Povilas Kuliešius
5 kursas, 1 grupėSELEKTYVIŲ KANABINOIDŲ EFEKTYVUMAS GYDANT
NEUROPATINĮ SKAUSMĄ: SISTEMINĖ LITERATŪROS
APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbasDarbo vadovas
Kaunas, 2019
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
ODONTOLOGIJOSFAKULTETAS
VEIDO IR ŽANDIKAULIŲ CHIRURGIJOS KLINIKA
SELEKTYVIŲ KANABINOIDŲ PANAUDOJIMAS NEUROPATINIO SKAUSMO GYDYME: SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko
magistrantas... Darbo vadovas...
(parašas) (parašas)
Povilas Kuliešius, 5 kursas, 1 grupė Prof. Gintaras Juodžbalys (vardas pavardė, kursas, grupė) (mokslinis laipsnis, vardas pavardė)
2019 balandžio 28d. 2019 balandžio 28d.
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS TIPO
BAIGIAMOJO MAGISTRINIO DARBO VERTINIMO LENTELĖ
Įvertinimas:...
...
Recenzentas:Doc. Albinas Gervickas ...
(moksl. laipsnis,vardaspavardė) (parašas)
Eil .N r.
BMD dalys BMD vertinimo aspektai
BMD reikalavimų atitikimas ir įvertinimas Taip Iš dalies Ne
1
Santrauka (0,5 balo)
Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį
bei reikalavimus? 0,2 0,1 0
2 Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį
bei reikalavimus? 0,2 0.1 0
3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0
4 Įvadas, tikslas uždaviniai
(1 balas)
Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas,
aktualumas ir reikšmingumas? 0,4 0,2 0
5 Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema,
tikslas ir uždaviniai? 0,4 0,2 0
6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0
7 Straipsnių atrankos kriterijai ir paieškos metodai bei strategija (3,4 balai)
Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0
8
Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo kriterijai parinktam protokolui (pvz.: metai, kalba, publikavimo būklė ir pan.)
0,4 0,2 0
9
Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai (duomenų bazės ir paieškos metai, kontaktai su straipsnių autoriais) ir paskutinės paieškos data?
0,2 0,1 0
10
Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų paieškos strategija taip, kad ją galima būtų pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir atrinktų straipsnių skaičius pagal raktažodžių
0,4 0,1 0
11
Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas (skriningas, tinkamumas sisteminei apžvalgai ar, jei taikoma, meta-analizei)?
0,4 0,2 0
12
Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, intervencijos, analizuojami veiksniai, rodikliai)?
0,4 0,2 0
13
Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar supaprastinimai buvo daromi?
0,4 0,2 0
14
Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši informacija buvo panaudota apibendrinant duomenis?
0,2 0,1 0
15 Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo
rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)? 0,4 0,2 0
16
Duomenų sisteminima s bei analizė
(2,2 balo)
Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius: įtrauktų, įvertinus tinkamumą, ir atmestų, pateikus priežastis kiekvienoje atmetimo stadijoje?
0,6 0,3 0
17
Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų tyrimų charakteristikos pagal kurias buvo paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo laikotarpis, tiriamųjų tipas)?
0,6 0,3 0
18
Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ar žalingų rezultatų įvertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b) nustatyti įverčiai ir pasikliautinumo intervalai?
0,4 0,2 0
19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys lentelėse pagal atskirus uždavinius? 0,6 0,3 0 20
Rezultatų aptarimas (1,4 balo)
Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir
nurodyta jų reikšmė? 0,4 0,2 0
21 Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos
trūkumai? 0,6 0,3 0
22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0
23
Išvados (0,5 balo)
Ar išvados atspindi baigiamojo darbo temą,
iškeltus tikslus ir uždavinius? 0,2 0,1 0
24 Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0
25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0
26
Literatūros sąrašas (1 balas)
Ar bibliografinis literatūros sąrašas sudarytas
pagal reikalavimus? 0,4 0,2 0
27
Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra teisingos; ar teisingai ir tiksliai cituojami literatūros šaltiniai?
0,2 0,1 0
28 Ar literatūros sąrašo mokslinis lygmuo 0,2 0,1 0
29
Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų, sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni kaip 5 metų – ne mažiau kaip 40%?
0,2 0,1 0
Papildomi aspektai, kurie gali padidinti surinktą balų skaičių
30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą temą? +0,2 +0,1 0
31
Praktinės rekomendaci
jos
Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir
ar jos susiję su gautais rezultatais? +0,4 +0,2 0
32
Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė, meta-regresija)?
+1 +0,5 0
33
Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti statistiniai metodai; ar pateikti kiekvienos meta-analizės rezultatai?
+2 +1 0
Bendri reikalavimai, kurių nesilaikymas mažina balų skaičių
34
Bendri reikalavimai
Ar pakankama darbo apimtis (be priedų) 15-20 psl.
(-2 balai)
<15 psl. (-5 balai)
35 Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2 balai -1 balas
36 Ar darbo struktūra atitinka baigiamojo darbo
rengimo reikalavimus? -1 balas -2 balai
37 Ar darbas parašytas taisyklinga kalba, moksliškai, logiškai, lakoniškai? -0,5 balo -1 balas 38 Ar yra gramatinių, stiliaus, kompiuterinio raštingumo klaidų? -2 balai -1 balas
39 Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas, struktūrinių dalių apimties subalansuotumas? -0,2 balo -0,5 balo
40 Plagiato kiekis darbe
>20% (nevert.
) 41
Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir puslapių numeracija) atitinka darbo struktūrą ir yra tikslus?
-0,2 balo -0,5 balo
42
Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar yra logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir poskyrių pavadinimai?
-0,2 balo -0,5 balo 43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir santrumpų paaiškinimai? -0,2 balo -0,5 balo 44
Ar darbas apipavidalintas kokybiškai (spausdinimo, vaizdinės medžiagos, įrišimo kokybė)?
-0,2 balo -0,5 balo
*Viso (maksimumas 10 balų):
Recenzavimo data: ...
Recenzento pastabos
Albinas Gervickas
TURINYS
SANTRAUKA SUMMARY
ĮVADAS ... 10
STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ... 12
Paieškos protokolas ... 12 Sutelktinis klausimas ... 12 Informacijos šaltiniai ... 12 Paieškos strategija ... 12 Straipsnių atranka ... 12 Įtraukimo/atmetimo kriterijai ... 13 Duomenų atrinkimas ... 13
Sisteminių klaidų rizikos vertinimas ... 14
DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ ... 15
Sisteminės paieškos rezultatai ... 15
Sisteminių klaidų rizikos vertinimas ... 15
Duomenų rinkimas ... 15
Įtrauktų studijų apibūdinimas ... 15
Skausmo stiprumo pokytis ... 16
Kanabinoidų efektyvumo palyginimas centrinio ir periferinio neuropatinio skausmo gydyme ... 16
Šalutinis gydymo poveikis ... 18
REZULTATŲ APTARIMAS ... 19
IŠVADOS ... 21
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 22
LITERATŪROS SĄRAŠAS... 23
SANTRAUKA
PROBLEMOS AKTUALUMAS IR DARBO TIKSLAS: medikamentinis trišakio nervo
neuralgijos skausmų gydymas vis dar nėra patenkinamas dėl vaistų sukeliamo šalutinio poveikio ir nepakankamo skausmo malšinimo. Šio darbo tikslas apžvelgti ir susiteminti mokslinę literatūrą susijusią su selektyvių kanabinoidų panaudojimu neuropatinio skausmo mažinimui bei pateikti galimas rekomendacijas alternatyviam trišakio nervo neuralgijos gydymui.
MEDŽIAGOS IR METODAI: remiantis PRISMA metodika atlikta sisteminė literatūros
apžvalga PubMed (Medline) ir Embase duomenų bazėse, panaudojus raktažodžius:
((“cannabidiol”) OR (“cannabinoid”) OR (“Delta-9-tetrahydrocannabinol”) OR (“CBD”) OR (“THC”)) AND ((“trigeminal neuralgia”) OR (“facial pain”) OR(“neuropathic pain”)). Ieškota straipsnių publikuotų nuo 2009 sausio 1d. iki 2019 sausio 1d., kuriuose aprašomas selektyvių kanabinoidų poveikis skausmui, bei gydymo šalutinis poveikis.
REZULTAI: atlikus paiešką rasti 86 straipsniai susiję su nagrinėjama tema. Pagal
įtraukimo/atmetimo kriterijus į sisteminę apžvalgą įtraukti 9 straipsniai. 5-iose studijose tirtas selektyvių kanabinoidų poveikis mažinant centrinės kilmės skausmą, 4-iose – periferinės kilmės. Selektyvūs kanabinoidai panaudoti skausmo mažinimui buvo: nabiksimolis, nabilonas,
dronabinolis. Visose studijose buvo nustatytas skausmo sumažėjimas, 5-iose iš jų šis rezultatas buvo statistiškai reikšmingas (P<0.05). Kanabinoidai mažino tiek centrinės kilmės, tiek
periferinės kilmės neuropatinį skausmą. Efektyviausias preparatas buvo nabiksimolis: dozuojant po 7 papurškimus (vienas papurškimas: 2.7mg tetrahidrokanabinolio, 2.5mg kanabidiolio) per dieną, skausmą pavyko sumažinti nuo 6.66 (1.69) iki 3.33 (2.05) balų. Dažniausi šalutiniai poveikiai buvo: svaigulys, išsausėjusi burna, nuovargis. Gyvybei pavojingų poveikių nustatyta nebuvo.
IŠVADOS: selektyvūs kanabinoidai yra efektyvūs malšinant neuropatinį skausmą. Nabiksimolio
preparatai efektyviausi dėl tikslaus dozavimo bei poveikio tiek centriniam, tiek periferiniam skausmui. Šio darbo rezultatai indikuoja, kad kanabinoidų preparatai gali būti efektyvūs ir mažinant trišakio nervo neuralgijos neuropatinį skausmą.
9
SUMMARY
AIM AND RELEVANCE OF THE PROBLEM: medication for trigeminal neuralgia pain is still
not satisfactory due to drug side effects and inadequate pain relief. The aim of this work is to review and co-ordinate scientific literature on the use of selective cannabinoids to reduce neuropathic pain and to provide possible recommendations for alternative treatment of trigeminal neuralgia.
MATERIALS AND METHODS: based on PRISMA methodology, systematic review of literature
was performed. Data was searched in Pubmed (Medline) and Embase databases using the following keywords: ((“cannabidiol”) OR (“cannabinoid”) OR (“Delta-9-tetrahydrocannabinol”) OR (“CBD”) OR (“THC”)) AND ((“trigeminal neuralgia”) OR (“facial pain”) OR(“neuropathic pain”)). Articles describing the effects of selective cannabinoids on pain relief and side effects of treatment,
published from January 1, 2009 to January 1, 2019 were searched.
RESULTS: 86 articles relevant to the selected topic were found. After applying inclusion/exclusion
criteria 9 full-text articles were selected for this systematic review. In 5 of these studies selective cannabinoids were used to treat central neuropathic pain, relief on peripheral neuropathic pain was studied in other 4. All of the studies showed a reduction in pain during selective cannabinoid treatment, in 5 of the studies this reduction was statistically significant (P> 0.05). Selective
cannabinoids relieved pain of both central and peripheral origins. Treatment with nabiximol was the most efficient as it helped to relieve pain from 6.66 (1.69) to 3.33 (2.05) points on numeric rating scale when dosage of the drug was 7 sprays (one spray: 2.7mg tetrahydrocannabinol, 2.5mg
cannabidiol) per day. Most common adverse effects were: dizziness, dry mouth, fatigue. No severe adverse effects were identified.
CONCLUSIONS: selective cannabinoids are effective in relieving neuropathic pain. Nabiximol
formulations are most effective due to accurate dosing and effect on both central and peripheral pain. The results of this work indicate that selective cannabinoids can be effective in reducing neuropathic pain in trigeminal neuralgia.
10
ĮVADAS
Darbo tikslas
Apžvelgti ir susiteminti mokslinę literatūrą susijusią su selektyvių kanabinoidų panaudojimu neuropatinio skausmo mažinimui bei pateikti galimas rekomendacijas alternatyviam trišakio nervo neuralgijos gydymui.
Darbo uždaviniai
1. Apžvelgti bei susisteminti PubMed (Medline) ir Embase duomenų bazių mokslinę
literatūrą, kurioje tiriamas kanabinoidų poveikis neuropatiniam skausmui.
2. Įvertinti skirtingų kanabinoidų analgezinį poveikį centriniam ir periferiniam
neuropatiniam skausmui.
3. Įvertinti galimus šalutinius gydymo kanabinoidais poveikius.
Neuropatinis skausmas (NS), pagal tarptautinę skausmo studijų asociaciją (IASP), apibrėžiamas kaip skausmas, atsiradęs dėl somatosensorinės nervų sistemos pažeidimo ar ligos [1]. Jis gali būti centrinis- skausmą provokuoja pažeidimai centrinėje nervų sistemoje (CNS) arba periferinis- skausmas kyla dėl pažeidimų periferiniuose neuronuose [2]. NS gali pasireikšti kaip spontaninis, nuo stimulo nepriklausomas skausmas, dažniausiai „šaudančio“ ar deginančio pobūdžio arba kaip hiperalgezija- skausmu kylančiu dėl stimulo, kuris įprastai neskausmingas [3].
Skausmas, patiriamas sergant trišakio nervo neuralgija (TNN), taip pat priskiriamas neuropatiniam [4]. TNN pasireiškia skausmo spazmais galinčiais trukti nuo kelių sekundžių iki kelių minučių. Skausmas būna aštrus, šaudančio pobūdžio. Šios patologijos etiologija vis dar iki galo neištirta, tačiau nurodomos trys TNN išsivystymo teorijos: dėl kitų sisteminių ligų (išsėtines sklerozės, cukrinio diabeto), dėl tiesioginės trišakio nervo traumos (kraujagyslės spaudimo į nervą,
susiaurėjusių kaulinių kanalų) ir polietiologinė (visi įmanomi faktoriai, kurie gali paskatinti trišakio nervo demielinizaciją)[5]. Šiuo metu kaip pirmo pasirinkimo vaistas TNN skausmų gydymui nurodomas karbamazepinas [6]. Tačiau studijų rezultatai rodo, kad šis gydymas nėra patenkinamas, nes ilgojoje persketyvoje vaisto analgezinis poveikis mažėja ir skausmą sumažina tik iki 60% pacientų [7]. Be to, naudojant šį vaistą susiduriama su šalutiniais poveikiais, kurie, pasak atliktų tyrimų, dažnai būna vaisto nutraukimo priežastimi [8]. TNN sergančių asmenų apklausos rodo, kad didelė dalis jų susiduria su depresija, nerimu ir įvardina savo gyvenimo kokybę kaip prastą [9].Nors antiepileptiniai vaistai yra nurodomi kaip pirmo pasirinkimo medikamentai, jie turi daug trūkumų, todėl tikslinga ieškoti naujų arba papildomų TNN gydymo metodų.
11
Per pastarąjį dešimtmetį daug dėmesio skirta selektyvių kanabinoidų (tetrahidrokanabinolio (THC) ir kanabidiolio (CBD)) preparatų panaudojimui NS gydyme. [10]. Išskiriamos trys šių preparatų grupės: dronabinolis- sintetinis preparatas, struktūra panašus į THC, nabiksimolis- natūralių THC ir CBD mišinys, išskirtų iš kanapių augalo Cannabis Sativa, bei nabilonas- sintetinio THC preparatas. Medikamentinis kanabinoidų panaudojimas prasidėjo, nes nustatytas kanabinoidų receptorių (CB1 ir CB2) dalyvavimas skausmo valdyme, kai juos aktyvuojant inihibuojamas skausminis atsakas [11]. Labiausiai su skausmo mažinimu siejami CB1 receptoriai. Jų randama smegenų žievėje, hipokampe ir smegenėlese. Be to nustatytas didelis šių receptorių kiekis esantis vidurinių smegenų dangčio centrinėje pilkojoje medžiagoje, kuri atlieka svarbią funkciją skausmo signalo perdavime, blokuodama jį atkeliaujant iš nociceptorių. CB1 receptorių randama ne tik centrinėje nervų
sistemoje, bet ir periferiniuose neuronuose [12]. Taip pat nustatyta endokanabinoidų sąveika su kitais receptoriais (-aminobutirinės rugšties, adrenerginių, seratogeninių, opiatų) kurie dalyvauja analgeziniuose mechanizmuose gydant NS įprastais vaistais [13]. CB1 ir CB2 receptoriai
lokalizuojasi ir trišakio nervo neuronuose. Tyrimai rodo, kad šie receptoriai taip pat dalyvauja inhibuojant skausminį atsaką trišakio nervo neuronuose [14]. Literatūroje randama informacija indikuoja, kad kanabinoidai gali būti efektyvūs gydant NS, nes jų receptoriai dalyvauja skausmo valdymo mechanizmuose, tačiau klinikinių tyrimų su žmonėmis, kuriuose kanabinoidų preparatai būtų naudojami TNN skausmams malšinti kol kas nėra. Šiame darbe siekiama apžvelgti mokslinę literatūrą nagrinėjančią kanabinoidų panaudojimą NS gydyme, susiteminti informaciją bei pateikti galimas rekomendacijas naujam TNN gydymo metodui.
12
STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA
1.1 Paieškos protokolas
Ši sisteminė apžvalga atlikta remiantis PRISMA sisteminių apžvalgų ir meta-analizių ruošimo rekomendacijomis [15].
1.2 Sutelktinis klausimas
Sutelktinis klausimas suformuluotas naudojant PICO metodiką:
Population (P): žmonės, kuriems yra pasireiškęs neuropatinio pobūdžio skausmas.
Intervention (I): gydymas selektyvių kanabinoidų preparatais.
Comparison (C): lygintas kanabinoidų poveikis su placebo arba kitais analgeziniais vaistais.
Outcome (O): vertinamas skausmo stiprumo pokytis
Sutelktinis klausimas: ar kanabinoidų preparatai mažina neuropatinį skausmą?
1.3 Informacijos šaltiniai
Duomenų paieška atlikta naudojant PubMed (Medline) ir Embase duomenų bazes. Papildoma literatūra ieškota straipsnių literatūros sąrašuose.
1.4 Paieškos strategija
Naršant Medline ir Embase duomenų bazes naudoti šie raktiniai žodžiai: ((“cannabidiol”) OR (“cannabinoid”) OR (“Delta-9-tetrahydrocannabinol”) OR (“CBD”) OR (“THC”)) AND
((“trigeminal neuralgia”) OR (“facial pain”) OR(“neuropathic pain”)). Buvo ieškota straipsnių tik anglų kalba, publikuotų nuo 2009 sausio 1d. iki 2019 sausio 1d.
1.5 Straipsnių atranka
Straipsnių atranka buvo vykdoma trimis etapais: pirmiausiai straipsniai buvo identifikuojami ir pasirenkami pagal pavadinimą. Antrame etape buvo skaitomos straipsnių santraukos. Trečiame etape, santraukai atitikus įtraukimo kriterijus, buvo skaitomi pilni publikacijų tekstai. Į sisteminę apžvalgą įtraukti tie straipsniai, kurie atitiko įtraukimo/atmetimo kriterijus. Kilus neaiškumams dėl straipsnio aktualumo buvo konsultuotasi su moksliniu vadovu.
13
1.6 Įtraukimo/atmetimo kriterijai
Įtraukimo kriterijai:
Tyrimai atlikti su žmonėmis.
Tiriamiesiems neuropatinis skausmas pasireiškęs ne mažiau kaip 3 mėnesius.
Tiriamieji gydyti kanabinoidų preparatais.
Studijos, kurių pagrindinis tikslas buvo įvertinti skausmo stiprumo pokytį.
Sekimo periodas bent 4 savaitės.
Rezultatai pateikiami atlikus statistinę analizę.
Atmetimo kriterijai:
Vienas iš šių straipsnių tipų: sisteminė literatūros apžvalga, atvejo analizė, atvejų serijos analizė, laboratorinis tyrimas.
Gydymui naudotas ne selektyvus kanabinoidas.
Skausmo stiprumo pokytis neįvardijamas kaip rezultatas.
Neuropatinio skausmo kilmė ne idiopatinė: skausmas atsiradęs po chemoterapinio gydymo, po traumos ir kt.
Kanabinoidų preparatai naudojami ne kaip pagrindis, o papildomas vaistas.
Nenurodyta skiriamo preparato dozė.
Rezultatuose neįvardijami šalutiniai poveikiai.
1.7 Duomenų atrinkimas
Kintamieji, kurių buvo ieškota publikacijose:
Autorius
Publikacijos metai
Tyrimo tipas
Tyrimo trukmė
Tiriamųjų skaičius
Neuropatinio skausmo priežastis ir tipas (centrinis/periferinis)
Naudotas kanabinoidų preparatas ir jo dozė
Skaitinė skausmo stiprumo ir jo pokyčio vertė
14
1.8 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Sisteminių klaidų rizikos vertinimas buvo atliktas remiantis kriterijais pateiktais Cohrane sisteminių apžvalgų ir intervencijų vadove [16]. Pritaikyti šie vertinimo kriterijai:
Atsitiktinio eiliškumo generavimas
Paskirstymo slėpimas
Dalyvių ir personalo informavimas
Baigčių įvertinimas
Baigčių aprašymas
Nepilnas baigčių aprašymas
Atsižvelgus į šiuos kriterijus straipsniai suskirstyti į didelės, vidutinės ir mažos sisteminių klaidų rizikos grupes.
15
DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ
2.1 Sisteminės paieškos rezultatai
Atlikus paiešką Medline ir Embase duomenų bazėse rasta 21062 straipsnių. Iš šių straipsnių, pagal pavadinimą, temą atitiko 86 straipsniai, kurių santraukos buvo perskaitytos. 17 santraukų atitiko įtraukimo kriterijus. Perskaičius pilnus santraukų tekstus, remiantis pasirinktais įtraukimo/atmetimo kriterijais, į sisteminę apžvalgą buvo įtraukti 9 [17–25] straipsniai. Į sisteminę apžvalgą neįtraukti [26–33] straipsniai su priežastimis nurodyti 1 lentelėje. Straipsnių atrankos procesas pavaizduotas 1 paveiksle.
2.2 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Iš į apžvalgą įtrauktų straipsnių 4 [17, 18, 20, 23] buvo priskirti vidutinės rizikos grupei, 5 [19, 21, 22, 24, 25] straipsniai buvo įvertinti kaip mažos rizikos. Straipsniai ir jų sisteminių klaidų rizikos vertinimo kriterijai bei vertinimo rezultatai pateikiami 2 lentelėje.
2.3 Duomenų rinkimas
Duomenys, pasirinktais kintamaisiais, buvo susisteminti 3 lentelėje.
2.4 Įtrauktų studijų apibūdinimas
Susumavus studijų populiaciją iš viso buvo ištirta 1464 (tiriamoji grupė: 946, kontrolė: 518) asmenų. Vidutinė tyrimų trukmė buvo 14 savaičių (trumpiausia: 4sav., ilgiausia: 36sav.). Visiems tiriamiesiems buvo pasireiškęs neuropatinis skausmas, tačiau skyrėsi jo tipas ir etiologija: penkiose studijose [19–21, 23, 24] tirtas centrinis NS, kurio etiologija išsėtinė sklerozė, periferinis NS tirtas keturiose [17, 18, 22, 25] studijose, iš kurių dvejose [18, 22] NS etiologija buvo cukrinis diabetas, o kitose dvejose [17, 25] NS sukėlė keletas etiologinių faktorių.
NS gydymui buvo naudojami trys kanabinoidų preparatai: 2 studijose nabilonas [17, 22], 5 studijose nabiksimolis [18–21, 23, 25] ir 2 studijose [21, 24] dronabinolis. Kasdienė nabilono dozė tyrimuose svyravo nuo 1.75mg iki 3.02mg, nabiksimolio- nuo 7 iki 8.9 papurškimų (vienas papurškimas: 2.7mg THC, 2.5mg CBD) , dronabinolio- nuo 8mg iki 24mg.
16
2.5 Skausmo stiprumo pokytis
Iš 9 studijų įtrauktų į sisteminę apžvalgą, 2 skausmo pokytis vertintas pagal VAS (visual analogue
scale) skalę [17, 20], 7 pagal NRS (numeric rating scale) [17-19, 21-25]. Visose studijose buvo
pastebėtas skausmo sumažėjimas nuo tyrimo pradžios, iš jų 5 šis pokytis buvo statistiškai
reikšmingas (P< 0.05) [17, 20, 22-24]. Didžiausias skausmo pokytis nustatytas Hoggart ir kt. [18] tyrime, kuriame pagal NRS skalę skausmas per 36 savaites sumažėjo nuo 6.66 (1.69) iki 3.33 (2.05) balų. Šioje studijoje kaip selektyvus kanabinoidų preparatas buvo naudotas nabiksimolis, vidutinė vaisto dozė per dieną buvo nuo 6 iki 8 papurškimų. Nabiksimolis buvo naudotas dar 4 studijose ir tik vienoje iš jų [23] stebimas statistiškai reikšmingas (P< 0.05) skausmo sumažėjimas. Mažiausias skausmo pokytis buvo nustatytas naudojant dronabinolį [24] - pagal NRS skalę skausmas sumažėjo 1.51 (1.23) (P < 0.05) balais, kasdienė preparato dozė tiriamųjų grupėje variavo nuo 8mg iki 24mg per dieną. Kitame tyrime [21], kuriame taip pat buvo naudotas dronabinolis, irgi buvo stebimas skausmo sumažėjimas, tačiau statistinis šio pokyčio reikšmingumas nustatytas nebuvo. Abejose studijose [17, 20] kuriose tirtas nabilono poveikis NS, nustatytas statistiškai reikšmingas skausmo sumažėjimas. Didžiausias poveikis naudojant nabiloną buvo pasiektas Toth ir kt. [22] studijoje, kurioje skausmas pagal NRS skalę sumažėjo 3 (1.2) balais naudojant 2.85 (1.14) mg kasdienę dozę. Detali informacija apie visų studijų naudotus kanabinoidus, jų dozę, bei skausmo pokytį pateikiama 4 lentelėje.
2.6 Kanabinoidų efektyvumo palyginimas centrinio ir periferinio NS gydyme
Penkiose [19-21, 23, 24] studijose kanabinoidų preparatai naudoti centriniam NS gydyti. 3 iš jų [19, 20, 23] naudotas nabiksimolis, dvejose- dronabinolis[21, 24]. Naudojant nabiksimolį statistiškai reikšmingas (P< 0.05) skausmo sumažėjimas nustatytas Russo ir kt. [20] studijoje- nuo 6.55 (1.35) iki 4.54 (2.24) ir Turi ir kt. [23] studijoje- nuo 6.61 iki 3.55 NRS balų. Dronabinolio analgezinis poveikis nustatytas statistiškai reikšmingu vienoje studijoje [24], kurioje jis sumažino skausmą 1.51 (1.24) NRS balais.
Keturiose studijose [17, 18, 22, 25] aprašytas kanabinoidų poveikis periferiniam NS. 2 buvo naudotas nabilonas [17, 22], 2 nabiksimolis [18, 25]. Nabilonas statistiškai reikšmingą poveikį turėjo abejose studijose ir didžiausias skausmo sumažėjimas buvo 3 (1.2) balais pagal NRS [22]. Statistiškai reikšmingas nabiksimolio poveikis, mažinant periferinį NS, nustatytas nebuvo. Visų studijų informacija apie NS tipą, etiologiją, bei naudotą kanabinoidą ir jo dozę pateikiama 4 lentelėje.
17
4 lentelė. Skausmo stiprumo pokytis naudojant selektyvius kanabinoidus Autorius, metai Gydymo trukmė (savaitėmis) NS priežastis/ tipas Naudotas
kanabinoidas Dozė per dieną
Skausmo pokytis Bestard, 2010 [17] 24 Polietiologinė/ periferinis Nabilonas 1.75-3.02mg Skausmas sumažėjo 2.00 (0.93) balais (P< 0.05) Hoggart, 2014 [18] 36 Cukrinis diabetas/ periferinis Nabiksimolis 7 papurškimai* Skausmas sumažėjo 3.33 balais (P reikšmė nenurodyta) Langford, 2012 [19] 14 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Nabiksimolis papurškimai* 8.8 Skausmas sumažėjo 2.01 balais (P > 0.05) Russo, 2016 [20] 4 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Nabiksimolis 8 papurškimai* Skausmas sumažėjo 3 balais (P< 0.05) Shimrigk, 2017 [21] 24 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Dronabinolis 12.7mg Skausmas sumažėjo 1.92 (2.01) balais (P> 0.05) Toth, 2012 [22] 4 Cukinis diabetas/ periferinis Nabilonas 2.85mg Skausmas sumažėjo 3.00 (1.02) balais (P< 0.05) Turri, 2018 [23] 4 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Nabiksimolis papurškimai* 6.9 Skausmas sumažėjo 3.06 balais (P< 0.05) Vanamerongen, 2017 [24] 4 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Dronabinolis 8-24mg Skausmas sumažėjo 1.51 (1.24) balais (P< 0.05) Serpell, 2014 [25] 15 Poletiologinis/ periferinis Nabiksimolis 8.9 papurškimai * Skausmas sumažėjo 0.48 (0.303) balais (P>0.05) *- vienas papurškimas: 2.7mg THC, 2.5mg CBD
18
2.7 Šalutinis gydymo poveikis
9 [17-25] straipsniuose pateikiama informacija apie šalutini gydymo poveikį. Dažniausiai
pasitaikantys šalutiniai simptomai buvo svaigulys, nuovargis, galvos skausmas, išsausėjusi burna. Kanabinoidų preparato tipas bei dozė neturėjo ryšio su pašalinio poveikio pasireiškimu.
Su gydymu susiję pavojingi šalutiniai poveikiai pasireiškė pavieniais atvejais ir buvo norodomi kaip amnezija, paranoja [18],disorientacija [19], delyras [22]. Informacija apie atskirų studijų nustatytus šalutinius poveikius pateikiama 5 lentelėje.
5 lentelė. Šalutiniai gydymo poveikiai Autorius, metai Tyrimo trukmė (savaitėmis) Naudotas kanabinoidas Dozė per
dieną Šalutiniai poveikiai
Sunkūs šalutiniai poveikiai Bestard, 2010 [17] 24 Nabilonas 1.75-3.02mg Mieguistumas, svaigulys, išsausėjusi burna, galvos skausmas -
Hoggart, 2014 [18] 36 Nabiksimolis papurškimai* 7
Svaigulys, galvos skausmas, nuovargis, vėmimas
Amnezija, paranoja
Langford, 2012 [19] 14 Nabiksimolis papurškimai* 8.8
Regos ryškumo sutrikimai, mieguistumas, svaigulys, nuovargis, pykinimas Disorientacija
Russo, 2016 [20] 4 Nabiksimolis papurškimai* 8
Svaigulys, išsausėjusi burna, galvos skausmas - Shimrigk, 2017 [21] 24 Dronabinolis 12.7mg Svaigulys, nuovargis, išsausėjusi burna, galvos skausmas Disforija Toth, 2012 [22] 4 Nabilonas 2.85mg Svaigulys, išsausėjusi burna, galvos skausmas, padidėjęs apetitas Delyras
Turri, 2018 [23] 4 Nabiksimolis papurškimai* 6.9
Svaigulys, mieguistumas, koncentracijos sumažėjimas - Vanamerongen, 2017 [24] 4 Dronabinolis 8-24mg Svaigulys, galvos skausmas, išsausėjusi burna, koncentracijos sumažėjimas - Serpell, 2014 [25] 15 Nabiksimolis 8.9 papurškimai * Svaigulys, nuovargis, pykinimas - *- vienas papurškimas: 2.7mg THC, 2.5mg CBD
19
REZULTATŲ APTARIMAS
Šios sisteminės apžvalgos rezultatai rodo, kad selektyvūs kanabinoidų preparatai turi analgezinį poveikį tiek centriniam, tiek periferiniam neuropatiniam skausmui. Abu skausmo tipus
efektyviausiai mažina nabiksimolis- dozuojant šį preparatą po 7-9 papurškimus (vienas papurškimas: 2.7mg THC, 2.5mg CBD) per dieną, daugiau nei mėnesį, pasiekiamas iki 3 balų skausmo sumažėjimas [18, 20, 23]. Studijų analizė rodo nabiksimolio pranašumą prieš kitus selektyvius kanabinoidus ir šalutinių poveikių aspektu. Visose studijose buvo užfiksuota lengvo ir vidutinio sunkumo pašalinių poveikių, dažniausi iš jų buvo svaigulys, nuovargis ir išsausėjusi burna. Tyrimuose su nabiksimoliu šalutiniai poveikiai pasireiškė rečiau nei naudojant kitus kanabinoidus. Manoma, kad CBD santykis nabiksimolio preparatuose slopina psichoaktyvų THCpoveikį, todėl šalutinių poveikių pasireiškimas retesnis [34]. Shimrigk ir kt. [21] nustatė, kad šalutiniai poveikiai mažėja ilgėjant kanabinoidų preparato vartojimui. Vartojama preparato dozė neturėjo ryšio su šalutinių poveikių pasireiškimu.
Šio darbo rezultatai sutampa su anksčiau atliktų sisteminių apžvalgų [35–37], kuriose tirtas
kanabinoidų poveikis skausmui, rezultatais. Visose iš jų nurodomas mažas arba vidutinis skausmo sumažėjimas. Jose taip pat nebuvo nustatyta pavojingų šalutinių poveikių taikant kanabinoidų preparatus. Skirtingai nuo anksčiau atliktų apžvalgų [35, 36], į šį darbą įtrauktos tik tos studijos, kuriose naudoti selektyvus kanabinoidai, neįtraukiant metodų, kai kanabinoidai administruojami inhaliuojant kanapių augalo Cannabis sativa degimo produktus, be to į šią apžvalgą įtraukti tik tie straipsniai, kuriuose tiriamas neuropatinio skausmo pokytis, neįtraukiant kitų chroninio skausmo tipų.
Atliktos sisteminės apžvalgos trūkumus lėmė skirtingų selektyvių kanabinoidų naudojimas tyrimuose bei plačiai varijuojančios preparato dozės, kas neleidžia nustatyti optimalios preparato dozės skausmui mažinti. Be to, stipriai skyrėsi nagrinėtų studijų sekimo periodai, dėl kurių nebuvo galima nustatyti gydymo efektyvumo nuo laiko priklausomybės. Įvertinus išnagrinėtų studijų trūkumus, ateityje rekomenduojama atlikti randomizuotus kontroliuojamus tyrimus, pritaikyti fiksuotas vaisto dozes, tikrinti skausmo pokyčius skirtingais laiko periodais (pvz.: po 1mėn, 6mėn, 12mėn.) bei nustatinėjant neuropatinio skausmo diagnozę remtis patvirtintais diagnozavimo klausimynais [38].
Literatūroje randama imformacija rodo, kad kanabinoidai turi analgezinį poveikį gydant NS, nesukelia sunkių pašalinių poveikių ir yra rekomenduojamas kaip vienas iš galimų vaistų NS gydyme [39]. Bestard ir kt. [17] tyrime nustatyta, kad selektyvių kanabinoidų preparatai skausmą gali sumažinti net labiau nei vienas iš tradicinių, NS gydymui naudojamas, vaistas- gabapentinas. Šio tyrimo metu nustatyta ir geresnė tolerancija kanabinoidų preparatui: gydymą dėl šalutinių
20
poveikių gabapentino grupėje nutraukė 31% tiriamųjų, nabilono- 18%. Laboratoriniuose tyrimuose, kuriuose nagrinėjama TNN skausmo patologinė fiziologija, taip pat buvo stebimas analgezinis kanabinoidų poveikis [40–42]. Rasta ir viena klinikinio atvejo analizė, kai naudojant nabiksimolį TNN skausmai sumažėjo pusiau [26].
Standartizuoto preparato nebuvimas bei preparatų prieinamumo ribojimai lėtino klinikinio kanabinoidų panaudojimo skausmui mažinti raidą. Šiuo metu nabiksimolis, dėl standartizuoto paruošimo ir fiksuotos THC bei CBD dozės, gali būti naudojamas kaip saugus preparatas. Be to, šios apžvalgos rezultatai rodo, kad reikiama nabiksimolio dozė skausmui malšinti tarp studijų skyrėsi mažiausiai ir vidutiniškai buvo 8 papurškimai. CBD dalis nabiksimolio preparatuose mažina psichoaktyvų THC poveikį, kartu sumažėjant ir šalutinių poveikių pasireiškimui. Atlikus sisteminę apžvalgą nustatyta, kad nabiksimolio vatojimas padeda gydyti centrinį ir periferinį neuropatinį skausmą. Visi šie rezultatai rodo, kad nabiksimolio vartojimas turi teigiamą poveikį mažinant NS, nepriklausomai nuo jo kilmės ir nesukeliant pavojingų šalutinių poveikių, kas indikuoja, kad šio preparato panaudojimas gali būti veiksmingas ir gydant TNN.
21
IŠVADOS
1. Kanabinoidų prepatai gali sumažinti ir centrinį ir periferinį neuropatinį skausmą. 2. Veiksmingiausias preparatas gydant neuropatinį skausmą yra nabiksimolis.
3. Kanabinoidų preparatai nesukelia gyvybei pavojingų šalutinių poveikių, o dažniausiai pasireiškiantys šalutiniai efektai yra: svaigulys, mieguistumas ir išsausėjusi burna.
22
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Įsigaliojus narkotinių ir psichotropinių medžiagų kontrolės įstatymo Nr. VIII-602 4 ir 8 straipsnių pakeitimo įstatymo projektui, Lietuvoje bus galima naudoti kanabinoidų preparatus medicininiams tikslams. Pradėjus tyrinėti kanabinoidų poveikį skausmui mažinti buvo kilę kontraversiškų
nuomonių dėl jų efektyvumo ir keliamų šalutinių poveikių. Tačiau šios apžvalgos rezultatai rodo, kad nabiksimolis (komercinis, preparato prieinamo Europoje, pavadinimas: Sativex) yra efektyvus, o dėl subalansuoto selektyvių kanabinoidų, THC ir CBD, kiekio nesukelia rimtų šalutinių poveikių, be to, dėl patogaus vaisto vartojimo būdo (burnos purškalas) gali būti lengvai dozuojamas paties paciento. Remiantis šios sisteminės apžvalgos rezultatais, tikslinga manyti, kad nabiksimolis gali būti veiksimingas mažinant trišakio nervo neuralgijos skausmus ir nesukeltų didesnių šalutinių poveikių nei šiuo metu pirmo pasirinkimo vaistai- karbamazepinas ir gabapentinas.
Rekomenduojama vaisto dozė šiam gydymui būtų 8 papurškimai (vienas papurškimas: 2.7mg THC, 2.5mg CBD) per dieną.
23
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Bridin P Murnion: Neuropathic pain: current definition and review of drug treatment. Australian Presriber 41(3) (2018)
2. Gilron, I., Baron, R., Jensen, T.: Neuropathic pain. Principles of diagnosis and treatment. Mayo Clinic proceedings (2015). doi: 10.1016/j.mayocp.2015.01.018
3. Woolf, C.J., Mannion, R.J.: Neuropathic pain. Aetiology, symptoms, mechanisms, and management. The Lancet (1999). doi: 10.1016/S0140-6736(99)01307-0
4. Cruccu, G., Gronseth, G., Alksne, J., Argoff, C., Brainin, M., Burchiel, K., Nurmikko, T., Zakrzewska, J.M.: AAN-EFNS guidelines on trigeminal neuralgia management. European journal of neurology (2008). doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02185.x
5. Sabalys, G., Juodzbalys, G., Wang, H.-L.: Aetiology and pathogenesis of trigeminal neuralgia. A comprehensive review. Journal of oral & maxillofacial research (2013). doi:
10.5037/jomr.2012.3402
6. Obermann, M.: Treatment options in trigeminal neuralgia. Therapeutic advances in neurological disorders (2010). doi: 10.1177/1756285609359317
7. F.G. Campbell, J.G. Graham, K.J Zilkha: Clinical trial of carbazepine (Tegretol) in trigeminal neuralgia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.(29), 265 (1966)
8. Lynch, M.E., Ware, M.A.: Cannabinoids for the Treatment of Chronic Non-Cancer Pain. An Updated Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Journal of neuroimmune
pharmacology : the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology (2015). doi: 10.1007/s11481-015-9600-6
9. Zakrzewska, J.M., Jorns, T.P., Spatz, A.: Patient led conferences--who attends, are their expectations met and do they vary in three different countries? European journal of pain (London, England) (2009). doi: 10.1016/j.ejpain.2008.06.001
10. Alvarez, A.M.: Analgesic Effects of Pharmacological and Cannabinoids Treatments for Trigeminal Neuralgia in Patients with MS. J Neurol Neurosci (2015). doi: 10.21767/2171-6625.100041
11. Kelly, S., Jhaveri, M.D., Sagar, D.R., Kendall, D.A., Chapman, V.: Activation of peripheral cannabinoid CB1 receptors inhibits mechanically evoked responses of spinal neurons in noninflamed rats and rats with hindpaw inflammation. Eur J Neurosci (2003). doi: 10.1046/j.1460-9568.2003.02957.x
12. Finn, D.P., Jhaveri, M.D., Beckett, S.R.G., Roe, C.H., Kendall, D.A., Marsden, C.A., Chapman, V.: Effects of direct periaqueductal grey administration of a cannabinoid receptor agonist on nociceptive and aversive responses in rats. Neuropharmacology (2003). doi: 10.1016/S0028-3908(03)00235-1
13. J. Manzanares1,*, M. D. Julian1: Role of the Cannabinoid System in Pain Control and Therapeutic Implications for the Management of Acute and Chronic Pain Episodes Current
Neuropharmacology, 2006, 4, 239-257
14. Akerman, S., Holland, P.R., Goadsby, P.J.: Cannabinoid (CB1) receptor activation inhibits trigeminovascular neurons. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2007). doi: 10.1124/jpet.106.106971
15. Liberati, A., Altman, D.G., Tetzlaff, J., Mulrow, C., Gøtzsche, P.C., Ioannidis, J.P.A., Clarke, M., Devereaux, P.J., Kleijnen, J., Moher, D.: The PRISMA statement for reporting systematic
24
reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions. Explanation and elaboration. BMJ (Clinical research ed.) (2009). doi: 10.1136/bmj.b2700
16. Higgins, J.P.T., Altman, D.G., Gøtzsche, P.C., Jüni, P., Moher, D., Oxman, A.D., Savovic, J., Schulz, K.F., Weeks, L., Sterne, J.A.C.: The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ (Clinical research ed.) (2011). doi: 10.1136/bmj.d5928
17. Bestard, J.A., Toth, C.C.: An open-label comparison of nabilone and gabapentin as adjuvant therapy or monotherapy in the management of neuropathic pain in patients with peripheral neuropathy. Pain practice : the official journal of World Institute of Pain (2011). doi: 10.1111/j.1533-2500.2010.00427.x
18. Hoggart, B., Ratcliffe, S., Ehler, E., Simpson, K.H., Hovorka, J., Lejčko, J., Taylor, L., Lauder, H., Serpell, M.: A multicentre, open-label, follow-on study to assess the long-term
maintenance of effect, tolerance and safety of THC/CBD oromucosal spray in the management of neuropathic pain. Journal of neurology (2015). doi: 10.1007/s00415-014-7502-9
19. Langford, R.M., Mares, J., Novotna, A., Vachova, M., Novakova, I., Notcutt, W., Ratcliffe, S.: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD
oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. Journal of neurology (2013). doi: 10.1007/s00415-012-6739-4
20. Russo, M., Naro, A., Leo, A., Sessa, E., D'Aleo, G., Bramanti, P., Calabrò, R.S.: Evaluating Sativex® in Neuropathic Pain Management. A Clinical and Neurophysiological Assessment in Multiple Sclerosis. Pain medicine (Malden, Mass.) (2016). doi: 10.1093/pm/pnv080
21. Schimrigk, S., Marziniak, M., Neubauer, C., Kugler, E.M., Werner, G., Abramov-Sommariva, D.: Dronabinol Is a Safe Long-Term Treatment Option for Neuropathic Pain Patients.
European neurology (2017). doi: 10.1159/000481089
22. Toth, C., Mawani, S., Brady, S., Chan, C., Liu, C., Mehina, E., Garven, A., Bestard, J., Korngut, L.: An enriched-enrolment, randomized withdrawal, flexible-dose, double-blind, placebo-controlled, parallel assignment efficacy study of nabilone as adjuvant in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain (2012). doi: 10.1016/j.pain.2012.06.024
23. Turri, M., Teatini, F., Donato, F., Zanette, G., Tugnoli, V., Deotto, L., Bonetti, B., Squintani, G.: Pain Modulation after Oromucosal Cannabinoid Spray (SATIVEX®) in Patients with Multiple Sclerosis. A Study with Quantitative Sensory Testing and Laser-Evoked Potentials. Medicines (Basel, Switzerland) (2018). doi: 10.3390/medicines5030059
24. van Amerongen, G., Kanhai, K., Baakman, A.C., Heuberger, J., Klaassen, E., Beumer, T.L., Strijers, R.L.M., Killestein, J., van Gerven, J., Cohen, A., Groeneveld, G.J.: Effects on
Spasticity and Neuropathic Pain of an Oral Formulation of Δ9-tetrahydrocannabinol in Patients WithProgressive Multiple Sclerosis. Clinical therapeutics (2018). doi:
10.1016/j.clinthera.2017.01.016
25. Serpell, M., Ratcliffe, S., Hovorka, J., Schofield, M., Taylor, L., Lauder, H., Ehler, E.: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. European journal of pain (London, England) (2014). doi: 10.1002/j.1532-2149.2013.00445.x
26. Gajofatto, A.: Refractory trigeminal neuralgia responsive to nabiximols in a patient with multiple sclerosis. Multiple sclerosis and related disorders (2016). doi:
10.1016/j.msard.2016.05.004
27. Eisenberg, E., Ogintz, M., Almog, S.: The pharmacokinetics, efficacy, safety, and ease of use of a novel portable metered-dose cannabis inhaler in patients with chronic neuropathic pain. A
25
phase 1a study. Journal of pain & palliative care pharmacotherapy (2014). doi: 10.3109/15360288.2014.941130
28. Lynch, M.E., Cesar-Rittenberg, P., Hohmann, A.G.: A double-blind, placebo-controlled, crossover pilot trial with extension using an oral mucosal cannabinoid extract for treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain. Journal of pain and symptom management (2014). doi: 10.1016/j.jpainsymman.2013.02.018
29. Wallace, M.S., Marcotte, T.D., Umlauf, A., Gouaux, B., Atkinson, J.H.: Efficacy of Inhaled Cannabis on Painful Diabetic Neuropathy. The journal of pain : official journal of the American Pain Society (2015). doi: 10.1016/j.jpain.2015.03.008
30. Ware, M.A., Wang, T., Shapiro, S., Robinson, A., Ducruet, T., Huynh, T., Gamsa, A., Bennett, G.J., Collet, J.-P.: Smoked cannabis for chronic neuropathic pain. A randomized controlled trial. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne (2010). doi: 10.1503/cmaj.091414
31. Wilsey, B., Marcotte, T., Deutsch, R., Gouaux, B., Sakai, S., Donaghe, H.: Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain. The journal of pain : official journal of the American Pain Society (2013). doi: 10.1016/j.jpain.2012.10.009
32. Wilsey, B., Marcotte, T.D., Deutsch, R., Zhao, H., Prasad, H., Phan, A.: An Exploratory Human Laboratory Experiment Evaluating Vaporized Cannabis in the Treatment of
Neuropathic Pain From Spinal Cord Injury and Disease. The journal of pain : official journal of the American Pain Society (2016). doi: 10.1016/j.jpain.2016.05.010
33. Nabilone as an Adjunctive to Gabapentin for Multiple Sclerosis&#x02010;Induced Neuropathic Pain: A Randomized Controlled Trial
34. McDonough, P., McKenna, J.P., McCreary, C., Downer, E.J.: Neuropathic orofacial pain. Cannabinoids as a therapeutic avenue. The international journal of biochemistry & cell biology (2014). doi: 10.1016/j.biocel.2014.08.007
35. Alvarez, A.M.: Analgesic Effects of Pharmacological and Cannabinoids Treatments for Trigeminal Neuralgia in Patients with MS. J Neurol Neurosci (2015). doi: 10.21767/2171-6625.100041
36. Boychuk, D.G., Goddard, G., Mauro, G., Orellana, M.F.: The effectiveness of cannabinoids in the management of chronic nonmalignant neuropathic pain. A systematic review. Journal of oral & facial pain and headache (2015). doi: 10.11607/ofph.1274
37. Campbell, G., Stockings, E., Nielsen, S.: Understanding the evidence for medical cannabis and cannabis-based medicines for the treatment of chronic non-cancer pain. European archives of psychiatry and clinical neuroscience (2019). doi: 10.1007/s00406-018-0960-9
38. Santana, J.C.V., Santos, V.S., Gurgel, R.Q., Santana, J.C.V., Reis, F.P., Cuevas, L.E., Feitosa, V.L.C.: Agreement Between the Douleur Neuropathique in 4 Questions and Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Questionnaires to Classify Neuropathic Pain Among Patients with Leprosy. The American journal of tropical medicine and hygiene (2016). doi: 10.4269/ajtmh.16-0366
39. DE Moulin MD, A Boulanger MD, AJ Clark MD, H Clarke MD PhD, T Dao DMD PhD, GA Finley MD: Pharmacological management of chronic neuropathic pain: Revised consensus statement from the Canadian Pain Society (2014)
40. Burgos, E., Pascual, D., Martín, M.I., Goicoechea, C.: Antinociceptive effect of the
cannabinoid agonist, WIN 55,212-2, in the orofacial and temporomandibular formalin tests. European journal of pain (London, England) (2010). doi: 10.1016/j.ejpain.2009.02.003
26
41. Price, T.J., Patwardhan, A., Akopian, A.N., Hargreaves, K.M., Flores, C.M.: Modulation of trigeminal sensory neuron activity by the dual cannabinoid-vanilloid agonists anandamide, N-arachidonoyl-dopamine and arachidonyl-2-chloroethylamide. British journal of pharmacology (2004). doi: 10.1038/sj.bjp.0705711
42. Shi, B., Yang, R., Wang, X., Liu, H., Zou, L., Hu, X., Wu, J., Zou, A., Liu, L.: Inhibition of 5-HT(3) receptors-activated currents by cannabinoids in rat trigeminal ganglion neurons. Journal of Huazhong University of Science and Technology. Medical sciences = Hua zhong ke ji da xue xue bao. Yi xue Ying De wen ban = Huazhong keji daxue xuebao. Yixue Yingdewen ban (2012). doi: 10.1007/s11596-012-0047-1
27
PRIEDAI
1 paveikslas.
1 lentelė. Atmetimo priežastys perskaičius visą studijos tekstą
Autorius Atmetimo priežastis
Gajoffato [26] Atvejo analizė
Eisenberg ir kt.
[27] Naudoti augalinės kilmės, o ne selektyvus kanabinoidai
Lynch ir kt. [28] Neuropatinį skausmą sukėlė išorinis veiksnys (chemoterapija) Wallace ir kt.
[29] Per trumpas sekimo periodas
Ware ir kt. [30] Neuropatinį skausmą sukėlė išorinis veiksnys (trauma) Wilsey ir kt.
[31] Per trumpas sekimo periodas
Wilsey ir kt.
[32] Per trumpas sekimo periodas
Turcotte ir kt.
28
2 lentelė. Straipsnių sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Autorius, metai Atsitiktini o eiliškumo generavim as Paskirsty mo slėpimas Dalyvių ir personalo informavi mas Baigčių vertinimas Baigčių aprašymas Nepilnas baigčių aprašymas Kiti rizikos šaltiniai Bestard, 2010 [17] - - - + + + + Hoggart, 2014 [18] - - - + + + + Langford, 2012 [19] + + + + + + + Russo, 2016 [20] - - - + + + + Shimrigk, 2017 [21] + + + + + + + Toth, 2012 [22] + + + + + - + Turri, 2018 [23] - - - + + + + Vanameron gen, 2017 [24] + + + + + + + Serpell, 2014 [25] + + + + + + +
„+“- žema rizika, „-“- aukšta rizika, „?“- neaiški rizika
3 lentelė. Pasirinktų duomenų rinkimo rezultatai Autorius, metai Tyrimo tipas Tyrimo trukmė (savaitėmi s) Tiriamųj ų skaičius NS priežastis/ tipas Naudotas kanabinoi das Dozė per dieną Skausmo pokytis Šalutiniai poveikiai Bestard, 2010 [17] Atviros etiketės 24 220 Polietiolog inė/ periferinis Nabilonas 1.75-3.02mg Skausmas sumažėjo 2.00 (0.93) balais (P< 0.05) Mieguistu mas (33%), svaigulys (29%) Hoggart, 2014 [18] Multicentr inis, atviros etiketės 36 380 Cukrinis diabetas/ periferinis Nabiksimo lis 7 papurškim ai* Skausmas sumažėjo 3.33 balais (P reikšmė nenurodyt a) Svaigulys (19%), pykinimas (9%), išsausėjusi burna (8%) Langford, 2012 [19] Dvigubai aklas, randomizu 14 339 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Nabiksimo lis 8.8 papurškim ai* Skausmas sumažėjo 2.01 balais Svaigulys (20%), nuovargis
29 otas kontroliuo jamas (P > 0.05) (10%), mieguistu mas (10%) Russo, 2016 [20] Nerandom izuota studija, be kontrolės 4 20 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Nabiksimo lis 8 papurškim ai* Skausmas sumažėjo 3 balais (P< 0.05) Svaigulys, išsausėjusi burna Shimrigk, 2017 [21] Dvigubai aklas, randomizu otas kontroliuo jamas 24 169 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Dronabino lis 12.7mg Skausmas sumažėjo 1.92 (2.01) balais (P> 0.05) Svaigulys (12.4%), nuovargis (7.5%) Toth, 2012 [22] Dvigubai aklas, placebo kontrolės 4 26 Cukinis diabetas/ periferinis Nabilonas 2.85mg Skausmas sumažėjo 3.00 (1.02) balais (P< 0.05) Svaiglulys (35%) Turri, 2018 [23] Nerandom izuota studija, be kontrolinė s grupės 4 19 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Nabiksimo lis 6.9 papurškim ai* Skausmas sumažėjo 3.06 balais (P< 0.05) Svaigulys (21%), mieguistu mas (10%) Vanamero ngen, 2017 [24] Dvigubai aklas, randomizu otas kontroliuo jamas 4 24 Išsėtinė sklerozė/ centrinis Dronabino lis 8-24mg Skausmas sumažėjo 1.51 (1.24) balais (P< 0.05) Svaigulys (58.3%), galvos skausmas (50%) Serpell, 2014 [25] Dvigubai aklas, randomizu otas kontroliuo jamas 15 246 Poletiologi nis/ periferinis Nabiksimo lis 8.9 papurškim ai * Skausmas sumažėjo 0.48 (0.303) balais (P>0.05) Svaigulys (39%), pykinimas (17%), nuovargis (15%) *- vienas papurškimas: 2.7mg THC, 2.5mg CBD
