1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ODOS IR VENERINIŲ LIGŲ KLINIKA
Monika Valiuškytė
6 kursas, 4 grupė
Sunkios plokštelinės psoriazės ilgalaikio gydymo efektyvumas tumoro
nekrozės faktoriaus alfa inhibitoriais, interleukinų 12 ir 23 inhibitoriumi
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovė:
prof. dr. Skaidra Valiukevičienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5 5. BIOETIKOS LEIDIMAS ... 5 6. SANTRUMPOS ... 6 7. SĄVOKOS ... 8 8. ĮVADAS ... 99. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
9.1 Darbo tikslas ... 11
9.2 Darbo uždaviniai ... 11
10. TYRIMO METODIKA ... 12
10.1 Tyrimo tipas ... 12
10.2 Literatūros paieškos metodai ... 12
10.3 Duomenų sisteminimas ir analizė ... 13
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 15
11.1 Publikacijų skirstinys pagal jų vykdymo vietą, tyrimo tipą, trukmę, biologinę terapiją, tiriamųjų imtį, PASI vidurkį. ... 15
11.2 Apibendrintas atrinktų publikacijų tiriamųjų pasiskirstymas ... 18
11.3 Apibendrintas ilgalaikis biologinės terapijos efektyvumo rodiklis ... 19
11.3.1 Ilgalaikio efektyvumo rodiklio vertinimas tiriamiesiems, kurie pirmą kartą vartoja biologinę terapiją ... 21
11.4 Veiksniai turintys įtakos ilgalaikiam biologinės terapijos efektyvumo rodikliui ... 23
12. IŠVADOS ... 25
13. REKOMENDACIJOS ... 26
3
1. SANTRAUKA
Monika Valiuškytė. Sunkios plokštelinės psoriazės ilgalaikio gydymo efektyvumas tumoro nekrozės
faktoriaus alfa inhibitoriais, interleukinų 12 ir 23 inhibitoriumi. Baigiamasis magistro mokslinis
darbas. Darbo vadovė prof. dr. Skaidra Valiukevičienė. Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Medicinos fakultetas, Odos ir venerinių ligų klinika. Kaunas, 2020: 30 psl.
Tyrimo tikslas. Atrinkti ir išanalizuoti publikacijas apie sunkios plokštelinės psoriazės ilgalaikį gydymo
efektyvumą tumoro nekrozės faktoriaus alfa inhibitoriais (toliau - TNF alfa), interleukinų 12 ir 23 inhibitoriumi.
Tyrimo uždaviniai. Nustatyti pacientų, sergančių sunkia plokšteline psoriaze ir gydomų biologiniais
vaistais (etanerceptu, adalimumabu, infliksimabu, ustekinumabu) ilgalaikį vaisto efektyvumo rodiklį; Nustatyti pacientų, sergančių sunkia plokšteline psoriaze ir gydomų biologiniais vaistais (etanerceptu, adalimumabu, infliksimabu, ustekinumabu) veiksnius, turinčius įtakos ilgalaikiam vaisto efektyvumo rodikliui; Remiantis šia apžvalga parengti praktines sunkios plokštelinės psoriazės gydymo rekomendacijas biologine terapija atsižvelgiant į ilgalaikį gydymo efektyvumo rodiklį.
Tyrimo metodika. Atlikta sisteminė literatūros apžvalga naudojant MEDLINE duomenų bazę, paieška
atlikta nuo 2020.02.05 iki 2020.03.18. Į apžvalgą įtrauktos publikacijos remiantis įtraukimo ir atmetimo kriterijais.
Rezultatai. Į tyrimą įtraukta 19 straipsnių. Tiriamųjų imtis sudarė 36,509. Ilgalaikis gydymo efektyvumo
rodiklis buvo pateiktas etanerceptui – 17, infliksimabui – 13, adalimumabui – 17, ustekinumabui – 16 straipsnių. Visus nagrinėjamus TNF-alfa vaistus ir ustekinumabą kartu apžvelgė 11 publikacijų, iš kurių adalimumabas buvo dažniausiai paskirtas vaistas, infliksimabas rečiausiai. Vertinant penktus gydymo metus, ustekinumabo ilgalaikio efektyvumo rodiklio mediana įvertinta 56%, adalimumabo 35%, etanercepto 34%, infliksimabo 31%. Veiksniai, kurie daro įtaką rodikliui pateikti šešiose publikacijose.
Išvados. Ustekinumabas lyginant su TNF-alfa inhibitoriais turėjo didžiausią ilgalaikio gydymo
efektyvumo rodiklį visiems tiriamiesiems ir tiriamiesiems, kurie pirmą kartą vartojo biologinę terapiją, vertinant penkerių metų laikotarpį. Infliksimabas buvo vertinamas kaip vaistas turėjęs mažiausią ilgalaikio gydymo efektyvumo rodiklį, lyginant su kitais TNF-alfa inhibitoriais, vertinant penkerių metų laikotarpį. Veiksniai mažinantys ilgalaikį biologinės terapijos efektyvumo rodiklį įvertinti kaip: moteriška lytis, KMI > 30 ir rūkymas. Veiksniai didinantys ilgalaikį biologinės terapijos efektyvumo rodiklį vertinti kaip: gretutinė psoriazinio artrito liga ir kartu vartojama įprastinė sisteminė terapija.
4
2. SUMMARY
Monika Valiuškytė. DRUG SURVIVAL RATE OF TNF-ALPHA INHIBITORS AND IL-12/IL-23 INHIBITOR IN
PSORIASIS VULGARIS. Master’s thesis. Scientific supervisor prof. Skaidra Valiukeviciene, MD, Ph.D. Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Department of Skin, and Venereal Diseases. Kaunas, 2020:30, pg.
Aim. To select publications and evaluate drug survival rate and its predictors of TNF-alpha inhibitors
and interleukin 12 and 23 inhibitor in psoriasis vulgaris.
Objectives. To evaluate the drug survival rate of etanercept, adalimumab, infliximab, and ustekinumab
among severe plaque psoriasis patients. To access drug survival predictors of etanercept, adalimumab, infliximab, and ustekinumab among severe plaque psoriasis patients and propose practical recommendations for the treatment of plaque psoriasis with biologic therapy based on this review.
Methods. The systematic literature review was performed by using the MEDLINE database from the 5th
of February to the 18th of March 2020. Nineteen articles were included in the study based on inclusion and
exclusion criteria.
Results. Nineteen articles were selected for the study, which made a total of 36,509 patients. The drug
survival rate was evaluated for etanercept in 17, infliximab in 13, adalimumab in 17, ustekinumab in 16 publications. All the above drugs were included in 11 studies of which adalimumab was the most frequently used drug, while infliximab the least. The median drug survival rate evaluated for the fifth year was accounted for 56% (ustekinumab), 35 % (adalimumab), 34% (etanercept), 31% (infliximab) of groups. The predictive factors were available in six articles.
Conclusions. Ustekinumab had the highest drug survival rate compared to TNF-alpha inhibitors for both
bio-naive and bio-experienced patients, in the fifth year of the treatment. Infliximab had the lowest drug survival rate in comparison with adalimumab and etanercept. The predictive factors for discontinuation of all included drugs were female gender, BMI > 30, and smoking. Presence of psoriatic arthritis and concominant use of systemic therapy were predictive factors for drug survival.
5
3. PADĖKA
− Dėkoju LSMUL KK Odos ir venerinių ligų klinikos vadovei prof. dr. Skaidrai Valiukevičienei
už skirtą laiką ruošiant šį mokslinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.
5. BIOETIKOS LEIDIMAS
6
6. SANTRUMPOS
BV − Biologinis vaistas;
DS − Ilgalaikis BV efektyvumo rodiklis (angl. Drug Survival);
ETA − Etanerceptas;
ADA − Adalimumabas;
IFX − Infliksimabas;
UST − Ustekinumabas;
MODS − Laikas, per kurį 50% tiriamųjų nutraukia BV vaistą (angl. Median Overall
Drug Survival);
PsA − Psoriazinis artritas;
TNF − Tumoro nekrozės faktorius;
IL − Interleukinai;
DLQI − Dermatologinis gyenimo kokybės indeksas (angl. Dermatology Life Quality
Index);
LSMU − Lietuvos sveikatos mokslų universitetas;
LSMUL KK − Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos;
PSDF − Privalomojo sveikatos draudimo fondas;
m. − metai;
7
n − kiekis, vienetai;
SR − statistiškai reikšminga, p < 0.05;
ŽS − žalos santykis;
PI − pasikliautinis intervalas;
PASI − žvynelinės ploto ir sunkumo indeksas (angl. Psoriasis Area Severity Index);
Pav. − paveikslas;
% − procentas;
8
7. SĄVOKOS
Biopanašus vaistas − kopija originalaus biologinio vaisto, kai baigiasi jo patentas [11];
Drug survival − ilgalaikio biologinio vaisto efektyvumo rodiklis [13];
Bio-naive patients − tiriamieji, kuriems biologinis vaistas skiriamas pirmą kartą;
Bio-experienced patients
− tiriamieji, kuriems biologinis vaistas skiriamas ne pirmą kartą;
MODS − laikas, per kurį 50% tiriamųjų nutraukia BV vaistą (angl. Median
Overall Drug Survival) [31];
9
8. ĮVADAS
Psoriazė, dar kitaip vadinama žvyneline, yra lėtinė kompleksinė uždegiminė odos liga, veikiama nespecifinio ir specifinio imuninio atsako ląstelėmis, genetinių (dažniausiai siejama su HLA-Cw6 ir
HLA-B27) ir aplinkos faktorių (šaltas klimatas, stresas) [1,2]. Ligos paplitimą vertinti sunku, žinoma, kad
liga daugiau paplitusi tarp kaukaziečių, nei kitų rasių [3]. Lietuvoje nėra sukurto bendro šalies registro
paplitimui vertinti, manoma kad liga paplitusi daugiau nei tarp 120 tūkst. Gyventojų [4]. Plokštelinė
psoriazė gali pasireikšti eriteminėmis plokštelėmis ir pleiskanojimu dėl dermos papiliarinių kraujagyslių išsiplėtimo ir sutrikusios keratinocitų proliferacijos/diferencijacijos, apie 10-30% kartu pasireiškia
psoriazinis artitas, būdingi psichosocialiniai ir gyvenimo kokybės pokyčiai [5,6,7].
Per paskutinius du dešimtmečius psoriazės patogenezės supratimas ir gydymas keitėsi kardinaliai, nuo keratinocitų hiperproliferaciją veikiančių vaistų, imunosupresinio gydymo specifiškai veikiančio T
ląsteles iki biologinės terapijos, kuriai gaminant dažniausiai naudojama DNR technologija [8]. Pirma karta
sunkiai plokštelinei psoriazei gydyti sudarė TNF-α inhibitoriai, pirmasis BV vaistas buvo ETA, pradėtas gydyti nuo 2004 metų, toliau sekė tos pačios klasės vaistai IFX, ADA. Nuo 2009 metų sunki psoriazė pradėta gydyti UST, didžiulis atradimas buvo tai, kad IL-12 jungdamasis prie p40 subvieneto sudaro naują citokiną IL-23, šis vaistas veikia kaip šių dviejų citokinų inhibitorius, toks gydymas yra specifiškesnis ir
patvirtintas kaip veiksmingesnis lyginant su TNF-α inhibitoriais [8,9]. Lietuvoje, sunkios plokštelinės
psoriazės (PASI > 15) gydymas PSDF lėšomis BV buvo pradėtas 2011 metais ETA, pirmaeilis BV skiriamas sunkiai psoriazei gydyti trijų gydytojų dermatovenerologų sprendimu tretinio lygio medicinos įstaigoje, kai įprastinė sisteminė terapija (MTX, acitretinas), fototerapija 6 mėn. neveiksminga ar yra
kontraindikacijų [10]. BV gydymo efektas vertinamas pagal PASI atsaką po 3 mėn, jei PASI < 50 %,
skiriamas kombinuotas vietinis gydymas ir (ar) MTX 3 mėnesius [10]. Jei teigiamas gydymo atsakas
nepasiektas per 6 mėn, konsiliumo metu sprendžiama dėl keitimo į antraeilį BV [10]. Lietuvoje, jei nėra
klinikinių apribojimų pirmaeilis BV pasirinkimas yra pigiausias biopanašus (angl. biosimilar) TNF-α inhibitorių klasės vaistas Adalimumabas (Hyrimaz), antraeilis vaistas parenkamas pagal mažiausią metinę
gydymo kainą į kito veikimo biopanašų TNF-α inhibitorių [10].
Biologinė terapija yra brangus gydymo būdas, lyginant su įprastine sistemine terapija [11], todėl
biopanašių vaistų atsiradimas padeda sumažinti gydymo išlaidas [12]. Tačiau studijų, kurios palygintų
10
kūrimui gali būti naudojamos skirtingos technologijos [13]. TNF-alfa inhibitorių, IL12/23 inhibitoriaus
veiksmingumas gydant psoriazę nustatytas III fazės klinikiniuose tyrimuose, tačiau šie tyrimai neatspindi
lėtinės ligos ilgalaikio gydymo efektyvumo [14,15]. Dėl šio poreikio stebėti gydymo ilgalaikį efektyvumą
kasdieninėje praktikoje buvo pradėti kurti registrai. Lietuvoje, LSMU Kauno klinikų dermatovenerologijos klinikoje nuo 2018m. yra įdiegta elektroninė duomenų bazė, registras PSOLT, prie kurio techninio tobulinimo teko prisidėti ir man pačiai. Ilgalaikio BV efektyvumas studijose apibūdinamas terminu „Drug Survival“ ir jo sinonimais kaip „Drug persistance“, „Drug retention“, tačiau šio rodiklio
naudojimas vertinant BV saugumą yra abejotinas [17,18]. Rodiklis gali būti pateikiamas procentaliai (t.y.
kiek procentų pacientų nenutraukė terapijos) arba metais (t.y. kiek laiko pacientai nenutraukiamai vartojo vaistą). Šis rodiklis įvertina laiko tarpą, kaip ilgai pacientai vartos pirmaeilį BV naudojant Kaplano
Mejerio metodiką, kuri yra dažnai naudojama onkologijos studijose [17]. Rodiklio mažėjimą gali veikti
šie faktoriai: vaisto efektyvumo sumažėjimas, nepageidaujami reiškiniai ar su pacientu susiję faktoriai
[17]. Taigi, kuo didesnis DS rodiklis, tuo vaistas ilgalaikėje perspektyvoje yra vartojamas ilgiau. Žinant
ilgalaikį BV efektyvumo vertinimą, tai padėtų sumažinti BV keitimo dažnį, kuris gali turėti įtakos ne tik
gydymo kainai [18], bet ir tie vaistai, kurie turėjo ilgesnį DS buvo įvertinti kaip patogesnis gydymo būdas
tiek pacientui, tiek gydytojui [19].
Šios sisteminės literatūros analizės tikslas yra išanalizuoti publikacijas, kuriose nurodytas DS rodiklis ir pateikiamos Kaplano Mejerio kreivės norint įvertinti ilgalaikio gydymo efektyvumo rodiklį, subanalizėje pateikti galimas dažniausias priežastis dėl ko vaistas yra nutraukiamas, kuriais metais 50% tiriamųjų nutraukė BV vartojimą (MODS), taip pat numatomus faktorius veikiančius ilgalaikį gydymo efektyvumą.
11
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Atrinkti ir išanalizuoti publikacijas apie sunkios plokštelinės psoriazės ilgalaikį gydymo efektyvumą tumoro nekrozės faktoriaus alfa inhibitoriais, interleukinų 12 ir 23 inhibitoriumi.
9.2 Darbo uždaviniai
1. Nustatyti pacientų, sergančių sunkia plokšteline psoriaze ir gydomų biologiniais vaistais (etanerceptu, adalimumabu, infliksimabu, ustekinumabu) ilgalaikį vaisto efektyvumo rodiklį; 2. Nustatyti pacientų, sergančių sunkia plokšteline psoriaze ir gydomų biologiniais vaistais
(etanerceptu, adalimumabu, infliksimabu, ustekinumabu) veiksnius, turinčius įtakos ilgalaikiam vaisto efektyvumo rodikliui;
3. Remiantis šia apžvalga parengti praktines sunkios plokštelinės psoriazės gydymo rekomendacijas biologine terapija.
12
10. TYRIMO METODIKA
10.1 Tyrimo tipas
Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga.
10.2 Literatūros paieškos metodai
Sisteminės literatūros apžvalgos analizei buvo naudojamas PRISMA (Preffered Reporting Item For
Systematic Review and Meta-Analyses) protokolas [16]. Klinikinių studijų paieška, atranka ir rūšiavimas
atlikta naudojant EndNote X7 (2013, Clarivate analytics, Philadelphia, PA, USA) programą. Į analizę įtraukti straipsniai iš MEDLINE duomenų bazės nuo 2020.02.05 iki 2020.03.18 imtinai. Paskutinė paieškos data - 2020.03.18. Ieškota vedant raktinių žodžių kombinaciją: „psoriasis“ ir „drug survival“ ar „drug persistance“ ar „drug discontinuation“ ir „biologic“.
Įtraukimo kriterijai:
1. Prospektyviniai ar retrospektyviniai tyrimai;
2. Publikacijos išleistos ne anksčiau nei prieš 6 metus;
3. Publikacijos, kurių yra prieinamas pilnas tekstas;
4. Publikacijos, kurios apžvelgė plokštelinės psoriazės gydymą;
5. Publikacijos, kuriose taikytas gydymas buvo TNF-α inhibitoriais arba IL 12 ir 23 inhibitoriumi;
6. Publikacijos, kuriose pateiktas DS rodiklis ir kreivės taikant Kaplano ir Mejerio metodą.
Atmetimo kriterijai:
1. Publikacijos, kurios apžvelgė vaikų psoriazės gydymą;
2. Literatūros apžvalgos, sisteminės literatūros apžvalgos ir meta-analizės;
3. Publikacijos, kurių neprieinamas pilnas tekstas;
4. Vėliau nei prieš 6 metus išleistos publikacijos;
5. Publikacijos, kuriose buvo nepateiktas DS rodiklis ir nebuvo pateiktos kreivės taikant Kaplano ir
13 10.3 Duomenų sisteminimas ir analizė
Pubmed paieškos sistemoje suvedus raktinių žodžių derinius gauti 861 bibliografiniai įrašai. Pirmo etapo metu ekskliuduoti straipsniai pagal laikotarpio kriterijų (nuo ≥ 2014 iki 2020.03.18). Šį laikotarpį pasirinkau todėl, kad DS yra reliatyviai naujas terminas dermatologijoje ir prasidedant pasirinktam laikotarpiui buvo išleistos dvi svarbios publikacijos nurodančios pagrindinius principus kuriant studijų
dizainą [17,20]. Antro etapo metu atmesti netinkantys straipsniai, naudojant rūšiavimo funkciją ir skaitant
straipsnių santraukas: nesusiję su nagrinėjama tema, literatūros apžvalgos, klinikinių atvejų tyrimai, publikacijos apžvelgusios tik vaikų psoriazę ar kitus BV. Paskutinio etapo metu perskaityta atrinktų straipsnių pilnas tekstas, atsižvelgiama ar minimali gydymo trukmė BV buvo vieneri metai, nurodytas plokštelinės psoriazės tipas, nurodytas metinis DS rodiklis ir ar nurodant reikšmės buvo pateiktos kreivės pagal Kaplano ir Mejerio metodą. Taip pat, papildomai ieškota publikacijų pagal atrinktų publikacijų literatūros šaltinius (angl. Snowball Sampling). Taikant įtraukimo ir atmetimo kriterijus iš viso atrinkta 19 publikacijų. Ekskliudavimo priežastys nurodytos kaip: nėra tikslių metinių DS rodiklių reikšmių (n = 9), netinkamas studijos dizainas (n = 8) apibūdina studijas, kuriose nebuvo nurodytos tiriamųjų grupės imtis atitinkamam BT vaistui, studijos, kuriose tiriamųjų imtis nebuvo įvardinta plokštelinei psoriazei (n = 4) (1 pav.).
Publikacijoms, kuriose DS rodiklis pateiktas tik kreivėse buvo naudojama Origin Pro (2020 Origin Pro corporation, Northhampton, MA, USA) programa pritaikant suskaitmeninto vaizdo funkciją, dalis aprašomosios statistikos ir grafiko vaizdavimas atliktas ta pačia programa. Kita dalis aprašomosios statistikos atlikta naudojantis Microsoft Excel (2010 Microsoft Corp, Redmond, WA, U.S.A.).
Veiksnius, kurie daro įtaką DS rodikliui vertinau pagal statistiškai reikšmingą žalos santykį (angl. Hazard ratio). Kai žalos santykis > 1 vertinamas kaip veiksnys galintis sumažinti ilgalaikį BV efektyvumą, kai žalos santykis < 1 vertinamas kaip veiksnys pacientui ilgiau vartoti paskirtą vaistą [13].
Ši sisteminė literatūros apžvalga turi keletą esminių trūkumų. Juos galėčiau įvardinti, kad vienas autorius atliko duomenų analizę, neįvertintas studijų klinikinis heterogeniškumas ir duomenų paieškai buvo naudojama tik viena duomenų bazė.
14
1 pav. Tyrimų atrankos schema pagal PRISMA rekomendacijas
At ran k a Įtr au k imas T in k am u m as Id en tif ik ac ija
Like įrašai po taikyto laikotarpio kriterijaus
(n = 479) Atliekamas straipsnių skriningas (n = 62) Ekskliuduoti įrašai nesusiję su nagrinėjama tema (n = 417)
Pilno teksto straipsnių ekskliudavimo kriterijai:
Nenurodytas tikslus DS metinis rodiklis (n = 9) Netinkamas studijos dizainas
(n = 8) Susidubliavę registrai
(n = 10) Pilnas tekstas nerastas
(n = 1) Į apžvalgą įtraukti straipsniai (n = 19) Literatūros apžvalgos (n = 5) Vaikų psoriazė (n = 3)
Klinikinio atvejo tyrimas (n = 2)
Netinkama terapija (n = 11)
Atrinkta pilno teksto skaitymui
(n = 44)
MEDLINE duomenų bazėje identifikuoti įrašai
(n = 861)
Identifikuoti papildomi įrašai
15
11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
11.1 Publikacijų skirstinys pagal jų vykdymo vietą, tyrimo tipą, trukmę, biologinę terapiją, tiriamųjų imtį, PASI vidurkį.
Šios sisteminės literatūros analizės antrinktų publikacijų galutiniam įvertinimui bendrinė informacija pateikta pagal atlikimo vietą, tyrimo tipą, trukmę, biologinės terapijos vaistus, tiriamųjų imtį, PASI vidurkį prieš pradedant biologinę terapiją, kiek % tiriamųjų BV buvo vartojamas pirmą kartą. Informacija detaliai pateikta 2 lentelėje.
Lentelė 2. Atrinktų publikacijų bendrinė informacija
Aut o ria i, pu bli ka cij o s met a i T y rimo a tlik imo v iet a T y rimo t ipa s, Reg is tro pa v a din ima s DS v er tini mo trukm ė Ana lizuo ja mi v a is ta i T iria mų jų i mtis (n) P ASI v idu r kis pra deda nt B V B V bio -na ïv e tiria mies iem s (%) Yiu et al. 2019 Didžioji Britanija PK, Multicentrin is tyrimas, BADBIR registras
2 metai ADA, UST 5987; UST – 2169 ADA – 3818 13.75 NŽ Lunder et al. 2019 Slovėnija PK, Multicentrin is tyrimas, Nacionalinis registras
8 metai ETA, ADA, IFX, UST 1709; ADA – 831 ETA – 101 IFX – 164 UST – 613 15.2 NŽ Mahlich et al. 2019 Vokietija RK, Vieno centro tyrimas
1 metai ADA, ETA, UST 168; ADA – 97 ETA – 41 UST – 30 NŽ 100 Puig et al. 2019 Ispanija PK, Multicentrin is tyrimas, SAHARA registras
2 metai ETA, ADA, UST 363; ADA – 87 ETA – 90 UST – 186 13.9 100
16 Shalom et al. 2019 Izraelis RK, Multicentrin is tyrimas
6 metai ETA, ADA, IFX, UST 1459;* ADA –1120 ETA – 994 IFX – 200 UST – 495 NŽ 41 Sbidian et al. 2018 Prancūzija RK, Multicentrin is tyrimas, SNIRAM registras
6 metai ETA, ADA, IFX, UST 16545; ADA – 6493 ETA – 5524 IFX – 2023 UST – 2505 NŽ 100 Verma et al. 2018 Kanada RK, Multicentrin is tyrimas Privačios įstaigos
5 metai ETA, ADA, IFX, UST 882; ADA – 279 ETA – 330 IFX – 32 UST – 241 NŽ NŽ Torres et al. 2018 Portugalija RK, Multicentrin is tyrimas, DRAGON study
5 metai ETA, ADA, IFX, UST 713;* ADA – 241 ETA – 360 IFX – 36 UST – 264 NŽ NŽ Roche et al. 2018 Prancūzija RK, Vieno centro tyrimas
6 metai ETA, ADA, IFX, UST 265;* ADA – 211 ETA – 135 IFX – 77 UST – 122 NŽ 100 Pogácsás L. et al. 2017 Vengrija RK, Multicentrin is tyrimas
3 metai ETA, ADA, IFX, UST 1263;* ADA – 491 ETA – 330 IFX – 266 UST – 487 20.5 81,3 Vilarrasa E et al. 2016 Ispanija RK, Multicentrin is tyrimas, ORBIT registras
6 metai ETA, ADA, IFX, UST 427;* ADA – 402 ETA – 248 IFX – 84 UST – 140 16.4 50.4 Richter et al. 2016 Austrija RK, Vieno centro tyrimas
4 metai ETA, ADA, UST 209; ADA – 109 ETA – 55 UST – 48 12.4 45,5
17 Zweegers et al. 2016 Nyderlan- dai PK, Multicentrinis tyrimas, BioCAPTUR-E registras
6 metai ADA, ETA, UST 528; ADA – 186 ETA – 238 UST – 102 13.2 46.8 Menter A et al. 2016 Tarptautin-is, JAV PK, Multicentrinis tyrimas, PSOLAR registras
4 metai ETA, ADA, IFX, UST 1115; ADA – 402 ETA – 289 IFX – 63 UST – 361 NŽ 100 Inzinger et al. 2016 Austrija RK, Multicentrinis tyrimas, PsoRA registras
4 metai ADA, ETA, IFX 827; ADA – 460 ETA – 501 IFX – 58 13.9 79.4 Gniadec ki et al. 2015 Danija PK, Multicentrinis tyrimas, DERMBIO registras
8 metai ETA, ADA, IFX, UST 1277; ADA – 567 ETA – 364 IFX – 176 UST – 170 12.8 68,4 Warren RB et al. 2015 Didžioji Britanija PK, Multicentrinis tyrimas, BADBIR Registras
3 metai ETA, ADA, IFX, UST 3523; ADA – 1879 ETA – 1098 IFX – 96 UST – 450 15.9 100 Reek et al. 2014 Olandija PK, Vieno centro tyrimas 7 metai ETA 193 13.2 76,9 Spertino et al. 2014 Ispanija RK, Vieno centro tyrimas 6 metai IFX 56 22.4 53,6
PK – prospektyvinis kohortinis tyrimas; RK – retrospektyvinis kohortinis tyrimas; NŽ – Nėra žinoma; * - BV pasiskirstymas pateiktas pagal gydymo kurso skaičių
18 11.2 Apibendrintas atrinktų publikacijų tiriamųjų pasiskirstymas
Bendras tiriamųjų skaičius pateiktas 19-oje publikacijų sudarė 36,509, tiriamųjų imtis varijavo nuo 56 iki 16,545. 11 iš 19 publikacijų tipas buvo retrospektyvinis kohortinis tyrimas [21-32], likusieji prospektyviniai kohortiniai tyrimai [33-39]. 12 iš 19 publikacijų buvo remiamos farmacijos kompanijų [23-25,29,31-34,36-39]. Ilgalaikis gydymo efektyvumo rodiklis buvo pateiktas etanerceptui – 17, infliksimabui – 13, adalimumabui – 17, ustekinumabui – 16 straipsnių. Visus nagrinejamus vaistus (ETA, ADA, IFX, UST) apžvelgė 11 publikacijų [23-30,35,37-39], iš kurių ADA buvo dažniausiai paskirtas vaistas ir sudarė 64,3% (n = 9), rečiausiai paskirtas vaistas buvo IFX ir sudarė 91,6% (n = 10). Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį, amžių buvo nurodytas 18 studijų [21-25,27-39], psoriazinio artrito diagnozę – 12 studijų [21-22,25,28-33,34-37,39], PASI prieš pradedant terapija - 12 studijų [21-24,31,33,34-37,39]. Apibendrinant, vyrai sudarė didžiąją dalį tiriamųjų 62 %, amžiaus vidurkis sudarė 48 metus, PASI vidurkis prieš pradedant biologinę terapiją sudarė 15.24 balus, psoriazinio artrito diagnozė buvo nustatyta vidutiniškai 28% tiriamųjų, publikacijose, kur buvo nurodyti šie dėmenys. Detalus pasiskirstymas pateiktas 3 lentelėje.
Lentelė 3. Tiriamųjų pasikirstymas
Vidurkis M min max
Moterys (%) 38 38.9 31 53.4
Amžius 48 48 43 56.5
PsA (%) 28 30 11.5 54.5
PASI 15.24 14.75 12.1 22.4
19 11.3 Apibendrintas ilgalaikis biologinės terapijos efektyvumo rodiklis
MODS (angl. Median Overall Drug Survival) – laiko tarpas, kai 50% tiriamųjų BV pakeitė, 50% tiriamųjų vis dar vartoja BV. 12 iš 19 publikacijų pateikė MODS reikšmę, 7 publikacijų reikšmės buvo vertintos naudojant Kaplano Mejerio kreives [21,24,26,34,35,38,39]. 12 publikacijų ETA MODS reikšmę pasiekė, 9 publikacijos ADA MODS reikšmę pasiekė, 10 publikacijų IFX MODS reikšmę pasiekė ir tik 4 publikacijos pasiekė UST MODS reikšmę, todėl UST MODS reikšmę reikia vertinti labai atsargiai, MODS reikšmė gali būti didesnė. Vertinant MODS reikšmes, mažiausią DS rodiklį turėjo IFX ir buvo siejamas su didžiausia tikimybė nutraukti vaistą ~1.9 metus, didžiausia DS rodiklį turėjo UST ir buvo siejamas su vaistu, kurį pacientai vartojo ilgiausiai. MODS reikšmės pasiskirstė IFX < ETA < ADA < UST. Detalus pasiskirstymas pateiktas 4 lentelėje.
Lentelė 4. MODS reikšmės pasiskirtymas
M min max
ETA 2.12 0.48 3.9
ADA 2.3 1.5 4.9
IFX 1.9 1 3.7
UST 3.8 2.1 5.7
M – mediana metais, min- mažiausia reikšmė, max- didžiausia reikšmė
Metinis DS rodiklis buvo pateiktas visose publikacijose. Vertinant penkerius metus, visais metais UST DS rodiklio mediana (56%) buvo didesnė už TNF-α inhibitorius. Lyginant TNF-α inhibitorius, penktais gydymo metais IFX buvo vertinamas kaip vaistas turėjęs mažiausią DS rodiklį (31%), t.y. vaistas buvo nutraukiamas daugiausiai pacientų, ADA turėjo didžiausią DS rodiklį (35%), t.y. vaistas nutraukiamas mažiausiai pacientų lyginant su kitais TNF-alfa inhibitoriais. Detalus pasiskirstymas pateikiamas 2 pav.
20
2 pav. Metinis DS rodiklio pasiskirstymas vartojant ustekinumabą, infliksimabą, etanerceptą ir adalimumabą
Publikacijos, nurodžiusios dažniausią priežastį vaisto nutraukimui – sumažėjęs vaisto efektyvumas [21,24,26,27,32-34,38,39]. Reek ir kiti pateikė 193 tiriamųjų duomenis, kurie vartojo ETA, 65 (33.7%) nutraukė vartojima dėl sumažėjusio vaisto efektyvumo [32]. Kiti autoriai nurodo, jog ETA ir ADA sudarė 70% visų gydymo kursų nutraukimų dėl sumažėjusio vaisto efektyvumo, lyginant su UST [33,37].
Zweegers ir kiti išskyrė vieną iš veiksnių, kuris gali turėti įtakos ETA vaisto nutraukimui dėl sumažėjusio vaisto efektyvumo, kai KMI > 25 (ŽS 1.25, 95% PI 1.08–1.46) SR [39].
Publikacijos, nurodžiusios antrą pagal dažnumą priežastį vaisto nutraukimui – nepageidaujamus reiškinius [22,24,27,32,33,35,38,39]. Spertino ir kiti tiriamųjų imtis sudarė tik IFX, 56 pacientams. Sunkūs nepageidaujami įvykiai užfiksuoti 6 pacientams (dvi plaučių karcinomos, bazalinių ląstelių karcinoma, dvi plokščiųjų ląstelių karcinomos, kelio protezo infekcija). 13 iš 56 pacientų pasireiškė infuzinės reakcijos praėjus 20 min nuo vaisto vartojimo pradžios, kurios sudarė (dispnėja 53%, veido eritema 40%, galvos skausmas ir pykinimas 40%, krūtinės skausmas 33 %). Infuzinės reakcijos buvo antra pagal dažnumą priežastis nutraukti terapiją [21]. Kito autoriaus vaistų imtį sudarė tik ETA, iš 193 tiriamųjų, 66 (11.9%) pacientai nutraukė vaisto vartojimą dėl kvėpavimo takų infekcijų, nefrozinio sindromo, optinio neurito, neoplazijos. 9 pacientai nutraukė vartojimą dėl abiejų priežasčių – sumažėjęs
21
vaisto efektyvumas ir nepageidaujamų reiškinių kaip (medikamentinis dermatitas, plokščiųjų ląstelių karcinoma, virusinės infekcijos, migrena) [32]. Inzinger ir kiti lygino TNF-α inhibitorius, infekcijos taip pat sudarė didžiausią dalį nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių vaistas turėjo būti nutraukiamas [31]. Lunder ir kiti nurodė, jog UST gydomiems pacientams buvo užfiksuota mažiausiai nepageidaujamų reakcijų, infekcijos (neįvardintos kokios) dažniausiai pastebėtos vartojant ADA, onkologiniai susirgimai ir alerginės reakcijos, krono liga, pykinimas, urtikarija dažniau pastebėtos vartojant ETA [34]. Kitas autorius nurodė, jog iš 1022 gydymo kursų, nesunkios nepageidaujamos reakcijos pastebėtos dažniausiai. Sunkios nepageidaujamos reakcijos pastebėtos 33 gydymo kursuose (ADA 15, IFX 6, UST 2, ETA 10), dėl kurių dažniausiai reikėjo nutraukti BV ir įvardino jas kaip: infekcijas - 9, neoplazmas - 9, alerginės reakcijas į vaistą - 3 [38]. Zweegers ir kiti pateikė 79 pacientus iš 528, kurie nutraukė BV vartojima dėl nepageidaujamų reiškinių: 30 (38%) - ADA, 40 (51%) - ETA ir 9 (11%) - UST. ADA, ETA dažniausia nutraukimų priežastis buvo kvėpavimo takų infekcijos [39].
Apibendrinant, dažniausia priežastis vaisto nutraukimui buvo sumažėjęs vaisto efektyvumas, antra pagal dažnumą priežastis buvo nepageidaujami reiškiniai, UST su šiomis priežastimis buvo siejamas mažiau nei TNF-α inhibitoriai ir tam įtakos gali turėti mažesnis antikūnių susidarymas prieš vaistą [40] ir tai, kad UST vartojamas didesniais dozių intervalais nei TNF-α inhibitoriai [9]. Kitų išvadų daryti negaliu, ne visos studijos išskyrė sunkius/nesunkius nepageidaujamus reiškinius, ne visur buvo tiksliai įvardintos nepageidaujamos reakcijos ir mano studijos dizainas nebuvo suformuotas BV saugumo vertinimui.
11.3.1 Ilgalaikio efektyvumo rodiklio vertinimas tiriamiesiems, kurie pirmą kartą vartoja biologinį
terapiją
Publikacijos, kuriose buvo nurodytas DS rodiklis tiriamiesiems, kurie pirmą kartą vartojo BV (angl. bio-naive) buvo pateiktas 6 iš 19 publikacijų [25,28,30,33,36,38]. Penktų metų metinis ilgalaikio efektyvumo vidurkis TNF-α inhibitoriais sudarė 34 %, UST 65 %. Iš šių duomenų galima daryti išvada, jog tarp tiriamųjų, kurie pirmą kartą vartoja BV, UST turėjo didesnį DS rodiklį t.y. mažiau pacientų nutraukė šio vaisto vartojimą. Lyginant TNF-α inhibitorius penktais gydymo metais: ETA 35% < IFX 36% < ADA 41%, Adalimumabas turėjo didžiausią DS rodiklį, tačiau skirtingai nei apibendritas DS rodiklis, Etanerceptas turėjo mažiausią DS rodiklį. Metinis detalus DS rodiklio pasiskirstymas pateiktas 5 lentelėje (Lentelė 5).
22
Lentelė 5. Metinis DS rodiklio pasiskirstymas bio-naive tiriamiesiems
Metai 1 2 3 4 5
V, (min/max) V, (min/max) V, (min/max)
(min/max) V, (min/max) V, (min/max) (min/max) ETA 7507 nds 71 (54-58) 58 (36-74) 48 (27-66) 42 (21-55) 35 (17-47) ADA 10356 76 (63-92) 62 (36-80) 59 (34-74) 51 (28-67) 45 (24-62) IFX 2522 75 (63-96) 61 (41-85) 51 (30-76) 45 (25-60) 36 (20-46) UST 4315 92 (84-99) 83 (65-92) 78 (55-89) 75 (46-88) 65 (38-79)
V – DS rodiklio vidurkis; min - mažiausia reikšmė; max - didžiausia reikšmė
Lunder ir kiti palygino dvi grupes: bio-naive ir bio-experienced tiriamuosius. Apibendrintas DS rodiklis visiems vaistams buvo didesnis bio-naive pacientams. Ustekinumabo rodiklis bio-naive ir bio-experienced tiriamiesiems penktais vaisto vartojimo metais buvo atitinkamai 79% ir 48 %. Lyginant antraeilį ir trečiaeilį BV, didesnį DS rodiklį turėjo tie tiriamieji, kurie keitė BV grupę tik vieną kartą. Autorius pateikė išvadą, jog yra svarbu pirmą kartą paskirtą BV vartoti kuo ilgiau, kad galima būtų išlaikyti stabilų gydymo atsaką [34]. Yiu ir kiti taip pat palygino šias grupes: UST, kai vaistas skirtas bio-naive ir bio-experienced tiriamiesiems, ir nustatė, jog DS rodiklio mažėjimui įtakos turėjo, kai vaistas buvo vartojamas bio-experienced tiriamiesiems (ŽS 1.54 95% PI (1.26-1.89) SR [35]. Tai patvirtino ir kiti autoriai, kur buvo pateikti šie palyginimai [26,38]. Taigi, galiu daryti išvadą, jog UST išlaikė didesnį DS rodiklį tarp bio-naive pacientų lyginant su TNF-α inhibitoriais, UST bio-experienced tiriamiesiems DS rodiklis gali būti mažesnis nei bio-naive tiriamųjų.
23 11.4 Veiksniai turintys įtakos ilgalaikiam biologinės terapijos efektyvumo rodikliui
Veiksniai, kurie daro įtaką rodikliui buvo pateikti šešiose publikacijose. Dažniausi veiksniai siejami su BV nutraukimu visiems nagrinėjamiems vaistams pateikiami lentelėje 6 (Lentelė 6). Veiksniai vertinami pagal statistiškai reikšmingą žalos santykį. Moterys turi didesnę riziką nutraukti BV terapiją [25,28,29,33,36], KMI > 30 siejamas su padidėjusia rizika nutraukti BV [25,26,29], taip pat ir rūkymas [26,36].
Lentelė 6. Veiksniai turintys įtakos sumažėjusiam DS rodikliui (95% PI)
MOTERIŠKA LYTIS KMI >30 RŪKYMAS TORRES ET AL SN 1.82 (1.25- 2.63) 1.02 (1.00-1.04) WARREN ET AL. 1.2 (1.1 – 1.4) SN 1.2 (1.1 – 1.4) SBIDIAN ET AL. 1.4 (1.3 – 1.4) NŽ NŽ SHALOM ET AL. 1.2 (1.1 – 1.4) 1.01 (1.01 – 1.03) NŽ ROSHE ET AL. 1.29 (1.03 – 1.62) 1.44 (1.13 – 1.83) SN PUIG ET AL. 1.027 (1.009 -1.045) SN NŽ
Santrumpos: NŽ – Nežinoma; SN – Statistiškai nereikšminga; KMI – kūno masės indeksas; Visos pateiktos reikšmės yra statistiškai reikšmingos
24
Toliau bus aptarti kiti publikacijose paminėti veiksniai, kurie nebuvo įtraukti į lentelę. Vienoje publikacijoje didėjantis DLQI nuo gydymo pradžios buvo siejamas su vaisto nutraukimu (ŽS 1.01; 95% PI: 1.00-1.02) SR [37]. Sbidian ir kiti nurodė gretutinės ligas, kurios mažino DS rodiklį, tokios kaip: lėtinė obstrukcinė plaučių liga (ŽS 1.2; 95% PI: 1.1 - 1.3) SR, hipertenzija (ŽS 1.1; 95% PI: 1.00-1.2) SR, diabetas (ŽS 1.1; 95% CI: 1.00-1.2) SR [28]. Yui ir kiti taip pat įvertino padidėjusia riziką sergant diabetu (ŽS 1.34; 95% PI: 1.00-1.2) SR [35].
Veiksniai didinantys BV DS rodiklį buvo įvertinta trejose publikacijose. Dvejose iš jų ilgesnis DS rodiklis buvo nustatytas tiriamiesiems, kurie kartu sirgo PsA (ŽS 0.8; 95% PI: 0.7 – 0.9) SR [37] ir (ŽS 0.8; 95% PI: 0.8 – 0.9) SR [29], kombinuotas gydymas kartu su kita sistemine terapija buvo vienas iš veiksnių, reikšmingas ilgesniam DS rodikliui (ŽS 0.8; 95% PI: 0.8 – 0.9) SR [29] ir (ŽS 0.7; 95% PI: 0.6 – 0.9) SR [30].
Žinant šiuos veiksnius ir jų galimą ryšį su DS rodikliu gydytojai galėtų patarti pacientams atsisakyti žalingų įpročių. Pavyzdžiui, jei KMI >30 siejamas su trumpesniu ilgalaikiu BV efektyvumu, pacientui galima būtų patarti numesti svorio arba vartoti didesnę vaisto dozę [13].
25
12. IŠVADOS
1. Ustekinumabas lyginant su TNF-α inhibitoriais turėjo didžiausią ilgalaikio gydymo efektyvumo
rodiklį visiems tiriamiesiems ir tiriamiesiems, kurie pirmą kartą vartojo biologinę terapiją, vertinant penkerių metų laikotarpį.
2. Infliksimabas buvo vertinamas kaip vaistas turėjęs mažiausią ilgalaikio gydymo efektyvumo
rodiklį biologine terapija, lyginant su kitais TNF-α inhibitoriais ir Ustekinumabu, vertinant penkerių metų laikotarpį.
3. Veiksniai mažinantys ilgalaikį biologinės terapijos efektyvumo rodiklį įvertinti kaip: moteriška
lytis, KMI >30 ir rūkymas.
4. Veiksniai didinantys ilgalaikį biologinės terapijos efektyvumo rodiklį vertinti kaip: gretutinė
26
13.
REKOMENDACIJOS
1. Ustekinumabas buvo siejamas su mažiausiu pacientų skaičiumi, kurie nutraukė biologinę terapiją
dėl veiksmingumo sumažėjimo ar nepageidaujamų reiškinių dažnumo, skiriant šį biologinį vaistą ilgalaikis gydymo efektyvumas buvo vertinamas geriausiai lyginant su tumoro nekrozės faktoriaus inhibitoriais – į tai reikėtų atsižvelgti ateityje parenkant pirmą biologinės terapijos vaistą.
2. Infliksimabas buvo siejamas su mažiausiu ilgalaikio gydymo efektyvumo rodikliu. Skiriant šį
vaistą taip pat galimos nepageidaujamos infuzinės reakcijos. Esant galimybei, rekomenduočiau šio vaisto neskirti kaip pirmaeilio vaisto, o keisti į Adalimumabą, kurio ilgalaikio efektyvumo rodiklis yra didžiausias lyginant su visais tumoro nekrozės faktoriaus inhibitoriais.
3. Prieš skiriant biologinės terapijos vaistą atsižvelgti į veiksnius, galinčius daryti įtaką biologinės
terapijos ilgalaikiam efektyvumo rodikliui ir informuoti pacientą apie tai, jog KMI > 30 ar rūkymas gali sumažinti biologinio vaisto ilgalaikį efektyvumą.
27
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lowes MA, Suárez-Fariñas M, Krueger JG. Immunology of Psoriasis. Annu Rev Immunol.
2014;32(1):227–55.
2. Farber EM. The Genetics of Psoriasis. JAMA J Am Med Assoc. 2001;219(8):1061–4.
3. SP Raychaudhuri, EM Farber. The prevalence of psoriasis in the world. JEADV 2008; 15: 16-17
4. Sveikatos statistika, infografikai. Higienos centro institutas. URL:
http://hi.lt/news/1539/1203/Spalio-29-oji-Pasauline-zvynelines-diena.html [žiūrėta 2020-04-11].
5. Nograles, K. E., Davidovici, B., & Krueger, J. G. New Insights in the Immunologic Basis of
Psoriasis. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 2010, 29(1), 3–9.
6. Madland TM, Apalset EM, Johannessen AE et al. Prevalence, disease manifestations, and
treatment of psoriatic arthritis in Western Norway. J Rheumatol 2005; 32:1918–22.
7. Petraškienė R, Valiukevičienė S, Macijauskienė J. Sergančiųjų žvyneline gyvenimo kokybės
ypatumai. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas 2015;12(10):651-7
8. Lynde, C. W., Poulin, Y., Vender, R., Bourcier, M., & Khalil, S. Interleukin 17A: Toward a new
understanding of psoriasis pathogenesis. Journal of the American Academy of Dermatology, 2014 71(1), 141–150.
9. Griffiths CEM, Strober BE, Van De Kerkhof P, Ho V, Fidelus-Gort R, Yeilding N, et al.
Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med. 2010;362(2):118–28.
10. LR SAM 2017-08-30 įsakymas Nr. V-1014 „Dėl psoriazės gydymo vaistais, kurių įsigijimo išlaidos apmokamos privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto lėšomis, tvarkos aprašo
patvirtinimas”. URL: https://www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/c51f3b408d8311e7a3c4a5eb10f0438
6 [žiūrėta 2020-04-11].
11. Ahn CS, Gustafson CJ, Sandoval LF et al. Cost effectiveness of biologic therapies for plaque psoriasis. American journal of clinical dermatology 2013; 14: 315 -26.
12. Kabir ER, Moreino SS, Siam MKS. The breakthrough of biosimilars: A twist in the narrative of biological therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1–34.
28
13. Moots, R.J., Curiale, C., Petersel, D. et al. Efficacy and Safety Outcomes for Originator TNF Inhibitors and Biosimilars in Rheumatoid Arthritis and Psoriasis Trials: A Systematic Literature Review. BioDrugs 32, 193–199 (2018).
14. Puig L, López A, Vilarrasa E, García I. Efficacy of biologics in the treatment of
moderate-to-severe plaque psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with different time points.
15. Carrascosa, J. M., & Notario, J. (2014). Drug survival in biologic therapy. Do we know what it means? Can we calculate it? Actas Dermo-Sifiliograficas, 105(8), 729–733.
16. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Altman D, Antes G, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. PLoS Med. 2009;6(7). 17. Van den Reek, J. M. P. A., Kievit, W., Gniadecki, R., Goeman, J. J., Zweegers, J., van de
Kerkhof, P. C. M., Seyger, M. M. B., & de Jong, E. M. G. J. (2015). Drug Survival Studies in Dermatology:Principles, Purposes, and Pitfalls. Journal of Investigative Dermatology, 135(7), 1–5.
18. Dávila-Seijo P, García-Doval I. Drug Survival Analysis Is Not a Good Method for Assessing the Safety or Effectiveness of Systemic Therapies in Psoriasis. Actas Dermosifiliogr.
2017;108(1):3–5.
19. Puig, L. (2014). Treatment of moderate to severe plaque psoriasis with biologics: Analysis of the additional cost of temporary dose escalation vs switch to another biologic after failure of
maintenance therapy. Actas Dermo-Sifiliograficas, 105(4), 401–412.
20. DeCoster, E., Alves de Medeiros, A., Bostoen, J., Stockman, A., van Geel, N., Lapeere, H., & Lambert, J. (2014). A multileveled approach in psoriasis assessment and follow-up: A proposal for a tailored guide for the dermatological practice. Journal of Dermatological Treatment, 27(4), 298–310.
21. Spertino J, López-Ferrer A, Vilarrasa E, Puig L. Long-term study of infliximab for psoriasis in daily practice: drug survival depends on combined treatment, obesity and infusion reactions. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2014;28(11):1514–21.
22. Richter L, Vujic I, Sesti A, Monshi B, Sanlorenzo M, Posch C, et al. Etanercept, Adalimumab und Ustekinumab bei Psoriasis: Analyse von 209 Behandlungsreihen in Österreich. JDDG - J Ger Soc Dermatology. 2017;15(3):309–17.
23. Vilarrasa E, Notario J, Bordas X, López-Ferrer A, Gich IJ, Puig L. ORBIT (Outcome and Retention Rate of Biologic Treatments for Psoriasis): A retrospective observational study on biologic drug survival in daily practice. J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1066–72.
24. Pogácsás L, Borsi A, Takács P, Remenyik É, Kemény L, Kárpáti S, et al. Long-term drug survival and predictor analysis of the whole psoriatic patient population on biological therapy in Hungary. J Dermatolog Treat. 2017;28(7):635–41.
29
25. Roche H, Bouiller K, Puzenat E, Deveza E, Roche B, Pelletier F, et al. Efficacy and survival of biologic agents in psoriasis: a practical real-life 12-year experience in a French dermatology department. J Dermatolog Treat. 2019;30(6):540–4.
26. Torres T, Filipe P, Basto S, et al. The DRAGON study: biologic drug survival in Portuguese psoriasis patients. Eur J Dermatol 28, 685-687 (2018).
27. Verma L, Mayba JN, Gooderham MJ, Verma A, Papp KA. Persistency of biologic therapies for plaque psoriasis in 2 large community practices. J Cutan Med Surg. 2018;22(1):38–43.
28. Sbidian, E, Marc Mezzarobba, Alain Weill, Joël Coste and Jérémie Rudant. “Persistence of treatment with biologics for patients with psoriasis: a real‐world analysis of 16 545
biologic‐naïve patients from the French National Health Insurance database (SNIIRAM).” British Journal of Dermatology 180 (2019): 86–93.
29. Shalom G, Cohen AD, Feldhamer I, Comaneshter D, Freud T, Pavlovsky L. Drug survival in patients with psoriasis is associated with the availability of biologic medications. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2020;0–2.
30. Mahlich J, Alba A, Hadad L El, Leisten MK, Peitsch WK. Drug Survival of Biological Therapies for Psoriasis Treatment in Germany and Associated Costs: A Retrospective Claims Database Analysis. Adv Ther. 2019;36(7):1684–99.
31. Inzinger M, Wippel-Slupetzky K, Weger W, Richter L, Mlynek A, Fleischanderl B, et al. Survival and effectiveness of tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the treatment of plaque psoriasis under daily life conditions: Report from the psoriasis registry Austria. Acta Derm Venereol. 2016;96(2):207–12.
32. Van Den Reek JMPA, Van Lümig PPM, Driessen RJB, Van De Kerkhof PCM, Seyger MMB, Kievit W, et al. Determinants of drug survival for etanercept in a long-term daily practice cohort of patients with psoriasis. Br J Dermatol. 2014;170(2):415–24.
33. Puig L, Carrascosa JM, Daudén E, Sulleiro S, Guisado C. Drug survival of conventional systemic and biologic therapies for moderate-to-severe psoriasis in clinical practice in Spain: prospective results from the SAHARA study. J Dermatolog Treat 2019;0(0):000.
34. Lunder T, Zorko MS, Kolar NK, Suhodolcan AB, Marovt M, Leskovec NK, et al. Drug survival of biological therapy is showing class effect: updated results from Slovenian National Registry of psoriasis. Int J Dermatol. 2019;58(6):631–41.
35. Yiu ZZN, Mason KJ, Hampton PJ, Reynolds NJ, Smith CH, Lunt M, et al. Drug Survival of Adalimumab, Ustekinumab, and Secukinumab in Patients with Psoriasis: a Prospective Cohort Study from the British Association of Dermatologists Biologics and Immunomodulators Register (BADBIR). Br J Dermatol. 2020;0–2.
30
36. Warren RB, Smith CH, Yiu ZZN, Ashcroft DM, Barker JNWN, Burden AD, et al. Differential Drug Survival of Biologic Therapies for the Treatment of Psoriasis: A Prospective Observational Cohort Study from the British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register (BADBIR). J Invest Dermatol. 2015;135(11):2632–40.
37. Gniadecki R, Bang B, Bryld LE, Iversen L, Lasthein S, Skov L. Comparison of long-term drug survival and safety of biologic agents in patients with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol.
2015;172(1):244–52.
38. Menter A, Papp KA, Gooderham M, Pariser DM, Augustin M, Kerdel FA, et al. Drug survival of biologic therapy in a large, disease-based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Eur Acad Dermatology Venereol. 2016;30(7):1148–58.
39. Zweegers J, van den Reek JMPA, van de Kerkhof PCM, Otero ME, Kuijpers ALA, Koetsier MIA, et al. Body mass index predicts discontinuation due to ineffectiveness and female sex predicts discontinuation due to side-effects in patients with psoriasis treated with adalimumab, etanercept or ustekinumab in daily practice: a prospective, comparative, long-t. Br J Dermatol. 2016;175(2):340–7.
40. Hsu L, Snodgrass BT, Armstrong AW. Antidrug antibodies in psoriasis: A systematic review. Br J Dermatol. 2014;170(2):261–73.
