1 Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Medicinos akademija, Medicinos fakultetas Onkologijos – hematologijos klinika
AISTĖ URBONAITĖ
Krešėjimo faktorių korekcija operuojant sergančiuosius koaguliopatijomis
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovė:
Gyd. Dr. Milda Rudžianskienė
Kaunas, 2016
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ………3
2. ABSTRACT……….4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS………5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS……….5
5. SANTRUMPOS………...6
6. SĄVOKOS………..7
7. ĮVADAS………..8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI………..9
9. LITERATŪROS APŽVALGA……….10
9.1. Priešoperacinė diagnostika ir krešėjimo faktorių korekcijos priemonės...10
9.2.Krešėjimo faktorių korekcijos būdas...11
9.3.Operacijų tipai ir technika...12
9.4.Komplikacijų dažnumas...12
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI………..14
11. REZULTATAI IR REZULTATŲ APTARIMAS………..15
11.1. VII krešėjimo faktoriaus trūkumas...16
11.2. VIII krešėjimo faktoriaus trūkumas...18
11.3. IX faktoriaus trūkumas...20
11.4. Pooperacinės komplikacijos...21
12. IŠVADOS………....25
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS………..26
3
1. SANTRAUKA
Aistė Urbonaitė. Krešėjimo faktorių korekcija operuojant sergančiuosius koaguliopatijomis.
Koaguliopatijomis sergančiųjų paruošimas operacijoms reikalauja atidaus priešoperacinio hematologinio paruošimo ir adekvataus perioperacinio hemostazės kontroliavimo siekiant koreguoti krešėjimo sutrikimus ir maksimaliai sumažinti kraujavimo riziką. Darbo tikslas - įvertinti operuojamų ligonių, sergančių koaguliopatijomis, krešėjimo faktorių korekcijos būdus bei efektyvumą ir įtaką operaciniam ir pooperaciniam laikotarpiams. Uždaviniai: Ištirti skirtingų koaguliopatijų pasiskirstymą tarp Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų (LSMUL KK) operuojamų pacientų.Ištirti, kokie krešėjimo faktorių korekcijos būdai taikyti operuojant sergančiuosius koaguliopatijomis.Ištirti ir įvertinti krešėjimo faktorių korekcijos įtaką pacientų, sergančių koaguliopatijomis, operaciniam laikotarpiui.Ištirti ir įvertinti krešėjimo faktorių korekcijos įtaką pacientų, sergančių koaguliopatijomis, pooperaciniam laikotarpiui.
Metodika: Analizuotos suaugusiųjų, sergančių VII,VIII arba IX kraujo krešėjimo faktorių (FVII, FVIII, FIX) stoka ir operuotų LSMUL KK, ligos istorijos. Rezultatai: Išanalizuoti 10 atvejų, amžiaus vidurkis buvo 55,8 ± 22,4 m. 37,5 % pacientų nustatytas FVII trūkumas, 50 % – FVIII, 12,5 % – FIX. Pacientų, su FVII trūkumu, faktoriaus koncentracijos mediana (FKM) kraujyje prieš operaciją buvo 56,0 ± 8,6 %, pirmą parą po 41,0 ± 10,9 %. Sergančiųjų FVIII trūkumu, VFK prieš operaciją buvo 86,0 ± 8,5 % ,po 44,0 ± 14,5% . Sergančiojo FIX trūmumu bazinė FKM buvo 4%, po operacijos 53,0%.
Pooperacinis kraujavimas (PK) stebėtas 20,0% atvejų. Pacientų, kuriems pasireiškė PK, amžiaus mediana buvo 61,5 ± 10,6 m., o pacientų, kuriems PK nepasireiškė 55,0 ± 27,5 m. FVII stoka sergančio, kuriam pasireiškė PK priešoperacinė FVII konc. 42% , FVII stoka sergančiųjų, kuriems PK nepasireiškė buvo 58,75 ± 9,8%. FVIII stoka sergančio paciento, kuriam pasireiškė PK FVIII konc. prieš operaciją buvo 79,0%, pacientų kuriems nepasireiškė 83,3 ± 10,4%. Pacientų, kuriems pasireiškė PK, hospitalizacijos trukmė 16,5 ± 6,3d., kuriems jis nepasireiškė 5,00 ± 6,3 d.
Išvados:37,5 % nustatytas FVII trūkumas, 50 % – FVIII, 12,5 % – FIX. LSMUL KK operuojant sergančiuosius krešėjimo faktorių korekcija taikyta pulsinėmis intraveninėmis injekcijomis, krešėjimo faktorių korekcija turėjo teigiamą įtaką operaciniam laikotarpiui, operacinio laikotarpio komplikacijų nenustatyta. Pacientų, kuriems pasireiškė PK, hospitalizacijos ir substitucinės terapijos trukmė buvo reikšmingai ilgesnės nei tų, kuriems komplikacijų nepasireiškė (atitinkamai Mann’o ir Whitney U testas p = 0,04 ir p=0,048). Sergantiems FVII ir FVIII trūkumu, kuriems pasireiškė komplikacijos hospitalizacijos metu sunaudotas didesnis kiekis krešėjimo faktoriaus koncentrato nei tiems, kuriems nepasireiškė.
4
2. ABSTRACT
Aiste Urbonaite. Coagulation factor correction during surgery on patients with coagulopathy.
Preparation of patients with coagulopathies for surgical interventions always requires careful preoperative preparation and adequate haematological perioperative hemostatic control to adjust the clotting disorders and to minimize the risk of bleeding. The aim of the research was to evaluate the correction techniques of blood coagulation factors, effectiveness and impact on perioperative and postoperative periods on surgical patients with coagulopathies. Goals of the research: 1.To investigate the frequency of different
coagulopathies between surgical patients of Lithuanian university of health sciences hospital Kaunas Clinics (LUHSH KC). 2.To investigate what kind of clotting factor correction techniques were applied in surgery for patients with coagulopathies. 3.To investigate and evaluate the influence of coagulation factor correction in patients with coagulopathies during perioperative period. 4.To investigate and evaluate the influence of factor correction in patients with coagulopathies during post-operative period. Methods: Case histories of adults with VII, VIII or IX blood clotting factor (FVIII, FVIII, FIX) deficiencies who were operated on at Kaunas Clinics were analyzed.
Results: 10 case histories were analyzed, mean age of patients was 55,8 ± 22,4 years (y). 37,5 % of patients had FVIII deficiency, 50 % - FVIII, 12,5 % - FIX. The mean blood concentration (conc.) (MCF) in patients with FVIII deficiency prior to surgery was 56,0 ± 8,6 %, the first day after 41,0 ± 10,9
%. MCF of FVIII before surgery was 86,0 ± 8,5 % , after 44,0 ± 14,5%. Baseline conc. of FIX prior to surgery was 4%, after 53,0%.Postoperative bleeding (PB) was observed in 20,0% of cases. The mean age of patients who had PB was 61,5 ± 10,6 y.,who did not have PB – 55,0 ± 27,5 y.nPreoperative conc. of FVIII in FVIII deficiency patients with PB was 42%, in patients without PB -58,75 ± 9,8%. FVIII
deficiency patients with PB had a 79,0% of FVIII before surgery, patients who did not have PB had 83,3 ± 10,4%. Patients, who had PB were hospitalized for 16,5 ± 6,3d, patients who did not have PB - 5,00 ± 6,3 d.
Conclusions: 37,5 % of patients had FVIII deficiency, 50 % - FVIII, 12,5 % FIX. There were no complications of operative period. The PB was observed in 20,0% of cases. Coagulation factor correction was applied with bolus intravenous injection. Substitution therapy and hospitalization length of patients with PB was longer than for those who didn’t have PB (Mann’o ir Whitney U tests p = 0,04 and p=0,048). PB which occurred patients with FVIII and FVIII deficiency required greater amount of clotting factor concentrates than for those who didn’t have PB.
5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
LSMU Bioetikos centras, leidimo nr. BEC-MF-341, išduotas 2015 03 14.
6
5. SANTRUMPOS
ADTL – aktyvintas dalinis tromboplastino laikas, matuojamas sekundėmis FVII – septintas kraujo krešėjimo sistemos faktorius (prokonvertinas).
FVII:C – endogeninio VII kraujo krešėjimo sistemos faktoriaus koncentracija kraujyje.
FVIII – aštuntas kraujo krešėjimo sistemos faktorius.
FIX – devintas kraujo krešėjimo sistemos faktorius.
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos
pdFVII koncentratas – iš žmogaus kraujo plazmos pagamintas septinto kraujo krešėjimo faktoriaus koncentratas.
pdFVIII – iš žmogaus kraujo plazmos pagamintas aštunto kraujo krešėjimo faktoriaus koncentratas.
pdFIX – iš žmogaus kraujo plazmos pagamintas devinto kraujo krešėjimo faktoriaus koncentratas.
rFVII koncentratas– rekombinantinis septinto kraujo krešėjimo faktoriaus koncentratas.
SPA – Protrombino komplekso aktyvumas arba protrombino laikas, nustatytas Ovreno metodu (angl.
Stago Protrombin Assay).
TNS – Protrombino komplekso aktyvumas išreikštas tarptautinis tormalizuotu santykiu.
VV – veikimo vienetai
7
6. SĄVOKOS
Inhibitoriai – tai aloantikūnai, susiformuojantys prieš gydymui skiriamus krešėjimo faktorių korekcijos preparatus. Jų koncentracija matuojama Bethesda vienetais.
Koaguliopatija – įgimtos ar įgytos būklės, pasireiškiančios polinkiu į spontaninį kraujavimą dėl genetiškai nulemtų kokybinių ir/arba kiekybinių kraujo krešėjimo sistemos komponentų sutrikimų.
8
7. ĮVADAS
Chirurginės intervencijos, taikomos žmonėms, sergantiems hemofilija ar kitomis koaguliopatijomis sukelia papildomus rūpesčius tiek chirurgams, tiek gydytojams hematologams – tokiems pacientams labiau tikėtinas pooperacinis kraujavimas, kuris gali tęstis valandomis ar net dienomis ir pareikalauti pakartotinų chirurginių ar hematologinių intervencijų, ilgesnio hospitalizacijos periodo bei padidėjusių gydymo kaštų. Koaguliopatijomis sergančių pacientų paruošimas chirurginėms intervencijoms visuomet reikalauja atidaus priešoperacinio hematologinio paruošimo ir adekvataus perioperacinio hemostazės kontroliavimo siekiant koreguoti kraujo krešėjimo sutrikimus ir maksimaliai sumažinti kraujavimo riziką. Šiuo metu tam yra sukurta bei pritaikyta daug priemonių – rekombinantiniai ar iš plazmos pagaminti krešėjimo faktorių koncentratai, antifibrinolitiniai preparatai, šviežiai šaldyta plazma, desmopresinas, reikšmingai pakeitę pacientų gyvenimo būdą, gyvenimo trukmę ir mirtingumą. Jų pasirinkimas kiekvienu atveju priklauso nuo konkretaus faktoriaus trūkumo, jo sunkumo ir chirurginės intervencijos tipo ir trukmės, konkrečios šalies gydymo rekomendacijų. Hemofilija A ir B, kartu su Von Wilebrando liga, sudaro 95 – 97 % visų paveldimų koaguliopatijų [4]. Hemofilija ( A ir B) yra vienintelė koaguliopatija, kurios paveldėjimas susijęs su X chromosoma. Ši liga yra dažniausiai diagnozuojama, sunki paveldima koaguliopatija [2], hemofilijos A dažnis 1:5000, hemofilijos B – 1:30 000 [23]. FVIII ir FIX atspindi vidinę krešėjimo sistemą, o FVII, kurio trūkumas yra dažniausiai pasitaikantis krešėjimo faktoriaus trūkumas po FVIII, FIX ir FXI faktoriaus trūkumų [3,14,16], išorinę krešėjimo sistemą ir yra priskiriamas prie retų krešėjimo sutrikimų, jo dažnis Europos šalyse – 1 atvejis 300 000 gyventojų [4,14,31]. Kiekviena invazinė procedūra operuojant koaguliopatijomis sergančius pacientus, turi padidintą komplikacijų, ypač – masyvaus kraujavimo – riziką. Taikant priešoperacinės diagnostikos metodus, atidžiai stebint krešėjimo sistemos pokyčius perioperaciniame laikotarpyje ir užtikrinant hemostazę operacijos metu, koaguliopatijomis sergančiuosius operuoti galima be didelio komplikacijų dažnio. Mano darbo tikslas yra įvertinti operuojamų ligonių, sergančių koaguliopatijomis, krešėjimo faktorių korekcijos būdus, efektyvumą bei įtaką operacinio ir pooperacio laikotarpių komplikacijoms.
9
8. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Darbo tikslas - įvertinti operuojamų ligonių, sergančių koaguliopatijomis, krešėjimo faktorių korekcijos būdus, efektyvumą bei įtaką operacinio ir pooperacio laikotarpių komplikacijoms.
Darbo uždaviniai:
1. Ištirti skirtingų koaguliopatijų pasiskirstymą tarp Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų (LSMUL KK) Neurochirurgijos klinikos, Širdies, krūtinės ir kraujagyslių ir Chirurgijos klinikos operuojamų koaguliopatijomis sergančių pacientų.
2. Ištirti, kokie krešėjimo faktorių korekcijos būdai taikyti operuojant sergančiuosius koaguliopatijomis.
3. Ištirti ir įvertinti krešėjimo faktorių korekcijos įtaką pacientų, sergančių koaguliopatijomis, operacinio laikotarpio komplikacijoms.
4. Ištirti ir įvertinti krešėjimo faktorių korekcijos įtaką pacientų, sergančių koaguliopatijomis, pooperacinio laikotarpio komplikacijoms.
10
9. LITERATŪROS APŽVALGA
Istorijos bėgyje, pacientų sergančių koaguliopatijomis operacijos apsiribojo ritualiniais berniukų apipjaustymais, tai tęsėsi iki pat XX a. vidurio, kol 1936m. A. J. Patek ir F. Taylor sėkmingai išskyrė FVIII iš žmonių kraujo duodami pradžią atskirų kraujo krešėjimo faktorių tyrimams. Šiais laikais koaguliopatijomis sergantys pacientai operuojami salyginai dažnai (turint omenyje, kad koaguliopatijos – reti sutrikimai), tai sąlygoja tokių pacientų gyvenimo trukmės, taigi ir tikimybės išsivystyti chirurginių intervencijų reikalaujančioms patologijos, pailgėjimas, efektyvios diagnostikos galimybės, ir krešėjimą skatinančių medžiagų koncentratų prieinamumo padidėjimas [5].
9.1.Priešoperacinė diagnostika ir krešėjimo faktorių korekcijos priemonės
Priešoperacinis pacientų, sergančių koaguliopatijomis, paruošimas ir perioperacinis monitoravimas labiausiai priklausomas nuo ligos aktyvumo, kurį atspindi endogeninio krešumo faktoriaus koncentracija kraujo serume. Įprastai visi pacientai gydomi pagal iš anksto paruoštus ir kiekvienoje ligoninėje priimtus algoritmus tol, kol išlieka kraujavimo rizika ir pilnai užgyja žaizda. Nors pooperacinių komplikacijų dažnis tobulėjant krešėjimo faktorių pakaitalams mažėja, komplikacijų išvengti nepavyksta.
Diskutuojama, koks turėtų būti pooperacinių komplikacijų prevencijos metodas, ar jis turėtų visiems pacientams būti vienodas ar kiekvienas pacientas turėtų gauti individualų prevencijos planą.
Autosominis recesyvinis FVII paveldėjimo mechanizmas lemia tai, jog ne visiems trūkumą turintiems asmenims pasireiškia simptomatika. 2009 m. Hermann et al. atlikto didelės apimties tyrimo (717 tiriamųjų su FVII deficitu) rezultatai teigia, jog kliniškai simptomai pasireiškia maždaug 75 % homozigotų ir 50 % heterozigotų [14]. Asimptominius pacientus tinkamai paruošti operacijai leidžia priešoperacinis protrombino laiko ir FVII aktyvumo (FVII:C) ištyrimas. FVII:C deficito lygis mažai koreliuoja su kraujavimo sunkumu [17,18,19], todėl sunku nustatyti šių pacietų pooperacinio kraujavimo riziką ir tikslinę priešoperacinę FVIII:C koncentraciją kraujyje. Skirtingų tyrimų duomenimis ji svyruoja nuo 7 % (heterozigotai, asimptominiai pacientai, nedidelės operacijos) [16, 20] iki 10 – 20 % (anksčiau pasireiškę pooperacinio kraujavimo epizodai) [19]. Dėl patologijos retumo aiškių priešoperacinės korekcijos gairių nėra. Rekomenduojama FVII korekcija prieš chirurgines intervencines procedūras naudojant FVII koncentratus – 30 – 40 IU/kg kas 6 – 12 valandų. Taikant gydymą pdFVII koncentratais, gali išsivystyti autoimuninė organizmo reakcija, pasireiškianti inhibitorių prieš krešėjimo faktoriaus
11 pakaitalą išsivystymu. Esant FVII trūkumui šios komplikacijos dažnis mažesnis nei hemofilijų (įvairių tyrimų duomenimis pasireiškia 1 – 3 % atvejų [29,30].
Skirtingai nei FVII trūkumas, FVIII ir FIX trūkumai stipriai koreliuoja su pooperacinio kraujavimo sunkumu [23]. Sergant hemofilija A ar hemofilija B paruošimo operacijai protokolas priklauso nuo ligos sunkumo. Esant sunkiai hemofilijos A ar B formai, kuomet atitinkamai FVIII ar FIX koncentracija kraujyje mažesnė nei 1 %, kraujavimo tikimybė didesnė [32]. FVIII arba FIX stoka prieš operaciją gali būti koreguojamos iš plazmos pagaminto atitinkamo faktoriaus koncentratu arba rekombinantiniais FVIII ar FIX koncentratais. Iki 1985 m., kuomet pradėtos taikyti virusų inaktyvavimo procedūros, krešėjimo faktorių koncentratai dažnai sukeldavo recipientams krauju pernešamas infekcijas, tarp jų hepatitą C, ŽIV [25]. Pacientų, sergančių hemofilija A ar B paruošimas operacijai priklauso nuo priešoperacinio FVIII:C (hemofilija A) ir FIX:C (hemofilija B) aktyvumo bei inhibitorių radimo. Inhibitorų atsiradimo rizika didesnė sergantiesiems sunkios formos hemofilija [30]. Literatūros duomenimis, iki 15 - 30 % hemofilija A sergančiųjų ir iki 1 - 5 % sergančiųjų hemofilija B gydymo eigoje kraujyje bus rasta inhibitorių [26, 27, 30]. Esant mažai inhibitorių koncentracijai ( <5 Bethesda vienetai), skiriama didelė atitinkamo krešėjimo faktoriaus dozė, esant didelei inhibitorių koncentracijai, pacientui skiriama aktyvuoto protrombino komplekso koncentratas [26,28]. Rekomenduojama, jog prieš didelės apimties chirurgines intervencijas trūkstamo FVIII ar FIX koncentracija kraujyje siektų 60 – 100 proc, dozavimas pasirenkamas pagal formules, atitinkamai: 1. paciento svoris (kg) x siekiamas padidėjimo procectas x 0.5 (FVIII) kas 8-12 valandų 2. Paciento svoris (kg) x siekiamas padidėjimo procentas x 1.0 (FIX) kas 18 – 24 valandas.
9.2.Krešėjimo faktorių korekcijos būdas
Operuojant sergančiuosius koaguliopatijomis pagrindinė hemostazės užtikrinimo problema yra krešėjimo faktoriaus ar faktorių trūkumas. Krešėjimo faktorių korekcija reikalinga prieš operaciją, jos metu bei pooperaciniu laikotarpiu, kuris, priklausomai nuo operacijos tipo, gali siekti 10 dienų ir ilgiau.
Priklausomai nuo priimtų nutarimų ar rekomendacijų bei gydytojų įpratimo, krešėjimo faktoriai gali būti skiriami pulsinėmis intraveninėmis injekcijomis arba nuolatine infuzija, kuri palaiko pastovią faktoriaus koncentraciją kraujyje [12,13]. Krešėjimo faktorių korekcija pulsinėmis intraveninėmis injekcijomis skiriama pagal konkretaus krešėjimo faktoriaus pusinės eliminacijos laiką, šio metodo pagrindiniai trūkūmai yra didelis ir dažnas faktoriaus koncentracijos kitimas kraujo plazmoje bei, dėl didesnio tokiu būdu vartojamų faktorių klirenso, didesnis faktorių koncentratų kiekio sunaudojimas.
12 Lietuvoje pacientams hemostazės korekcija dažniau atliekama skiriant krešėjimo faktorių koncentratus pulsinėmis intraveninėmis injekcijomis [6], šis metodas laikomas tinkamas tiek ūminiam kraujavimo gydymui, tiek prevencijai ir profilaktikai. 2005m. Kauno medicinos universiteto Hematologijos, Intensyviosios terapijos ir Ortopedijos traumatologijos klinikos aprašė hemofilija A sergančio paciento hemostazės korekciją naudojant pastovias FVIII infuzijas [6] ( hospitalizacijos metu trukmė 24 dienos) pacientui pastoviomis infuzijomis skirta 34500 VV FVIII koncentrato bei prieita prie išvadų, šis būdas yra saugus ir ekonomiškas – reikalingas 20 – 50 % mažesnis faktoriaus koncentrato kiekis nei naudojant pulsines intravenines injekcijas[6]. Moksliniuose tyrimuose iki šiol aktyviai nagrinėjamas intensyvios nuolatinės faktorių infuzijos ir FVIII inhibitorių išsivystymo ryšys. Kai kurie tyrimai patvirtina, jog šis krešumo faktorių korekcijos būdas padidina tikimybę atsirasti paciento kraujyje inhibitoriams [8,10], kitų tyrimų rezultatai ryšio neparodo [9] 2012m. A. Batorova et al. atliko multicentrinį tyrimą, kuriame lygino ir inhibitorių atsiradimo dažnį po pastovios FVIII terapijos. Tirti 742 pacientai, suaugusiųjų grupėje ( 631 pacientai) po krešėjimo faktoriaus korekcijos inhibitoriai išsivystė 0,95 % jų [11].
9.3. Operacijų tipai ir technika
Tradiciškai, visos invazinės procedūros skirstomos į didelės ir mažos apimties pagal operacijos pobūdį ir operacinę riziką. Koaguliopatijomis sergantiems pacientams dažniausiai atliekamos ortopedinės operacijos, tonzilektomijos, odontologinės procedūros, centrinės venos kateterizacija [34,35]. Literatūros duomenimis, operacijos apimtis nevisuomet tiesiogiai proporcinga komplikacijų dažniui, pavyzdžiui, tonzilektomijos, kuri priskiriama mažos apimties operacijoms, komplikacijų, tarp jų ir kraujavimo, rizika yra didelė. Dėl koaguliopatijų mažo paplitimo iki šiol atliktų tyrimų rezultatų neužteko, jog būtų nustatyti tiksliniai hemostazės korekcijos lygiai bei optimali operacijos trukmė, kurie leistų patikimai ir saugiai išvengti komplikacijų [34,35].
9.4.Komplikacijų dažnumas
Pacientams, sergantiems koaguliopatijomis, sveikatos sutrikdymo slenkstis, po kurio gali pasireikšti komplikacijos, yra labai žemas [6]. Pagrindinė komplikacija, operuojant šiuos pacientus yra pooperacinis kraujavimas. Pacientų, sergančių hemofilija A ar B, kraujavimo epizodai labiau homogeniški
13 ir geriau numatomi laboratoriniais tyrimais nei pacientų, turinčių FVII trūkumą [23,24]. Esant FVII trūkumui, dažniausiai pasireiškia epistaksis, negilios kraujosruvos, dantenų kraujavimas bei raumenų hematomos [21]. Moksliniuose leidiniuose yra publikuota pranešimų, teigiančių, jog esant FVII deficitui, be kraujavimo, gali pasireikšti ir trombozinės komplikacijos, dažniausiai – giliųjų venų trombozė (pasireiškė 3 – 4 % pacientų) [15,19], dažniausiai siejama su iš plazmos pagaminto FVII koncentrato naudojimu [21]. Chirurginių procedūrų skirstymas į didelės ir mažos rizikos koaguliopatijų atvejais yra klaidinantis.
14
10. TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvi LSMUL KK Neurochirurgijos klinikos, Širdies, krūtinės ir kraujagyslių ir Chirurgijos klinikos 2010 01 01 – 2014 12 31 ligos istorijų analizė. Tyrimui atrinktos abiejų lyčių suaugusiųjų, kuriems LSMUL KK tirtas arba anamnezėje nurodytas FVII, FVIII arba FIX trūkumas, gydymo stacionare ligos istorijos. Iš viso išanalizuotos 8 suaugusių operuotų pacientų (10 operacijų) ligos istorijos. Vertinti krešėjimo sistemos rodikliai – SPA, INR, ADTL bei trūkstamų krešumo faktorių bazinė koncentracija, koncentracija prieš operaciją ir pirmą parą po jos, hemostazės korekcijos pasirinkimo būdas, operacinio ir pooperacinio kraujavimo dažnis. Duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 20.0 programą. Kiekybinio požymio, netenkinančio normalinio skirstinio sąlygų, reikšmės nepriklausomuose grupėse lygintos taikant neparametrinį Mann – Whitney U kriterijų (Mann - Whitney U test). Rezultatai pateikiami kaip vidurkiai su standartiniu nuokrypiu, dažnis su santykinių dažnių bei mediana su didžiausia ir mažiausia reikšmėmis. Skirtumai bei priklausomybės tarp požymių laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.
15
11. REZULTATAI IR REZULTATŲ APTARIMAS
Į tyrimą įtraukti 8 pacientai (10 operacijų), iš jų 7 (87,5 %) vyrai ir 1 (12,5 %) moteris. Bendras pacientų amžiaus vidurkis 55,8 ± 22,4 m (mediana 61,5 m., mažiausia reikšmė 19 m., didžiausia 88 m.). 2 (25 %) pacientai gydėsi Neurochirurgijos, 2 (25 %) pacientai – Širdies, krūtinės ir kraujagyslių, 4 (50 %) pacientai - Chirurgijos klinikoje. Pacientams atliktos septynių skirtingų tipų operacijos (1 lentelė), 8 (80
%) iš jų buvo planinės, 2 (20 %) – skubios. Operacijų trukmės mediana 158,0 ± 106,2 min, mažiausia reikšmė 30 min, didžiausia 360 min . Visos operacijos buvo ne tęstinės – du pacientai, sergantys FVII stoka, operuoti po du kartus, antrosios operacijos nebuvo atliktos dėl pirmųjų komplikacijų. 3 atvejais (37,5 %) pacientams nustatytas VII kraujo krešėjimo faktoriaus trūkumas, 4 atvejais (50 %) – FVIII trūkumas ir 1 pacientui (12,5 %) – IX faktoriaus trūkumas (1 paveikslas).
1 pav. Trūkstamų krešėjimo faktorių pasiskirstymas tarp tiriamųjų
Visų tyrimo metu analizuotų atvejų metu taikyta krešėjimo sistemos korekcija pulsinėmis intraveninėmis injekcijomis (boliusais), nors daugelyje Europos šalių vyrauja korekcija nuolatine krešėjimo faktorių infuzija – 2012 m. A. Batorova atliktame tyrime, kuriame dalyvavo Europos
37.50%
50%
12.50%
FVII
FVIII
FIX
16 hemofilijos gydymo centrai, esantys penkiolikoje šalių, nustatyta, jog 13 iš 22 (59 %) centrų praktikoje naudoja nuolatinę krešėjimo faktorių infuziją [11], mokslinėje literatūroje šis būdas aprašomas kaip saugus ir veiksmingas, siekiant užtikrinti pastovią faktoriaus koncentraciją kraujyje bei ekonomiškas – reikalingas 20 – 50 % mažesnis faktoriaus koncentrato kiekis nei naudojant pulsines intravenines injekcijas, gydymo išlaidos mažesnės [6]. Krešėjimo sistemos faktorių korekcija boliusais siejama su krešėjimo faktorių perdozavimu, taigi ir su didesnėmis gydymo išlaidomis [40], tačiau jos naudojimas patogus dėl kraujo krešėjimo faktorių aktyvumo trukmės. Vidutinė hospitalizacijos trukmė svyravo nuo 1 iki 21 parų (vidutinė trukmė 9,3 ± 7,06 d.).
1 lentelė. Operacijų pasiskirstymas tarp tiriamųjų.
Neurochirurgijos klinika
Operacijų skaičius
Širdies, krūtinės ir kraujagyslių
klinika
Operacijų skaičius
Chirurgijos klinika
Operacijų skaičius Osteoplastinė
kraniotomija su naviko pašalinimu
3 Sternotomija 1 Apendektomija 1
Vainikinių arterijų šuntavimo
procedūra
1 Endoskopinė
polipektomija 1 Storosios
žarnos su naviku rezekcija
1
Hernioplastika 2
11.1. VII krešėjimo faktoriaus trūkumas
Pacientų, kuriems prieš operaciją arba anksčiau buvo nustatytas FVII trūkumas, bazinės faktoriaus koncentracijos mediana kraujyje prieš operaciją buvo 29,0 ± 8,9 %, mažiausia stebėta koncentracija buvo
17 12 %, didžiausia – 36 %. Literatūroje tikslinė priešoperacinė FVII koncentraciją kraujyje skirtingų tyrimų duomenimis svyruoja nuo 7 % [16, 20] iki 10 – 20 % [19], nes iki šiol nėra visuotinai priimtų gairių FVII stokos korekcijai. Jungtinės Karalystės retų kraujo krešėjimo sutrikimų korekcijos gairėse nurodoma, jog taikant korekciją pFVII koncentratu, būtina pasiekti 20 % FVII:C [39]. Prancūzijoje atlikto 83 pacientų su FVII stoka tyrimo išvados reigia, jog mažos apimties ir rizikos operacijos asimptominiams pacientams gali būti atliekamos netaikant krešėjimo faktoriaus korekcijos [16]. FVII koncentracijos mediana atlikus priešoperacinę krešėjimo sistemos korekciją buvo 56,0 ± 8,6 % (mažiausia reikšmė 42 %, didžiausia 66
%), pirmą parą po operacijos buvo 41,0 ± 10,9 % (mažiausia stebėta koncentracija buvo 33 %, didžiausia – 56 %). FVII koncentracijų prieš operaciją atlikus krešėjimo sistemos korekciją ir po operacijos skirtumas yra statistiškai reikšmingas (p = 0,048) (2 paveikslas). Protrombino laiko (SPA) mediana matuojant prieš operaciją, neatlikus krešėjimo faktorių korekcijos, buvo 48,0 ± 14,3 % ( didžiausia reikšmė 64 %, mažiausia reikšmė 29 %) , TNS mediana prieš operaciją buvo 1,66 ± 0,2 (didžiausia reikšmė 1,4 , mažiausia reikšmė 2,0 ), po operacijos SPA mediana buvo 59,0 ± 6,8 % (didžiausia reikšmė 71%, mažiausia reikšmė 56 %), TNS buvo 1,42 ± 0,16 (didžiausia reikšmė 1,5 , mažiausia reikšmė 1,2).
Nei SPA, nei TNS prieš operaciją atlikus krešėjimo faktorių sistemos korekciją tirti nebuvo.
Visiems pacientams krešėjimo sistemos korekcija atlikta pFVII koncentratu, vidutinė dozė prieš operaciją buvo 9,27 VV/kg (840,0 ± 328,6 VV FVII koncentrato), substitucinės terapijos mediana buvo 2 dienos, vienam pacientui, kuriam atlikta endoskopinė polipektomija substitucinė terapija netaikyta (2 lentelė). Literatūroje teigiama, jog rFVIIa ir pFVII koncentratai, skirtingai nei šviežiai šaldyta plazma, nesukelia pacientui hipervolemijos ir apsaugo pacientą nuo galimų patogenų plazmos preparatuose, tačiau yra palyginti brangūs bei turi riziką sukelti trombembolines komplikacijas (1 – 9,8 %) [31,36,37].
2 lentelė. FVII stoka sergančiųjų krešėjimo sistemos korekcijų būdai pagal operacijų tipus.
Operacijos pavadiimas
FVII koncentracija prieš operaciją, atlikus krešėjimo sistemos korekciją
pFVII dozė prieš operaciją,
VV
Substitucinė terapija Hospitalizacijos trukmė, d.
Osteoplastinė kraniotomija
su naviko
55 1200
3 paras:
1d. 1200 VV kas 8 val,
11
18
pašalinimu 2 - 3 d. 600 VV kas
8val.
Osteoplastinė kraniotomija
su naviko pašalinimu
56 600
2 paras:
Po 600 VV kas 8 val 3
Osteoplastinė kraniotomija
su naviko pašalinimu
66 1200
3 paras:
1d. 1200 VV kas 8 val,
2 - 3 d. 600 VV kas 8val.
19
Storosios žarnos su naviku rezekcija
42 600
5 paras:
1 d. 600 VV kas 6 val.,
2 – 5 d. 600 VV kas 8val.
12
Endoskopinė
polipektomija 58 600 - 1
11.2. VIII krešėjimo faktoriaus trūkumas
Išanalizuotos keturios pacientų, sergančių hemofilija A, ligos istorijos. Pasaulio hemofilijos federacijos hemofilijos gydymo gairės rekomenduoja didelės apimties operacijos atveju FVIII koncentraciją padidinti iki 80 – 100 %, mažos apimties operacijos atveju – 50 – 80 %. Pacientams atliktos keturių tipų operacijos (3 lentelė), bazinės FVIII koncentracijos kraujyje mediana buvo 6,5 ± 3,9 %, mažiausia koncentracija buvo 1,0 %, didžiausia – 9,0 %. Vidutinė FVIII koncentracija prieš operaciją atlikus krešėjimo sistemos korekciją buvo 86,0 ± 8,5 % (mažiausia reikšmė 81 %, didžiausia reikšmė 100
%). ADTL prieš operaciją mediana buvo 170,5 ± 80,4 s (didžiausia reikšmė 279,1 s, mažiausia reikšmė 81,3 s).
19 Visiems pacientams krešėjimo sistema koreguota pdFVIII koncentratu, panaudota vidutiniškai 2925,0 ± 1105 VV FVIII (35,56 VV/kg). Remiantis atliktais tyrimais, tiek plazmos koncentratas, tiek rekombinantinis žmogaus faktorių koncentratai preparatai pasižymi panašiu efektyvumu [25], o užsikrėtimo krauju pernešamomis ligomis tikimybė labai menka. Pirmą parą kartoti krešėjimo sistemos stebėjimo tyrimai: FVIII koncentracijos mediana siekė 44,0 ± 14,5 % (mažiausia koncentracija 32 %, didžiausia 63 %), ADTL mediana buvo 55,4 ± 16,34 s ( didžiausia reikšmė 66,9 s, mažiausia reikšmė 33,4 s). FVIII koncentracijų prieš operaciją, koregavus kraujo krešėjimo sistemą, ir po operacijos skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,048) (2 paveikslas). Substitucinės terapijos mediana buvo 2,75 dienos (3 lentelė).
3 lentelė. FVIII stoka sergančiųjų krešėjimo sistemos korekcijų būdai pagal operacijų tipus.
Operacijos pavadinimas
FVIII koncentracija prieš operaciją po
korekcijos, %
pFVIII dozė prieš operaciją,
VV
Substitucinė terapija
Hospitalizacijos trukmė, d.
Sternotomija ir
revizija 79 2400
6 paras:
1 d. 2000 VV kas 8 val;
2 – 6 d. 1000 VV kas 8 val.
21
Vainikinių arterijų šuntavimo
procedūra
81 2000
4 paras:
1 d. 2000 VV kas 8 val;
2 – 4 d. 1000 VV kas 8 val.
13
Apendektomija 100 3500
4 paras:
1 d. 2000 VV kas 8 val;
2 – 4 d. 1000 VV kas 8val.
5
20
Hernioplastika 83 2000
2 paras:
1d. 2000 VV kas 8 val;
2 d. 1000 VV kas 6 val.
2
11.3. IX faktoriaus trūkumas
Išanalizuota vieno paciento, sergančio vidutinio sunkumo hemofilija B (bazinis FIX aktyvumas buvo 4 %), ligos istorija. Pacientui atlikta mažos apimties operacija (hernioplastika). Prieš operaciją, atlikus krešėjimo sistemos korekciją FIX aktyvumas nebuvo tirtas. Priešoperacinis ADTL buvo 132,1 s.
Faktoriaus trūkumas pacientui koreguotas priešoperacine 5000 VV pdFIX doze. Pirmą parą po operacijos FIX aktyvumas kraujo plazmoje buvo 53 %, ADTL – 46,3 s. Krešėjimo faktorių koncentracijų pokyčiai pavaizduoti 2 paveiksle. Paciento hospitalizacijos trukmė buvo 2 dienos, jos metu taikyta substitucinė terapija po 2000 VV pdFIX kas 8val.
2 pav. Trūkstamų krešėjimo faktorių bazinių koncentracijų, koncentracijų prieš ir po operacijos medianos.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
FVII FVIII FIX
Bazinė koncentracija Prieš operaciją 1 d. Po operacijos
21 11.4. Pooperacinės komplikacijos
Operacinių komplikacijų nepasireiškė nei vienam pacientui. Pooperacinis kraujavimas stebėtas 2 atvejais (20,0 %), abu pacientai buvo vyriškos lyties. Pirmasis pacientas, kuriam pasireiškė pooperacinis kraujavimas, turėjo FVIII trūkumą, jam pooperacinis kraujavimas pasireiškė po skubos tvarka atliktos resternotomijos operacijos. Antrasis pacientas sirgo sirgo FVII trūkumu, jam atlikta storosios žarnos su naviku rezekcija (4 lentelė). Pasak literatūros šaltinių, koaguliopatijomis sergančius pacientus stengiamasi operuoti planiškai, kadangi skubios operacijos sunkina paciento priešoperacinį paruošimą bei didina operacinių bei pooperacinių komplikacijų riziką [5]. Grupėje, kurioje pacientams pasireiškė pooperacinis kraujavimas, amžiaus mediana buvo didesnė (61,5 ± 10,6 m.; didžiausia reikšmė 69 m., mažiausia reikšmė 54 m.). nei grupėje be pooperacinių komplikacijų (amžiaus mediana 55,0 ± 27,5 m., didžiausia reikšmė 88 m., mažiausia reikšmė 19 m.), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta (naudotas Mann’o ir Whitney U testas, p=0,794).
4 lentelė. Pacientų, kuriems pasireiškė pooperacinis kraujavimas, rodikliai.
FVII trūkumas FVIII trūkumas
Priešoperacinė trūkstamo faktoriaus
koncentracija po korekcijos, % 42 79
Pooperacinė trūkstamo faktoriaus
koncentracija, % 36 63
Operacijos pavadinimas Storosios žarnos su naviku
rezekcija Sternotomija
Sunaudotas krešėjimo korekcijos preparato kiekis visos hospitalizacijos metu, VV
10 200 26 400
Paciento svoris, kg 93 97
Hospitalizacijos trukmė, d. 12 21
22 FVII stoka sergančio paciento, kuriam pasireiškė pooperacinis kraujavimas FVII koncentracija kraujyje prieš operaciją, atlikus krešėjimo sistemos korekciją, ir pirmą parą po operacijos, SPA koncentracija ir TNS prieš ir po operacijos buvo mažesni lyginant su rodikliais pacientų, turinčių FVII stoką, kuriems pooperacinės komplikacijos nepasireiškė (5 lentelė). Moksliniuose tyrimuose pateikiamais duomenimis, komplikacijų dažnis operuojant sergančiuosius FVII stoka (FVII:C < 35 %), didelės rizikos kraujuoti ir mažos rizikos kraujuoti operacijų metu statistiškai reikšmingai nesiskiria [16], nekoreguojant FVII:C koncentracijos pooperacinis kraujavimas pasireiškė 15 % tiriamųjų [16]. Pacientų , kuriems nepasireiškė pooperacinis kraujavimas, hospitalizacijos metu krešėjimo sistemos korekcijai panaudotas didenis kiekis pFVII - vidutiniškai sunaudota po 7500 ± 1980 VV pFVII, o pacientui, kuriam pasireiškė pooperacinis kraujavimas sunaudota 10 200 VV pFVII (5 lentelė), tai yra maždaug 36 % daugiau pFVII (Mann – Whitney U kriterijus, p= 0,544).
Pooperacinis kraujavimas šios patologijos atveju nėra reta komplikacija – pasitaiko apie trečdaliu atvejų. Manoma, jog prognostinę vertę pooperacinio kraujavimo rizikai nustatyti turi paciento anamnezėje esantys anksčiau pasireiškę kraujavimo epizodai [16]. Didelei rizikos priklauso pacientai, kuriems anksčiau pasireiškė sunkūs kraujavimo epizodai, tokie kaip intrakranijinis kraujavimas ar spontatinė hemartrozė. Literatūros duomenimis, lengvo ar vidutinio kraujavimo (dantenų kraujavimas, epistaksis, hematomos) epizodai nesusiję su didesne pooperacinio kraujavimo rizika [14,16].
5 lentelė. Pacientų, sergančių FVII stoka, kuriems pasireiškė pooperacinis kraujavimas ir pacientų, kuriems pooperacinis kraujavimas nepasireiškė, charakteristikų palyginimas
Pooperacinis kraujavimas
pasireiškė
Pooperacinis kraujavimas nepasireiškė FVII koncentracija prieš
operaciją, po korekcijos % 42 58,75 ± 9,8
pFVII korekcijai prieš
operaciją, VV 600,0 900,0 ± 346,41
Hospitalizacijos metu
sunaudotas pFVII kiekis, VV 10 200 7500 ± 1980
FVII koncentracija po 36,0 44,75 ± 10,4
23 operacijos, %
SPA prieš operaciją, % 34,0 48,75 ± 14,73
SPA po operacijos, % 56,0 63,75 ± 6,8
TNS prieš operaciją 1,8 1,64 ± 0,26
TNS po operacijos 1,54 1,32 ± 0,14
FVIII stoka sergančio paciento, kuriam pasireiškė pooperacinis kraujavimas FVIII koncentracija kraujyje prieš ir po operacijos, buvo mažesni nei pacientų, turinčių FVIII stoką, kuriems pooperacinės komplikacijos nepasireiškė. Pacientui, kuriam pasireiškė pooperacinis kraujavimas prieš operaciją krešėjimo sistema koreguota mažesne pdFVIII doze (2400 VV arba 24,7 VV/kg) nei pacientams, kuriems pooperacinės komplikacijos nepasireiškė ( mediana 2500,0 ± 866,03 arba 33,1 ±14,64 VV/kg) (6 lentelė).
Taip pat, pacientui su komplikacijomis krešėjimo sistemai koreguoti hospitalizacijos metu sunaudotas maždaug 55 % didesnis pdFVIII kiekis nei pacientams be komplikacijų, atitinkamai 26 400,0 VV ir 17 000 ± 1167,3 VV (Mann – Whitney U kriterijus, p=0,078). Literatūros duomenimis, pooperacinis kraujavimas operuojant hemofilija A sergančius ligonius pasireiškia 20 – 32 % atvejų [40].
6 lentelė. Pacientų, sergančių FVIII stoka, kuriems pasireiškė pooperacinis kraujavimas ir pacientų, kuriems pooperacinis kraujavimas nepasireiškė, charakteristikų palyginimas
Pooperacinis kraujavimas pasireiškė
Pooperacinis kraujavimas nepasireiškė FVIII koncentracija prieš
operaciją, % 79,0 83,0 ± 10,4
pdFVIII korekcijai prieš
operaciją, VV 2400,0 2500,0 ± 866,03
Hospitalizacijos metu sunaudotas pdFVIII
kiekis, VV
26 400,0 17 000 ± 1167,3
FVIII koncentracija po
operacijos, % 63,0 68,1 ± 8,96
ADTL prieš operaciją, s 165,3 179,33 ± 98,05
ADTL po operacijos, s 45,1 55,33 ± 19,0
24 Paciento, sirgusio FVII stoka, hospitalizacijos trukmė buvo 12d. Pirmajam pacientui krešėjimo faktorių korekcija taikyta penkias dienas, pooperacinis kraujavimas iš žaizdos pasireiškė antrą dieną po operacijos ir sukėlė hemoglobino koncentracijos kraujyje sumažėjimą nuo 138 iki g/l iki 130 g/l, tačiau eritrocitų masės transfuzijos neprireikė.
Antrojo paciento atveju kraujavimas pasireiškė pirmą parą po intervencijos, jo pasekoje hemoglobino koncentracija sumažėjo nuo 154 g/l iki 145 g/l, eritrocitų masės transfuzijų neprireikė.
Paciento hospitalizacija truko 21d. Pacientų, kuriems pasireiškė pooperacinis kraujavimas hospitalizacijos trukmė buvo reikšmingai didesnė nei tų, kuriems komplikacijų nepasireiškė,atitinkamai 16,5 ± 6,3 (didžiausia reikšmė 21d., mažiausia reikšmė 12 d.) d. ir 5,00 ± 6,3 d. (didžiausia reikšmė 19 d., mažiausia 1 d.), tačiau reikia pabrėžti, jog hospitalizacijos ilgumą lėmė ne tik hematologinės problemos, bet taip ir infekcija (pirmojo paciento atveju) bei kardiovaskulinės sistemos sutrikimai (antrasis pacientas) ( p = 0,04). Pacientų, kuriems pasireiškė pooperacinis kraujavimas, substitucinės terapijos trukmė (mediana 5,5
± 0,7 d.) reikšmingai skyrėsi nuo pacientų be pasireiškusių komplikacijų (mediana 2,5 ± 1,3d., didžiausia reikšmė 4,0 d., mažiausia reikšmė 0,0 d.) , (naudotas Mann‘o ir Whitney U testas, p = 0,048).
25
12. IŠVADOS
1. Tiriamųjų LSMUL KK Neurochirurgijos klinikos, Širdies, krūtinės ir kraujagyslių ir Chirurgijos klinikos operuotų pacientų koaguliopatijos 3 atvejais (37,5 %) nustatytas VII kraujo krešėjimo faktoriaus trūkumas, 4 atvejais (50 %) – FVIII trūkumas ir 1 atveju (12,5 %) – IX faktoriaus trūkumas.
2. LSMUL KK Neurochirurgijos klinikos, Širdies, krūtinės ir kraujagyslių ir Chirurgijos klinikose operuojant sergančiuosius krešėjimo faktorių korekcija taikyta pulsinėmis intraveninėmis injekcijomis.
3. LSMUL KK Neurochirurgijos klinikos, Širdies, krūtinės ir kraujagyslių ir Chirurgijos klinikos operuotų koaguliopatijomis sergančių pacientų krešėjimo faktorių korekcija turėjo teigiamą įtaką operaciniam laikotarpiui. Jo metu nestebėta komplikacijų.
4. Pacientų, kuriems pasireiškė pooperacinis kraujavimas, hospitalizacijos ir substitucinės terapijos trukmė buvo reikšmingai ilgesnės nei tų, kuriems komplikacijų nepasireiškė ( atitinkamai Mann’o ir Whitney U testas p = 0,04 ir p=0,048). Sergantiems FVII ir FVIII trūkumu, kuriems pasireiškė komplikacijos hospitalizacijos metu sunaudotas didesnis kiekis krešėjimo faktoriaus koncentrato nei tiems, kuriems nepasireiškė.
26
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] Sadler JE, Mannucci PM, Berntorp E, Bochkov N, Boulyjenkov V, Ginsburg D, Meyer D, Peake I, Rodeghiero F, Srivastava A. Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2000;84(2):160.
[2] Carcao MD. The diagnosis and management of congenital hemophilia. Semin Thromb Hemost 2012; 38(07): 727-734. Epub 2012 Sep 25.
[3] Peyvandi F, Duga S, Akhavan S, Mannucci PM. Rare coagulation deficiencies. Haemophilia.
2002;8(3):308.
[4] Mannucci PM, Duga S, Peyvandi F. Recessively inherited coagulation disorders. Blood. 2004 Sep 1; 104(5):1243-52. Epub 2004 May 11
[5] Krieger JN, Hilgartner MW, Redo SF. Surgery in patients with congenital disorders of blood coagulation. Annals of Surgery. 1977;185(3):290-294.
[6] Griniūtė R, Gerbutavičius R, Pilvinis V, Pamerneckas A. Sunkios hemofilijos A, komplikuotos mišrios traumos, ilgalaikio suspaudimo sindromo ir ūminio inkstų nepakankamumo, veiksmingas gydymas pastoviomis krešėjimo faktoriaus infuzijomis. Medicina (Kaunas) 2005 41(10).
[7] Gelmanas A, Karbonskiene A. Kraujo netekimo ir alogeninio kraujo transfuzijų poreikio sumažinimas protezuojant didžiuosius sąnarius. Sveikatos Mokslai. 2006; 6(6) 521–526 .
[8] Eckhardt CL, Van der Bom JG, Van der Naald M, Peters M, Kamphuisen PW, Fijnvandraat K. Surgery and inhibitor development in hemophilia A: a systematic review. J Thromb Haemost. 2011 Oct;9(10):1948-58.
[9] Meijer K, Rauchensteiner S, Santagostino E, Platokouki H, Schutgens RE, Brunn M, et al.
Continuous infusion of recombinant factor VIII formulated with sucrose in surgery: non-interventional, observational study in patients with severe haemophilia A . Haemophilia. 2015 Jan;21(1):e19-25. doi:
10.1111/hae.12530. Epub 2014 Dec 2.
[10] Von Auer CH, Oldenburg J, Von Depka M, Escuriola - Ettinghausen C, Kurnik K, Lenk H, et al. Inhibitor development in patients with hemophilia A after continuous infusion of FVIII concentrates.
Ann N Y Acad Sci 1051: 498–505 (2005).
27 [11] Batorova A, Holme P, Gringeri A, Richards M, Hermans C, Altisent C,et al. Continuous infusion in haemophilia: current practice in Europe. Haemophilia. 2012 Sep;18(5):753-9.
[12] Gouw SC, Van den Berg HM, Cessie S, Van der Bom JG. Treatment characteristics and the risk of inhibitor development: a multicenter cohort study among previously untreated patients with severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2007; 5: 1383–90.
[13] Dingli D, Gastineau DA, Gilchrist GS, Nichols WL, Wilke JL. Continuous factor VIII infusion therapy in patients with haemophilia A undergoing surgical procedures with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates. Haemophilia. 2002 Sep;8(5):629-34.
[14] Herrmann FH, Wulff K, Auerswald G, Schulman S, Astermark J, Batorova A, et al. Factor VII deficiency: clinical manifestation of 717 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 7 gene. Haemophilia. 2009 Jan;15(1):267-80.
[15] Ruiz-Saez A. Occurrence of thrombosis in rare bleeding disorders. Semin Thromb Hemost. 2013 Sep;39(6):684-92.
[16] Benlakhal F, Mura T, Schved J-F, Giansily-Blaizot M. A retrospective analysis of 157 surgical procedures performed without replacement therapy in 83 unrelated factor VII-deficient patients. J Thromb Haemost 2011; 9(6): 1149–56.
[17] Cooper DN, Millar DS, Wacey A, Banner DW, Tuddenham EG. Inherited factor VII deficiency: molecular genetics and pathophysiology. J Thromb Haemost. 1997 Jul;78(1):151-60.
[18] Giansily-Blaizot M, Biron-Andreani C, Aguilar-Martinez P, De Moeloose P, Briquel ME, Goudemand J, et al. Inherited factor VII deficiency and surgery: clinical data are the best criteria to predict the risk of bleeding. Br J Haematol. 2002 Apr;117(1):172-5.
[19] Barnett JM, Demel KC, Mega AE, Butera JN, Sweeney JD. Lack of bleeding in patients with severe factor VII deficiency. Am J Hematol. 2005 Feb;78(2):134-7.
[20] Giansily-Blaizot M, Verdier R, Biron-Adréani C, Schved JF, Bertrand MA, Borg JY et al.
Analysis of biological phenotypes from 42 patients with inherited factor VII deficiency: can biological tests predict the bleeding risk? Giansily-Blaizot Met Al. Haematologica. 2004 Jun;89(6):704-9.
[21] Mariani G, Bernardi F. Factor VII Deficiency. Semin Thromb Hemost. 2009 Jun;35(4):400- 406.
28 [22] Aryal KR, Wiseman D, Siriwardena AK, Bolton-Maggs PH, Hay CR, Hill J. General Surgery in Patients With a Bleeding Diathesis: How We Do It. World J Surg (2011) 35:2603–2610.
[23] Fischer K, Berntorp E. Targeting factor replacement therapy in severe hemophilia: which level is important? Semin Thromb Hemost. 2015 Nov;41(8):860-3.
[24] Peyvandi F, Bolton-Maggs PH, Batorova A, De Moerloose P. Rare bleeding disorders.
Haemophilia. 2012 Jul;18 Suppl 4:148-53.
[25] Matino D, Makris M, Dwan K, D'Amico R, Iorio A. Recombinant factor VIIa concentrate versus plasma-derived concentrates for treating acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 16;12:CD004449
[26] Franchini M, Mannucci PM. Inhibitors of propagation of coagulation (factors VIII, IX and XI): a review of current therapeutic practice. Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct;72(4):553-62.
[27] Haya S, Moret A, Cid AR, Cortina V, Casaña P, Cabrera N, et al. Inhibitors in haemophilia A: current management and open issues. Haemophilia. 2007 Dec;13 Suppl 5:52-60.
[28] Goodnough LT, Levy JH. The Judicious Use of Recombinant Factor VIIa. Semin Thromb Hemost. 2016 Mar;42(2):125-32.
[29] Branchini A, Baroni M, Pfeiffer C, Batorova A, Giansily-Blaizot M, Schved JF, et al.
Coagulation factor VII variants resistant to inhibitory antibodies. Thromb Haemost. 2014 Nov;112(5):972-80.
[30] Batorova A, Mariani G, Kavakli K, de Saez AR, Caliskan U, Karimi M et al. Inhibitors to factor VII in congenital factor VII deficiency. Haemophilia. 2014 Mar;20(2):e188-91.
[31] Napolitano M, Giansily-Blaizot M, Dolce A, Schved JF, Auerswald G, Ingerslev J et al.
Prophylaxis in congenital factor VII deficiency: indications, efficacy and safety. Results from the Seven Treatment Evaluation Registry (STER). Haematologica. 2013 Apr;98(4):538-44.
[32] Iorio A, Marchesini E, Marcucci M, Stobart K, Chan AKC. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding andbleeding-related complications in people with hemophilia A or B. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 9. Art. No.:CD003429. DOI:
10.1002/14651858.CD003429.pub4.
29 [33] Coppola A, Windyga J, Tufano A , Yeung C, Di Minno MND. Treatment for preventing bleeding in people with haemophiliaor other congenital bleeding disorders undergoing surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 9;2:CD009961.
[34] Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten P, Key NS, Kitchen S, Llinas A, et al.
Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013 Jan;19(1):e1-47.
[35] Hermans C, Altisent C, Batorova A, Chambost H, DeMoerloose P, Karafoulidou A, et al.
Replacement therapyfor invasive procedures in patients with haemophilia:literature review, European survey a nd recommendations. Haemophilia. 2009 May;15(3):639-58.
[36] Rosenthal C, Volk T, Spies C, Ziemer S, Holinski S, von Heymann C. Successful coronary artery bypass graft surgery in severe congenital factor VII deficiency: perioperative treatment with factor VII concentrate. Thromb Haemost. 2007 Oct;98(4):900-2.
[37] Mariani G, Dolce A, Batorova A, Auerswald G, Schved JF, Siragusa S, et al. Recombinant, activated factor VII for surgery in factor VII deficiency: a prospective evaluation - the surgical STER. Br J Haematol. 2011 Feb;152(3):340-6.
[38] Mariani G, Herrmann FH, Dolce A, Batorova A, Etro D, Peyvandi F, et al. Clinical phenotypes and factor VII genotype in congenital factor VII deficiency. Thromb Haemost. 2005 Mar;93(3):481-7.
[39] Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, Williams MD, et al. The rare coagulation disorders--review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation. Haemophilia. 2004 Sep;10(5):593-628.
[40] Hazendonk HCAM, Lock J, Mathôt RAA, Meijer K, Peters M, Laros-van Gorkom BAP, et al. Perioperative treatment of hemophilia A patients: blood group O patients are at risk of bleeding complications. J Thromb Haemost 2016; 14: 468–78.
