sergantys Greivso oftalmopatija (GO). Jiems buvo pateikti klausimai, atsiţvelgiant į aktualiausius rizikos veiksnius, pateiktus pasaulinėje ir lietuviškoje literatūroje. Taip pat buvo atliktas išverstakumo tyrimas Hertelio egzoftalmometru bei Sneleno lentele nustatytas regos aštrumas. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Excel 2016 ir SPSS 17.0 programas.
Tyrimo rezultatai: Iš 102 pacientų, sergančių GO, moterų buvo 5,38 karto daugiau nei vyrų. Tiriamųjų amţiaus vidurkis 52 metai (± 12,715). 31 pacientas (30,40%) teigia, kad jų artimieji serga/yra sirgę GO. 71 pacientų (69,60%) artimieji neserga GO arba jie to neţino (p<0,0001). 70 pacientų (68,60%) teigia, jog jie patiria kasdienį stresą, 32 pacientai (31,40%) nurodė daug streso nepatiriantys (p<0,0001). 38 pacientai (37,30%) rūko, o 64 GO sergantys apklaustieji (62,70%) teigia nerūkantys (p=0,01). Daţniausi nusiskundimai – išverstakumas (64,70%) bei sutrikęs regėjimas (61,76%), rečiausias – dvejinimasis (28,40%). Rūkančių pacientų regos aštrumas yra blogesnis nei nerūkančių (p<0,05). Egzoftalmometrijos parametrai yra didesni tarp rūkančių nei nerūkančių pacientų (atitinkamai 18,80 mm (± 1,67) ir 17,96 mm (± 2,35) dešinėje akyje bei 19,18 mm (± 1,81) ir 18,16 mm (± 2,04) kairėje akyje) ir kurių artimieji taip pat yra sirgę/serga GO (atitinkamai 19,05 mm (± 2,50) ir 17,94 mm (± 1,90) dešinėje akyje bei 19,16 mm (± 2,06) ir 18,26 mm (± 1,94) kairėje akyje) (p<0,05).
Išvados: Daţniausiai Greivso oftalmopatija išsivysto vidutinio amţiaus hipertiroze sergančioms moterims, linkusioms patirti kasdienį stresą. Labiausiai varginantys akių simptomai yra išverstakumas bei sutrikęs regėjimas. Rūkantiems ir paveldimumo riziką turintiems pacientams yra statistiškai reikšmingai blogesni egzoftalmometrijos parametrai.
Rūkančių pacientų rega yra statistiškai reikšmingai blogesnė nei nerūkančių pacientų.
4
2. SUMMARY
Author: Justė Bakšanskaitė
Title: Assessment of risk factors of Graves’ ophthalmopathy
Aim: To evaluate the risk factors of patients with Graves’ ophthalmopathy
Objectives: To evaluate subjects' age, sex, duration of illness, manifestation of the Graves’ opthalmopathy (GO) in relatives of first/second generation and identify smoking and stress in everyday life. To identify the most common symptoms, parameters of exophthalmometry and visual acuity. To evaluate the risk factors' influence on the parameters of exophthalmometry and vision.
Methods: In 2018, 102 adult subjects with GO were examined by anonymous questionnaire survey. They were asked questions about the most relevant risk factors presented in the global and Lithuanian literature. Exophthalmometry was tested with Hertel exophthalmometer and visual acuity was checked with Snellen chart. Statistical data analysis was performed using Microsoft Excel 2016 and SPSS 17.0 programs.
Results: Out of the 102 subjects with GO, there were 5.38 times more women than men. The subjects' mean age was 52 years (± 12,715). 31 (30,40%) claim that their relatives also have a GO. 71 (69,60%) deny having any GO history in their families or they are not aware of it (p<0,0001). 70 (68,60%) experience daily stress, 32 (31,40%) report not having
stress (p<0,0001). 38 (37,30%) smoke and 64 (62,70%) report to be non-smokers (p=0,01). The most frequent complaints were proptosis (64,70%) and visual impairment
(61,76%). The rarest - double vision (28,40%). The visual acuity of smoking patients is worse than that of non-smokers (p<0,05). Exophthalmometry parameters are worse among smokers than non-smokers (respectively 18,80 mm (± 1,67) and 17,96 mm (± 2,35) in the right eye and 19,18 mm (1,81) and 18,16 mm (± 2,04) in the left eye) and whose relatives are also sick (respectively 19,05 mm (± 2,50) and 17,94 mm (± 1,90) in the right eye and 19,16 mm (± 2,06) and 18,26 mm (± 1,94) in the left eye) (p<0,05).
Conclusions: Most commonly, Graves’ ophthalmopathy develops in middle aged women with hyperthyroidism who tend to experience daily stress. The most troublesome eye symptoms are proptosis and visual impairment. Smokers and patients at risk of heredity have statistically significantly worse exophthalmometry parameters. The vision of smoking patients is statistically significantly worse than that of non-smokers.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Rengiant darbą interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimas gautas iš Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos Centro 2018- 11-06, Nr. BEC-MF-50.
6
5. SANTRUMPOS
Anti-Tg – antikūnai prieš tiroglobuliną
Anti-TPO – antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę E – Egzoftalmometrijos duomenų vidurkis
GL – Greivso liga
GO – Greivso oftalmopatija n – tiriamųjų skaičius
OD – (lot. oculus dexter) dešinioji akis OS – (lot. oculus sinister) kairioji akis p – statistinis reikšmingumas
SN – standartinis nuokrypis
SPSS – (angl. Statistical Package for Social Sciences) T3 – trijodtironinas
T4 – tiroksinas
TTH – tirotropinis hormonas (tirotropinas) TTHR – tirotropinio hormono receptorius
TTHR Ak – antikūnai prieš tirotropinio hormono receptorius χ2 – chi kvadrato kriterijus
V (Visus) - regėjimo aštrumas
7
6. SĄVOKOS
Egzoftalmas – Akių išverstakumas.
Ekstratiroidinė išraiška – Toliau uţ skydliaukės ribų, kituose organuose, audiniuose atsirandantys pakitimai.
Keratopatija – neuţdegiminis ragenos paţeidimas, disfunkcija ar liga.
Retrakcija – [lot. retractio), susitraukimas, sumaţėjimas, susiraukšlėjimas, atsitraukimas.
Strabizmas – [gr. strabos - ţvairas], ţvairumas.
Tirotoksikozė (hipertiroidizmas, hipertirozė) – Būklė, kai skydliaukė gamina per didelį kiekį hormonų, (trijodtironino – T3 ir tiroksino – T4), skatinančių medţiagų apykaitą, nors pati gali būti ir nepadidėjusi.
8
7. ĮVADAS
Greivso oftalmopatija – tai autoimuninė akiduobės liga, sukelianti akių raumenų, akiduobės jungiamojo ir riebalinio audinių uţdegiminius pokyčius [1, 2]. Tai yra daţniausia ekstratiroidinė Greivso ligos išraiška [3]. Tiksli Greivso oftalmopatijos etiologija nėra ţinoma, tačiau įvertinus daugybės tyrimų rezultatus, buvo suformuluota Greivso oftalmopatijos išsivystymo rizikos veiksnių hipotezė [4, 5, 6, 7]. Rizikos veiksniai nustatomi įvairiais moksliniais tyrimais: epidemiologiniais, fiziniais, laboratoriniais, genetiniais. Jie gali rodyti ţmogaus paveldimuosius, gyvensenos, biocheminius, fiziologinius ypatumus [8]. Kai kuriuos jų galima valdyti, jie yra modifikuojami – pavyzdţiui, stresas, rūkymas [3, 6, 9]. Tačiau yra rizikos veiksnių, kurių negalime modifikuoti – tai amţius (liga daţniausiai pasireiškia vyresniems nei 40 m. ţmonėms) [1, 10], taip pat lytis – moterys Greivso oftalmopatija serga daţniau nei vyrai [1]. Be to, rizika labai padidėja ţmogui sergant skydliaukės liga [6, 11].
Genetika ir paveldimumas – dar vienas nemodifikuojamas rizikos veiksnys [12]. Stebimas didesnis Greivso oftalmopatijos atvejų skaičius tarp ţmonių, kurių artimi giminės (tėvai, broliai, seserys) taip pat sirgo šia liga. Dėl to labai svarbus šeiminės anamnezės surinkimas – genetika yra vienas svarbiausių rizikos veiksnių jaunesnio amţiaus pacientams [13, 14 ].
Greivso oftalmopatijos atsiradimo prieţastys įvairios, iki šiol duomenų apie rizikos veiksnius Greivso oftalmopatijai išsivystyti ir jų poveikį ligai nei Lietuvos, nei uţsienio mokslinėje literatūroje nėra pakankamai. Dėl to būtina išsiaiškinti visus rizikos veiksnius. Kuo jų nustatoma daugiau, tuo didesnė galimybė sustabdyti ligos progresavimą, kadangi jie tarpusavyje susiję ir stiprina vienas kito poveikį [7, 12, 15, 16]. Dėl to mūsų darbo tikslas ir praktinė reikšmė – pateikus klausimynus ir ištyrus pacientus išsiaiškinti apie sergančiųjų Greivso oftalmopatija lytį, amţių, ligos trukmę, paveldimumą, kasdienį stresą bei rūkymą.
Įvertinti, kaip šie rizikos veiksniai daro įtaką Greivso oftalmopatijos pasireiškimui – regos aštrumui bei egzoftalmometrijos parametrams.
9
8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti sergančiųjų Greivso oftalmopatija rizikos veiksnius.
Uţdaviniai:
1. Išsiaiškinti tiriamųjų amţių, lytį, paveldimumą, kasdienį stresą bei rūkymą.
2. Įvertinti tiriamųjų ligos duomenis – ligos trukmę, nusiskundimus, egzoftalmometrijos parametrus bei regos aštrumą.
3. Įvertinti rizikos veiksnių įtaką Greivso ligos pasireiškimui – regos aštrumui ir egzoftalmometrijos parametrams.
10
9. LITERATŪROS APŢVALGA
9.1 Greivso liga, Greivso oftalmopatija, epidemiologija
Autoimuninė skydliaukės liga yra labiausiai paplitęs organui-specifinis autoimuninis sutrikimas, kuriuo serga 5 – 10% Vakarų šalių populiacijos [4].
Greivso liga (GL) yra autoimuninis sutrikimas, daţniausiai paţeidţiantis skydliaukę ir pasireiškiantis hipertiroze. Ši liga gali pakenkti ir uţ akies esantį jungiamąjį audinį (literatūros duomenimis apie 50% atvejų) bei odą (blauzdų poodinį audinį, retais atvejais dilbių ar pečių sritis) [17, 18]. GL yra pati daţniausia hipertirozės prieţastis. Hipertiroze serga 1,2% ţmonių Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV), o pasaulyje – 0,4-2%. Maţdaug 80% jų serga GL [19].
Greivso oftalmopatija (GO) yra autoimuninė liga, paţeidţianti akiduobės jungiamąjį, riebalinį audinius, akių vokus ir raumenis. Šie uţdegiminiai pokyčiai gali sukelti akių riebalinių struktūrų paburkimą, išverstakumą, ţvairumą ar, netgi, optinę neuropatiją [20].
Lietuvoje Daukšienės ir kitų atliktas tyrimas nurodo, jog GL susirgimo pikas yra penktąjį gyvenimo dešimtmetį. Taip pat buvo pastebėta, kad moterys keturis kartus daţniau yra linkusios sirgti GL. Lietuvos duomenimis, vidutinis sergančių moterų amţius yra maţesnis nei vyrų (41,4 m. ir 46,5 m. atitinkamai (p=0,022)). Šio tyrimo metu buvo nustatyta, kad 46%
GL sergančių pacientų turėjo GO [21].
Diagnozuojant GO net 80 – 90% pacientų serga hipertiroze, tačiau kartais GO pasireiškia ir esant eutirozinei ar hipotirozinei būklei [1]. Pizoje (Italija) GO ir hipertirozė buvo nustatyta 91,4% pacientų [22]. Kiti atlikti tyrimai rodo panašius duomenis: 90% sergančių GO, taip pat turėjo ir hipertirozę, 5,8% turėjo eutirozę, o 3,3% sirgo Hashimoto tiroiditu [23].
Olmsted atlikto tyrimo metu nustatyta, kad GO serga 3 / 100000 vyrų ir 16 / 100000 moterų, apskaičiuotas apytikslis paplitimas - 0.25% [10]. Europoje [24], JAV [25] ir Indijoje [26] daryti tyrimai rodo panašų paplitimą (0,1 – 0,3%).
Pasaulinėje literatūroje nurodyta, jog vyrams GO įprastai pasireiškia 5 metais vėliau nei moterims. Be to, ši liga turi du susirgimo pikus – moterys daţniausiai suserga būdamos 40 – 44 m. bei 60 – 64 m., o vyrai – sulaukę 45 – 49 m. bei 65 – 69 m. [10]. Moterys serga 2 – 5 kartus daţniau nei vyrai [11].
Nors daţniausiai GO diagnozuojama kartu su hipertiroze, tačiau būna atvejų, kai su akimis susiję simptomai pasireiškia anksčiau nei skydliaukės hormonų sutrikimai. Olandijoje buvo ištirti 125 pacientai, iš kurių 79% turėjo tiek GL, tiek GO, 37% pirmiausia buvo nustatyta
11 GO, iš kurių 70% metų eigoje susirgo hipertiroze. 23% pacientų buvo diagnozuota GL ir tik po metų 70% susirgo GO [27].
9.2 Greivso oftalmopatijos patogenezė
Greivso liga yra sisteminis autoimuninis procesas, paţeidţiantis skydliaukę, akiduobę ir blauzdų odą. Stimuliuojantys autoantikūniai prieš tirotropinio hormono receptorius (TTHR- Ak) lemia skydliaukės patologinį padidėjimą bei funkcijos suaktyvėjimą. Ši liga diagnozuojama remiantis klinikiniais simptomais ir laboratoriniais tyrimų duomenimis, kurie rodo ţemą tirotropinio hormono (TTH) koncentraciją serume ir randant skydliaukės autoantikūnių – jie yra 99,8% jautrūs ir 99,6% specifiški Greivso ligai. Kadangi neretai hipertirozė yra diagnozuojama kartu su GO, daroma prielaida, jog šios dvi autoimuninės ligos gali turėti tuos pačius patofiziologinius mechanizmus. Buvo nustatyta, kad TTHR yra ne tik skydliaukėje, bet ir akiduobės fibroblastuose. Tai leido prieiti išvadą, kad tiek skydliaukės folikulai, tiek akiduobės fibroblastai yra stimuliuojami to paties TTHR autoantigeno. Vykstant ląsteliniam ir humoraliniam imuniniam atsakui, išskiriami uţdegiminiai citokinai bei chemokinai, dėl to suaktyvėja hialuroninės rūgšties produkcija, vyksta adipogenezė. Šis jungiamojo audinio uţdegiminis pokytis lemia akies raumenų išsiplėtimą bei akiduobės riebalinio audinio sustorėjimą. Be to, literatūroje yra rašoma, jog antikūniai prieš insulino augimo veiksnių receptorius (IGF-1R) yra taip pat reikšmingi ekstratiroidinėms Greivso ligoms išraiškoms atsirasti. Buvo pastebėta, kad GO metu akiduobės fibroblastai ekspresuoja padidėjusį skaičių IGF-1R. Tai vėlgi lemia citokinų išskyrimą, be to IGF-1 receptoriai sustiprina TTHR autoantikūnio veiklą ir taip dar labiau skatina uţdegiminį procesą. Šie naujai atlikti tyrimai gali padėti kurti naujas gydymo strategijas, orientuotas specifiškai uţkirsti kelią GO patogenezei [6, 19, 28, 29, 30, 31].
GO patogenezė yra apibendrinama taip:
1. Akies minkštųjų audinių uţdegimas
2. Akies fibroblastų išskiriamų glikozaminoglikanų per didelė gamyba 3. Riebalinio audinio hiperplazija.
Dėl polianijoninio krūvio ir labai didelio tarpląstelinės terpės osmotinio slėgio, ši terpė yra hidrofilinė ir tai skatina kauptis vandenį. Daţniausiai GO turi tik vieną uţdegimininį
12 (aktyvųjų) etapą, po kurio seka ramusis tarpsnis (inaktyvi fazė). Šis ramusis etapas – tai ilgai trunkanti raumenų edema su padidėjusia kolageno gamyba, kuri galiausiai pasireiškia akies raumenų atrofija, fibroze, skleroze, išsivysto restriktyvus ţvairumas [32].
9.3 Greivso oftalmopatijos klinikiniai poţymiai
Pacientai, sergantys GO, pradeda skųstis ligos simptomais padidėjus akiduobės tūriui, kurio metu yra sutrikdytas veninis nutekėjimas bei iš akiduobės stumiamas akies obuolys [28].
LSMU Akių ligų skyriuje buvo atliktas 16 vaikų, 14 paauglių ir 49 suaugusių, sergančių GL, mokslinis tyrimas. Rezultatai rodo, jog GL turi įtakos regėjimo aštrumui, refrakcijai ir akių proptozei atsirasti [33].
Be to, kitas Lietuvoje darytas tyrimas nurodo, jog GL trukmė yra ilgesnė pacientams, kurie turėjo GO, nei tie, kurie GO neturėjo (p<0,001). Negana to, pirma ligos remisija buvo ilgesnė tiems pacientams, kurie nesirgo GO (p<0,001). Buvo nustatyta, kad 72,3% pacientų, sergančių GO, skundėsi viršutinio voko retrakcija, 66,7% turėjo proptozę, o minkštojo jungiamojo audinio paţeidimus turėjo 27,8 – 38,9% pacientų. Studija taip pat nurodė, jog vaikai su GO turi didesnę tikimybę sirgti sunkia autoimuninio tiroidito forma [34].
Nespecifiniai GO nusiskundimai, tokie kaip šviesos baimė, svetimkūnio pojūtis akyje, vargina esant lengvai oftalmopatijos formai. Vidutinės ir sunkios formos GO daţniausiai pasireiškia dvejinimusi, ašarojimu, regėjimo sutrikimu bei skausmu.
JAV Stein ir kitų atlikta analizė skelbia, jog iš 8404 naujai GL diagnozuotų pacientų, 740 (8,8%) pacientams vėlesnio tyrimo metu išsivystė oftalmopatija [28, 35].
Korėjoje darytame tyrime paskelbta, jog eutiroidine GO sergančius pacientus vargina lengvesnė ir ne tokia aktyvi oftalmopatijos forma. Taip pat jie linkę turėti vienpusį akių paţeidimą, o TTHR-Ak kiekis yra ţemesnis nei pacientų, sergančių hipertirotine GO forma [36].
Praktikoje naudojami Greivso oftalmopatijai būdingi simptomai:
1. Grefės simptomas: nukreipus ţvilgsnį ţemyn, viršutinis vokas atsilieka, tarp jo ir rainelės matoma balta odenos juostelė.
2. Stellwago simptomas – suretėjęs mirkčiojimas.
13 3. Dalrymplio-Basedowo simptomas – būdingas išsiplėtęs vokų plyšys: virš ir po rainele matomos odenos juostelės.
4. Möbiuso simptomas – akių konvergencijos sutrikimas: akys nėra pajėgios sukoncentruoti ţvilgsnio į artimą objektą (pvz., nosį) [28].
9.4 Greivso oftalmopatija ir nemodifikuojami (genetiniai) veiksniai
GO, kaip ir GL, yra klinikinės išraiškos, atsirandančios dėl autoimuninės reakcijos prieš tą patį autoantigeną – TTHR. Nors tiksli GO etiologija nėra ţinoma, tačiau yra nustatyta, jog aplinkos, genetiniai ir imunininiai veiksniai yra svarbūs įvairiems GO klinikiniams poţymiams atsirasti [19].
9.4.1 Lytis ir amţius
GO yra daţniausiai diagnozuojama moterims, tačiau vyrai yra labiau linkę sirgti sunkia šios ligos forma [37]. Jarušaitienės atliktame jaunų ţmonių (5 - 29m) tyrime rašoma, jog Jaunatvine GO ir GL (be klinikinių oftalmopatijos poţymių) daţniau sirgo moterys, o sergančiųjų pacientų amţius tarp grupių reikšmingai nesiskyrė [28].
Multicentrinis su skydliauke susijusios oftalmopatijos tyrimas Australijoje nurodė, jog amţius yra reikšmingas GO išsivystyti. Buvo apskaičiuota, kad sergant GL rizika susirgti GO su kiekvienu amţiaus dešimtmečiu padidėja 17% (p=0,002). Taip pat rizika priklauso ir nuo GL trukmės – kiekvienais metais tikimybė susirgti GO padidėja 7% (p<0,001). Šioje studijoje taip pat buvo aprašyta, jog vyresnis amţius ir aktyvi GO lemia optinės neuropatijos išsivystymą [38].
9.4.2 Rasė
Yra įvairių nuomonių apie rasės įtaką GO atsiradimui sergantiems GL. 1992m. atlikta studija nurodo, kad europiečiai GO serga daţniau nei Pietų Azijos piliečiai [39]. Kiti tyrimai neatrado skirtumų tarp šių etninių grupių [40]. Rašoma, kad Azijos piliečiai, sergantys GL, turi
14 panašų GO paplitimą (34,7%), kaip ir kaukaziečiai. Jiems taip pat rūkymas padidina riziką susirgti šia liga. Lim ir kt. ištyrė, kad daţniausias akių simptomas yra išverstakumas. Apatinio voko retrakcija pasireiškė 60% atvejų. Jų nuomone, Kinijoje, Malaizijoje ir Indijoje ţmonėms, sergantiems GL, apatinio voko retrakcija turėtų būti diagnostinis GO kriterijus [41].
Buvo manoma, kad indai turi maţesnį GO paplitimą nei europiečiai. Reddy ištyrė 235 naujai GL diagnozuotus šiaurės Indijos pacientus. GO buvo rasta 65 pacientams (paplitimas 28%). Paplitimas buvo panašus tarp vyrų (28%) ir moterų (27%). 83% pacientų turėjo lengvą GO formą, vidutinio sunkumo – 15%, o sunkią GO išraišką turėjo 2% pacientų. Tik du pacientai (3%) turėjo kliniškai aktyvią oftalmopatiją. Taigi, šis tyrimas leidţia manyti, kad šiaurės Indijoje GO paplitimas yra panašus į europiečių, tačiau kliniškai aktyvi ar sunki oftalmopatija yra nebūdinga [42].
9.4.3 Genai
Literatūroje rašoma, jog GL yra autoimuninis sutrikimas, sąlygotas daugybės genų, tokių kaip Branduolio veiksnys-κB (angl. Nuclear Factor-κB (NF-κB)), Branduolio veiksnio-κB inhibitorius (angl. Nuclear Factor-κB Inhibitor (NF-κBIA)), Poli (ADP-ribozė) polimerazė-1 (PARP-1), taip pat citokinų – Interleukino-1 β (IL-1β), Interleukino-6 (IL-6) ir auglio nekrozės veiksnio-α (TNF-α) (angl. Tumor necrosis factor) poveikio. Buvo atlikta 120 pacientų, sergančių GO ir GL, analizė, kurioje aprašytas ryšys tarp GL ir GO. Pacientai, turintys GG genotipą, ir G alelio, atsakingo uţ PARP-1 G1672A polimorfizmą, nešiotojai turi riziką sirgti GL. GA genotipas, manoma, saugo nuo šios ligos (p=0,0007). PARP-1 C410T polimorfizmas sietinas su GO ir padidina riziką susirgti 1,7 karto (p=0,004). Kitas rastas rizikos veiksnys GO išsivystyti buvo del/ins of NFkB1 geno polimorfizmas, kuris didina tikimybę susirgti 39%
(p=0,032). GL pacientų citokinų kiekis taip pat buvo padidėjęs, bet nebuvo rasta jokio sąryšio tarp citokinų kiekio ir GO išsivystymo [43].
Planck ir kitų tyrime buvo rasta, kad GO pacientų akiduobės riebalinis audinys ekspresuoja didesnį kiekį su adipocitais susijusių skubių ankstyvųjų genų (angl. Immediate early genes IEGs) nei sveikų pacientų. Buvo norima išsiaiškinti, ar rūkančių ir sergančių GO pacientų akiduobės riebalinis audinys ir išskiriami genai skiriasi nuo sergančių GO, bet nerūkančių pacientų. Rezultatai rodo, kad rūkančių pacientų riebalinis audinys išskiria
15 daugiau IEGs, IL-6, IL-1B, kurie lemia adipogenezę ir uţdegimą. Šis IEGs radimas gali padėti kuriant naujas gydymo taktikas [44].
Jurecka ir kiti atliko 359 pacientų, sergančių GO, genetinę analizę. Yra ţinoma, kad TTHR, HLA-DRB1, CTLA4 IR PTPN22 genai turi įtakos GL išsivystyti. Buvo rasta, kad rs179247 TTHR polimorfizmas yra būdingas tik jauniems (GO diagnozės metu < 30 metų amţiaus) pacientams, turintiems GO. Nesergantys GO jauni pacientai statistiškai daţniau turėjo A alelį, o sergantys GO pacientai daţniau turėjo AG arba GG genotipus. Šie skirtumai nebuvo rasti tiriant vyresnius pacientus [45].
9.4.4 Hormonai
Anti-TPO ir TTHR-Ak: Pacientai su ţema skydliaukės peroksidazės antikūnių koncentracija (anti-TPO) ir padidėjusiu TTH-receptorių autoantikūnių (TTHR-Ak) titru GL diagnozavimo metu turi padidėjusią riziką GO išsivystyti. Malmo, Švedijoje buvo atliktas 399 GL sergančiųjų retrospektyvi analizė. TTHR-Ak koncentracija buvo daugiau nei 6,3 IU/l, turėjusių GO tiek GL diagnozės nustatymo (p=0,001), tiek vėlesnių tyrimų metu (p=0,0001).
87% pacientų, kuriems vėlesnių tyrimų metu išsivystė GO, turėjo TTHR-Ak daugiau nei 6.3 IU/l ir/arba anti-TPO ţemesnį nei 20 kIU/l [46]. Steino ir kitų tyrime teigiama, kad iš 8404 pacientų su GL, 536 buvo nustatytas TTHR-Ak. 275 iš jų (51,3%) buvo rastas neišmatuojamas TTHR-Ak kiekis, iš kurių 7,3% susirgo ofalmopatija. 261 pacientams (48,7%) TTHR-Ak kiekis buvo didesnis nei 130%, iš kurių 18,2% išsivystė GO (p<0,001) [35].
Anti-TG: Buvo nustatyta, kad ne tik TTH receptorių autoantikūniai yra reikšmingi oftalmopatijos atsiradimui. GL sergančių pacientų ne tik TTHR, bet ir tiroglobulinas (Tg) akiduobėje autoantikūnių bei citotoksinių T limfocitų yra suvokiamas kaip taikinys, kas sukelia autoimuninį uţdegimą [47].
T3: Lee‘ vaikų tyrime rašoma, kad GO sergantys turi reikšmingai didesnį trijodtironino (T3) kiekį (vidurkis 5.40 ± 2.46 ng/mL) nei tie, kurie GO neserga (p=0,006). Šiame tyrime nebuvo rasta reikšmingo tiroksino (fT4) bei TTH kiekių skirtumo tarp šių dviejų grupių. Anti- TPO buvo nustatytas 68% GO sergančių pacientų ir tik 47% oftalmopatijos neturinčių pacientų kraujyje (p = 0,066). Jis teigia, kad tiek vaikams, tiek suaugusiems sergantiems GL, Anti-TPO radimas ir aukšta T3 koncentracija turėtų būti prognostiniai GO veiksniai [48].
16 9.5 Greivso oftalmopatija ir modifikuojami (aplinkos) veiksniai
Aplinka taip pat turi įtakos GO išsivystymui ir klinikinių poţymių sunkumui. Netgi manoma, kad genetika lemia tik maţąją ligos dalį, o aplinka yra kritinis veiksnys ligai atsirasti [19].
Lietuvių tyrime skelbiama, kad svarbiausi jaunatvinės GO atsiradimo rizikos veiksniai yra rūkymas, stresas bei padidėjusi TRAb bei FT4 koncentracija [28].
1. Lentelė. Jaunatvine GO sergančiųjų rizikos veiksniai [28].
9.5.1 Rūkymas
Kalbant apie aplinkos veiksnius, rūkymas, manoma, turi svarbiausią rolę ligos atsiradimui ir būklės pablogėjimui, netgi optinės neuropatijos išsivystymui [6, 12, 37, 49].
Nustatyta, jog cigarečių dūmai ypač paveikia akiduobės fibroblastus, padidėja oksidacinis stresas, išskiriami su fibroze susiję genai, ypač daug išskiriama jungiamojo audinio augimo veiksnio, taip pat augimo veiksnio-β1 bei Interleukino-1β. Dėl to yra pateikiama hipotezė, kad GO gydymui gali būti reikšmingi antioksidantai [50].
Jarušaitienės atlikto jaunų ţmonių (5-29m.) tyrimo išvadose rašoma, jog jaunatvine GO daţniau serga aktyviai rūkantys, vienerių metų laikotarpiu iki Greivso ligos patyrę stresinius įvykius, pacientai [28]. Pasaulio literatūroje nurodyta, jog rūkantiems ţmonėms rizika susirgti GO yra 2,22 karto, o rūkiusiems praeityje – 2,07 karto didesnė nei niekada nerūkiusiems ţmonėms (p<0,001) [38].
17 9.5.2 Terapija
Kongo tyrime rašoma, kad tikimybė susirgti GO GL turintiems pacientams ir vartojantiems antitiroidinius vaistus yra 86% maţesnė, nei tiems, kurie vaistų nevartoja (p<0,001). Ţvairumas, susiaurėjęs voko plyšys, akių retrakcija yra reikšmingi veiksniai optinei neuropatijai išsivystyti, todėl svarbu anksti ir aktyviai pradėti gydymą [38].
Literatūroje nurodyta, kad GL gydymas radioaktyviuoju jodu pablogina ar sukelia GO.
Rūkantys pacientai, kurie yra gydomi radioaktyviu jodu, turi didţiausią riziką susirgti sunkia GO forma – rizika yra proporcinga cigarečių, surūkytų per dieną, skaičiui [46, 49].
Li ir kolegų atliktame tyrime taip pat rašoma, kad radioaktyviojo jodo terapija turi reikšmingą poveikį GO išsivystymui ar būklės pablogėjimui lyginant su gydymu vien antitiroidiniais vaistais (p<0,0001). Gliukokortikoidai turi prevencinį efektą oftalmopatijai išsivystyti ir neleidţia ligai pablogėti (p=0,002). Tiek skydliaukės pašalinimas, tiek visos skydliaukės abliacija (angl. total thyroid ablation) yra reikšmingi GO gydymo būdai. Visgi, buvo aprašyta, kad visos skydliaukės abliacija turi geresnį ilgalaikį efektą – po 6-12 mėnesių GO išliko neaktyvi didesniam kiekiui pacientų nei po įprastos skydliaukės pašalinimo operacijos (p=0,04) [51].
Rizikos veiksnių išsiaiškinimas yra svarbus GO atsiradimo prevencijai. Stein ir kiti atliko tyrimą, kuriame rašoma, jog chirurginis skydliaukės pašalinimas (kartu ar be medikamentinės terapijos), sumaţino riziką susirgti oftalmopatija 74%. Rezultatai buvo lyginami su pacientais, gydomais vien radioaktyvaus jodo terapija [28].
9.5.3 Cholesterolis
Stein ir bendraautorių tyrime rašoma, jog statinų vartojimas sumaţino riziką susirgti GO 40%. Nestatininiai cholesterolį ţeminantys medikamentai ar ciklooksigenazės 2 inhibitoriai neturėjo jokio poveikio oftalmopatijos išsivystymui [35]. GO sergantiesiems paskyrus statinus, manoma, yra tikimasi priešuţdegiminio, o ne hipolipeminio poveikio.
Lanzolla ir kiti atliko tyrimą, norėdami išsiaiškinti, ar yra koreliacija tarp GO ir maţojo tankio lipoproteinų (MTL) koncentracijos kraujyje. Buvo rasta, kad hipertiroze ir GO sergantys pacientai turi statistiškai reikšmingai didesnę bendrojo cholesterolio (p=0,0001) bei MTL (p=0,0007) koncentraciją nei pacientai, nesergantys GO. Nebuvo rasta reikšmingo skirtumo
18 tarp cholesterolio koncentracijos ir ligos sunkumo. Didelio tankio lipoproteinai (DTL) bei Trigliceridai (TG) neturėjo įtakos GO [52].
9.5.4 Socialinė padėtis
Įvertinus klinikinius poţymius, buvo sukurta hipotezė, kad ţemesnis socialinis statusas turi poveikį sunkesnei ligos eigai [19, 40]. Tuo tarpu Stein tyrime rašoma, kad buitinės gyvenimo sąlygos, turtinė padėtis ar išsilavinimas neturi įtakos GO atsiradimui [35].
19
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka:
Tiriamoji grupė sudaryta iš Greivso oftalmopatija sergančių asmenų, 2018 m.
apsilankiusių Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK) Akių ligų klinikoje. Tyrimo imtį sudarė 102 pacientai (86 moterys ir 16 vyrų). Pacientai buvo atrinkti atsitiktine tiksline tvarka pagal ligą – Greivso oftalmopatija sergantys, amţių – 18 metų ir vyresni bei sutinkantys dalyvauti tyrime ir pasirašę Informuoto asmens sutikimo formą. Nesutinkantys dalyvauti tyrime pacientai buvo neįtraukti į tyrimą.
Tyrimo organizavimas ir metodai:
Gavus Bioetikos komisijos leidimą 2018 m. atliktas momentinis kohortinis tyrimas apklausiant ir ištiriant atsitiktinės tikslinės atrankos būdu 102 suaugusius asmenis, sergančius Greivso oftalmopatija ir 2018 metais apsilankiusiais LSMUL KK Akių ligų klinikoje.
Prieš apklausiant pacientus jie buvo informuoti, kad jų asmeniniai kontaktiniai duomenys nebus viešinami ir apklausa yra anoniminė. Sutikę su tyrimo sąlygomis pacientai pasirašė sutikimo dalyvauti tyrime formą. Suaugusiems pacientams buvo pateikti klausimai, atsiţvelgiant į aktualiausius rizikos veiksnius susirgti Greivso oftalmopatija ar pabloginti jos eigą, aprašytus pasaulinėje ir lietuviškoje literatūroje: jų amţius, lytis, ligos trukmė, paveldimumas (ligos pasireiškimas pirmos ir antros kartos giminaičiams), be to buvo registruojama, ar tiriamasis rūko bei ar patiria kasdienį stresą. Taip pat buvo prašoma paţymėti, kokia skydliaukės patologija tiriamieji serga bei kokiais akių nusiskundimais skundţiasi. Be to, tiriamiesiems buvo atliktas egzoftalmometrinis išverstakumo tyrimas veidrodiniu Hertelio egzoftalmometru bei nustatytas regos aštrumas (V) naudojant Sneleno lentelę. Atsiţvelgiant į regos aštrumą, tiriamieji buvo padalinti į dvi grupes: tie, kurių V < 0,5 ir tie, kurių V ≥ 0,5. Gauti anketiniai duomenys buvo įvertinti ir lyginami tarpusavyje bei su gautais egzoftalmometriniais ir regos aštrumo parametrais.
Duomenų analizės metodai.:
Statistiniai apskaičiavimai atlikti „SPSS Statistics 17.0“ (angl. Statistical Package for the Social Sciences) bei Microsoft Excel 2016 programomis. Vertinant duomenis, buvo skaičiuojama aprašomoji statistika, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių bei poţymių daţnių. Kiekybiniai poţymiai buvo vertinami naudojant Stjudento kriterijų. Kintamųjų reikšmės buvo apskaičiuotos kaip vidurkiai (pavyzdţiui, egzoftalmometrinių duomenų vidurkis – E) su standartiniu nuokrypiu (SN). Taikant chi -
20 kvadrato (χ2) kriterijų tikrintas kokybinio poţymio reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas tarp lyginamųjų grupių. Rezultatai aprašyti, nurodant kokybinio poţymio reikšmių daţnį (n – absoliuti vertė) bei santykinį daţnį (%) skliaustuose. Stebėti skirtumai bei priklausomybės tarp poţymių laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotasis reikšmingumo lygmuo (p reikšmė) buvo maţesnis nei 0,05.
21
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Buvo ištirti 102 GO sergantys pacientai, iš kurių 86 moterys (84,30%) ir 16 vyrų (15,70%). Lietuvoje atliktame Daukšienės tyrime paminėta, kad moterys 4 kartus daţniau serga nei vyrai [21]. Putta-Manohar tyrime rašoma, kad moterys serga 2 – 5 kartus daţniau nei vyrai [11]. Mūsų atliktame tyrime moterų, sergančių Greivso oftalmopatija, yra 5,38 karto daugiau nei vyrų.
Tiriamųjų amţius svyravo nuo 20 iki 80 metų, amţiaus vidurkis 52 metai (± 12,715).
Moterų, sergančių GO, amţiaus vidurkis buvo 51,67 (±12,54) ir nuo vyrų (52,19 ± 14,07) beveik nesiskyrė (p=0,883). Analizuojant duomenis, vyresnių nei 50 metų pacientų buvo daugiau nei jaunesnių (p<0,05). Pasaulinėje literatūroje rašoma, kad sergant GL rizika susirgti GO su kiekvienu amţiaus dešimtmečiu padidėja 17% (p=0,002) [38]. Amţiaus pasiskirstymas tarp lyčių pavaizduotas 1 pav.
1 pav. Amžiaus palyginimas tarp lyčių
Vertinant ligos trukmę, 59 pacientai (57,80%) nurodė, jog jie GO serga trumpiau nei 5 metus. 43 pacientai (42,20%) teigia, jog jų liga trunka 5 metus ir ilgiau (p=0,113). Sergančiųjų trumpiau nei 5 metus pacientų amţiaus vidurkis buvo 49,15 (± 12,61) metai, o sergančiųjų ne maţiau kaip 5 metus pacientų amţius siekė 55,33 (± 12,11). Remiantis šiais duomenimis, galima teigti, jog daţniausiai GO susergama 45 – 50 metų amţiaus. Tarp lyčių ligos trukmė
22 nesiskyrė (p>0,05) (2 pav). Bartley tyrimo duomenimis, moterys daţniausiai suserga būdamos 40 – 44 m. bei 60 – 64 m., o vyrai – sulaukę 45 – 49 m. bei 65 – 69 m. amţiaus [10].
2 pav. Ligos trukmės palyginimas tarp lyčių
31 pacientai (30,40%) teigia, kad jų pirmos ir antros kartos artimieji (taip pat viena moteris nurodė, jog jos močiutės sesuo) serga/yra sirgę GO. 71 pacientų (69,60%) artimieji neserga GO arba jie to neţino (p<0,0001). Nors mūsų tyrime didesnis skaičius pacientų neigė šios ligos paveldėjimą, tačiau yra ištirta daug genų, kurie turi lemiančią reikšmę ligos pasireiškimui, todėl paveldimumas turi didelę įtaką GO išsivystyti [43].
Vertinant gyvensenos būdą ir rūkymo įpročius, net 70 pacientų (68,60%) teigia, jog jie patiria kasdienį stresą, 32 pacientai (31,40%) nurodė daug streso nepatiriantys (p<0,0001). Jarušaitienės ir kitų tyrime taip pat nurodyta, kad stresas yra reikšmingas veiksnys jaunatvinei Greivso oftalmopatijai atsirasti [28].
38 pacientai (37,30%) rūko, o 64 GO sergantys apklaustieji (62,70%) teigia nerūkantys (p=0,01). Lyginant su moterimis, vyrai yra labiau linkę turėti rizikos veiksnių (rūkymas, paveldimumas, stresas bei amţius), tačiau šis skirtumas nėra reikšmingas (3 pav).
23 3 pav. Rizikos veiksnių palyginimas tarp lyčių
Pasiteiravus apie GO sergančiųjų skydliaukės veiklą, pusė pacientų (51 – 50,00%) teigia sergantys hipertiroze, 21 (20,60%) - hipotiroze, 17 (16,70%) pacientų mano, kad jų skydliaukė funkcionuoja normaliai, o 13 (12,70%) GO sergančiųjų neţino apie savo skydliaukės veiklą (p<0,0001). Pasaulinės literatūros šaltiniuose nurodyta, jog daţniausiai GO išsivysto pacientams, sergantiems hipertiroze, tačiau kartais GO pasireiškia esant eutirozinei ar hipotirozinei būklei [1].
Stein ir kitų atliktame tyrime nurodyta, kad labiausiai pasireiškiantis sergančiųjų GO klinikinis poţymis yra išverstakumas bei restrikcinis ţvairumas [35]. Mūsų tirti pacientai taip pat daţniausiai nurodė, jog skundţiasi išverstakumu (64,70%) bei sutrikusiu regėjimu (61,76%), rečiausiai – dvejinimusi (28,40%). Kiti akių simptomai nurodyti 4 pav.
24 4 pav. Dažniausiai pasitaikantys akių simptomai
Lyginant moteris ir vyrus, statistiškai reikšmingo simptomų skirtumo nestebėta, tačiau moterys yra labiau linkusios skųstis išverstakumu, akių sausumu ir padidėjusiu jautrumu nei vyrai. Vyrai labiau skundţiasi dvejinimusi (5 pav).
5 pav. Akių simptomų palyginimas tarp lyčių
25 Vertinant regėjimo aštrumą, tiriamieji suskirstyti į tuos, kurių regėjimo aštrumas (V) maţesnis nei 0,5 [n kairės akies (OS) – 46 (45,10%), n dešinės akies (OD) – 48 (47,10%)], ir kurių regėjimo aštrumas 0,5 ir daugiau [n OS – 56 (54,90%), n OD – 54 (52,90%)]. Pacientų skaičius abiejose grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė (6 pav.).
6 pav. Regėjimo aštrumas
Egzoftalmometrijos duomenys kairėje akyje (OS) svyravo nuo 12 mm iki 23 mm (Egzostalmometrijos parametrų vidurkis (E) 18,54 mm (± 2,01), dešinėje akyje (OD) – nuo 13 mm iki 22 mm (E 18,28 mm (± 2,15)).
Analizuojant surinktus duomenis buvo įvertinti egzoftalmometrijos parametrai atsiţvelgiant į tiriamųjų lytį, amţių, ligos trukmę, paveldimumą, rūkymą ir patiriamą stresą.
Daugelyje pasaulinės literatūros šaltinių teigiama, kad rūkymas ne tik skatina GO išsivystymą, tačiau ir lemia sunkesnį ligos manifestavimą [6, 12, 37, 49]. Planck ir kitų tyrime rašoma, jog GO pacientų akiduobės riebalinis audinys ekspresuoja didesnį kiekį su adipocitais susijusių skubių ankstyvųjų genų (angl. Immediate early genes IEGs) nei sveikų pacientų. Šiame tyrime taip pat rašoma, kad rūkančių pacientų riebalinis audinys išskiria dar daugiau IEGs, IL-6, IL-1B, kurie lemia adipogenezę ir uţdegimą [44]. Literatūroje rašoma, kad yra specifiniai genai, kurie gali apsaugoti arba lemti šios ligos atsiradimą, todėl paveldimumas yra reikšmingas GO pasireiškimui [43]. Mūsų tyrime buvo rasti statistiškai didesni egzoftalmometrijos parametrai tarp tų pacientų, kurie rūko (atitinkamai E 18,80 mm (±
26 1,67) ir 17,96 mm (± 2,35) dešinėje akyje bei 19,18 mm (± 1,81) ir 18,16 mm (± 2,04) kairėje akyje) ir kurių artimieji taip pat yra sirgę/serga GO (atitinkamai E 19,05 mm (± 2,50) ir 17,94 mm (± 1,90) dešinėje akyje bei 19,16 mm (± 2,06) ir 18,26 mm (± 1,94) kairėje akyje) (p<0,05) (2 lentelė).
2 lentelė. Egzoftalmometrijos parametrai atsižvelgiant į rizikos veiksnius
27 Pasaulinėje literatūroje rašoma, kad rūkymas yra reikšmingas regėjimo pablogėjimui.
Rim ir kt. tyrime rašoma apie cigarečių sukeliamą geltonosios dėmės degeneraciją [53].
Mūsų tyrimo metu vertinant regos aštrumą buvo nustatyta, jog rūkančių pacientų rega yra statistiškai reikšmingai blogesnė nei nerūkančių pacientų. Paveldimumas ir kiti tirti rizikos veiksniai regai didesnės reikšmės neturėjo (3 lentelė).
3 lentelė. Akių regėjimo aštrumo įvertinimas atsižvelgiant į rizikos veiksnius
28
12. IŠVADOS
1. Daţniausiai Greivso oftalmopatija išsivysto vidutinio amţiaus hipertiroze sergančioms moterims, linkusioms patirti kasdienį stresą. Nemaţai šia liga sergančių pacientų teigia rūkantys ar turintys paveldimumo riziką. Mūsų tyrime didesnė dalis pacientų teigė sergantys trumpiau nei 5 metus.
2. Labiausiai varginantys akių simptomai yra išverstakumas bei sutrikęs regėjimas. Buvo rasti tiek normalūs, tiek nukrypę nuo normos regos aštrumo ir egzoftalmometriniai duomenys.
3. Rūkantys ir paveldimumo riziką turintys pacientai turi statistiškai reikšmingai blogesnius egzoftalmometrijos parametrus. Rūkančių pacientų rega yra statistiškai reikšmingai blogesnė nei nerūkančių pacientų, kiti tirti rizikos veiksniai regai didesnės reikšmės neturi.
29
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' Ophthalmopathy:
Epidemiology and Natural History. Internal Medicine. 2014;53(5):353-360.
2. Jarusaitiene D, Verkauskiene R, Jasinskas V, Jankauskiene J. Predictive Factors of Development of Graves’ Ophthalmopathy for Patients with Juvenile Graves’ Disease.
International Journal of Endocrinology. 2016;2016:1-9.
3. E. Piantanida, M.L. Tanda, A. Lai, L. Sassi, and L. Bartalena. Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in the XXI century. Journal of Endocrinological Investigation. 2013;36: 444-449.
4. Balázs C. The role of hereditary and environmental factors in autoimmune thyroid diseases. Orvosi Hetilap. 2012;153(26):1013-22.
5. Yin X, Latif R, Bahn R, Davies TF. Genetic profiling in Graves' disease: further evidence for lack of a distinct genetic contribution to Graves' ophthalmopathy. Thyroid.
2012;22(7):730-6.
6. Bahn RS. Current Insights into the Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy.
Hormone And Metabolic Research. 2015;47(10):773-8.
7. Ban Y, Tomer Y. Susceptibility genes in thyroid autoimmunity. Clinical and Developmental Immunology. 2005;12(1):47-58.
8. Goldstein AL. New-onset Graves' disease in the postpartum period. Journal of Midwifery & Women's Health. 2013;58(2):211-4.
9. Hasham A, Tomer Y. Genetic and epigenetic mechanisms in thyroid autoimmunity.
Immunologic Research. 2012;54(1-3):204-213.
10. Bartley GB. The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted County, Minnesota.
Transactions of the American Ophthalmological Society. 1994; 92: 477- 588.
11. Putta-Manohar S, Perros P. Epidemiology of Graves' orbitopathy. Pediatric Endocrinology Reviews. 2010;7 Suppl 2:182-5.
12. Lazarus JH. Epidemiology of Graves' orbitopathy (GO) and relationship with thyroid disease. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism.
2012;26(3):273-9.
13. Jurecka-Lubieniecka B, Ploski R, Kula D, Krol A, Bednarczuk T, Kolosza Z, Tukiendorf A, Szpak-Ulczok S, Stanjek-Cichoracka A, Polanska J, Jarzab B. Association
30 between age at diagnosis of Graves' disease and variants in genes involved in immune response. PLoS One. 2013;8(3):e59349.
14. Brown RS, Lombardi A, Hasham A, Greenberg DA, Gordon J, Concepcion E, Hammerstad SS, Lotay V, Zhang W, Tomer Y. Genetic analysis in young-age-of-onset Graves' disease reveals new susceptibility loci. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism. 2014;99(7):E1387-91.
15.Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. European Journal of Endocrinology. 2008;158: 273-85.
16. Kurzynska A, Przybylik-Mazurek E, Węgrzynowicz K, Morzywołek A, Wieczorek A, Żarnowska M, Hubalewska-Dydejczyk A. Influence of selected endogenous and environmental factors on the course and complications of Grave's disease. Przegląd Lekarski. 2014;71(12):672-6.
17. Menconi F, Marcocci C, Marinò M. Diagnosis and classification of Graves' disease. Autoimmunity Reviews. 2014;13(4-5):398-402
18. Ganesh Jevalikar, Julieta Solis and Margaret Zacharin. Long-term outcomes of pediatric Graves’ disease. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2014; 27(11- 12): 1131–1136.
19. Vargason CW, Chelnis JG, Barahimi BI, Mawn LA. Socioeconomic Disparities in the Presentation and Treatment of Graves' Disease and Thyroid Eye Disease. Seminars in Ophthalmology. 2016;31(4):409-14.
20. Dagi LR, Elliott AT, Roper-Hall G, Cruz OA. Thyroid eye disease: honing your skills to improve outcomes. Journal of AAPOS. 2010;14(5):425-31.
21. Daukšienė D1, Daukša A, Mickuvienė N. Independent pretreatment predictors of Graves' disease outcome. Medicina (Kaunas). 2013;49(10):427-34.
22. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Panicucci M, Pinchera A. Studies on the occurrence of ophthalmopathy in Graves’ disease. Acta Endocrinologica (Copenhagen).
1989;120: 473-478.
23. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al. Clinical features of Graves’
ophthalmopathy in an incidence cohort. American Journal of Ophthalmology. 1996;121: 284- 290.
31 24. Flynn RW, MacDonald TM, Morris AD, Jung RT, Leese GP. The thyroid epidemiology, audit, and research study: thyroid dysfunction in the general population. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004; 89: 3879- 3884.
25. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
2002;87: 489-499.
26. Abraham R, Srinivasa Murugan, Pukazhvanthen P, Sen SK. Thyroid disorders in women of Puducherry. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2009; 24: 52-59.
27. Wiersinga WM, Smit T, van der Gaag R, et al. Temporal relationship between onset of Graves’ ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves’ disease. Journal of Endocrinological Investigation. 1988;11:615–9.
28. Jarusaitiene D, Verkauskiene R, Jasinskas V, Jankauskiene J. Predictive Factors of Development of Graves' Ophthalmopathy for Patients with Juvenile Graves' Disease.
International Journal of Endocrinology. 2016;2016:8129497.
29. Naik VM, Naik MN, Goldberg RA, Smith TJ, Douglas RS. Immunopathogenesis of thyroid eye disease: emerging paradigms. Survey of Ophthalmology. 2010;55(3):215-26.
30. A. Eckstein, J. Esser, S. Mattheis, U. Berchner-Pfannschmidt. Endokrine Orbitopathie. Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde. 2016;233: 1385–1407
31. Wang Y1, Smith TJ. Current concepts in the molecular pathogenesis of thyroid- associated ophthalmopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2014;55(3):1735- 48.
32. Jesús Barrio-Barrio, Alfonso L. Sabater, Elvira Bonet-Farriol, Álvaro Velázquez- Villoria, and Juan C. Galofré. Graves' Ophthalmopathy: VISA versus EUGOGO Classification, Assessment, and Management. Journal of Ophthalmology. 2015;2015:
249125.
33. Jankauskiene J, Jarusaitiene D. Assessment of visual acuity, refraction changes, and proptosis in different ages of patients with thyroid diseases. International Journal of Endocrinology. 2012;2012:643275.
34. Jankauskiene J, Jarusaitiene D. The Influence of Juvenile Graves' Ophthalmopathy on Graves' Disease Course. Journal of Ophthalmology.
2017;2017:4853905.
32 35. Stein JD, Childers D, Gupta S, Talwar N, Nan B, Lee BJ, Smith TJ, Douglas R.
Risk factors for developing thyroid-associated ophthalmopathy among individuals with Graves disease. JAMA Ophthalmology. 2015;133(3):290-6.
36. Jang SY, Lee SY, Lee EJ, Yoon JS. Clinical features of thyroid-associated ophthalmopathy in clinically euthyroid Korean patients. Eye (Lond). 2012;26(9):1263-9.
37. Stan MN, Bahn RS. Risk factors for development or deterioration of Graves' ophthalmopathy. Thyroid. 2010;20(7):777-83.
38. Khong JJ, Finch S, De Silva C, Rylander S, Craig JE, Selva D, Ebeling PR. Risk Factors for Graves' Orbitopathy; the Australian Thyroid-Associated Orbitopathy Research (ATOR) Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(7):2711-20.
39. Tellez M, Cooper J, Edmonds C.Graves’ ophthalmopathy in relation to cigarette smoking and ethnic origin. Clinical Endocrinology (Oxford). 1992;36:291–4.
40. Edmunds MR, Huntbach JA, Durrani OM. Are ethnicity, social grade, and social deprivation associated with severity of thyroid-associated ophthalmopathy? Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery. 2014;30:241–5.
41. Lim SL, Lim AK, Mumtaz M, Hussein E, Wan Bebakar WM, Khir AS. Prevalence, risk factors, and clinical features of thyroid-associated ophthalmopathy in multiethnic Malaysian patients with Graves' disease. Thyroid. 2008;18(12):1297-301.
42. Reddy SV, Jain A, Yadav SB, Sharma K, Bhatia E. Prevalence of Graves' ophthalmopathy in patients with Graves' disease presenting to a referral centre in north India.
Indian Journal of Medical Research. 2014;139(1):99-104.
43. Niyazoglu M1, Baykara O2, Koc A3, Aydoğdu P4, Onaran I5, Dellal FD6, Tasan E7, Sultuybek GK8. Association of PARP-1, NF-κB, NF-κBIA and IL-6, IL-1β and TNF-α with Graves Disease and Graves Ophthalmopathy. Gene. 2014;547(2):226-32.
44. Planck T1, Shahida B, Parikh H, Ström K, Åsman P, Brorson H, Hallengren B, Lantz M. Smoking induces overexpression of immediate early genes in active Graves' ophthalmopathy. Thyroid. 2014;24(10):1524-32.
45. Jurecka-Lubieniecka B, Ploski R, Kula D, Szymanski K, Bednarczuk T, Ambroziak U, Hasse-Lazar K, Hyla-Klekot L, Tukiendorf A, Kolosza Z, Jarzab B. Association between polymorphisms in the TSHR gene and Graves' orbitopathy. PLoS One.
2014;9(7):e102653.
46. Lantz M, Planck T, Asman P, Hallengren B. Increased TRAb and/or low anti-TPO titers at diagnosis of graves' disease are associated with an increased risk of developing
33 ophthalmopathy after onset. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes.
2014;122(2):113-7.
47. Thayalini Shanmuganathan,1 Christian Girgis,2 Hooshang Lahooti,1 Bernard Champion, Jack R Wall. Does autoimmunity against thyroglobulin play a role in the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy: a review. Clinical Ophthalmology. 2015;9: 2271–
2276.
48. Lee JH1, Park SH, Koh DG, Suh BK. Thyroid peroxidase antibody positivity and triiodothyronine levels are associated with pediatric Graves' ophthalmopathy. World Journal of Pediatrics. 2014;10(2):155-9.
49. Jurecka-Lubieniecka B, Ploski R, Kula D, Szymanski K, Bednarczuk T, Ambroziak U, Hasse-Lazar K, Hyla-Klekot L, Tukiendorf A, Kolosza Z, Jarzab B. Association between polymorphisms in the TSHR gene and Graves' orbitopathy. PLoS One.
2014;9(7):e102653.
50. Kau HC1, Wu SB2, Tsai CC3, Liu CJ3, Wei YH4. Cigarette Smoke Extract- Induced Oxidative Stress and Fibrosis-Related Genes Expression in Orbital Fibroblasts from Patients with Graves' Ophthalmopathy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity.
2016;2016:4676289.
51. Li HX1, Xiang N2, Hu WK3, Jiao XL1. Relation between therapy options for Graves' disease and the course of Graves' ophthalmopathy: a systematic review and meta- analysis. Journal of Endocrinological Investigation. 2016;39(11):1225-1233.
52. Lanzolla G, Sabini E, Profilo M, Mazzi B, Sframeli A, Rocchi R et al. Relationship between serum cholesterol and Graves’ orbitopathy (GO): a confirmatory study. Journal of Endocrinological Investigation. 2018;41(12):1417-1423.
53. Rim TH, Cheng CY, Kim DW, Kim SS, Wong TYA. Nationwide cohort study of cigarette smoking and risk of neovascular age-related macular degeneration in East Asian men. British Journal of Ophthalmology. 2017 Oct;101(10):1367-1373.
