LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Medicinos akademija
Medicinos studijų programa
GENTAMICINO EFEKTYVUMAS, SAUGUMAS IR
NEPAGEIDAUJAMI POVEIKIAI GYDANT VAIKUS,
SERGANČIUS ŪMINIU PIELONEFRITU BEI KITA
ŠLAPIMO ORGANŲ INFEKCIJA
Medicinos studijų programos magistro
baigiamasis darbas
Darbą parengė: LSMU MA MF VI kurso
6 gr. studentė Agnė Rubytė
Darbo vadovė: Dr. Jūratė Masalskienė
Darbas atliktas: LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje
2
TURINYS
1. SANTRAUKA 3 2. SUMMARY 5 3. PADĖKA 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS 75. ETIKOS KOMITETOS LEIDIMAS 7
6. SANTRAUPOS 8 7. SĄVOKOS 9 8. ĮVADAS 10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 11
10. LITERATŪROS APŽVALGA 12
11. TYRIMO METODIKA IR METODAI...15
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS 16 13. IŠVADOS 24 14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 25 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS 26 16. PRIEDAI 28 16.1 Anketa 28
16.2 Tiriamojo asmens informavimo forma 31
3
SANTRAUKA
Autorius: Agnė Rubytė
Darbo tema: „Gentamicino efektyvumas, saugumas ir nepageidaujami poveikiai gydant vaikus,
sergančius ūminiu pielonefritu bei kita šlapimo organų infekcija“.
Tyrimo tikslas: Nustatyti gentamicino efektyvumą, saugumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį gydant
vaikus, sergančius ūminiu pielonefritu ar kita šlapimo organų infekcija.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti pacientų, kuriems diagnozuotas ūminis pielonefritas ar nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcija (ŠOI) bei gydytų gentamicinu, pasiskirstymą pagal: diagnozę, lytį, amžių. 2. Nustatyti pagrindinius patogenus, sukėlusius ŠOI, bei jų jautrumą antibiotikams.
3. Įvertinti gentamicino efektyvumą, saugumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį, gydant vaikus, sergančius ŠOI, atsižvelgiant į skirtą gentamicino dozę ir pacientų amžių.
4. Išanalizuoti literatūros duomenis apie gentamicino vartojimą, įvertinant jo saugumą, efektyvumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį.
Metodika:
Tirti 63 vaikai sergantys ŠOI bei gydyti gentamicinu. Pielonefritas diagnozuotas pagal Vaikų šlapimo organų infekcijos diagnostikos ir gydymo rekomendacijas [1]. Prieš pirmąją, prieš trečiąją ir prieš septintąją gentamicino dozes buvo atliekami tyrimai, objektyvusis ištyrimas, klausos vertinimas. Gentamicino buvo skiriama 4 mg/kg/p [1]. Atsižvelgiant į skiriamą vaisto dozę pagal amžių pacientai paskirstyti trijose grupėse (A, B, C) [2]. Pagal paskirtą vidutinę gentamicino dozę sudarytos sekančios pacientų grupės: I < 80 mg, II > 80 mg. A, B, C grupėse, analizuojant pacientų skundus, o I bei II grupėse, klinikinius reiškinius, įvertintas gentamicino saugumas ir efektyvumas.
Darbui atlikti gautas etikos komiteto leidimas. Gautų duomenų sisteminimui naudota Microsoft Excel 2013. Duomenų analizė atlikta IBM SPSS Statistics 20 programa. Statistiškai patikimu lygmeniu laikyta p < 0,05.
Rezultatai ir išvados:
1. ŠOI iki penkių metų yra dažnesnė nei kitose amžiaus grupėse, vyraujanti liga buvo ūminis pielonefritas (83,33 %). Mergaitės sirgo dažniau nei berniukai.
2. Pagrindis ŠOI sukėlėjas Escherichia Coli, kurios jautrumas gentamicinui 100 %.
3. Įvertinus pacientų skundus, klinikinius reiškinius, laboratorinius kraujo, šlapimo tyrimus, šlapimo pasėlį, klausos audiologinį ištyrimą, otoakustinę emisiją, impedansometriją nustatyta, kad
4 gentamicinas yra efektyvus ir saugus vaistas ŠOI gydyti. Tik dviem pacientams nustatytas ototoksinis gentamicino poveikis, o nefrotoksinis vaisto poveikis nepasireiškė.
4. Išanalizavus lietratūrą galima teigti, kad gentamicinas yra vienas tinkamiausių antibiotikų vaikų ŠOI gydyti. Vartojant gentamicino rekomenduojamas dozes, toksinis poveikis pasireiškia retai.
5
SUMMARY
Author: Agnė Rubytė
Work theme: “Gentamicin efficacy, safety and side effects in the treatment of children with acute
pyelonephritis and other urinary tract infection”.
Objective: Set gentamicin efficiency, safety, nephrotoxic and ototoxic effects in the treatment of children
with acute pyelonephritis or other urinary tract infection.
Main tasks:
1. Identify patients diagnosed with acute pyelonephritis or unspecified localization of urinary tract infection (UTI) and treated with gentamicin, distribution of: diagnosis, sex, age.
2. Identify the key pathogens that have caused UTI and their sensitivity to antibiotics.
3. To evaluate the effectiveness of gentamicin, security, nephrotoxic and ototoxic effects in the treatment of children with UTI, taking account the gentamicin dose and patient age.
4. To analyze literature about the use of gentamicin, assessing its safety, effectiveness, nephrotoxic and ototoxic effects.
Methods: 63 children suffering from UTI and treated with gentamicin were investigated. Pyelonephritis
was diagnosed according to childhood urinary tract infection diagnosis and treatment guidelines [1]. Before first, third and the seventh gentamicin dose studies were carried out, the objective examination, hearing evaluation done. Gentamicin was given 4 mg/kg/d [1]. On account of doses, patients were divided in to three groups (A, B, C) [2]. According to an average dose of gentamicin two patient groups were formed: I <80 mg II > 80 mg. A, B and C groups, analyzing patient complaints, I and II groups, clinical effects, evaluated the safety and efficacy of gentamicin.
This study was approved by LUHS ethics committee. Gathered data was compared using Microsoft Excel 2013. Data analysis was performed with the IBM SPSS 20 statistics pack. Data was considered statistically significant with p < 0,05.
Results and conclusions:
1. Children up to five years is ill UTI more common than in other age groups, the main disease was acute pyelonephritis (83,33 %). The girls were ill more than boys.
2. Escherichia Coli is the main UTI pathogen, which sensitivity to gentamicin is 100 %.
3. The evaluation of patient complaints, clinical phenomena, laboratory blood and urine tests, urine cultures hearing audiologic examination, otoacoustic emissions and impedansometrija found that
6 gentamicin is an effective and safe drug for the treatment of UTI. Only two patients had ototoxic effects of gentamicin and none of them had nephrotoxic drug effects.
4. The analysis of literature suggest that gentamicin is one of the best antibiotics to treat children UTI. The use of gentamicin is recommended doses, toxicity is rare.
7
PADĖKA
Noriu padėkoti LSMUL KK Vaikų ligų klinikos vadovui profesoriui Rimantui Kėvalui už galimybę atlikti savo baigiamąjį darbą būtent šioje klinikoje. Kauno klinikų otorinolaringologams, kurie labai noriai sutiko dalyvauti šiame tyrime ir suteikė galimybę visapusiškai įvertinti pacientų klausą. Visiems vaikų ligų gydytojams rezidentams, kurie padėjo renkant duomenis ir stebint pacientų būklę. Noriu padėkoti magistrinio darbo vadovei dr. Jūratei Masalskienei, kuri skatino, rėmė, padėjo rašant baigiamąjį magistrinių studijų darbą. Taip pat dėkoju šeimai už paramą, padrąsinimą, o svarbiausia kantrybę.
Interesų konfliktas
Autorius su interesų konfliktu nesusidūrė.Etikos komiteto leidimas
Leidimą išdavė: Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC–MF–143.8
SANTRAUPOS
1. AD – dešinė ausis 2. AS – kairė ausis
3. AKS – arterinis kraujo spaudimas 4. BKT – bendras kraujo tyrimas 5. CRB – C reaktyvinis baltymas
6. GIN – galutinės stadijos inkstų nepakankamumas 7. HCT – hematokritas
8. HGB – hemoglobinas 9. Ly – limfocitai
10. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos 11. MCH – vidutinis eritrocitų hemoglobinas
12. MCHC – eritrocituose esančio hemoglobino koncentracija 13. MCV – vidutinis trombocitų tūris
14. mg/kg/p – miligramai kilogramui per parą 15. Neu – neutrofilai
16. PLT – trombocitai 17. RBC – eritrocitai
18. Šlapimo ST – šlapimo santykinis tankis
19. ŠOI – ūminis pielonefritas ar kita nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcija 20. ŪPN – ūminis pielonefritas
9
SĄVOKOS
1. Klausos audiologinis ištyrimas – tyrimas, kurio metu specialiu aparatu audiometru įvertinamas paciento klausos jautrumas.
2. Otoakustinė emisija – klausos tyrimas, kurio metu į vaiko ausies išorinę landą įkišamas nedidelis zondas, generuojamas tam tikro dažnio garsas ir registruojamas ausies sraigės atsakas (emisija). 3. Impedansometrija – neinvazyvus elektroakustinis tyrimo metodas, objektyviai parodantis
10
ĮVADAS
Šlapimo organų infekcija (ŠOI) – tai mikroorganizmų sukeltas šlapimo organų sistemos uždegimas. Šis terminas apima apatinių šlapimo organų (šlapimo pūslės) infekciją (cistitą), viršutinių šlapimo organų (inkstų) infekciją (pielonefritą), besimptominę bakteriuriją ir nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekciją [3]. Tai viena iš labiausiai paplitusių vaikų bakterinių infekcijų [4, 5]. Lietuvoje atlikti tyrimai parodė, jog ŠOI dažniau diagnozuota mergaitėms nei berniukams [6-8]. Kartojantis ūminiam pielonefritui (ŪPN) jis gali komplikuotis inkstų randėjimu, hipertenzija bei galutinės stadijos inkstų nepakankamumu (GIN) [9]. Dėl šių komplikacijų labai svarbu kuo greičiau pradėti efektyvų gydymą. Dažniausias ŠOI sukelėjas yra Escherichia Coli. [1] [5–9]. Lietuvoje vis dažniau nustatoma atsparios E. Coli padermės ampicilinui [6-8]. Todėl ŠOI empirinės terapijos problema labai dažna renkantis efektyvų, bet retai nepageidaujamus poveikius sukeliantį antibiotiką. Vienas iš rekomenduojamų E. Coli sukeltai ŠOI gydyti antibiotikų – gentamicinas [2, 9]. Literatūros duomenimis, E. Coli jautrumas gentamicinui Lietuvoje siekia 93,3 – 95,6 % [6-8]. Tačiau šio antibiotiko vartojimą klinikinėje praktikoje riboja galintis pasireikšti jo ototoksinis ir nefrotoksinis poveikiai [10,11]. Labai svarbu laiku diagnozuoti ir teisingai gydyti ŠOI, siekiant gauti greitą efektą bei išvengti žalojančių nepageidaujamų poveikių. Todėl svarbu žinoti gentamicino efektyvumą bei saugumą gydant vaikus sergančius ŠOI, siekiant įrodyti, jog jo teigiama nauda yra didesnė už galimą žalą.
Darbe tirti 2015 01 01 – 12 31 LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje gydyti ŠOI sirgę vaikai, kuriems skirtas gentamicinas bei gautas jų tėvų sutikimas. Įvertintas gentamicino efektyvumas, saugumas, nefrotoksinis ir ototoksinis poveikiai gydant vaikus, sergančius ŠOI.
11
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tyrimo tikslas: Nustatyti gentamicino efektyvumą, saugumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį gydant
vaikus, sergančius ūminiu pielonefritu ar kita šlapimo organų infekcija.
Tyrimo uždaviniai:
1. Nustatyti pacientų, kuriems diagnozuotas ūminis pielonefritas ar nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcija (ŠOI) bei gydyti gentamicinu, pasiskirstymą pagal: diagnozę, lytį, amžių. 2. Nustatyti pagrindinius patogenus, sukėlusius ŠOI, bei jų jautrumą antibiotikams.
3. Įvertinti gentamicino efektyvumą, saugumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį, gydant vaikus, sergančius ŠOI, atsižvelgiant į skirtą gentamicino dozę ir pacientų amžių.
4. Išanalizuoti literatūros duomenis apie gentamicino vartojimą, įvertinant jo saugumą, efektyvumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį.
12
LITERATŪROS APŽVALGA
Literatūros duomenimis apie 80 – 90 % ŠOI sukelia E. Coli [9]. Taip pat ŠOI gali sukelti Gram– bakterijos tokios kaip Klebsiella, Proteus, Enterobacter ar Gram+ bakterijos – Staphylococcus Saprophyticus, Enterococcus [12]. Uropatogenai, kolonizuojantys šlaplę, kyla per ją į šlapimo pūslę (pasireiškia cistitas) arba kyla aukštyn inkstų link (pasireiškia pielonefritas). Iš inkstų patogenui patekusi į kraują galima bakteriemija [3].
2012 metais Klaipėdos universitetinėje ligoninėje atlikto audito duomenimis 29 % pacientų, stacionarizuotų nefrologijos skyriuje, nustatyta E. Coli, 7 % Klebsiella, 15 % Enterococcus. Ištyrus jų jautrumą antibiotikams nustatyta, kad dažniausiai ligos sukėlėjai buvo jautrūs gentamicinui (44 %), nitrofurantoinui (35 %) ir amoksicilinui su klavulanine rūgštimi (40 %). Mažiausiai jautrūs mikroorganizmai buvo ciprofloksacinui [13].
B. Pundzienė su kitais bendraautoriais 2009 metais Kauno medicinos universiteto klinikų I vaikų ligų skyriuje bei Vilniaus universiteto Vaikų ligoninėje atliko tyrimą, kurio metu tirti 170 pacientų, sirgę pielonefritu. 83,3 % buvo diagnozuota E. Coli, iš kurių apie 80 % buvo jautri gentamicinui, cefuroksimui bei nitrofurantoinui, o apie 50 % ampicilinui [6].
Remiantis šiais duomenimis galima teigti, jog dažniausias ŠOI sukeliantis patogenas yra E. Coli ir jos empirinis gydymas ampicilinu nėra tikslingas dėl populiacijoje padidėjusio atsparumo.
Literatūroje vaikų, sergančių ŠOI, klinikiniai simptomai skirstomi pagal amžių [14]. Shaikh N. ir kitų 2007 metais atliktoje metanalizėje „Ar šis vaikas serga šlapimo organų infekcija?“ („Does this child have a urinary tract infection?“) vaikai buvo suskirstyti į dvi grupes. Jaunesnių nei dvieji metai vaikų klinikiniai simptomai buvo anksčiau persirgta ŠOI, temperatūra > 40 oC, karščiavimas besitęsiantis ilgiau nei 24 valandas, skausmas virš gaktos, berniukams neatlikta cirkumcizija. Vyresniems vaikams ŠOI pasireiškia karščiavimu su šaltkrėčiu, dizurija, šlapimo nelaikymu, makroskopinė hematurija, pilvo, šono ar nugaros skausmu [15].
Diagnozei patvirtinti atliekama bendro kaujo tryrimas, uždegiminių rodiklių vertinimas (C-reaktyvus baltymas (CRB), eritrocitų nusėdimo greitis, prokalcitoninas), kreatinino koncentracija, šlapimo tyrimas, šlapimo pasėlis bei atliekama inkstų echoskopija. ŠOI patvirtinama esant klinikiniams simptomams, reikšmingai bakteriurijai bei piurijai [14].
Lietuvoje, atsižvelgiant į vaikų nefrologų rekomendacijas, pielonefritas diagnozuojamas remiantis šiais diagnostikos kriterijais: > 38 oC temperatūra, leukociturija, bakteriurija ≥ 105 kol./ml, kraujo pokyčiai, rodantys bakterinį uždegimą (leukocitozė, CRB > 20 mg/l), bendrieji uždegimo požymiai
13 (intoksikacija, pilvo, šono skausmas). Diagnozė pagrįsta, jei yra šlapimo pokyčių ir dar bent 2 kriterijai [1].
Antimikrobinis gydymas vaikams su įtariama ŠOI priklauso nuo keleto veiksnių: vaiko amžiaus, ligos sunkumo, karščiavimo trukmės iki stacionarizavimo ir antimikrobinio atsparumo tendencijų bendruomenėje. Naujausios rekomendacijos pataria vaikus, kuriems įtariama ŠOI, gydyti antibiotiku, kuriam E. Coli būtų jautri tam tikroje populiacijoje [9]. Kadangi pastebėtas didėjantis E. Coli atsparumas amoksicilinui, ampicilinui bei trimetoprimui rekomenduojamas gydymas trečios kartos cefalosporinais (ceftriaksonu) ir aminoglikozidais (gentamicinu) [1, 2, 5, 9].
Gentamicinas vienas aminoglikozidų grupės antibiotikas, skiriamas apatinių kvėpavimo takų, virškinamojo trakto, inkstų ir šlapimo takų infekcijoms gydyti. Jis jungiasi prie bakterijų ribosomų mažesnių ir didesnių subvienetų bei slopina baltymų sintezę. Svarbiausia gentamicino savybė yra gebėjimas prasiskverbti per ląstelės sienelę į ląstelės vidų. Inkstų žievinėje dalyje ir vidinės ausies perilimfoje susidariusi gentamicino koncentracija slopina baltymų sintezę mikrosomose, dėl šio mechanizmo pasireiškia vaisto nefrotoksinis ir ototoksinis poveikiai. Todėl svarbu pacientų stebėjimas, reikia paklausti ar neatsiranda klausos sutrikimas, svaigulys, spengimas ausyse, esant galimybei vertinti klausos rodiklius bei tirti gentamicino koncentraciją kraujyje [16].
Vaida Šiupšinskaitė savo farmakologijos magistro darbe tyrė aminoglikozidų stebėsenos svarbą klinikinėje praktikoje, vertinant antibiotiko koncentraciją kraujyje. Buvo nustatyta, kad stebint aminoglikozidų koncentraciją ir individualizuojant dozes gydymo efektyvumas padidėja 41 %. Taip pat pastebėta, kad skiriama vaisto dozė apie 10 % mažesnė nei įvertinus vaisto koncentraciją. Nustatyta, jog toksiškų vaistų, tokių kaip aminoglikozidų, racionalaus vartojimo tendencijos Lietuvoje dar nėra pakankamai žinomos [17].
2007 metais Kauno medicinos universiteto klinikose Rūta Lekšienė su kolegomis atliko tyrimą apie gentamicino vartojimą ir dozavimą. Tyrimo metu buvo nustatyta, kad gentamicinas chirurginio profilio skyriuose dažnai yra skiriamas empiriškai, daugumai pacientų inkstų funkcija nevertinama, gentamicino koncetracija buvo tirta tik vienam pacientui [18]. Tyrime neaprašyta kritinių ūminių inkstų nepakankamumo atveju, todėl būtų galima spręsti, jog nevertinant vaisto saugumo nefrotoksinis poveikis nepasireiškia.
Tomas Janušonis ir kiti LSMUL KK tyrė pacientus patyrusius cerebrinę komą ir gydytus aminoglikozidais intensyvios teparijos skyriuje. Nustatytos didžiausios ir mažiausios vaisto koncentracijos, įvertintas jų racionalumas. Nebuvo nustatyta gentamicino nefrotoksinio poveikio pavojaus vartojant suaugusiems rekomenduojamą 5 mg/kg kūno svorio dozę kas 24 val [19].
14 Kevin J. ir kiti tyrė vaikus sergančius cistine fibroze bei gydomus aminoglikozidų grupės antibiotikais. Savo tyrime jie nustatė, kad 16 % pacientų, sergančių cistine fibroze ir gydomų aminoglikozidais, pasireiškia ūminis inkstų fukcijos nepakankamumas[20].
Tyrimų, kuriuose būtų analizuotas gentamicino saugumas ir efektyvumas gydant vaikus, sergančius šlapimo organų infekcija leteratūroje nepavyko rasti. Todėl tikslinga tęsti tokius tyrimus, norint gauti patikimesnius rezultatus ir patvirtinti gentamicino saugumą bei efektyvumą.
15
TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimas buvo atliktas LSMUL KK Vaikų ligų klinikoje 2015 01 01 – 12 31. Tyrimo objektas: per nurodytą laiką gentamicinu gydyti pacientai (gavus tėvų sutikimą), sergantys ŠOI. Pacientų amžius nuo 1 mėnesio iki 18 metų. ŠOI terminu apibendrintos ūminio pielonefrito bei nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcijų diagnozės. Pielonefritas diagnozuotas pagal Lietuvos vaikų nefrologų rekomendacijas. Pielonefrito diagnostikos kriterijai: > 38 oC temperatūra, leukociturija, bakteriurija ≥ 105 kol./ml, kraujo pokyčiai, rodantys bakterinį uždegimą (leukocitozė, CRB > 20 mg/l), bendrieji uždegimo požymiai (intoksikacija, pilvo, šono skausmas). Diagnozė pagrįsta, jei yra šlapimo pokyčių ir dar bent 2 kriterijai [1]. Nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcija diagnozuota esant leukociturijai, bakteriurijai, bet nenustačius uždegiminių pokyčių. Tyrimo metu prieš pirmąją, prieš trečiąją ir prieš septintąją vaisto dozes buvo atliekami tyrimai (bendras kraujo tyrimas (BKT), biocheminis kraujo tyrimas (CRB, šlapalas, kreatininas, kalis, natris), šlapimo tyrimas, šlapimo pasėlis, bendrinė apžiūra matuojama temperatūra ir arterinis kraujo spaudimas (AKS), stebima diurezė, atliekamas klausos vertinimas (klausos audiologinis ištyrimas, otoakustinė emisija, impedansometrija). Pagal Lietuvos vaikų nefrologų rekomendacijas buvo skiriama 4 mg/kg/p gentamicino dozė [1]. Gentamicino koncentracija kraujyje buvo tiriama prieš trečią ir septintą vaisto dozę. Terapinės palaikomosios koncentracijos ribos nuo 0,2 µmol/l iki 8,4 µmol/l. Atsižvelgiant į literatūroje rekomenduojamą ŠOI gydyti gentamicino dozę pagal amžių pacientai paskirstyti trijose grupėse: A – iki 5 metų (7,5 mg/kg/p), B – nuo 5 iki 10 metų (6 mg/kg/p), C – nuo 10 metų (4,5 mg/kg/p) [2]. Pagal paskirtą vidutinę gentamicino dozę (80,14 mg ± 57,16) sudarytos sekančios pacientų grupės: I < 80 mg, II > 80 mg. A,B, C grupėse analizuota Džordano simptomas, kraujas šlapime, vėmimas, karščiavimas, šaltkrėtis, dizurija, šono skausmas, pykinimas, o I ir II grupėse leukocitai (LKK), CRB, šlapalas, kreatininas, baltymas šlapime, šlapimo santykinis tankis (ST), leukocitai šlapime, šlapimo skaidrumas bei jo spalva, gentamicino koncentracija, audiologinis tyrimas, otoakustinė emisija, impedansometrija. Remiantis šiais duomenimis įvertintas gentamicino saugumas ir efektyvumas.
Tyrimų rezultatai buvo registruojami pagal sudaryta anketą (priedas Nr 1). Tėvams buvo pateikta tiriamojo asmens informavimo forma, kurioje jie buvo supažindinti su tyrimo svarba bei eiga (priedas Nr 2). Sutikę dalyvauti tyrime pasirašė tiriamojo asmens sutikimo formą (priedas Nr 3).
Gautų duomenų sisteminimui naudota Microsoft Excel 2013. Duomenų analizė atlikta IBM SPSS Statistics 20 programa. Apskaičiuotos procentinės dydžių reikšmės (%). Kiekybiniai kintamieji aprašyti kaip aritmetinis vidurkis, taikyta palyginamoji ANOVA analizė, Stjudento t-testas. Statistiškai patikimu lygmeniu laikyta p < 0,05.
16
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Iš 63 pacientų 55 (83,33 %) diagnozuotas ūminis pielonefritas, o 20 (16,67 %) nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcija (1 pav.).
83,33 % 16,67 %
Ūminis pielonefritas Nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekcija 1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal nustatytą diagnozę
Tyrime dalyvavo 12 (19 %) berniukų ir 51 (81 %) mergaitė (2 pav.).
2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal lytį
Lietuvoje atliktuose tyrimuose su vaikais, sergančiais ŠOI, taip pat nustatyta, kad dažniau serga mergaitės nei berniukai [6–8]. Ana Cristina Simões e Silva atliktoje literatūros analizėje nustatė, kad iki vienerių metų ŠOI dažniau nustatoma berniukams [5].
17 Pacientai rekomenduojamose amžiaus grupėse, pagal skiriamą gentamicino dozę, pasiskirstė: 41 (65,1 %) A grupėje, 14 (22,2 %) B grupėje, 8 (12,7 %) C grupėje (3pav.).
3 pav. Pacientų pasiskirstymas gydymui gentamicinu rekomenduojamose amžiaus grupėse Pagal paskirtą vidutinę gentamicino dozę I grupėje buvo 39 (61,9 %) pacientai, II grupėje – 24 (38,1 %) (4 pav.).
18 Atlikus šlapimo pasėlį nustatyta 44 (69,8 %) E. Coli, 1 (1,6 %) Staphylococcus Saprophyticus, 1 (1,6 %) E. Coli su Proteus Mirabilis, 1 (1,6 %) E. Coli su Enterococcus Faecalis, o 16 (25,4 %) pacientų bakterijos neišaugo (5 pav.).
5 pav. Šlapimo pasėlio rezultatai
Nustatyta, jog pagrindinis ŠOI sukėlėjas buvo E. Coli. Šis sukėlėjas taip pat pagrindinis visoje analizuotoje literatūroje [4–9, 12, 13].
Ištyrus E. Coli jautrumą antibiotikams nustatyta, kad 22 (50 %) buvo jautrios ampicilinui, 42 (95,5 %) – cefuroksimui, 39 (88,6 %) – trimetoprimui, 43 (97,7 %) – nitrofurantoinui. Nustatyta 1 (50 %) E. Coli su kitu patogenu jautri trimetoprimui, 1 (50 %) – nitrofurantoinui, abu šie sukėlėjai atsparūs ampicilinui (6 pav.). Visi 47 (100 %) ŠOI sukėlę patogenai buvo jautrūs gentamicinui.
19 2010 metais LSMUL KK Vaikų ligų klinikų I-ajame vaikų ligų skyriuje buvo nustatytas E. Coli jautrumas: ampicilinui 47 %, cefuroksimui 98,5 %, trimetoprimui 77,6 %, nitrofurantoinui 96,3 %, gentamicinui 93,3 %, ciprofloksacinui 93,3 %. Savo tyrime E. Coli jautrumą nustatėme: ampicilinui 50 %, cefuroksimui 95,5 %, trimetoprimui 88,6 %, nitrofurantoinui 97,7 % [7]. Įvertinus šio tyrimo duomenis galima teigti, jog E. Coli jautrumas per penkis metus ženkliai nepasikeitė.
Pasireiškusį gentamicino efektyvumą bei nepageidaujamus poveikius vertinome amžiaus grupėse atsižvelgiant į pacientų skundus (karščiavimas, šaltkrėtis, dizurija, šono skausmas, pykinimas) ir esamus klinikinius rieškinius (Džordano simptomas, kraujas šlapime, vėmimas). Visose amžiaus grupėse, skundų bei klinikinių reiškinių, lyginant prieš gydymą ir trečią bei septintą parą sumažėjo. Tik A grupėje septintą parą 2 (4,9 %) pacientams išliko karščiavimas. Kiti skundai bei klinikiniai reiškiniai pateikti 1 ir 2 lentelėse.
1 lentelė. Skundai
Amžiaus
grupės A grupė B grupė C grupė p
Tyrimo laikas (para)
Skundai
I III VII I III VII I III VII
Karščiavimas 24 (58,5 %) * 12 (29,3 %) * 2 (4,9 %) * 5 (35,7 %) * 6 (42,9 %) * 0 * 1 (12,5 %) * 2 (25 %) * 0 * * <0,05 ** statistiškai nepatikima Šaltkrėtis 4 (14,63 %) * 0 * 0 * 6 (42,86 %) * 0 * 0 * 1 (12,50 %) ** 0 ** 0 ** Dizurija 8 (19,51 %) * 0 * 0 * 5 (35,71 %) ** 0 ** 0 ** 3 (37,5 %) ** 0 ** 0 ** Šono skausmas 1 (6,25 %) ** 1 (6,25 %) ** 0 * 4 (28,57 %) ** 0 ** 0 ** 6 (75 %) ** 1 (12,50 %) ** 0 * Pykinimas 4 (23,53 %) ** 0 ** 0 ** 1 (7,14 %) ** 0 ** 0 ** 3 (37,50 %) ** 0 ** 0 **
20 2 lentelė. Klinikiniai reiškiniai
Amžiaus
grupės A grupė B grupė C grupė p
Tyrimo laikas (para)
Skundai
I III VII I III VII I III VII
Džordano simptomas Netirta 8 (66,67 %)* 8 (66,67 %) * 0 * 8 (100 %) ** 3 (37,5 %) ** 0 ** * <0,05 ** statistiškai nepatikima Kraujas šlapime 1 (2,44 %) ** 0 ** 0 ** 2 (14,29 %) ** 0 ** 0 ** 0 ** 0 ** 0 ** Vėmimas 10 (24,39 %) * 0 * 0 * 10 (71,43 %) ** 0 ** 0 ** 0 ** 0 ** 0 **
Gentamicino saugumas vertintas atsižvelgiant į jo dozę pagal šlapalo, kreatinino, baltymo šlapime, šlapimo ST, gentamicino koncentracijos, audiologinio tyrimo, otoakustinės emisijos ir impedansometrijos tyrimų rezultatus. Išanalizavus visus rezultatus nustatyta, kad gentamicino ototoksiniai, nefrotoksiniai poveikiai nepasireiškė ar jų pokytis buvo statistiškai nereikšmingas (3 lentelė).
3 lentelė. Laboratorinių tyrimų dinamika
Amžiaus
grupės I grupė II grupė p
Tyrimo laikas (para)
Tyrimas
I III VII I III VII Šlapalas (mmol/l) 2,46 * 2,25 * 3,22 ** 3,10 ** 2,90 ** 4,34 ** * <0,05 ** statistiškai nepatikima Kreatininas (µmol/l) 35,65 * 33,97 * 32,84 * 56,63 * 50,26 * 54 * Baltymas šlapime (g/l) 0,27 ** 0,04 ** 0,01 ** 0,30 ** 0,03 ** 0,02 ** Šlapimo ST 1,012 * 1,009 * 1,009 ** 1,015 ** 1,010 ** 1,014 **
59 (93,65 %) pacientams gentamicino koncentracija buvo terapinėse palaikomosios koncentracijos ribose, o 4 (6,35 %) pacientams nustatyta didesnė nei 8,4 µmol/l koncentracija.
21 Gentamicino koncentracija prieš septintą dozę I grupėje 33 (84,62 %), II grupėje – 14 pacientų (58,33 %) nepakito. Abiejose grupėse nustatyta po vieną padidėjusios koncentracijos atvejį (7 pav.).
7 pav. Gentamicino koncentracija tarp III ir VII dozės (p > 0,05)
Setiabudy R. su kolegomis Indonezijoje tyrė naujagimius, sergusius sepsiu bei gydytus gentamicinu. Atsižvelgiant į gentamicino koncentraciją bei otoakustinės emisijos rezultatus vertintas gentamicino nefrotoksinis ir ototoksinis poveikiai. Nustatyta, jog ryšio tarp gentamicino koncentracijos ir ototoksinio poveikio naujagimiams nėra [21].
Audiologiniai rodikliai prieš septintą dozę, lyginant su rodikliais prieš trečią dozę, daugiau nei pusei pacientų nepakito. Stebėti pavieniai atvejai, kai rasti pagerėję ar pablogėję audiologiniai rodikliai (8 pav.). 15 14 0 0 0 1 9 9 0 10 20 AS AD II grupė Nepakito Pablogėjo Pagerėjo
Netirta bent kartą
8 pav. Audiologinio tyrimo dinamika tarp III ir VII dozės (p > 0,05)
24 25 1 1 1 0 13 13 0 20 40 AS AD I grupė Nepakito Pablogėjo Pagerėjo
22 Lerner SA tyrė 52 pacientus, gydytus gentamicinu ir amikacinu. Nefrotoksinis poveikis pasireiškė 15 %, o ototoksinis poveikis – 11 % pacientų gydytų gentamicinu [23].
Daugumai pacientų otoakustinės emisijos rezultatai lyginant prieš trečią ir septintą dozę nepasikeitė. Tik vienam pacientui II grupėje rasti blogesni rezultatai, nei prieš trečią dozę (9 pav.).
9 pav. Otoakustinės emisijos dinamika tarp III ir VII dozės (p > 0,05)
Stavroulaki P. analizavo vaikus sergančius cistine fibroze ir gydomus gentamicinu. Atlikus otoakustinės emisijos tyrimus nustatė nedidelę kochlearinės disfunkcijos riziką, gydant aminoglikozidų grupės antibiotikais. Todėl rekomenduojama atlikti otoakustinės emisijos tyrimus skiriant šį antibiotiką [24].
Impedansometrija gydymo eigoje nei I grupėje, nei II grupėje nesikeitė (statistiškai nepatikima). Vaisto efektyvumui įvertinti analizuota LKK, CRB, leukocitai šlapimo tyrime, šlapimo skaidrumas bei spalva.
Abiejose grupėse gydymo eigoje LKK, CRB ir leukocitų šlapime mažėjo (4 lentelė). 4 lentelė. Laboratoriniai tyrimai
Amžiaus
grupės I grupė II grupė p
Tyrimo laikas (para)
Tyrimas
I III VII I III VII
LKK (x 109/l) 16,89 * 11,15 * 9,9 ** 13,16 * 7,23 * 7,63 ** * <0,05 ** statistiškai nepatikima CRB (mg/L) 60,77 * 62,30 * 8,56 * 64,72 * 53,63 * 10,36 * Leukocitai šlapime (leu/µl) 411 ** 40 ** 4 ** 315 ** 13 ** 7 **
23 Abiejose grupėse trečią parą daugiau nei pusei pacientų šlapimas tapo skaidrus (p < 0,05). Septintą parą I grupėje 3, II grupėje 2 pacientams šlapimas išliko drumstas (statistiškai nepatikima) (10 pav.).
10 pav. Šlapimo skaidrumo dinamika
I grupėje trečią parą 17, o II grupėje 6 pacientams šlapimas tapo šviesiai geltonas (p < 0,05). Septintą parą 12 pacientų šlapimo spalva išliko geltona (statistiškai nepatikima) (11 pav.).
11 pav. Šlapimo spalvos dinamika
Remiantis laboratorinių tyrimų bei šlapimo pokyčiais nustatyta, jog gentamicinas yra efektyvus antibiotikas ŠOI gydyti.
24
IŠVADOS
1. ŠOI iki penkių metų yra dažnesnė nei kitose amžiaus grupėse, vyraujanti liga buvo ūminis pielonefritas (83,33 %). Mergaitės sirgo dažniau nei berniukai.
2. Pagrindis ŠOI sukėlėjas Escherichia Coli, kurios jautrumas gentamicinui 100 %.
3. Įvertinus pacientų skundus, klinikinius reiškinius, laboratorinius kraujo, šlapimo tyrimus, šlapimo pasėlį, klausos audiologinį ištyrimą, otoakustinę emisiją, impedansometriją nustatyta, kad gentamicinas yra efektyvus ir saugus vaistas ŠOI gydyti. Tik dviem pacientams nustatytas ototoksinis gentamicino poveikis, o nefrotoksinis vaisto poveikis nepasireiškė.
4. Išanalizavus lietratūrą galima teigti, kad gentamicinas yra vienas tinkamiausių antibiotikų vaikų ŠOI gydyti. Vartojant gentamicino rekomenduojamas dozes, toksinis poveikis pasireiškia retai.
25
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Pradiniam ŠOI gydymui rekomenduojama skirti gentamciną.
2. Tyrimu įrodėme, kad gentamicinas yra efektyvus ir saugus vaistas vaikų ŠOI gydyti, tačiau rekomenduojame stebėti pacientų skundus, vertinti ar neatsirado klausos sutrikimo, spengimo ausyse, galvos svaigimo, šono skausmo.
3. Įtarus, gentamicino toksinį poveikį ištirti gentamicino koncentraciją kraujyje, kreatininą, šlapalą, atlikti šlapimo tyrimą, įvertinti klausos fukciją.
26
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Birutė Pundzienė. Vaikų šlapimo organų infekcijos diagnostikos ir gydymo rekomendacijos. 2013; 2. Lexicomp, Inc. Gentamicin (systemic): Pediatric drug information. 2015;
3. Linda M. Dairiki Shortliffe. Urinary Tract Infections in Children. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2011; 1–8;
4. Noor Shafina , Nor Azizah Abu, Mohammad Abdur Rashid et all. Bacterial pathogens and antibiotic resistance patterns in children with urinary tract infection in a Malaysian tertiary hospital. Med J Malaysia. 2015; 70(3): 153 - 157;
5. Ana Cristina Simões e Silva , Eduardo Araújo Oliveira. Update on the approach of urinary tract infection in childhood. Pediatr (RioJ). 2015;91(2):2 – 10;
6. Birutė Pundzienė, Jurgita Anužienė, Vidas Druskis ir kiti. Šiuolaikinis požiūris į vaikų pielonefrito etiologiją, diagnostiką bei gydymą. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2011; 15( 9): 662 – 667;
7. Marius Atkočiūnas, Austė Misevičiūtė, Renata Mitkienė, Diana Dobilienė, Jūratė Masalskienė, Šarūnas Rudaitis. Vaikų pielonefrito sukėlėjų ir jų jautrumo antibakteriniams preparatams įvertinimas. Pediatrija, žurnalas pediatrams ir šeimos gydytojams. ISSN 1648– 4630, 1 (69) 2015; 8. Gerda Verbliugevičiūtė, Vaida Lukaševičienė. Vaikų pielonefrito sukėlėjai ie gydymo taktika,
atsižvelgiant į sukėlėjų jautrumą antibakteriniams preparatams 2003–2007 m. Lietuvos sveikatos mokslų studentų ir jaunųjų tyrėjų konferencija 2008 m.
9. Nader Shaikh, Alejandro Hoberman et all. Urinary tract infections in infants older than one month and young children: Acute management, imaging, and prognosis. UpToDate 2016 04 13;
10. François Paquette, Amélie Bernier-Jean,Véronique Brunette et all. Acute Kidney Injury and Renal Recovery with the Use of Aminoglycosides: A Large Retrospective Study. Nephron.2015;131:153–160;
11. Mary A. Blunston, Al Yonovitz, Erica L. Woodahl et all. Gentamicin-induced ototoxicity and nephrotoxicity vary with circadian time of treatment and entail separate mechanisms. The Journal of Biological and Medical Rhythm Research. 2015; 32:9, 1223-1232;
12. Nader Shaikh, Alejandro Hoberman, Morven S Edwards et all. Urinary tract infections in children: Epidemiology and risk factors. UpToDate 2016 01 25;
13. Ilona Bumblienė, Ruta Radzevičiene–Jurgutė, Arnoldas Jurgutis ir kiti. Šlapimo takų infekcijų audito rezultatai. VšĮ Klaipėdos Jūrininkų ligoninė 2012;
27 14. Nader Shaikh, Alejandro Hoberman, Morven S. Edwards et all. Urinary tract infections in infants
and children older than one month: Clinical features and diagnosis. UpToDate 2015 06 03; 15. Shaikh N. Morone, Lopez J. Does this child have a urinary tract infection? 2007; 298:2895;
16. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba prie Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministerijos. Lietuvos vaistų registras. Gentamicinas: Preparato charakteristikų santrauka. 2014 04 25. Internetinė prieiga: http://extranet.vvkt.lt/paieška/;
17. Vaida Šiupšinskaitė. Vaistų monitoringo svarba klinikinėje praktikoje – aminoglikozidinių antibiotikų koncentracijų kraujyje įvertinimas. LSMU FF. Magistro baigiamasis darbas. 2008; 18. Rūta Lekšienė, Tomas Janušonis, Romaldas Mačiulaitis ir kiti. Gentamicino vartojimo ir dozavimo
tyrimas (Kauno medicinos universiteto klinikų duomenys). Medicina (Kaunas) 2007; 43 (1); 19. Tomas Janušonis, Romaldas Mačiulaitis, Audrius Sveikata ir kiti. Rationality of Administered
Gentamicin Dose in Cerebral Coma Patients Treated in an Intensive Care Unit. Medicina (Kaunas) 2011; 47(2):79–84;
20. Kevin J. Downes, Neha R. Patil, Marepalli B. Rao et all. Risk factors for acute kidney injury during aminoglycoside therapy in patients with cystic fibrosis. Pediatr Nephrol 2015; 30:1879– 1888;
21. Setiabudy R., Suwento R., Rundjan L. Et all. Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013; 51 (5):401-6;
22. L. Feldman, S. Efrati, E. Eviatar et all. Gentamicin-induced ototoxicity in hemodialysis patients is ameliorated by N-acetylcysteine. Kidney International (2007) 72, 359–363;
23. Lerner SA, Schmitt BA, Seligsohn R. Comparative study of ototoxicity and nephrotoxicity in patients randomly assigned to treatment with amikacin or gentamicin. Am J Med. 1986; 30(80): 98-104;
24. Stavroulaki P., Vossinakis I., Dinopoulou D. Otoacoustic emissions for monitoring aminoglycoside-induced ototoxicity in children with cystic fibrosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128(2):150-155;
28
PRIEDAI
Nr 1 Anketa
Paciento inicialai ... Paciento amžius ... Paciento lytis ... Ligos diagnozė ...Gentamicino skiriama dozė ir skyrimo laikas ... Tyrimo diena Tyrimas I III VII Apklausa: Skundai Šaltkrėtis Dizurijos reiškiniai Kraujas šlapime Šono skausmas Pykinimas Vėmimas Klausos vertinimas: Spaudimas ausyse Spengimas ausyse Klausos sutrikimai aukštiems tonams Klausos sutrikimai žemiems tonams Klausos nebuvimas
Vestibuliarinės sistemos vertinimas:
29 Galvos svaigimas Pusiausvyros sutrikimas Bendrinė apžiūra: Džordano simptomas: Kairė Dešinė Ūgis Svoris Temperatūra AKS Pulsas
Bendras kraujo tyrimas:
LKK Neu% Ly% Neu # Ly # RBC HGB HCT MCV MCH MCHC PLT
Biocheminis kraujo tyrimas:
CRB Šlapalas
30 Kreatininas
Kalis Natris
Bendras šlapimo tyrimas:
Gliukozė Baltymas Šlapimo pH Šlapimo santykinis tankis Leukocitai Skaidrumas Spalva Diurezė
Gentamicino koncentracija kraujyje Šlapimo pasėlis
Jautru Atsparu
Klausos vertinimas:
Klausos audiologinis ištyrimas Otoakustinė emisija Impedansometrija
31
Nr 2
TIRIAMOJO ASMENS INFORMAVIMO FORMA
Gerb. Tėveliai,
Mes, vaikų nefrologijos sektoriaus vadovė, dr. Jūratė Masalskienė ir LSMU medicinos fakulteto studentė Agnė Rubytė, magistrinio darbo rengimo metu atliekame tyrimą, kurio metu tiriame vaikus, sergančius ūminiu pielonefritu ar kita šlapimo organų infekcija bei gydomus gentamicinu, siekiant nustatyti šio vaisto efektyvumą, saugumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį.
Šlapimo organų infekcija – tai mikroorganizmų sukeltas šlapimo organų sistemos uždegimas. Šis terminas apima apatinių šlapimo organų infekciją (cistitą), viršutinių šlapimo organų infekciją (pielonefritą), besimptominę bakteriuriją ir nepatikslintos lokalizacijos šlapimo organų infekciją. Šios būklės yra gydomos antibiotikais, dažniausiai aminoglikozidų grupės. Ši vaistų grupė padeda efektyviai kontroliuoti šlapimo organų infekciją, tačiau, kaip ir visi vaistai, turi nepageidaujamų poveikių, ypač naudojant dideles dozes, pasireiškiančių klausos sutrikimais, vestibuliarinės sistemos pažeidimais, inkstų nepakankamumu, kvėpavimo slopinimu. Savo tyrimu norime nustatyti gentamicino saugumą bei efektyvumą siekiant išvengti minėtų nepageidaujamų poveikių.
Norėtume Jūsų sūnuidukrai atlikti bendrinę apžiūrą, bendrą kraujo tyrimą, biocheminį kraujo tyrimą (C-reaktyvus baltymas (CRB), šlapalas, kreatininas, kalis, natris), šlapimo tyrimą, stebėti diurezę, pamatuoti temperatūrą ir arterinį kraujo spaudimą (AKS), atlikti klausos vertinimą ir ištirti gentamicino koncentraciją kraujyje. Tyrimų duomenys leis daryti išvadas apie Jūsų sūnuidukrai skiriamų vaistų saugumą, efektyvumą bei pasireiškusius nepageidaujamus poveikius. Pagal tyrimų duomenis galėsime koreguoti gydymą ir suteikti tolimesnes rekomendacijas.
Tyrimo dalyviai Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų pacientai, nuo 1mėn iki 18metų, sergantys ūminiu pielonefritu ar kita šlapimo organų infekcija, bei gydyti gentamicinu 2015 01 – 12 31. Tyrimo duomenys bus panaudoti tik studijų tikslams. Anonimiškumas ir gautų duomenų konfidencialumas garantuojamas.
Iškilus neaiškumams galima kreiptis:
Tel.: 32-67-89, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Vaikų ligų klinika Darbo mokslinis vadovas Dr. Jūratė Masalskienė
32
Nr 3
TIRIAMOJO ASMENS SUTIKIMO FORMA
Aš,______________________________________________sutinku, kad mano (tiriamojo tėvo/globėjo asmens vardas ir pavardė)
sūnus/dukra ________________dalyvautų Lietuvos sveikatos (tiriamojo asmens vardas ir pavardė)
mokslų universiteto medicinos fakulteto studentės Agnės Rubytės atliekamame tyrime, skirtame nustatyti gentamicino saugumą, efektyvumą, nefrotoksinį ir ototoksinį poveikį gydant vaikus sergančius ūmiu pielonefritu ar kitomis šlapimo organų infekcijomis.
Tiriamojo asmens tėvų/globėjo _______________________ (Parašas)
