Atokieji medulinio

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

CHIRURGIJOS KLINIKA

Vytautas Simanaitis

Atokieji medulinio skydliaukės vėžio chirurginio gydymo

rezultatai

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovas doc. dr. Virgilijus Krasauskas

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. ĮVADAS ... 7

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9

9.1 Medulinio skydliaukės vėžio histologija ir patologinė fiziologija... 9

9.2 Genetiniai MSV faktoriai ... 9

9.3 Medulinio skydliaukės vėžio metastazavimas ... 9

9.4 Medulinio skydliaukės vėžio klasifikacija pagal TNM ... 10

9.5 Medulinio skydliaukės vėžio diagnostika ... 10

9.6 Medulinio skydliaukės vėžio gydymo galimybės ... 12

9.7 Medulinio skydliaukės vėžio operacinio gydymo komplikacijos ... 13

9.8 Pooperacinis sekimas ir gydymas ... 13

9.9 Biologinės terapijos pritaikymas medulinio skydliaukės vėžio gydymui ... 14

9.10 Temos aktualumas ... 14

10. TYRIMO METODIKA ... 15

11. REZULTATAI ... 16

12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 22

12.1 Pacientų demografinių duomenų aptarimas ... 22

12.2 Medulinio skydliaukės vėžio stadijų ir prognostinių faktorių reikšmė ... 22

12.3 Aspiracinės punkcijos vertė medulinio skydliaukės vėžio diagnostikai ... 23

12.4 Pirminės operacijos radikalumas ir komplikacijos ... 23

12.5 Pacientų pooperacinio sekimo taktika ... 24

12.6 Reoperacijos reikšmė atkryčių pacientams ... 24

13. IŠVADOS ... 25

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 25

3

1. SANTRAUKA

Vytautas Simanaitis

ATOKIEJI MEDULINIO SKYDLIAUKĖS VĖŽIO CHIRURGINIO GYDYMO REZULTATAI

Tyrimo tikslas. Ištirti atokiuosius medulinio skydliaukės vėžio (MSV) chirurginio gydymo rezultatus LSMUL KK Chirurgijos klinikoje.

Tyrimo uždaviniai.

1. Apibūdinti tiriamųjų asmenų kontingento charakteristiką.

2. Įvardinti dažniausiai diagnostikai naudotus ištyrimo būdus ir gydymo taktikas.

3. Palyginti pacientų, kuriems nebuvo atkryčio, ir pacientų, kuriems išsivystė atkrytis, grupes. 4. Nustatyti dėl MSV operuotų pacientų atkryčių dažnį ir išgyvenamumą.

Metodai. Atliktas retrospektyvus tyrimas, analizuoti pacientų ligos istorijų duomenys. Tiriamieji buvo suskirstyti į 2 grupes pagal ligos atkrytį: I grupė – pacientai, kuriems stebimu laikotarpiu liga nerecidyvavo ir II grupė – pacientai, kuriems liga pasikartojo. Statistinei duomenų analizei naudota SPSS 23.0 ir MS Excel programos. Kiekybinių duomenų analizei naudoti Student t testas ir Mann–Whitney U testas. Kokybiniams duomenims lyginti naudotas χ2 kriterijus, tikslus Fišerio kriterijus. Pacientų atkryčiai

ir išgyvenamumas pavaizduoti Kaplan-Meier kreivėmis. Reikšmingumo lygmuo p=0,05.

Tyrimo dalyviai. Pacientai, kurie 2001-2016 metais buvo operuoti LSMUL KK Chirurgijos klinikoje dėl medulinio skydliaukės vėžio (MSV).

Tyrimo rezultatai. Tiriamųjų imtyje buvo 28 (31,8%) vyrai ir 60 (68,2%) moterų. Pirminės skydliaukės operacijos buvo atliktos 82 (73,9%) atvejais, atkryčių gydymui – 29 (26,1%). Vidutinis pacientų amžius – 54 (16-85) metai. Amžių vidurkiai statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp lyčių: vyrų – 48,3 metai, moterų – 57,9 metai (p<0,001). Dažniausiai naudojami diagnostikos metodai – UG (97,5%) ir AP (82,9%) pirminiam vėžiui diagnozuoti, UG (92,3%), KT/MRT (46,2%) atkryčių diagnostikoje. Antroje grupėje statistiškai reikšmingai daugiau vyrų, p<0,001. Dažniausiai atlikta operacija pirmą kartą operuotiems pacientams gydyti buvo tiroidektomija, atkryčiams – limfonodektomija. Grįžtamasis gerklų nervas pažeistas 8 (9,3%) pacientams, iš kurių 4 (4,9%) pirminiams pacientams ir 4 (13,8%) operuojant atkryčių pacientus. Nustatyta atkryčio tikimybė – 15,8%. Ligos specifinis išgyvenamumas – 97,1%.

Išvados. 1. Moterys dažniau sirgo MSV, vyrams liga diagnozuota jaunesniame amžiuje. 2. Prieš pirmą operaciją diagnozei dažniausiai naudojami UG ir AP tyrimai, atkryčių atvejams UG ir KT/MRT. Dažniausia pirmoji operacija buvo tiroidektomija, atkryčių atvejais – limfonodektomija. 3. Atkryčiai dažniau nustatyti vyrams, šie pacientai buvo jaunesni nei remisiją pasiekę pacientai. 4. Nustatytas medulinio skydliaukės vėžio atkryčio dažnis – 15,8%, ligos specifinis 5 metų išgyvenamumas – 97,1 proc.

4

2. SUMMARY

Vytautas Simanaitis

LONG TERM RESULTS OF SURGICAL TREATMENT OF MEDULLARY THYROID CANCER The aim. To investigate the long term results of medullary thyroid cancer (MTC) surgical treatment in The

Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos Surgery Department.

The objectives.

1. To review the characteristics of the sample patients.

2. To assess the most frequently used diagnostic methods and treatment options. 3. To compare relapse–free and subsequent relapse patients’ groups.

4. To identify MTC patients’ rates of relapse and survivability.

Methods. A retrospective analysis of patients’ case histories was performed. The patients were divided into two groups: group I – relapse–free patients and group II – patients who had a subsequent relapse of the disease. Statistical data analysis was performed using SPSS 23.0 and MS Excel software. Statistically significant differences between qualitative data were established using Student t test and Mann–Whitney U test. Quantitative data was analyzed using χ2 criteria and Fisher exact test.

Study sample. Patients who underwent surgical treatment for MTC during 2001 – 2016 years in The Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Surgery Clinic were enrolled into the study.

Results. There were 28 (31,8%) males and 60 (68,2%) females among the sample patients. Primary thyroid surgery was performed in 82 (73,9%) cases and 29 (26,1%) times for relapse patients. The mean age of patients was 54 (16-85) years. On average males were younger than females: 48,3 years and 57,9 years accordingly (p<0,001). The most frequent diagnostic methods were ultrasound (US) (97,5%) and fine needle aspiration (FNA) (82,9%) for primary tumour diagnosis and US (92,3%), CT/MRI (46,2%) for the diagnosis of relapse cases. Group II had statistically significantly more men, p<0,001. Most frequently performed operation for primary surgery was thyroidectomy; for relapse cases – lymphonodectomy. Recurrent laryngeal nerve was injured in 8 (9,3%) cases, from which 4 (4,9%) nerves were damaged while performing primary operations and 4 (13,8%) during relapse operations. Relapse probability was measured to be 15,8%. Disease specific survivability – 97,1%.

Conclusions. 1. Medullary thyroid cancer was more often diagnosed to females; diagnosis for males was established in younger age. 2. Ultrasound and FNA were most beneficial for primary tumours diagnosis, relapse cases had more diagnostic benefit from US and CT/MRI. Primary cases were most often treated with thyroidectomy, relapses – with lymphonodectomy. 3. Relapse was more frequent among males who were younger. 4. Relapse rate was measured to be 15,8%. Disease specific 5 year survival – 97,1%.

5

3. PADĖKA

Dėkoju mokslinio darbo vadovui doc. dr. V. Krasauskui už pagalbą rengiant darbą ir perteiktas chirurgijos žinias. Taip pat reiškiu padėką savo geram draugui A. Žimkui, kuris padėjo atlikti statistinę duomenų analizę.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimui atlikti gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC- MF-04 (2017-09-12) .

6

6. SANTRUMPOS

MSV – Medulinis skydliaukės vėžys UG – Ultragarso tyrimas

KT – Kompiuterinė tomografija

MRT – Magnetinio rezonanso tomografija SC – Scintigrafija

7

7. ĮVADAS

Skydliaukės vėžys yra aktuali ir didėjanti problema tiek pasaulyje, tiek mūsų šalyje. JAV duomenimis, sergamumas skydliaukės vėžiu 1975 - 2012 metais padidėjo nuo 4,9 [1] iki 15 [2] 100000 gyventojų. Literatūroje tai vadinama tik diagnozės epidemija [1] (iš tiesų, didžiausią dalį naujai diagnozuojamų vėžių sudaro aukštu išgyvenamumo rodikliu pasižyminti papilinė karcinoma) ir kai kuriais atvejais hiperdiagnostika [3] (Pietų Korėjoje įvedus nemokamą visuotinio patikrinimo programą, skydliaukės papilinės karcinomos diagnozių labai padaugėjo). Taip pat bendras 5 metų išgyvenamumo rodiklis skydliaukės karcinomos pacientams per pastaruosius metus išaugo nuo 92% iki 98% [4] (1975 – 2011 m.). Visgi medulinis skydliaukės vėžio histologinis tipas išlieka opia problema. Medulinis skydliaukės vėžys (MSV) yra pakankamai retas, sudaro 1%-2% [5] visų skydliaukės vėžių, tačiau pasižymi greita ir piktybiška eiga – sparčiai plinta į regioninius limfmazgius ir atokius organus. Ligos diagnozės metu apie 50% pacientų aptinkamos metastazės regioniniuose limfmazgiuose bei apie 5% randamos tolimosios metastazės atokiuose organuose – kauluose, kepenyse, plaučiuose, smegenyse, antinksčiuose [6]. Tai rodo savalaikės diagnostikos netobulumą ir lemia prastesnę išgyvenamumo prognozę. Literatūros duomenimis vidutinis 5 ir 10 metų MSV pacientų išgyvenamumas yra apie 89% ir 81% [7] atitinkamai, tuo tarpu mažiau piktybiškų ir dažnesnių vėžio variantų – papilinės ir folikulinės karcinomos 10 metų išgyvenamumas siekia – 98% ir 92% atitinkamai [8]. Prie prastų išeičių prisideda gydymo galimybių stoka, kadangi suvėžėjusios parafolikulinės kalcitoniną gaminančios ląstelės nekaupia radioaktyvaus jodo bei turi nedidelį atsaką į išorinę radioterapiją, kuri yra naudojama tik esant lokalių vėžio likučių tikimybei po operacijos [9]. Gydymas biologine terapija, skiriamas išplitusios ligos atveju, yra mažai veiksmingas, sukelia daug nepageidaujamų poveikių bei yra blogai toleruojamas daugumos pacientų.

Atsižvelgiant į prastą MSV pacientų išgyvenamumo prognozę, pasirinkau tirti tolimąsias MSV chirurginio gydymo išeitis, kadangi, atlikus tyrimą ir įvertinus gautus rezultatus, galėsime spręsti, kaip sėkmingai LSMUL KK gydoma ši patologija ir kokie yra galimi gydymo taktikos tobulinimo metodai.

8

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Tikslas: ištirti atokiuosius medulinio skydliaukės vėžio chirurginio gydymo rezultatus LSMUL KK Chirurgijos klinikoje.

Uždaviniai:

1. Apibūdinti tiriamųjų asmenų kontingento charakteristiką.

2. Įvardinti dažniausiai diagnostikai naudotus ištyrimo būdus ir gydymo taktikas.

3. Palyginti pacientų, kuriems nebuvo atkryčio, ir pacientų, kuriems išsivystė atkrytis, grupes. 4. Nustatyti dėl MSV operuotų pacientų atkryčių dažnį ir išgyvenamumą.

9

9. LITERATŪROS APŽVALGA

9.1 Medulinio skydliaukės vėžio histologija ir patologinė fiziologija

Skydliaukės navikai pagal eigą skirstomi į gerybinius ir piktybinius. Gerybiniai navikai – tai folikulinė adenoma ir jos histologiniai variantai. Dauguma piktybinių navikų pagal kilmę yra epitelio navikai. Skydliaukės epitelį sudaro folikulinės ir parafolikulinės ląstelės, kitaip dar vadinamos kalcitoniną sekretuojančios C ląstelės. Navikai pagal kilmę skirstomi į iš folikulinių ląstelių kilusias papilinę, folikulinę, anaplastinę karcinomas bei iš C ląstelių išsivysčiusį medulinį skydliaukės vėžį [10]. Pagal histologinius naviko piktybiškumo požymius skydliaukės navikai dar skirstomi į gerai diferencijuotus – papilinė, folikulinė karcinomos, ir blogai diferencijuotus – medulinį ir anaplastinį variantus, kurie pasižymi prastesne prognoze. Patofiziologijoje išskiriama, jog genetinių mutacijų fone gėrybinis skydliaukės navikas progresuoja į karcinomą, o gerai diferencijuoti navikai gali virsti anaplastine karcinoma [11]. Tuo tarpu MSV ši progresija netinka, kadangi skiriasi jos ląstelinė kilmė.

9.2 Genetiniai MSV faktoriai

Nors MSV dažniausiai sutinkama kaip sporadinė liga, visgi, pasak literatūros, apie 25% atvejų yra paveldimi [12]. Paveldimas MSV gali manifestuoti individualiai (vadinamas šeiminis MSV ~30% atvejų) ar būti MEN 2 sindromo sudėtyje. MEN 2A (~60%) sindromo atveju diagnozuojamas MSV kartu su feochromocitoma ir hiperparatiroidizmu, o MEN 2B (10%) pasireiškia MSV, feochromocitoma, dauginės gleivinių mukozinės neuromos ir marfanoidinis kūno sudėjimas. Galvojama, kad šeiminis MSV visgi yra MEN 2 sindromo išraiška dar nepasireiškus navikams kitose būdingose lokalizacijose, tačiau kol kas jis išskiriamas kruopščiai ištiriant giminės medį ir iš esmės patvirtinus, jog tarp geno nešiotojų nėra sergančių feochromocitoma. Paveldimas MSV yra susijusi su RET onkogeno mutacija, kurio ekspresija yra išreikšta labai siauroje nervinio vamzdelio srityje, vėliau diferencijuojančioje į parafolikulines ląsteles bei chromafinines antinksčių šerdies ląsteles. Šis genas koduoja receptorių tirozinkinazę, kuris dalyvauja reguliuojant ląstelių diferenciaciją, augimą, migraciją ir apoptozę [13]. Taigi, esant RET mutacijai ar polimorfizmui sporadiniais atvejais, navikinis procesas dažniausiai vystosi būtent minėtuose organuose. 9.3 Medulinio skydliaukės vėžio metastazavimas

Medulinis skydliaukės vėžys pasižymi ankstyvu išplitimu į regioninius limfmazgius ligos pradžioje. Limfmazgių grupės, į kurias naviko ląstelės metastazuoja iš skydliaukės, išskiriamos į pretrachėjinę, paratrachėjinę, prelaringinę grupes, esančias arčiau skydliaukės, bei centrinius kaklo, retrofaringinius ir viršutinius tarpuplaučio limfmazgius, esančius atokiau [14]. Taip pat išskiriama, kad iš

10 apatinių skydliaukės polių naviko ląstelės pirmiausia sklinda link centrinio skyriaus limfmazgių, tuo tarpu iš viršutinio poliaus metastazės pirma pasiekia viršutinius ipsilateralinės pusės šoninio skyriaus limfmazgius, o centrinius gali ir visai aplenkti [5]. Diagnozavus T1 naviką, metastazės centriniuose ir lateraliniuose kaklo limfmazgių regionuose aptinkamos tik 11% ir 14% atitinkamai [15]. Tačiau, esant palpuojamiems skydliaukės mazgams, o liga dažniausiai ir yra diagnozuojama jau pasireiškus čiuopiamiems pakitimams, metastazės kaklo limfmazgiuose aptinkamos jau per 70% atvejų, dar 10% pacientų stebimas išplitimas į atokiuosius organus [5]. Dėl to 45% MSV atvejų diagnozuojamos III ir IV stadijos [16], o pacientų 10 metų išgyvenamumas 71% ir 21% [9] atitinkamai yra gerokai mažesni už pirmųjų stadijų MSV. Metastazių lokalizacija skirtingose kaklo limfmazgių grupėse taip pat susijusi su paciento išgyvenamumo prognoze. Navikų, apimančių vieną skiltį, atvejais svarbu, ar navikas neišplitęs į kontralateralinės pusės limfmazgius, kadangi šiuo atveju liga jau laikoma chirurgiškai nepagydoma [17]. Tolimosios metastazės dažniausiai aptinkamos plaučiuose, tarpuplautyje, kepenyse, kauluose ir antinksčiuose. Pirmą kartą diagnozavus ligą, tolimosios metastazės aptinkamos 15% atvejų, tačiau tikrasis skaičius yra didesnis, kadangi mikrometastazės gali likti nevizualizuotos KT vaizduose.

9.4 Medulinio skydliaukės vėžio klasifikacija pagal TNM

Skirtingai nuo kitų skydliaukės vėžių tipų, MSV stadija yra nustatoma pagal atskirą TNM klasifikavimą. Nuo 2001 metų TNM klasifikacija buvo keičiama pagal pacientų tolimųjų išeičių rezultatus. Pirmajai stadijai buvo priskirta daugiau vėžio atvejų, kurių išgyvenamumas buvo geresnis, dėl ko aukštesnių stadijų MSV diagnozė tapo prastesnės prognozės. Dabartinė TNM klasifikacija apibūdinta 1 lentelėje [14]. M. Adam ir kiti savo studijoje pabrėžia TNM klasifikacijos ir stadijos parinkimo svarbą ligos išeičių prognozės ir gydymo nustatymui [18]. Pasak autoriaus, vis dar nėra pakankamai gerai suskirstytas N skyrius, kadangi skirtingų dydžių limfmazgiai turi kitokią prognostinę vertę, bet šiandieninėje klasifikacijoje priklauso tai pačiai stadijai. Tobula TNM sistema leistų ne tik nustatyti prognozę, bet ir tinkamiem pacientam pritaikyti konkretų gydymą, pavyzdžiui, tirozino kinazių inhibitoriais, kurie turi daug šalutinių poveikių, bet gali padėti paveldimose MSV [19].

9.5 Medulinio skydliaukės vėžio diagnostika

Kaip ir kitų skydliaukės mazgų diagnostikoje, pradinis MSV diagnozavimo etapas – vizualizacinis tyrimas – kaklo ultragarsas (UG). Jo metu identifikuojamas darinys bei įtartini limfmazgiai ir iš jų UG kontrolėje paimama aspiracinė punkcija (AP). AP punktato medžiaga siunčiama patologiniam citologiniam ištyrimui, kur ieškoma mažai citoplazmos turinčių ląstelių su amiloido intarpais. Patologinė

11 1 lentelė. MSV stadijos ir TNM klasifikacija

Stadija TNM Apibūdinimas I

T1 N0 M0

Navikas <2 cm, skydliaukės ribose.

Neišplitęs regioniniuose limfmazgiuose (N0) ar tolimuose organuose (M0).

II

T2, T3 N0 M0

Navikas 2-4 cm (T2) arba >4cm, skydliaukės ribose Neišplitęs regioniniuose limfmazgiuose (N0) ar tolimuose organuose (M0).

III

T1, T2, T3 N1a M0

Navikas bet kokio dydžio ir gali išeiti už skydliaukės ribų, bet neperaugęs artimų struktūrų.

Metastazės pretrachėjiniuose, paratrachėjinuose,

prelaringiniuose, viršutiniuose tarpuplaučio limfmazgiuose (N1a).

IVa

T4a bet koks N M0

Navikas peraugęs kaklo struktūras - gerklas, trachėją, stemplę, nervus (T4a).

arba T1, T2, T3 N1b M0

Navikas bet kokio dydžio ir gali išeiti už skydliaukės ribų, bet neperaugęs artimų struktūrų.

Metastazės kakliniuose ir jungo venos limfmazgiuose (N1b)

IVb

T4b bet koks N M0

Navikas auga link stuburo ar į didžiąsias kraujagysles (T4b)

IVc

bet koks T bet koks N M1

Tolimosios metastazės kepenyse, plaučiuose, kauluose, smegenyse ar kitur

medžiaga taip pat dažoma imunohistocheminiais metodais, ieškoma chromogranino A, kalcitonino intarpų [12]. Patvirtinus MSV, atliekama tolimųjų metastazių paieška – krūtinės ląstos ir pilvo KT ar MRT, kaulų scintigrafija (SC), galvos MRT. Pozitronų emisijos tomografija (PET) nėra rekomenduojama priešoperacinei diagnostikai [9]. Dėl AP informatyvumo stokos, dalis MSV atvejų yra diagnozuojami po operacijos, tiriant pooperacinę patologinę medžiagą. Praktikoje taip pat naudojami ir kalcitonino bei karcinoembrioninio antigeno (CEA) kiekio kraujyje tyrimai. Sergant MSV, vėžinės ląstelės gamina papildomą kiekį hormono kalcitonino, todėl šis tyrimas naudingas patvirtinant pirminę ligą, nuspėjant ligos atkryčio galimybę po operacijos, tikrinant operacijos sėkmingumą, taip pat sekant išoperuotus pacientus dėl ligos atkryčio [20]. Kalcitoninas tiriamas jau įtariant MSV, jo aukštos reikšmės 60-100 pg/l yra beveik patognominės MSV. Tačiau mažesnės, nors ir laikomos pakilusiomis kalcitonino koncentracijos >20 pg/l, diagnostiškai nepatikimos dėl galimos C ląstelių hiperplazijos, vaistų vartojimo,

12 kitų būklių, kurios keičia kalcitonino koncentraciją kraujyje [21]. Tam naudojamas pentagastrino stimuliacijos testas, kurio išprovokuotas kalcitonino pakilimas >100 pg/l laikomas diagnostiniu MSV [22]. Įdomu ir tai, kad aukštos kalcitonino reikšmės (>400 pg/l) priešoperaciniu laikotarpiu koreliuoja su aukštesne metastazių tikimybe. Kalcitoninas rutiniškai turėtų būti tiriamas ir pooperaciniu laikotarpiu, kadangi jo bazinės reikšmės nukritimas ir dvigubėjimo laikas (iš bent 4 pooperaciniu laikotarpiu tirtų reikšmių išskaičiuotas dydis) apibūdina operacijos sėkmingumą, atkrytį ir būtinumą tolesniam tyrimo ir gydymo planui [21]. Amerikos Skydliaukės Asociacijos 2015 metų rekomendacijose nurodoma, kad kalcitonino reikšmės virš 150 pg/l 3-6 mėnesių laikotarpiu rodo būtinumą tikrinti dėl atokių metastazių vizualizaciniais tyrimais [5], įskaitant ir SPECT bei PET [21]. Tuo tarpu kalcitonino reikšmės <150 pg/l prognozuoja lokalų atkrytį [23]. Kalcitonino koncentracijos reikšmės ir jų ribos skiriasi tarp laboratorijų ir nėra visuotinai priimtos, todėl skirtingoje literatūroje, nurodomi besiskiriantys dydžiai. Kitas biocheminis markeris – CEA taip pat tiriamas MSV pacientams yra prognoziškai svarbus. Didėjančios CEA reikšmės tiesiogiai koreliuoja su didesniu limfmazgių, turinčių metastazių, skaičiumi, metastazių buvimu centriniuose, lateraliniuose ir kontralateraliniuose kaklo limfmazgiuose bei tolimuosiuose organuose [24]. Taigi iš esmės, aukštos biologinių žymenų koncentracijos lemia didesnį ligos išplitimą, didesnę intervencijos apimtį ir prastesnę prognozę.

Paveldimo MSV atveju atliekami genetiniai tyrimai – identifikuojamos RET geno mutacijos. Tai leidžia atrinkti paveldimo MSV pacientų artimuosius, kuriems potencialiai yra rizika išsivystyti MSV, ir taikyti prevencinį skydliaukės šalinimą, kadangi rizika sirgti ar gyvenimo eigoje išsivystyti MSV siekia 100% [5].

9.6 Medulinio skydliaukės vėžio gydymo galimybės

Pagrindinis MSV gydymo metodas yra chirurginis. Operaciniu gydymu siekiamas totalus pirminio naviko ir lokalių metastazių pašalinimas ir biocheminė arba visiška ligos remisija. Planuojant operacijos apimtį reikėtų laikytis rekomendacijų. Pateikiamos Britų Skydliaukės Asociacijos rekomendacijas. Pacientams, sergantiems MSV, mažiausiai turėtų būti atlikta totali tiroidektomija ir kaklo centrinio skyriaus limfmazgių šalinimas iki bevardės arterijos. Sporadinės (RET neigiamos) mikro MSV (<5mm) atveju nebūtina pilna tiroidektomija, tačiau pooperaciniu laikotarpiu reikia atidžiai sekti dėl lokalių metastazių. Diagnozavus lokalias metastazes kliniškai ar radiologiškai, rekomenduojama šalinti tiek centrinius kaklo, tiek lateralinio skyriaus limfmazgius. Priešoperaciniu laikotarpiu kaklo limfmazgių metastazių vizualizacija yra mažo jautrumo, todėl sprendimas šalinti limfmazgius turėtų būti individualizuotas kiekvienam pacientui remiantis naviko dydžiu ir bazine kalcitonino koncentracija [21]. Atliekant limfonodektomiją būtų galima apsisaugoti nuo galimų metastazių, tačiau papildomai šalinant

13 limfmazgius didėja komplikacijų (grįžtamojo gerklų nervo pažeidimas, priedinio nervo pažeidimas, limfos nutekėjimo sutrikimai, hipoparatiroidizmas) rizika. Kontralateralinės pusės lateralinio skyriaus limfmazgių šalinimas nėra griežtai apibrėžtas, manoma, kad šalinti reikėtų tik stebint metastazes UG, intraoperatyviai ar esant aukštoms kalcitonino koncentracijoms >200 pg/ml [5]. Esant įtarimui, kad metastazių yra tarpuplaučio limfmazgiuose žemiau brachiocefalinės venos ir nėra tolimųjų metastazių, rekomenduojama sternotomija. Esant tolimosioms metastazėms, rekomenduojama minimalios apimties paliatyvi operacija, išvengianti trachėjos, stemplės ir aplinkinių struktūros pažeidimo [21].

9.7 Medulinio skydliaukės vėžio operacinio gydymo komplikacijos

Ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu MSV gydymo komplikacijos nesiskiria nuo kitos kilmės skydliaukės vėžio ir yra būdingos tiroidektomijai. Dažniausios komplikacijos – balso klosčių funkcijos sutrikimas, hipoparatirozė, infekcija, seroma, pooperacinis kraujavimas [25]. Kadangi vėžys auga infiltratyviai, gydymui pasirenkama radikalus operacijos metodas, pacientus tenka gydyti pakartotinai, atliekant limfonodektomijas, rizika pažeisti grįžtamąjį gerklų nervą išauga ir yra didesnė nei atliekant tiroidektomijas dėl nepiktybinių skydliaukės susirgimų [26]. Pooperaciniu laikotarpiu pacientai stebimi dėl kvėpavimo sutrikimo, stridoro, disfonijos. Atsiradus šiems simptomams planuojama ANG specialisto konsultacija, gydoma steroidais. Hipoparatirozė pasireiškia tirpimais, raumenų silpnumu, sekama kalcio koncentracija serume, pacientui skiriama kalcio preparatų. Norint išvengti komplikuoto kraujavimo pooperaciniu laikotarpiu, taikoma kruopšti hemostazė bei skydliaukės ložėse paliekami drenai. Išgyvenamumo atžvilgiu skydliaukės operacija yra saugi.

9.8 Pooperacinis sekimas ir gydymas

Pooperaciniu laikotarpiu MSV pacientus ambulatoriškai prižiūri gydytojai onkologai ir endokrinologai. Gavus patologinio tyrimo atsakymą ir patvirtinus MSV diagnozę pacientai tiriami dėl ligos išplitimo. Pasaulinėje literatūroje nurodoma, kad ligos atkryčio sekimui labiausiai tinkama matuoti kalcitonino koncentracijos kraujo serume (aptarta anksčiau). Taip pat skiriami radiologiniai tyrimai išplitimui vizualizuoti – UG, KT, MRT, SC, PET. Nors šiuos tyrimus galima būtų taikyti bene visam kūnui tirti, Amerikos Skydliaukės Asociacijos gairėse nurodoma, kad ekonomiškiausia ir specifiškiausi rezultatai diagnozuojant metastazes gaunami naudojant UG – kaklo limfmazgiams, KT – krūtinės ląstos organams, MRT – kepenims, kaulams, SC – kaulams [5]. Visgi, pacientams, kurių kalcitoninas po operacijos <150 pg/ml, nebūtina atlikti visų tyrimų, užtenka kaklo UG ir kartoti tyrimus po 6 mėnesių [5].

14 Kaip jau minėta, radioaktyvaus jodo terapija kaip adjuvantinis gydymas nėra efektyvus MSV pacientams. Visgi retais atvejais, kai vėžys yra mišraus histologinio tipo (kartu su papiline ar folikuline karcinoma), radiojodas gali būti naudojamas [5]. Spindulinė terapija gali būti naudojama, įvertinus rizikos – naudos santykį, kai yra mikroskopinės ar makroskopinės likutinės MSV masės po operacijos bei esant trachėjos obstrukcijos rizikai [5]. Tolimosios metastazės yra dažniausia MSV pacientų mirties priežastis. Nurodoma, kad iki 50% pacientų gali turėti tolimųjų metastazių diagnozuojant MSV. Metastazės dažnai randamos keliuose organuose tuo pat metu. Plaučiuose metastazės paprastai aprašomos kaip mikro- ar makro- mazgeliai, randami abipus. Kaulų metastazės vizualizuojamos kaulų scintigrafijos tyrimu kaip padidinto tankio zonos. Metastazės kepenyse matomos kaip didelio echogeniškumo mazgeliai UG tyrimo metu [27]. Kadangi efektyvaus gydymo kol kas nėra, pacientų 1, 2 ir 5 metų išgyvenamumas, esant tolimosioms metastazėms atitinka 51% – 26% – 10%. Šiems pacientams taikoma paliatyvi terapija – kaulų metastazių sukelti simptomai palengvinami chirurginiu gydymu bei spinduline terapija; simptominės metastazės kepenyse valdomos embolizacija; smegenų metastazėms taip pat gali būti taikomas chirurginis gydymas.

9.9 Biologinės terapijos pritaikymas medulinio skydliaukės vėžio gydymui

Biologinė terapija taip pat naudojama MSV gydyti, indikuotina specifiniams su RET onkogenu susijusiems MSV tipams. Preparatams priklauso tirozinkinazės inhibitoriai Kabozantinibas ir Vandetanibas. Blokuodami RET onkogeną, medikamentai sulėtina ligos eigą ir gali sukelti ilgesnę remisiją. S. A. Wells ir kiti savo tyrime nustatė, kad, vartojant Vandetanibą, dalinė remisija buvo pasiekta 20% pacientų, 6 mėnesių laikotarpio stabili ligos eiga buvo pasiekta 73% pacientų [28]. Dėl netoleruojamų nepageidaujamų reakcijų 12% pacientų turėjo nutraukti gydymą. Šie medikamentai yra patvirtinti FDA ir sėkmingai yra naudojami išgyvenamumui prailginti.

9.10 Temos aktualumas

Temos pasirinkimą lėmė jos aktualumas pasaulyje ir Lietuvoje. Lietuvoje skydliaukės patologija yra dažna ir paplitę morfologiniai pakitimai yra plačiau nagrinėjami. Todėl buvo iškeltas tikslas ištirti rečiau sutinkamą, literatūroje prastesnius gydymo rezultatus turintį – medulinį skydliaukės vėžio variantą ir jo gydymo rezultatus. Lietuvoje apie MSV tyrimų yra mažai, jie daryti senai, todėl šis darbas turėtų prisidėti prie medulinio skydliaukės vėžio gydymo patirties ir rezultatų gerinimo.

15

10. TYRIMO METODIKA

Tyrimo objektas

Tyrimo objektas – pacientai, kurie 2001-2016 metais buvo operuoti LSMUL KK Chirurgijos klinikoje dėl medulinio skydliaukės vėžio. Pacientai buvo atrinkti iš Chirurgijos skyriaus operacinės registracijos knygų bei skaitmeninių duomenų bazių. Duomenys buvo surinkti iš pacientų ligos istorijų ir vėžio registrų centro.

Pacientų atranka

Dėl skydliaukės vėžio tiriamuoju laikotarpiu chirurgiškai buvo gydyti 2615 pacientų, iš kurių 88 pacientai buvo gydyti dėl MSV. Jiems buvo atliktos skydliaukės arba limfmazgių šalinimo operacijos gydant medulinį skydliaukės vėžį.

Tyrimo planavimas

Retrospektyviai buvo išanalizuoti pacientų ligos istorijų ir Nacionalinio vėžio instituto vėžio registro duomenys. Tiriamieji buvo suskirstyti į 2 grupes pagal ligos akrytį: pacientai, kuriems stebimu laikotarpiu liga nerecidyvavo ir pacientai, kuriems liga pasikartojo. Atkrytis diagnozuojamas, kai po operacijos MSV nėra aptinkamas, tačiau metastazės yra randamos pacientų ambulatorinio stebėjimo eigoje. Persistuojanti liga laikoma, kai iš karto po operacijos yra aptinkamos likutinės naviko struktūros arba biocheminių MSV markerių kraujyje padidėjimas. Tiriamųjų demografiniai duomenys, instrumentinių tyrimų rezultatai, operaciniai radiniai, operacijų rezultatai, komplikacijos ir patologinio tyrimo duomenys buvo lyginami tarp grupių.

Duomenų analizės metodai

Statistinei duomenų analizei naudota SPSS 23.0 ir MS Excel programos. Kiekybinių duomenų analizei esant normaliam pasiskirstymui, skirtumams tarp grupių įvertinti naudotas Student t testas, nesant normaliojo pasiskirstymo naudotas Mann–Whitney U testas. Kokybiniams duomenims lyginti buvo naudojamas χ2 kriterijus, tikslus Fišerio kriterijus. Pacientų atkryčiai ir išgyvenamumas pavaizduoti naudojant Kaplan-Meier kreives. Vertinama, kad testai statistiškai reikšmingi, kai p=0,05.

16

11. REZULTATAI

Į tyrimą įtraukti 88 pacientai, kuriems buvo atliktos 111 operacijų. Pacientų demografiniai duomenys pavaizduoti 2 lentelėje.

2 lentelė. Pacientų demografiniai duomenys Pacientai, (n=88) Amžiaus vidurkis, metai (SN) 54,5 (15,1) Lytis

Vyrai, n(%) 28 (31,8)

Moterys, n(%) 60 (68,2)

Stacionarizavimo laikas, dienos

(SN) 6 (3,9)

Laikas nuo pirmos diagnozės iki operacinio gydymo, mėnesiai

(SN) 36 (49)

Tiriamųjų imtyje buvo 28 (31,8%) vyrai ir 60 (68,2%) moterų, vyrų statistiškai reikšmingai daugiau (p<0,001) . Pirminės skydliaukės operacijos buvo atliktos 82 (73,9%) atvejais, atkryčių gydymui – 29 (26,1%). Vidutinis pacientų amžius – 54 (16-85) metai. Amžių vidurkiai statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp lyčių: vyrų – 48,3 metai, moterų – 57,9 metai (p<0,001). Pacientų amžiaus pasiskirstymas pavaizduotas 1 pav.

17 Lokalizuota (I-II stadijos) liga buvo 59,7% atvejų, vietiškai išplitusi (III – IVa stadijos ) – 34,2%, su tolimosiomis metastazėmis – 6,1%. (2 pav.). Trylikai pacientų iš 82 buvo nustatytas atkrytis, atkryčio tikimybė per tiriamąjį laikotarpį – 15,8%.

2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal vėžio stadijas Išgyvenamumo be atkryčio kreivė laiko atžvilgiu pavaizduota 3 pav.

3 pav. MSV pacientų išgyvenamumo be atkryčio kreivė

Palyginti duomenys tarp pirmos ir antros grupių (3 lentelė). Pacientų pasiskirstymas pagal vėžio stadijas 35 30 25 20 15 Pacientai, n 10 5 0 I II III Vežio stadijos IV

18 3 lentelė. Pacientų demografinių duomenų palyginimas tarp grupių

I grupė, (n=69)

II grupė, (n=13)

Amžiaus vidurkis (metai) 56,0 47,6 p=0,061

Lytis

Vyrai, n (%) 17 (24,6) 10 (76,9) p<0,001

Moterys, n (%) 52 (75,4) 3 (23,1) p<0,001 Stacionarizavimo laikas, dienos 6,1 4,9

Laikas nuo pirmos diagnozės iki

operacinio gydymo, mėnesiai 30,8 14,0

p=0,09

Pirmos grupės pacientų buvo 69, 17 (24,6%) vyrų, 52 (75,4%) moterų, IIg – 13 pacientų, 10 (76,9%) vyrų, 3 (23,1%) moterys, II grupėje statistiškai reikšmingai daugiau vyrų, p<0,001. Vidutinis amžius grupėse – I – 56, II – 47,6 metai statistiškai reikšmingai nesiskyrė p=0,061. Vidutinis stacionarizavimo laikas grupėse I – 6,1, II – 4,9 dienos. Laikas nuo pirmos skydliaukės ligos diagnozės iki operacinio gydymo grupėse skyrėsi, tačiau statistiškai nereikšmingai: I – 30,8 mėnesių, II – 14 mėnesių, p=0,09. Abiejose grupėse naudoti diagnostiniai metodai nesiskyrė (4 lentelė).

4 lentelė. Pacientams atliktų tyrimų palyginimas tarp grupių I grupė (n=69) II grupė (n=13) UG, n(%) 67 (97,1) 13 (100) p=0,53 AP, n(%) 57 (82,6) 11 (84,6) p=0,86 KT/MRT, n(%) 8 (11,6) 1 (7,7) p=0,68 SC, n(%) 24 (34,8) 1 (7,7) p=0,052 Didžiausias mazgas matuojant UG, cm 2,7 2,3 p=0,27

Didžiausių mazgų dydžių vidurkiai diagnozuojant UG tarp grupių nesiskyrė: I – 2,7cm, II – 2,3cm. AP tyrimo metu malignizacija įtarta 59 (85,5%) atvejų, iš kurių 5 (7,2%) – medulinė karcinoma.

Pacientų chirurginio gydymo metodai pavaizduoti 5 lentelėje. 5 lentelė. Operacinio gydymo apžvalga

Atlikta operacija I grupė, n=69 II grupė, n=13 II grupės atkryčiai, n=13 Atkryčiai iš kitų įstaigų, n=6 Viso Thyroidectomia, n (%) 64 (87,7) 12 (92,3) 0 0 76 Hemithyroidectomia, n (%) 8 (10,9) 1 (7,7) 1 (5,6) 2 (28,6) 12 Limfonodectomia, n (%) 1 (1,4) 0 17 (94,4) 5 (71,4) 23 Viso, n 73 13 18 7 111

19 Dažniausiai atlikta operacija pirminiams pacientams gydyti buvo tiroidektomija. I grupėje 13 (18,8%) iš jų kartu buvo atlikta ir limfonodektomija, II grupėje – 1 (7,8%) pacientui, skirtumas statistiškai nereikšmingas, p=0,681. I grupėje 4 pacientams buvo atliktos 8 hemitiroidektomijos per 2 atskiras procedūras. Hemitiroidektomijos buvo atliktos neįtarus vėžio skubaus histologinio tyrimo metu. Histologiškai patvirtinus MSV, buvo pašalinta ir antra skiltis. I grupėje limfonodektomija buvo atlikta pacientei su tolimosiomis metastazėmis. Atkryčiai dažniausiai buvo gydomi šalinant limfmazgius, tačiau 3 pacientai diagnozavus atkryčius turėjo likusią skydliaukės skiltį, todėl jiems reikėjo atlikti hemitiroidektomiją. Antros grupės atkryčių skiltyje 5 lentelėje įtrauktos ir pakartotinos limfonodektomijos.

Pooperaciniai rezultatai pavaizduoti 6 lentelėje.

6 lentelė. Pacientų pooperacinių duomenų palyginimas tarp grupių I grupė,

n=69

II grupė, n=13

Skydliaukės audinio svoris, g 32,1 28,9 p=0,491

Didžiausias histologiškai tirtas mazgas, cm 2,2 2,3 p=0,779 Navikas perauga skydliaukės kapsulę, n(%) 23,2 23,1 p=0,931 Naviko plitimas gyslomis, n(%) 40,6 53,8 p=0,475 Pašalintų limfmazgių ir metastazių juose

vidurkis 4,8/9,1 3/11,5 p=0,792

Pašalinto skydliaukės audinio svorių vidurkiai tarp grupių nesiskyrė: Ig – 32,1g, IIg – 28,9 g. Didžiausių histologiškai tirtų mazgų dydžių vidurkiai tarp grupių nesiskyrė: Ig – 2,2cm, IIg – 2,3cm. Naviko skydliaukės kapsulės peraugimas: Ig – 23,2%, IIg – 23,1%, ir plitimas gyslomis: Ig – 40,6%, IIg – 53,8%, tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Operacijos metu pašalintų limfmazgių ir juose rastų metastazių vidurkiai tarp grupių nesiskyrė: Ig – 4,8 iš 9,1, IIg – 3 iš 11,5. Klinikinės vėžio stadijos statistiškai patikimų skirtumų tarp grupių nenustatyta p=0,127, tačiau įvertinome, kad II grupėje mažiau I stadijos (Ig – 42,5%, IIg. – 23,1%) ir daugiau III stadijos (Ig – 30,1%, IIg – 61,5%) pacientų (4 pav.). Atlikus genetinius tyrimus MEN II sindromas buvo patvirtintas 4 pacientams Ig ir 1 pacientui IIg.

20

I grupė, (n=69

)

II grupė, (n=13)

4 pav. Stadijų pasiskirstymas tarp grupių

Antros grupės pacientams sekimo eigoje diagnozavus ligos atkrytį buvo atliktos kaklo metastazinių limfmazgių šalinimo operacijos. Operacijos buvo atliktos 13 pacientų – 10 vyrų, 3 moterims. Vidutinis amžius operacijos metu buvo 49,1 metų. Vidutinis laikas nuo pirminės operacijos iki atkryčio buvo 8 mėnesiai. Vidutinis lovadienių skaičius – 5,8. Atkryčių diagnostikai naudoti tyrimai: UG – 12 (92,3%), AP – 5 (38,5%), KT/MRT – 6 (46,2%), SC – 1 (7,7%). Vaizdiniais tyrimais rastų limfmazgių vidutiniškas dydis – 1,2 (0,5-2,6) cm. Histologiškai metastazės limfmazgiuose patvirtintos 10 (76,9%) pacientų (7 lentelė).

7 lentelė. Atkryčių pacientų duomenys Pacientai, (n=13) Amžiaus vidurkis (metai) 49,1 Lytis

Vyrai, n(%) 10 (76,9)

Moterys, n(%) 3 (23,1)

Stacionarizavimo laikas,

dienos 5,8

Vaizdiniais tyrimais rastų limfmazgių vidutiniškas dydis, cm 1,2 Patologinio tyrimo patvirtintos metastazės limfmazgiuose, n (%) 10 (76,9) Pakartotinos operacijos, n (%) 3 (23,1)

21 Norėdami ištirti atkryčių atvejus detaliau, įvertinome visų pakartotinų operacijų duomenis. Pakartotinės atkryčių operacijos buvo atliktos 3-ims pacientams iš II grupės pacientų (iki 4 papildomų operacijų) ir 6 pacientams, anksčiau gydytiems kitose ligoninėse. Būdingiausia pooperacinė komplikacija – grįžtamojo gerklų nervo pažeidimas buvo 8 (9,3%) pacientams, iš kurių 4 (4,9%) pirminiams pacientams ir 4 (13,8%) operuojant atkryčių atvejus; operuojant atkryčius nervas buvo pažeidžiamas dažniau, bet statistiškai nereikšmingai, p=0,053. Tyrimo pabaigoje dėl nespecifinių priežasčių 15 pacientų buvo mirę (5 pav.). Iš 72 pacientų, kurie buvo gydyti LSMUL KK, dėl MSV tolimųjų metastazių mirė 2 pacientai, apskaičiuotas ligai specifinis 5 metų išgyvenamumas 97,1%.

22

12. REZULTATŲ APTARIMAS

12.1 Pacientų demografinių duomenų aptarimas

Mokslinėje literatūroje nurodoma, kad moterų tarp skydliaukės ligų pacientų yra daugiau. Medulinio skydliaukės vėžio pacientų pasiskirstymas taip pat ne išimtis. B. Aschbrook-Kilfoy ir kiti savo didelės apimties tyrime nurodo MSV moterų – vyrų santykį 1,28 [29], kitame tyrime B. Panigrahi ir kiti – 1,38 [30]. Mūsų imtyje moterų taip pat buvo daugiau, santykiu 2,4. Amžiaus pasiskirstymas pirmą kartą diagnozuojant MSV taip pat panašus į literatūroje minimus, B. Panigrahi ir kiti nurodo vidutinį pacientų amžių – 52 metai [30] (mūsų tyrime 54,7 metai). Pažymėtina, kad vyrams mūsų tyrime MSV pirmą kartą buvo diagnozuojamas jaunesniame amžiuje nei moterims, tačiau šis fenomenas nėra aprašomas mokslinėje literatūroje. Atvirkščiai nurodoma, kad moterų ir vyrų santykis jaunesniame amžiuje yra didesnis ir artėja prie vieneto vyresniame amžiuje [29]. Taip pat nustatytas didesnis vyrų ligos atkryčių dažnis nei moterų – 37,0% ir 5,4% atitinkamai. Tai galėtų būti paaiškinama per maža tyrimo imtimi, kadangi literatūroje tokia tendencija neaprašoma.

12.2 Medulinio skydliaukės vėžio stadijų ir prognostinių faktorių reikšmė

Mūsų tyrime pacientų vėžio stadijų (lokali, regioniškai išplitusi liga, tolimosios metastazės) pasiskirstymas palygintas su B. Aschbrook-Kilfoy ir kt. bei B. Panigrahi ir kt. tyrimuose gautais rezultatais (8 lentelė) [29].

8 lentelė. MSV išplitimo stadijavimo palyginimas

MSV Išplitimas Mūsų tyrimas Aschebrook-Kilfoy B. Panigrahi B.

lokali liga, % 59,3 49,7 53

lokaliai išplitusi, % 34,9 36,2 33

tolimosios metastazės, % 5,8 14,1 14

Matome, kad Chirurgijos klinikoje dažniau pasitaiko lokalios ligos atvejų ir rečiau sutinkami pacientai su tolimosiomis metastazėmis. Kaip jau aptarta anksčiau, vėžio klinikinė stadija kartu su kitais prognostiniais faktoriais yra svarbūs paciento prognozės įvertinimui. Palyginome mūsų tyrimo klinikinių stadijų prognozinę vertę su J. B. Choi ir kitų tyrime pateiktais rezultatais [31] (9 lentelė), ir pastebėjome, kad mūsų tyrime pacientų išgyvenamumas be atkryčio netolygiai mažėjo stadijoms didėjant, tačiau ne taip ryškiai kaip lygintame tyrime.

23 9 lentelė. MSV išgyvenamumas be ligos atkryčio

Vėžio

stadijos Mūsų tyrimas, % Choi J.B. tyrimas, %

I 91,2 93,9

II 94,1 72,2

III 72,3 45,5

IV 80 16,7

Tyrime ieškojome prognostinių faktorių, kurie leistų numatyti didesnę ligos atkryčio ar mažesnę išgyvenamumo tikimybę. Vertinome stacionarizavimo laiką, skydliaukės svorius, histologinius skydliaukės mazgų dydžius, skydliaukės kapsulės peraugimą ir plitimą gyslomis, laiką nuo skydliaukės patologijos diagnozės iki operacijos, šalintų limfmazgių ir metastazių limfmazgiuose skaičių. Dauguma duomenų sutapo su nurodytais literatūroje ir nebuvo statistiškai reikšmingi numatant ligos atkrytį. Tai sutampa su literatūros duomenimis, kadangi pagrindinis ligos eigą apibūdinantis rodmuo šiuo metu yra klinikinis stadijavimas, kurį tiesiogiai apsprendžia minėtų faktorių kompleksas.

12.3 Aspiracinės punkcijos vertė medulinio skydliaukės vėžio diagnostikai

Priešoperacinis MSV diagnozavimas yra komplikuotas, kadangi radiologiniai tyrimai nediferencijuoja vėžio tipų, o aspiracinės biopsijos rezultatai dažnai nepatikslina malignizacijos variantų [32]. Dėl šių priežasčių galima teigti, kad diagnostinių metodų ribotumas lemia nepakankamą priešoperacinį ištyrimą, netinkamą gydymo taktiką ir blogina pacientų išeitis. Kaip minėta, diagnozavus MSV, tirtina serumo kalcitonino koncentracija ir pagal ją (>500 pmol/l) atsižvelgiama, ar reikia tirti dėl tolimųjų metastazių. Taip pat reiktų įsitikinti, ar nėra feochromocitomos [33], atlikti genetinius tyrimus MEN sindromo paieškai. Trimboli ir kiti savo tyrime nurodė, kad tiriant AP nustatoma apie 50 procentų MSV atvejų, o mūsų klinikoje prieš operaciją MSV buvo įtarta tik 7,2% atvejų [32]. Kita vertus, Chirurgijos klinikoje 85,5% pacientų buvo diagnozuota skydliaukės mazgų malignizacija, kurios pagrindinis operacinis gydymas yra tiroidektomija ir limfonodektomija, įtariant metastazes limfmazgiuose. Ankstyva operacija yra svarbiausia gydymo grandis, po jos patologiniu tyrimu yra suformuluojama galutinė diagnozė ir paskiriama tolesnė adekvati veiksmų seka. Taigi, nors priešoperacinė diagnostika nėra absoliučiai tiksli, gydymo kokybė nenukenčia.

12.4 Pirminės operacijos radikalumas ir komplikacijos

Lyginant I ir II grupes buvo nustatyta, kad, šalinant skydliaukę, limfmazgiai buvo rečiau šalinami II-oje grupėje – 18,8% ir 7,8% atitinkamai. Remiantis tuo, darome išvadą, kad liga dažniau recidyvuoja, kai atliekant pirminę operaciją nėra šalinami limfmazgiai. Visgi kiekvienam pacientui šalinti limfmazgių

24 nevertėtų, kadangi didinant operacijos apimtį auga operacinių komplikacijų rizika. Literatūroje nurodoma, kad sprendimas šalinti limfmazgius turėtų remtis kalcitonino koncentracijos tyrimais ir vaizdiniais tyrimais [21]. Tačiau šie metodai gali būti informatyvūs tik įtariant MSV. Mūsų klinikoje prieš operaciją MSV įtarta tik 7,2% pacientų, todėl dažniausiai operacija yra atliekama pagal geresnes išeitis turinčių skydliaukės vėžių tipų algoritmus. Tais atvejais, kai diagnozė žinoma prieš operaciją, siūlome atlikti radikalesnę pirminę operaciją. Nors tai didina komplikacijų riziką pirmosios operacijos metu, mūsų tyrime nustatyta, kad rizika pažeisti grįžtamąjį gerklų nervą yra didesnė atkryčių operacijų metu nei pirminių operacijų – 4,9% ir 13,8% atitinkamai. Taigi, esant MSV diagnozei, siūlome šalinant skydliaukę kartu atlikti limfonodektomiją.

12.5 Pacientų pooperacinio sekimo taktika

Remiantis JAV Skydliaukės Asociacijos (American Thyroid Association) gairėmis, MSV pacientams po pirminės skydliaukės operacijos turėtų būti atliktas kaklo UG bei ištirta serumo kalcitonino koncentracija [5]. Žinant kalcitonino koncentraciją, galima spręsti, ar reikia tolesnių radiologinių tyrimų įvertinti lokalioms ir tolimosioms metastazėms bei skirti operacinį gydymą. Kalcitonino nusistovėjimo laikas po pirminės skydliaukės šalinimo operacijos nėra griežtai apibrėžtas, todėl siūlomas 3 mėnesių laukimo laikotarpis, po kurio reikia tirti kalcitonino koncentraciją. Mūsų klinikos stebėjimo taktika – MSV pacientai radiologiniais metodais yra ištiriami dėl tolimųjų metastazių iš karto po operacijos ir toliau yra sekami onkologų bei endokrinologų. Taip aplenkiamas 3 mėnesių periodas, kuomet kalcitonino koncentracija nėra informatyvi. Pirmo pasirinkimo tyrimas dėl lokalių metastazių tolesnio sekimo metu yra kaklo UG ir mazgo AP, o kalcitonino koncentracija matuojama tik įtariant metastazinius pakitimus. 12.6 Reoperacijos reikšmė atkryčių pacientams

Pakartotinų operacijų taktika pacientams, kuriems diagnozuojamas lokalus MSV atkrytis yra plačiai taikoma. E. Fialkowski ir kitų tyrime buvo nustatyta, kad šiuo gydymo metodu ilgalaikė remisija (8-10 metų) pasiekta bent 46,4% pacientų [34]. Mūsų tyrime vienintelė pakartotina operacija, po kurios pacientams nebereikėjo pakartotinų operacijų, buvo atlikta 10 pacientų, iš kurių 9 gyvi. Taigi ilgalaikė remisija pasiekta 9 iš 12 – 75% pacientų. E. Fialkowski ir kiti savo tyrime nurodo, kad 44% ilgalaikę remisiją pasiekusių pacientų kalcitonino koncentracija buvo tarp 10 – 100 pg/ml [34]. Tai rodo, kad reoperacija nebuvo biochemiškai radikali, tačiau pacientai vis tiek pasiekė ilgalaikę remisiją. Todėl nors literatūroje nurodoma, kad pakartotinų operacijų sėkmė priklauso nuo priešoperacinės kalcitonino koncentracijos, esant lokaliam atkryčiui be tolimųjų metastazių, reoperacija yra indikuotina visada ir gali lemti geresnį pacientų išgyvenamumą.

25

13. IŠVADOS

1. Mūsų tyrime MSV dažniau sirgo moterys, vyrams liga buvo diagnozuota jaunesniame amžiuje.

2.1. Pirminių pacientų diagnozei dažniausiai naudojami ultragarso ir aspiracinės punkcijos tyrimai, atkryčių atvejams dažniausiai naudojamas ultragarsinis ir kompiuterinės tomografijos tyrimai, aspiracinė punkcija taikoma rečiau.

2.2. Pirminių pacientų operaciniam gydymui dažniausiai atliekama tiroidektomija, atkryčių atvejais – limfonodektomija.

3. Atkryčiai buvo dažnesni vyrams, atkryčių pacientai buvo jaunesni nei pasiekę remisiją pacientai. Pašalinto skydliaukės audinio svorių vidurkiai, didžiausių histologiškai tirtų navikinių mazgų dydžių vidurkiai, naviko skydliaukės kapsulės peraugimas ir plitimas gyslomis bei rastų metastazių limfmazgiuose vidurkiai tarp grupių nesiskyrė. Esant pažengusios stadijos vėžiui didėjo atkryčio tikimybė, jas operuojant didėjo komplikacijų dažnis.

4. Nustatytas medulinio skydliaukės vėžio atkryčio dažnis – 15,8%, ligai specifinis 5 metų išgyvenamumas – 97,1 proc.

14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Tyrime buvo nustatyta, kad vyrai rečiau serga MSV, tačiau liga jiems recidyvuoja dažniau, todėl rekomenduojame atidžiau sekti vyriškosios lyties pacientus.

2. Diagnozavus MSV prieš pirminę operaciją rekomenduojame atlikti ne tik tiroidektomiją, bet ir sritinę limfonodektomiją, siekiant sumažinti atkryčių ir komplikacijų riziką.

3. Reoperacija, gydant atkryčių pacientus, rekomenduojama visiems pacientams be tolimųjų metastazių, neatsižvelgiant į kalcitonino koncentraciją. Net ir nepasiekus biocheminio radikalumo šie pacientai gali pasiekti ilgalaikę ligos remisiją.

4. Rekomenduojame taikyti kalcitonino koncentracijos tyrimą sekant pacientų būklę dėl atkryčio po pirmosios operacijos.

26

15. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Davies L, Welch HG. Current Thyroid Cancer Trends in the United States. JAMA Otolaryngology– Head & Neck Surgery 2014;140:317.

2. Morris LGT, Tuttle RM, Davies L. Changing Trends in the Incidence of Thyroid Cancer in the United States. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery 2016;142:709.

3. Ahn HS, Welch HG. South Korea’s Thyroid-Cancer “Epidemic” — Turning the Tide. New England Journal of Medicine 2015;373:2389–90.

4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2016;66:7–30.

5. Wells SA, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid 2015;25:567– 610.

6. Esfandiari NH, Hughes DT, Yin H, Banerjee M, Haymart MR. The Effect of Extent of Surgery and Number of Lymph Node Metastases on Overall Survival in Patients with Medullary Thyroid Cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014;99:448–54.

7. Randle RW, Balentine CJ, Leverson GE, Havlena JA, Sippel RS, Schneider DF et al. Trends in the presentation, treatment, and survival of patients with medullary thyroid cancer over the past 30 years. Surgery 2017;161:137–46.

8. Roche AM, Fedewa SA, Chen AY. Association of Socioeconomic Status and Race/Ethnicity With Treatment and Survival in Patients With Medullary Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery 2016;142:763.

9. Perros P, Boelaert K, Colley S, Evans C, Evans RM, Ba GG et al. Guidelines for the management of thyroid cancer. Clinical Endocrinology 2014;81:1–122.

10. Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M. Classification and General considerations of thyroid Canter. Annals of Clinical Pathology 2015;3(1):1045

11. Shah JP. Thyroid carcinoma: epidemiology, histology, and diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol 2015;13(4):3–6.

12. Chen H, Sippel RS, Odorisio MS, Vinik AI, Lloyd RV, Pacak K. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guideline for the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors. Pancreas 2010;39:775–83.

27 13. Figlioli G, Landi S, Romei C, Elisei R, Gemignani F. Medullary thyroid carcinoma (MTC) and RET proto-oncogene: Mutation spectrum in the familial cases and a meta-analysis of studies on the sporadic form. Mutation Research/Reviews in Mutation Research 2013;752:36–44.

14. Thyroid Cancer Stages. American Cancer Society. https://www.cancer.org/cancer/thyroid- cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html#references (tikrinta 2018 05 07).

15. Machens MA, Hinze MR, Thomusch MO, Dralle MH. Pattern of Nodal Metastasis for Primary and Reoperative Thyroid Cancer. World Journal of Surgery 2001;26:22–8.

16. Adam MA, Thomas S, Roman SA, Sosa JA. Rethinking the current AJCC staging system for medullary thyroid Canter: an anglysis of 3315 patients. Endocrine Society's 98th Annual Meeting and Expo, April 1–4, 2016 – Boston.

17. Machens A, Holzhausen H-J, Dralle H. Contralateral cervical and mediastinal lymph node metastasis in medullary thyroid cancer: Systemic disease? Surgery 2006;139:28–32.

18. Adam MA, Thomas S, Roman SA, Hyslop T, Sosa JA. Rethinking the Current American Joint Committee on Cancer TNM Staging System for Medullary Thyroid Cancer. JAMA Surgery 2017;152:869.

19. Roskoski R, Sadeghi-Nejad A. Role of RET protein-tyrosine kinase inhibitors in the treatment RET- driven thyroid and lung cancers. Pharmacological Research 2018;128:1–17.

20. Cohen R, Campos J-M, Salaün C, Heshmati HM, Kraimps J-L, Proye C et al. Preoperative Calcitonin Levels Are Predictive of Tumor Size and Postoperative Calcitonin Normalization in Medullary Thyroid Carcinoma. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000;85:919.

21. Perros P, Colley S, Boalaert K, Evans C, Evans RM, Gerrard GE et al. Guidelines for the management of thyroid cancer. Clinical Endocrinology 2014, 81 (Suppl. 1):1-122.

22. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S et al. Predictive Value of Serum Calcitonin Levels for Preoperative Diagnosis of Medullary Thyroid Carcinoma in a Cohort of 5817 Consecutive Patients with Thyroid Nodules. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007;92:450–5.

23. Esfandiari NH, Haymart MR. Follow-Up and SurveillanceSurveillance of Patients with Medullary Thyroid Carcinoma. Medullary Thyroid Cancer 2016:183–8.

24. Machens A. Abnormal Carcinoembryonic Antigen Levels and Medullary Thyroid Cancer Progression. Archives of Surgery 2007;142:289.

28 25. Meltzer C, Klau M, Gurusjanthaiah D, et al. Risk of Complications after Thyroidectomy and Parathyroidectomy: A Case Series with Planned Chart Review. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2016; 155(3):391-401.

26. Christou N, Mathonnet M. Complications after total thyroidectomy. Journal of Visceral Surgery 2013; 150(4):249-256.

27. Pacini F, Castagna M, Cipri C, Schlumberger M. Medullary Thyroid Carcinoma. Clinical Oncology 2010;22:475–85.

28. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M et al. Vandetanib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer: A Randomized, Double-Blind Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology 2012;30:134–41.

29. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM, Devesa SS. Thyroid Cancer Incidence Patterns in the United States by Histologic Type, 1992–2006. Thyroid 2011;21:125–34.

30. Panigrahi B, Roman SA, Sosa JA. Medullary Thyroid Cancer: Are Practice Patterns in the United States Discordant From American Thyroid Association Guidelines? Annals of Surgical Oncology 2010;17:1490–8.

31. Choi JB, Lee SG, Kim MJ, Kim TH, Ban EJ, Lee CR. Dynamic risk stratification in medullary thyroid carcinoma. Medicine 2018;97.

32. Trimboli P, Treglia G, Guidobaldi L, Romanelli F, Nigri G, Valabrega S et al. Detection rate of FNA cytology in medullary thyroid carcinoma: a meta-analysis. Clinical Endocrinology 2014;82:280–5. 33. Tuttle RM (2017). Medullary thyroid cancer: Clinical manifestations, diagnosis, and staging. In Ross

DS, Mulder JE (Eds.), UptoDate. Internete: https://www.uptodate.com/contents/medullary-thyroid- cancer-clinical-manifestations-diagnosis-and-staging (tikrinta 2018 05 07).

34. Fialkowski E, Debenedetti M, Moley J. Long-term Outcome of Reoperations for Medullary Thyroid Carcinoma. World Journal of Surgery 2008;32:754–65.