Simona Žiemytė
5 kursas, 8 grupėFAM20A GENO MUTACIJŲ IŠRAIŠKOS, STEBIMOS
BURNOS ERTMĖJE IR INKSTUOSE: SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovė: prof. Julija Narbutaitė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS
BURNOS PRIEŽIŪROS IR VAIKŲ ODONTOLOGIJOS KLINIKA
FAM20A GENO MUTACIJŲ IŠRAIŠKOS, STEBIMOS BURNOS ERTMĖJE IR INKSTUOSE: SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko
magistrantė: ... Darbo vadovė: ...
(parašas) (parašas) Simona Žiemytė 5 kursas, 8 grupė prof. Julija Narbutaitė 2020 m. balandžio ... d. 2020 m. balandžio ... d.
TURINYS
SANTRAUKA ... 4
SUMMARY ... 5
ĮVADAS ... 6
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ... 8
1.1.Straipsnių paieškai naudoti informacijos šaltiniai ... 8
1.2.Straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai... 8
1.3.PICOS tinkamumo kriterijai ... 9
1.4.Publikacijų atrankos eiga ... 10
1.5. Publikacijų kokybės vertinimas ... 11
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ ... 12
2.2. Publikacijose aprašytos FAM20A geno mutacijos ... 15
2.3. Publikacijose aprašytos FAM20A geno mutacijų išraiškos, stebimos burnos ertmėje ... 17
2.4. Publikacijose aprašytos FAM20A geno mutacijų išraiškos inkstuose ... 19
3. REZULTATŲ APTARIMAS ... 20
3.1. FAM20A geno mutacijos ... 20
3.2. FAM20A geno mutacijų sukelti pokyčiai burnos ertmėje ... 21
3.3. FAM20A geno mutacijų išraiškos inkstuose ... 25
3.4. Sisteminės apžvalgos trūkumai ... 26
IŠVADOS ... 28
REKOMENDACIJOS ... 29
PADĖKOS... 30
LITERATŪRA ... 31
SANTRAUKA
Problemos aktualumas ir darbo tikslas: Hipoplastinis Amelogenesis imperfecta tipas, dantenų
fibromatozė bei inkstų nefrokalcinozė literatūroje siejami su FAM20A geno mutacijomis. Norint sumažinti FAM20A geno mutacijų sąlygotų inkstų pokyčių progresavimą, labai svarbu ligą identifikuoti kuo anksčiau, todėl svarbu žinoti pagrindinius šio geno mutacijų sukeliamus pokyčius burnos ertmėje. Šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas – surasti ir susisteminti mokslines publikacijas, kuriose nagrinėjamos FAM20A geno mutacijos, jų sukeliami pokyčiai burnos ertmėje bei inkstuose.
Medžiaga ir metodai: Mokslinių publikacijų paieška vykdyta pagal protokolą Medline (Pubmed),
Wiley Online Library duomenų bazėse. Sisteminei literatūros apžvalgai atrinkta 10 mokslinių straipsnių, atitinkančių iškeltus PICOS kriterijus.
Rezultatai: FAM20A geno mutacijas turėjusiems tiriamiesiems klinikinės apžiūros metu pieniniame
ir nuolatiniame sąkandžiuose dažniausiai nustatyti hipoplastiniai emalio defektai, mikrodontija, tremos/diastemos, vėlyvas nuolatinių dantų dygimas ir dantenų fibromatozė. Fibromatozinių dantenų histologiniuose pjūviuose matoma epitelio hiperplazija bei kalcifikacijos židiniai jungiamąjame audinyje. Ortopantomogramose dažniausiai stebima pulpos kalcifikacijos, retinuotų nuolatinių dantų folikulų sklerozė, rečiau – retinuotų nuolatinių dantų išorinė rezorbcija, neteisinga dantų folikulų padėtis. 21 pacientui nustatyta šerdinė ar žievinė daugiažidininė inkstų nefrokalcinozė.
Išvados: Galima daryti prielaidą, kad FAM20A geno mutacijos gali būti paveldimos autosominiu
recesyviniu būdu, dažniau pasireiškia kraujo giminystės šeimose. Tokias mutacijas turintys asmenys turi polinkį į hipoplastinį Amelogenesis imperfecta tipą, vėlyvą nuolatinių dantų dygimą, hipodontiją, retinuotų nuolatinių dantų išorines rezorbcijas, pulpos kalcifikacijas, dantenų fibromatozę, šerdinę ar žievinę nefrokalcinozę, tačiau reikalingi didesnių imčių tyrimai.
SUMMARY
Relevance of the problem and aim of the work: Hypoplastic Amelogenesis imperfecta, gingival
fibromatosis and nephrocalcinosis are associated with FAM20A mutations. In order to reduce the progression of renal changes in early stages caused by FAM20A mutations, it’s crucial to know all major changes in the oral cavity also caused by this gene. The aim of this systematic review was to find and analyze publications about FAM20A mutations and the changes they cause in the oral cavity and kidneys.
Material and methods: Publications were searched in Medline (Pubmed), Wiley Online Library
databases. 10 publications were selected that were corresponding to our PICOS criteria.
Results: Gingival fibromatosis, hypoplastic enamel, microdontia, absence of contact points and
delayed eruption of the teeth in primary and permanent dental arches were common findings in patients with FAM20A mutations. Histological analysis of fibromatous gingiva observes gingival hyperplasia and calcified bodies in connective tissue. Orthopantomograms usually show pulp calcification, sclerosed tissues around impacted permanent teeth, less frequently - external impacted teeth resorption and incorrect position of dental follicles. 21 patients had cortical or medullar multifocal renal nephrocalcinosis.
Conclusions: It can be assumed that FAM20A mutations can be inherited in an autosomal recessive
manner, and are more common in consanguineous marriages. Individuals with such mutations are prone to the hypoplastic type of Amelogenesis imperfecta, delayed eruption of permanent teeth, impacted permanent teeth, external impacted teeth resorption, gingival fibromatosis and multifocal nephrocalcinosis, but there is a need for subsequent investigations.
6
ĮVADAS
Pastaruosius du dešimtmečius sparčiai tobulėjant genomikos, proteomikos, metabolomikos ir bioinformatikos technologinėms diagnostikos priemonėms, didelį susidomėjimą kelia burnos sveikatos ryšys su bendrąja organizmo sveikata. Įvairūs tyrimai rodo, kad sisteminiai organizmo pokyčiai kaip rizikos veiksnys gali sąlygoti burnos ligų vystymąsi, kita vertus, įvairios išraiškos burnos ertmėje gali tarnauti kaip vertingas informacijos šaltinis apie tam tikrų sisteminių ligų vystymosi procesą [1].
Emalis – labiausiai mineralizuotas ir kiečiausas organizmo audinys, turintis 95 proc. mineralinių medžiagų – hidroksiapatito kristalų, 4 proc. vandens ir 1 proc. organinių medžiagų. Tvirtos fizinės emalio savybės yra tiesiogiai susijusios su audinio sudėtimi, morfologija, hidroksiapatito kristalų išdėstymu bei orientacija [2]. Emaliogenezės presekrecijos, sekrecijos, pereinamosios, brendimo ir mineralizacijos stadijų metu, epitelinės kilmės emalio organo ląstelės emalioblastai, formuoja emalio sluoksnį. Iš minkšto ir lankstaus pirminio audinio, kuriame gausu baltymų ir vandens, emalis įgauna unikalią galutinę struktūrą, lemiančią jo apsauginę funkciją [3,4]. Visus šiuos sudėtingus ląstelinius bei biocheminius vyksmus reguliuoja specifiniai baltymai [5].
Literatūroje skiriamos dvi pagrindinės emaliogenezės sutrikimų etiologinių veiksnių grupės: tai aplinkos faktorių sukelti ir genetiškai determinuoti emalio vystymosi defektai. Pirmąją etiologinių priežasčių grupę sudaro vietiniai bei sisteminiai aplinkos veiksniai. Vietiniams veiksniams priklauso fizinis poveikis, traumos bei ėduonies komplikacijos, sisteminiams – metaboliniai pokyčiai, infekcijos, vaistai, įvairios cheminės medžiagos bei radiacija. Aplinkos sąlygoti emalio defektai formuojasi tose dantų grupėse, kurių vystymosi metu veikia atitinkamas minėtas aplinkos veiksnys. Danties vystymosi metu emalio matrikso bei emalio brendimo ir mineralizacijos procesus vykdančių baltymų genus veikiant įvairiems epigenetiniams bei aplinkos veiksniams, gali įvykti mutacijos, sąlygojančios nepilnavertį emalio išssivystymą, pažeidžiantį visus dantis pieniniame ir nuolatiniame sąkandžiuose. Toks genetiškai determinuotas įgimtas emalio vystymosi sutrikimas vadinamas Amelogenesis imperfecta [5].
Amelogenesis imperfecta ligai būdingas autosominis dominantis, autosominis recesyvinis arba su X chromosoma susijęs ligos paveldėjimo tipas. Kliniškai išskiriami keturi ligos fenotipai: hipoplastinis, hipokalcifikacinis, hipomaturacinis ir hipomaturacinis – hipoplastinis. Šiai dienai yra nustatyta daugiau nei 20 skirtingų genų, atsakingų už įvairias emalio vystymosi stadijas. Fenotipinė išraiška burnoje ir/ ar kituose organuose priklauso nuo to, koks genas ar genai yra pažeisti ir kokia emaliogenezės stadija yra paveikta [4,5].
Yra žinoma, kad Amelogenesis imperfecta gali egzistuoti kaip pavienė liga ir kaip sindrominė ligų išraiška. Dar 1972-aisiais anglų gydytojas David MacGibbon pastebėjo hipoplastinio
7 Amelogenesis imperfecta tipo sąsają su nefrokalcinoze [6]. Jaureguiberry ir kiti bendraautoriai praėjus 40 metų po MacGibbon išleistos publikacijos pirmieji ištyrė nefrokalcinoze bei hipoplastiniu Amelogenesis imperfecta tipu sergančių 25 asmenų iš skirtingų 16 šeimų genomus. Atradę 20 skirtingų FAM20A geno mutacijų, autoriai padarė išvadą, kad hipoplastinio Amelogenesis imperfecta tipo išraiškos burnos ertmėje ir nefrokalcinozė gali pasireikšti asmenims, turintiems bialelines šio geno mutacijas [7]. Martelli-Júnior ir bendraautoriai [8] savo publikacijoje pirmieji papildė FAM20A geno pažaidas turinčių asmenų fenotipinę išraišką burnoje: sergantiems būdingi ne tik emalio hipoplastiniai defektai, bet ir mikrodontija, vėlyvas nuolatinių dantų dygimas bei dantenų fibromatozė.
Nefrokalcinozė arba inkstų akmenligė – liga, kai kalcio fosfatų bei oksalatų konglomeratai atsideda inkstų šerdinėje bei žievinėje dalyse [9,10]. Skiriamos trys nefrokalcinozės ligos stadijos: molekulinė, kai inkstų ląstelėse padidėja kalcio kiekis, mikroskopinė, kai šviesiniu mikroskopu atliekant histopatologinę inksto audinių analizę matomi besiformuojantys kalcio druskų konglomeratai, ir makroskopinė, kai rentgenologiniu tyrimu matomi makroskopiniai inkstų pokyčiai [10]. Apie 70 proc. atvejų liga yra be simptomų, kraujo biocheminiai rodikliai ilgą laiką būna nepakitę, todėl pacientai į gydymo įstaigas kreipiasi esant vėlyvos stadijos simptomams: skausmui bei pasikartojančioms šlapimo sistemos infekcijoms [9,10]. Pagrindiniai tyrimai naudojami nefrokalcinozės diagnostikai yra inkstų ultragarsinis, kompiuterinės tomografijos ir rentgenologinis tyrimas. Šie tyrimai yra informatyvūs, kai jau yra matomi makroskopiniai inkstų ląstelių pokyčiai [10]. Ankstyva ligos diagnostika bei gydymas leidžia užkirsti kelią tolimesniam ligos plitimui bei inkstų funkcijos nepakankamumo vystymuisi [9].
Norint aptikti FAM20A geno mutacijos sukeltus inkstų nefrokalcinozės pokyčius ankstyvoje ligos stadijoje ir užkirsti kelią ligos progresavimui, svarbu žinoti pagrindinius šio geno pažaidų sukeliamus pokyčius, stebimus burnos ertmėje.
Darbo tikslas: Apžvelgti ir susisteminti mokslinę literatūrą, kurioje būtų tiriamos FAM20A
geno mutacijos bei jų sukeliami pokyčiai, stebimi burnos ertmėje ir inkstuose.
Darbo uždaviniai:
1. Atrinkti publikacijas, kuriose nagrinėjamos FAM20A geno mutacijos bei jų išraiškos, stebimos burnos ertmėje ir inkstuose.
2. Išsiaiškinti apie FAM20A geno mutacijų lemiamas išraiškas burnos ertmėje. 3. Išsiaiškinti apie FAM20A geno mutacijų sąlygojamus pokyčius inkstuose.
4. Išsiaiškinti pagrindines FAM20A geno mutacijų charakteristikas, lemiančias pokyčius burnos ertmėje ir inkstuose.
8
1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI
STRATEGIJA
Sisteminei literatūros apžvalgai rengti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro komisijos leidimas (Leidimo Nr.: BEC-OF-136). Sisteminės apžvalgos protokolas parengtas remiantis PRISMA kriterijais (priedas Nr.1).
1.1. Straipsnių paieškai naudoti informacijos šaltiniai
Sisteminei literatūros apžvalgai publikacijų ieškota Lietuvos sveikatos mokslų universiteto prenumeruojamose duomenų bazėse Medline (Pubmed) ir Wiley Online Library. Mokslinės literatūros paieškai naudoti raktažodžiai bei jų deriniai: „Amelogenesis imperfecta and FAM20A“; „Enamel renal syndrome and FAM20A“; „Amelogenesis imperfecta and nephrocalcinosis“; „Amelogenesis imperfecta and renal disease“; „Enamel renal syndrome“; „Enamel gingival renal syndrome“. Į literatūros apžvalgą įtraukti straipsniai, publikuoti duomenų bazėse 2009 – 2019 metų laikotarpiu. Publikacijų paieška pradėta 2019 metų gruodžio 7 d., paskutinė publikacijų paieška atlikta 2020 metų kovo 5 d.
1.2. Straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai
Įtraukimo kriterijai:
Klinikiniai, kohortiniai, atvejo kontrolės tyrimai, atvejo aprašymai, kuriuose nagrinėjamos FAM20A geno mutacijos išraiškos burnos ertmėje ir inkstuose;
Tyrimai su žmonėmis;
Anglų kalba publikuoti straipsniai;
Literatūra publikuota 2009 – 2019 metų laikotarpiu;
Pilni straipsnių tekstai;
Prieinamos nemokamos pilnos straipsnių versijos.
Atmetimo kriterijai:
Publikuotos sisteminės literatūros apžvalgos ir meta – analizės;
Tyrimai su gyvūnais;
9
Publikacijos, kuriose aprašytos Amelogenesis imperfecta išraiškos burnos ertmėje ir nefrokalcinozės pažeidimai inkstuose, tačiau tiriamiesiems nedaryti FAM20A geno mutacijos tyrimai;
Studijos, kuriose aprašyti Amelogenesis imperfecta išraiškos burnos ertmėje, tiriamiesiems daryti FAM20A geno mutacijos tyrimai, tačiau nedaryti inkstų tyrimai;
Straipsniai apie genetinius FAM20A tyrimus, kuriuose neaprašyti pokyčiai burnos ertmėje bei inkstuose;
Mokslinė literatūra, kurioje aprašyti Amelogenesis imperfecta ar nefrokalcinozės pokyčiai burnos ertmėje ir inkstuose, nesusiję su FAM20A geno mutacija.
1.3. PICOS tinkamumo kriterijai
Rengiant sisteminę literatūros apžvalgą iškelti pagrindiniai klausimai:
1) Kokios yra dažniausiai pasitaikančios FAM20A geno mutacijų išraiškos burnoje ir inkstuose? 2) Kokios FAM20A geno mutacijos lemia pokyčius burnos ertmėje bei inkstuose?
Lentelė Nr. 1. PICOS tinkamumo kriterijai
Kriterijai Tinkantys duomenys Netinkantys duomenys
Populiacija Asmenys, turintys FAM20A geno mutaciją, amžius ir lytis nesvarbi;
Kitomis sisteminėmis ir/ ar autoimuninėmis ligomis sergantys žmonės; tiriamieji – gyvūnai; Intervencija Studijos, kuriose tiriamiesiems analizuoti FAM20A
genų mutacijos sekoskaitos tyrimai bei vertinta burnos ertmės ir inkstų būklė;
Studijos, kuriose tirti emalio – inkstų sindromo išraiškos burnos ertmėje bei inkstuose, tačiau nedarytas FAM20A geno mutacijos tyrimas; Straipsniai apie genetinius FAM20A tyrimus, kuriuose neaprašyti pokyčiai burnos ertmėje bei inkstuose;
Kontrolinė grupė
Sveiki asmenys, neturintys FAM20A genų mutacijos, kitų sisteminių ir autoimuninių ligų;
Asmenys, turintys įvairių burnos ertmės ligų išraiškas burnoje, bei sergantys inkstų ligomis; Rezultatai Hipoplastiniai emalio defektai, kramtomųjų paviršių
nusidėvėjimas, dantų spalvos pokyčiai, vėlyvas dantų dygimas, dantų pulpos kalcifikacija, dantenų hipertrofija, inkstų nefrokalcinozė, homozigotinės arba heterozigotinės FAM20A geno mutacijos arba šių požymių nebuvimas, autosominis recesyvinis ligos paveldėjimas;
su FAM20A geno mutacijomis susijusios patologinės išraiškos ne burnos ertmėje ir inkstuose;
Studijos Klinikiniai, kohortiniai, atvejo kontrolės tyrimai, atvejo aprašymai, kuriuose nagrinėjamos FAM20A geno mutacijos išraiškos burnos ertmėje ir inkstuose;
Sisteminės literatūros apžvalgos, meta- analizės, tyrimai, parašyti ne anglų kalba bei ne pilno teksto publikacijos.
10
1.4. Publikacijų atrankos eiga
Naudojant minėtus raktažodžius ir jų derinius iš viso rastos 2928 publikacijos: Pubmed duomenų bazėje – 188, Wiley Online Library – 2740. Atmetus senesnius, nei 2009 – 2019 metų laikotarpiu publikuotus straipsnius, atrinktos 1699 studijos. Perskaičius straipsnių pavadinimus, santraukas, atmetus pasikartojančias publikacijas, sistemines apžvalgas, meta – analizes, tyrimus su gyvūnais, ne pilnų tekstų ir ne anglų kalba parašytas studijas bei pritaikius kitus įtraukimo ir atmetimo kriterijus pilnam straipsnių skaitymui parinktos 22 publikacijos. Perskaičius straipsnius dėl informacijos trūkumo juose galutinei sisteminei literatūros analizei parinkta 10 straipsnių. Publikacijų atrankos etapai parodyti 1 paveiksle.
11
1.5. Publikacijų kokybės vertinimas
Atrinktų publikacijų kokybė buvo vertinta naudojant naujausią Adelaidės universiteto Joanna Briggs instituto mokslininkų sukurtą metodologiją, skirtą vertinti klinikinio atvejo tyrimams [11]. Remiantis šia metodologija, vertinti įvairūs rodikliai: demografinė, medicininė ir šeiminė anamnezės, dabartinė klinikinė būklė, naudoti tyrimo metodai bei gauti rezultatai ir rekomendacijų pateikimas. Publikacijų vertinimo kriterijai ir jų įverčiai pateikti 2 lentelėje.
Naudotos Joanna Briggs metodologijos autoriai nepateikia galutinių išvadų apie publikacijų sisteminių klaidų rizikos vertinimą, todėl atrinktų straipsnių kokybė vertinta atsižvelgiant į atskirus kriterijus, atsakančius į sisteminei apžvalgai iškeltus uždavinius. Remiantis šia metodika sisteminėje literatūros apžvalgoje 5 publikacijos buvo mažos [12,16,17,19-20], likusios – vidutinės klaidų rizikos straipsniai [13-15,18,21].
Lentelė Nr. 2. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų pubikacijų kokybės vertinimas
Autorius, metai Demografinė
anamnezė Medicininė ir šeiminė anamnezė Dabartinė klinikinė būklė Tyrimo metodai ir gauti rezultatai Rekomen-dacijos Dourado ir kiti, 2019 [12] + + + + + Kantaputra ir kiti, 2013 [13] + - +/- + + Pêgo ir kiti, 2017 [14] + + +/- + + Volodarsky ir kiti, 2015 [15] + + +/- + - Wang ir kiti, 2019 [16] + + + + - Wang ir kiti, 2014 [17] + + + + + Wang ir kiti, 2013 [18] + + +/- + - Jaouad ir kiti, 2015 [19] + + + + + Kantaputra ir kiti, 2014 [20] + + + + + Bongkochwilawan, 2014 [21] + +/- + + + ,+” – duomenys yra ,,-“ – duomenys nenurodyti ,,+/-“ – duomenys nurodyti iš dalies
12
2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ
Pagal nurodytą paieškos protokolą galutinei literatūros analizei pasirinkta 10 publikacijų, kuriose buvo tiriamos FAM20A geno mutacijos bei jų sukelti pokyčiai, stebimi burnos ertmėje ir inkstuose. Šių straipsnių pagrindiniai duomenys pateikti 3 lentelėje.
2.1. Analizuotų publikacijų bendroji charakteristika
Į sisteminę literatūros apvalgą įtrauktos 5 studijos [12,14-16,19], publikuotos ne seniau, nei 5-erių metų laikotarpyje ir 5 studijos, publikuotos, ne seniau, nei 10-ties metų laikotarpyje [13,17,18,20,21]. Visos analizei naudotos publikacijos yra atvejo aprašomieji tyrimai [12-21].
Iš viso atrinktoje mokslinėje literatūroje aprašomi 26 asmenys, turintys FAM20A geno mutaciją. Tiriamųjų amžius svyravo nuo 6-erių iki 41-erių metų. Iš jų 15 buvo vyrai ir 11 moterų.
Visose studijose tiriamiesiems buvo atliktas burnos klinikinis ištyrimas, darytos panoraminės rentgeno nuotraukos, inkstų ultragarsiniai bei FAM20A geno sekoskaitos tyrimai. 4 publikacijose [12-14,16] papildomai atliktas dantenų histologinis ištyrimas.
Analizuojant FAM20A geno sekoskaitą, tiriamųjų asmenų geno koduojančių bazių porų seka buvo lyginama su sveikų žmonių bazių porų seka genų duomenų bazėse. Publikacijose aprašomuose tyrimuose buvo nustatytos įvairios geno mutacijos: po vieną naują mutaciją nustatė [12,14,15,19,21], po 2 mutacijas [16,20], po 4 mutacijas [13,18] straipsnių autoriai. 3 naujos mutacijos buvo nustatytos Wang [17] ir kitų bendraautorių tyrime. Daugumos publikacijų [12,14-21] autoriai nurodo, kad naujai atrastos mutacijos buvo homozigotinės – pasireiškė abejuose geno aleliuose. Kantaputra ir kitų mokslininkų [13] bei Wang ir kitų mokslininkų [16] darytuose tyrimuose tiriamiesiems nustatytos mutacijos buvo heterozigotinės ir pasireiškė viename iš FAM20A geno alelių.
Į literatūros apžvalgą įtrauktose 6 publikacijose [12-16,18,20] 21 asmenims, turintiems FAM20A geno mutaciją klinikiniais, radiologiniais ir histologiniais [12-14,16] tyrimo metodais nustatytas hipoplastinis Amelogenesis imperfecta tipas, dantenų hipertrofija, ultragarsiniais tyrimais nustatyta inkstų nefrokalcinozė. Kitose 4 publikacijose [17,19-21] nors 5 tiriamiesiems nustatytos įvairios FAM20A geno bazių porų mutacijos, tačiau minėti pokyčiai buvo stebimi tik burnos ertmėje.
13
Lentelė Nr. 3. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų straipsnių duomenų bendra lentelė
Autori ai, metai Publika cijos tipas Tiriamie ji (skaičiu s, lytis, amžius, tautybė)
Burnos ertmės tyrimai
Inkstų ultragarsini ai tyrimai Genetiniai tyrimai Išvados Kliniki niai pokyči ai Rentge nolo-giniai pokyči ai Histol oginia i pokyči ai Nustatyta nefrokalcin ozė Nustatyt ų FAM20 A mutacijų skaičius Mutac ijos tipas 1.Dou rado ir kiti, 2019 [12] Kliniki nio atvejo tyrimas 11; 7 V, 4 M; 6-25 m; brazilai + + + 10 asmenų bilateralinė šerdinė nefrokalcin ozė 1 asmeniui vieno inksto šerdinė nefrokalcin ozė 1 Hom Generalizuotas emalio trūkumas, sutrikęs dantų
dygimas, pulpos
kalcifikacijos, dantenų hiperplazija, periodonto audinių sklerozė pieniniame ir nuolatiniame sąkandžiuose susijusi su FAM20A geno mutacijomis ir inkstų pokyčiais. 2.Kant aputra ir kiti, 2013 [13] Kliniki nio atvejo tyrimas 2; 10 m M, 14 m V; taivanie čiai + + + Bilateralinė šerdinė nefrokalcin ozė 4 Het Emalio-inkstų-dantenų sindromas yra vystymosi sutrikimas, pažeidžiantis mineralizacijos procesus, už
kuriuos atsakinga ekstraląstelinius baltymus fosforilinanti kinazė FAM20A. 3.Pêg o ir kiti, 2017 [14] Kliniki nio atvejo tyrimas 2; 10 m M, 31 m V; tautybė nenurod yta. + + + Bilateralinė šerdinė nefrokalcin ozė 1 Hom
FAM20A geno mutacija susijusi su hipoplastinio Amelogenesis imperfecta tipo išraiškomis, dantenų hiperplazija, inkstų nefrokalcinoze. 4.Vol odarsk y ir kiti, 2015 [15] Kliniki nio atvejo tyrimas 1; 16 m M; tautybė nenurod yta + + netirta Vieno inksto šerdinė nefrokalcin ozė 1 Hom
Nustatyta FAM20A mutacija lemia hipoplasinį emalį, dantų spalvos pokyčius, vėlyvą dantų dygimą bei
kitas hipoplastinio
Amelogenesis imperfecta išraiškas burnos ertmėje, inkstuose – nefrokalcinozę. 5.Wan g ir kiti, 2019 [16] Kliniki nio atvejo tyrimas 1; 41 m V; taivaniet is + + + Bilateralinė šerdinė nefrokalcin ozė 2 Het
FAM20A geno mutacija
sukelia homeostazės
sutrikimą dantenų epitelyje,
viso organizmo
jungiamąjame audinyje, todėl sergantiems būdinga dantenų hipertrofija, progresuojantis
14 „V” – vyras
periodontitas, emalio defektai, vėlyvas dantų
dygimas, pulpos kalcifikacija, inkstuose – nefrokalcinozė. 6. Wang ir kiti, 2014 [17] Kliniki nio atvejo tyrimas 2; 10 m M, 14 m M; norvegė ir meksiki etė + + Netirt a Inkstų pokyčių nenustatyta 3 Hom Pastebėjus hipoplastinį Amelogenesis imperfecta tipą, sutrikusį dantų dygimą svarbu nukreipti pacientą genetinei konsultacijai išsitirti dėl FAM20A geno mutacijų, o nustačius šias
mutacijas, reikėtų
periodiškai atlikti inkstų ultragarsinius tyrimus dėl nefrokalcinozės progresavimo galimybės. 7. Wang ir kiti, 2013 [18] Kliniki nio atvejo tyrimas 3 V; amžius nenurod ytas; karibieti s, jordanie tis ir iranietis + + Netirt a Bilateralinė šerdinė nefrokalcin ozė 4 Hom FAM20A dalyvauja biomineralizacijos
procesuose, todėl FAM20A geno mutacijos sukelia
hipoplastinio tipo
Amelogensis imperfecta, dantenų hipertrofijos bei inkstų nefrokalcinozės simptomus. 8. Jaoua d ir kiti, 2015 [19] Kliniki nio atvejo tyrimas 1; 11m M; marokie tė + + Netirt a Inkstų pokyčių nenustatyta 1 Hom Hipoplastinį Amelogenesis imperfecta tipą bei dantenų hiperplaziją sukelia FAM20A geno mutacija.
9. Kanta putra ir kiti, 2014 [20] Kliniki nio atvejo tyrimas 2; 14 m M; 17 m V; turkai + + Netirt a Vaikinui inkstų pokyčių nenustatyta Mergaitei bilateralinė šerdinė ir žievinė nefrokalcin ozė 2 Hom Pacientai, sergantys hipoplastiniu AI tipu kartu su pavėluotu dantų dygimu, daline adentija, dantenų fibromatoze, turėtų būti nukreipti pasidaryti inkstų
utragarsinio tyrimo išsiaiškinti ar neserga nefrokalcinoze ar inkstų akmenlige. 10. Bongk ochwil awan, 2014 [21] Kliniki nio atvejo tyrimas 1; 11 m V; turkas + + Netirt a Inkstų pokyčių nenustatyta 1 Hom Pacientai su hipoplastiniu Amelogenesis imperfecta tipu, vėluojančiu dantų
dygimu bei dantenų
fibromatoze, turėtų darytis genetinius FAM20A bei inkstų ultragarsinius tyrimus nefrokalcinozės ir inkstų akmenligės ligų diagnostikai.
15 „M” – moteris
„m” – amžius
„Het“ – heterozigotinė mutacija „Hom“ – homozigotinė mutacija
2.2. Publikacijose aprašytos FAM20A geno mutacijos
Remiantis literatūros analize, FAM20A geno mutacijos, lemiančios išraiškas burnos ertmėje ir/ arba inkstuose, įvyksta gene atsitiktinai – mutacijos tiriamiesiems nustatytos beveik visuose šio geno egzonuose [12-21], išskyrus 3 ir 9, taip pat 1, 4 bei 10 intronuose [17,18].
Delecija arba nukleotidų pašalinimas DNR sekoje buvo dažniausiai nustatoma (10 iš 20 surastų mutacijų) mutacijos rūšis, įvykusi 1, 5, 6 ir 11 egzonuose bei 10 introne [12,13,15-17,19,20]. Autoriai nustatė, kad delecijos egzonuose lėmė terminalinio stop kodono susiformavimą. 10 introne nustatytos mutacijos rezultatas – pakitusi geno splaisingo arba geno iškirpimo sritis.
Tranzicija – purino bazės pakeitimas kita purino baze, arba pirimidino pakeitimas kitu pirimidinu – buvo nustatyta 8 iš 20 skirtingų FAM20A geno mutacijų. Šios mutacijos nustatytos 2, 7, 8, 10 bei 11 egzonuose bei 4 introne. 2 ir 11 egzonuose [14,18] mutacijos lėmė terminalinio kodono susiformavimą, 10 egzone bei 4 introne [13,18] – splaisingo sekos pokytį. 8, 7 ir 11 egzonuose [17,18,21] tranzicija lėmė misens mutacijas.
Transversija – purino bazės pakeitimas pirimidinu – buvo nustatyta 1 introne [17]. Ši mutacija FAM20A gene taip pat keitė splaisingo seką. Insercija arba papildomų nukleotidų įterpimas DNR sekoje nustatytas 11 egzone [20].
Daugumoje į sisteminę apžvalgą įtrauktų publikacijų autorių [12,15,17-21] analizavo FAM20A geno mutacijų paveldėjimą, tirdami pacientų 3 kartų genealogiją. Visų šių straipsnių autoriai vieningai nurodė, kad FAM20A geno mutacijų paveldėjimo tipas yra autosominis recesyvinis. FAM20A geno mutacijos nustatytos 14 asmenims, gimusiems kraujo giminystės šeimose [12,14,15,18,19] bei 9 asmenims, gimusiems ne kraujo giminystės šeimoje [17,20,21]. Į sisteminę literatūros analizę įtrauktų straipsnių informacijos apibendrinimas apie tiriamiesiems nustatytas FAM20A geno mutacijas yra pateiktas 4 lentelėje.
16
Lentelė Nr. 4. FAM20A geno mutacijos, aprašytos publikacijose
Mutavusi FAM20A geno sritis Mutacijos rūšis DNR grandinėje Aminorūgščių sekos pokyčiai FAM20A geno koduojamame baltyme Mutacijos tipas Paveldėji mo tipas Tiriamieji Tirtų šeimų/ pacientų skaičius Lytis (mot/ vyr) Krauj o gimin ystės šeima 1 egzonas [13] c.349_367delCT G_CGC p.Leu117Cysfs*22 Het ND 2/2 0/1 ND
1 egzonas [16] c.129delG p.Cys44Alafs*101 Het ND 1/1 0/1 ND
1 intronas [17] c. 405-1 G>C - Hom AR 2/2 1/0
-1 egzonas [-19] c.34_35delCT p.Leu12Alafs*67 Hom AR 1/1 1/0 +
1 egzonas [20] c.34_35delCT p.Leu12AlafsX67 Hom AR 2/2 0/1
-2 egzonas [14] c.406 C>T p.Arg136* Hom AR 1/2 1/1 +
2 egzonas [18] c.406C>T p.R136* Het AR 3/4 0/1 +
4 intronas [18] c.720-2A>G p.Gln241_Arg271de
l Hom AR 3/4 0/1 +
5 egzonas [16] c.734_735delAG p.Glu245Glyfs*11 Het ND 1/1 0/1 ND
6 egzonas [13]
c.915-918delCTTT p.Phe305Leufs*76 Het ND 2/2 0/1 ND
7 egzonas [18] c.992G>A p.Gly331Asp Hom AR 3/4 0/1 +
8 egzonas [17] c.1207G>A p.D403N Hom AR 2/2 1/0
-10 egzonas [13] IV9-2A>G - Het ND 2/2 1/0 ND
10 intronas [17] c.1361+4del - Hom AR 2/2 1/0 +
10 egzonas [21] c.1307G>A; p.Gly436Glu Hom ND 1/1 0/1
-11 egzonas [12] c.1447delG p.Glu483Lysfs*24 Hom AR 5/11 4/7
+/-11 egzonas [13] c.1480delC p.His494fs*13 Het ND 2/2 1/0 ND
11 egzonas [15] c.1523delC p.Thr508Glyfs*6 Hom AR 1/1 1/0 +
11 egzonas [18] c.1432C>T p.R478* Het AR 3/4 0/1 +
11 egzonas [20] c.1482_1483ins
AC p.Leu495ThrfsX13 Hom AR 2/2 1/0
-„Hom“ – homozigotinė mutacija „Het“ – heterozigotinė mutacija
„AR“ – autosominis recesyvinis ligos paveldėjimas „ND“ – autoriai duomenų nenurodė
17
2.3. Publikacijose aprašytos FAM20A geno mutacijų išraiškos, stebimos burnos ertmėje
Į literatūros sisteminę apžvalgą įtrauktose publikacijose visiems 26 asmenims, kurie turi FAM20A geno mutaciją buvo nustatyti įvairūs burnos sveikatos pokyčiai (5 lentelė).
Visų autorių publikacijose iš viso 26 tiriamiesiems, nustatyti dantų emalio defektai, pažeidžiantys visus dantis pieniniame ir nuolatiniame sąkandžiuose: emalio sluoksnis buvo labai plonas, hipoplastinis [12,15-17,19] arba jo iš viso nebuvo [13,14,17-21], dantų spalva geltonai – ruda [12-21]. 12 pacientų [12-15,20] dantų paviršius buvo grublėtas, šiurkštus, defektų forma netaisyklinga, likusių 14 tiriamųjų dantų paviršiai buvo lygūs. Okliuzinių paviršių nusidėvėjimas nustatytas visiems 26 tiriamiesiems asmenims [12-21]. Trijose publikacijose dėl kramtomojo paviršiaus nudilimo [12,17,18] dešimčiai tiriamųjų nustatytas vertikalaus sąkandžio aukščio sužemėjimas. 4 publikacijose [12,13,15,17] minimi priekinių dantų grupės formos pokyčiai – 7 tiriamiesiems nustatyti pusmėnulio formos kandžių kandamieji kraštai viršutiniame ir apatiniame žandikauliuose. Kantaputra ir kiti bendraautoriai [13] pastebėjo, kad turintiems FAM20A geno mutaciją, būdingas neįprastas šaknų apikalinės dalies linkis – dilaceracija, nustatytas dviems tiriamiesiems.
9 publikacijų autoriai [12-15,17-21] nustatė dantų dydžio pokyčius: 25 tiriamųjų asmenų dantų vainikai buvo maži, lyginant su dantų lankais tiek viršutiniame tiek apatiniame žandikauliuose. Minėtų straipsnių autoriai nurodė ir dantų lankų vientisumo sutrikimus – visiems tiriamiesiems dėl mikrodontijos buvo stebimos tremos/diastemos.
Vėlyvas nuolatinių dantų dygimas bei retinuoti nuolatiniai dantys buvo nustatyti visiems 26 tiriamiesiems į literatūros sisteminę analizę įtrauktose publikacijose. Šie požymiai dažniau pasireiškė šoninių dantų grupėje. Į literatūros analizę įtrauktų straipsnių autoriai vieningai teigia, kad ortopantomogramose retinuotų nuolatinių dantų, dar nedalyvavusių kramtymo procese, emalis nekontrastavo. Pagrindinės nuolatinių dantų dygimo sutrikimo priežastys buvo pieninių dantų retencija [12-14,17-21], kuri pasireiškė 17 tirtų asmenų, taip pat neteisinga dantų folikulų padėtis kaule [12-14,16,18,20,21], pasireiškusi 8 asmenims bei dantų folikulų dangalo sklerozė [12,14,16-18,20,21], kuri buvo nustatyta 20 tiriamųjų. 6 autorių publikacijose [12,13,15,16,18,20] iš viso 11 tiriamųjų buvo stebima retinuotų moliarų ir premoliarų, esančių giliai kaule, išorinė vainikų ir šaknų rezorbcija.
5 straipsnių autoriai [12,13,18,20,21] savo publikacijose nurodė, kad dėl neteisingos dantų folikulų padėties 5 tiriamiesiems pasireiškė ektopinis dantų dygimas, jiems nebūdingose vietose. Dourado ir kiti bendraautoriai [12] savo publikacijoje papildo, kad neįprastoje vietoje dygstantys dantys gali lemti neteisingą alveolinės ataugos kontūrą.
18
Lentelė Nr. 5. Publikacijose aprašytos FAM20A geno išraiškos, stebimos burnos ertmėje
Požymiai Autoriai
Klinikiniai požymiai Pokyčiai pieniniame sąkandyje Visi [12-21]
Pokyčiai nuolatiniame sąkandyje Visi [12-21]
Mikrodontija [12-15,17-21]
Tremos/diastema [12-15,17-21]
Geltonos/rudos spalvos dantys Visi [12-21]
Kramtomųjų paviršių nusidėvėjimas Visi [12-21]
Pusmėnulio f. kandžių kandamieji kraštai [12,13,15,17]
Plonas emalio sluoksnis Visi [12-21]
Grublėtas dantų paviršius [12-15,20]
Vėlyvas nuolatinių dantų dygimas Visi [12-21]
Pieninių dantų retencija [12-14,17-21]
Sąkandžio patologijos [12-15,17,18]
Dantenų fibromatozė Visi [12-21]
Apydančio atramos netekimas [12,13,15,16]
Radiologiniai požymiai Retinuoti nuolatiniai dantys Visi [12-21]
Netinkama dantų folikulų padėtis [12-14,16,18,20]
Dantų folikulų dangalo sklerozė [12,14,16-18,20,21]
Vainikų/šaknų pulpos kalcifikacija Visi [12-21]
Emalio sluoksnio trūkumas Visi [12-21]
Ektopinis dantų dygimas [12,13,18,20,21]
Dantų agenezė [12,13,16,20]
Išorinė neišdygusių dantų vainikų/šaknų rezorbcija [12,13,15,16,18,20]
Vietinė kaulo rezorbcija [12,13,15,16]
Dantų šaknų dilaceracija [13]
Histologiniai požymiai Dantenų epitelinio audinio hiperplazija [12-14,16]
Jungiamojo fibrozinio audinio hiperplazija [12-14,16]
Kalcifikuoti židiniai jungiamąjame audinyje [12-14,16] Uždegiminis infiltratas aplink kalcifikacijos židinius [12-14,16]
19 Dantų pulpos kalcifikacija nustatyta visose į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktose publikacijose [12-21]. Šių atraipsnių autoriai pastebėjo, kad dentiklai pulpoje susiformuoja išdygusiuose ir neišdygusiuose pieniniuose bei nuolatiniuose dantyse.
Dantų skaičiaus pokyčiai buvo aprašyti 4 į literatūros apžvalgą įtrauktose publikacijose [12,13,16,20]. Šiuose moksliniuose straipsniuose 7 tiriamiesiems nustatyta vieno ar kelių dantų trūkumas – hipodontija. Remiantis studijose pateikta informacija, dantų trūkumas buvo atsitiktinis, ir nepriklausomas nuo dantų grupės tiek viršutiniame tiek apatiniame žandikauliuose.
Dantenų fibromatozė buvo nustatyta iš viso 24 tiriamiesiems visose į sisteminę analizę įtrauktose publikacijose [12-21]. FAM20A geno mutaciją turintiems hipertrofuotos dantenos kliniškai atrodė tvirtos konsistencijos, kietos, storos, dengiančios 1/3-1/2 dantų vainiko aukščio, daugiausiai buvo stebimos prieanginiame alveolinės ataugos paviršiuje. 4 publikacijų [12-14,16] autoriai atliko padidėjusių dantenų histologinius tyrimus ir rado epitelinio audinio hiperplaziją su gausiu jungiamojo audinio sluoksniu iš kolageninių skaidulų pluoštu. Giliai jungiamajame audinyje skiltimis išsidėstę distrofiniai kalcifikacijos židiniai iš odontogeninių ląstelių, apsupti tankaus fibrozinio audinio ir lėtinio uždegimo infiltrato ląstelių. Kantaputra ir kiti bendraautoriai [10] bei Wang ir kiti bendraautoriai [17] pastebėjo, kad keliems tiriamiesiems dantenų fibromatozė išsivystė tik po nuolatinių dantų išdygimo. Likusių 22 tiriamųjų [12,13,14-21] dantenų hipertrofija vystėsi tiek pieniniame tiek nuolatiniame sąkandžiuose. Remiantis literatūra, dantenų fibromatozės išraiška burnos ertmėje nepriklausė nuo tiriamųjų amžiaus.
Vietinė kaulo rezorbcija buvo aprašoma 4 publikacijose iš 10 [12,13,15,16]. Dažniausiai kaulo pažeidimai buvo stebimi krūminių dantų srityje tiek viršutiniame tiek apatiniame žandikauliuose.
2.4. Publikacijose aprašytos FAM20A geno mutacijų išraiškos inkstuose
Nefrokalcinozės išraiškos inkstuose iš viso buvo nustatytos 21 pacientui, turinčiam tiek homozigotinę, tiek heterozigotinę FAM20A geno mutaciją. Ultragarsiniu tyrimu 18 asmenų [12-14,16,18] nustatyti daugybiniai hiperechogeniški difuziškai išplitę įvairaus dydžio mineralizacijos židiniai abiejų inkstų šerdinėje dalyje. Vienam pacientui [20] tokie pokyčiai nustatyti šerdinėje ir žievinėje dalyse. Vieno inksto meduliarinė nefrokalcinozė nustatyta 2 pacientams Daourado bei kitų bendraautorių [12] bei Volodarsky ir kitų bendraautorių [15] darytuose tyrimuose. Publikacijų duomenimis nei vienam iš tiriamųjų inkstų funkcijos nebuvo sutrikusios. Sergančių nefrokalcinoze amžius svyravo nuo 10 iki 41 metų amžiaus. 5 tiriamiesiems, kurių amžius svyravo nuo 10 iki 17 metų, inkstų pokyčių neaptikta, nors šie asmenys turėjo abiejų FAM20A geno alelių mutaciją.
20
3. REZULTATŲ APTARIMAS
Hipoplastinis Amelogenesis imperfecta tipas, dantenų hipertrofija bei inkstų nefrokalcinozė literatūroje yra siejami su FAM20A geno mutacijomis [6-8]. Nefrokalcinozė ligos pradžioje yra besimptomė ir dažniausiai yra nustatoma vėlyvoje stadijoje, kai sukelia inkstų funkcijų nepakankamumą [9,10]. Norint sumažinti FAM20A geno mutacijų sąlygotų inkstų pokyčių progresavimą ir funkcijos nepakankamumo vystymąsi, labai svarbu ligą identifikuoti kuo anksčiau. Dėl šios priežasties svarbu žinoti pagrindinius FAM20A geno mutacijų lemiamus pokyčius burnos ertmėje. Šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas buvo surasti ir susisteminti mokslines publikacijas, kuriose butų nagrinėjamos FAM20A geno mutacijos bei jų sukeliami pokyčiai burnos ertmėje bei inkstuose.
3.1. FAM20A geno mutacijos
FAM20A yra pseudokinazė, priklausanti FAM20 baltymų šeimai. Šį baltymą koduojantis bendravardis genas yra 17 chromosomoje ir sudarytas iš 11 koduojančių sričių – egzonų ir 10 nekoduojančių sričių – intronų. FAM20A geną sudaro 1623 bazių poros, kurios koduoja 541 aminorūgštis baltyme [22].
Visos FAM20A geno mutacijos, analizuotos šiose publikacijose paveldimos autosominiu recesyviniu būdu. Dažniau mutacijos buvo homozigotinės [12,14,15,17-21], rečiau – heterozigotinės [13,16]. Homozigotinės mutacijos paveikia abu geno alelius, dėl ko genas tampa visiškai neveiksnus. Heterozigotinių mutacijų atveju pažeidžiamas tik vienas geno alelis, kitas lieka funkcionuojantis, todėl mutavusio geno fenotipas gali nepasireikšti [23]. Daugiau nei pusei tiriamųjų, kuriems buvo nustatyta bialelinė FAM20A geno mutacija, buvo stebimos išraiškos burnos ertmėje ir inkstuose [12,14,18,20], tačiau penktadaliui tiriamųjų, turėjusiems taip pat abiejų geno alelių mutaciją inkstų pokyčių nustatyta nebuvo [17,19-21]. Pagrindiniai tyrimai nefrokalcinozei nustatyti yra radiologiniai, ultragarsiniai bei kompiuterinė tomografija. Tyrimai informatyvūs tik esant makroskopiniams pokyčiams inkstuose [10]. Dėl šios priežasties sisteminėje literatūros apžvalgoje analizuotų straipsnių [17,19-21] autoriai teigia, kad sergantiems FAM20A geno mutacija, neaptikus pokyčių inkstuose, nereikėtų atmesti nefrokalcinozės diagnozės vėlesniame amžiuje. Autoriai vieningai sutaria, kad šie pacientai gali turėti polinkį nefrokalcinozei, todėl reikėtų periodiškai atlikti inkstų ultragarsinius tyrimus dėl nefrokalcinozės progresavimo galimybės ateityje.
Hipoplastinis Amelogenesis imperfecta tipas, dantenų hipertrofija bei bilateralinė šerdinė nefrokalcinozė pasireiškė penktadaliui tiriamųjų, savo genotipe turinčių heterozigotines FAM20A geno alelių mutacijas [13,16], kai pažeistas tik vienas minėto geno alelis. Dažniausiai turintieji heterozigotinę mutaciją būna ligos nešiotojai ir fenotipinė ligos išraiška jiems nepasireiškia, tačiau retais atvejais tinkamam baltymo funkcionavimui reikalingi abu sveiki geno aleliai [23].
21 Remiantis literatūros analize, mutacijos FAM20A gene gali įvykti atsitiktinai: genų sekos pokyčiai tiriamiesiems nustatyti beveik visuose 11 šio geno egzonų [12-21], išskyrus 3 ir 9, taip pat 1, 4 bei 10 intronuose [17,18]. Dažniausios genų pažaidos buvo delecijos [12,13,15-17,19,20], bei tranzicijos [13,14,17,18,21]. Dėl šių mutacijų koduojančioje sekoje dažniausiai susifomavo terminalinis stop kodonas, rečiau – įvyko splaisingo sekos pokyčiai ir misens mutacijos. Tokios geno mutacijos atitinkamai sąlygoja sutrikusią FAM20A baltymo sintezę [24]. Retesnės genų pažaidos buvo transversija – purino bazės pakeitimas pirimidinu bei insercija – atsitiktinių bazių porų įterpimas geno sekoje. Transversija [17], taip pat sukėlė geno iškirpimo sekų pokyčius ir sutrikusią baltymo sintezę, tuo tarpu insercija [20] lėmė naują bazių porų seką, koduojančią naują baltymą, neatliekantį įprastų FAM20A peptido funkcijų [24].
Daugumoje literatūros straipsnių, įtrauktų į šią analizę, autoriai [12,14,15,17-21] aprašydami paciento šeiminę anamnezę nurodė kraujo giminystės ryšį. FAM20A geno mutacijos dažniau nustatytos gimusiems kraujo giminystės šeimose [12,14,15,18,19], tačiau genų pažaidas neretai turėjo ir pacientai, gimusieji ne kraujo giminystės šeimose [17,20,21], todėl norint išsiaiškinti šią priklausomybę reikėtų didesnės imties tyrimų.
Galime daryti prielaidą, kad FAM20A geno mutacijos yra paveldimos autosominiu recesyviniu būdu taip pat dažniau gali atsirasti kraujo giminystės šeimose. Mutacijos dažniausiai lemia terminalinio stop kodono susiformavimą bei sutrikusią polipeptido sintezę. Homozigotinės ir heterozigotinės FAM20A geno mutacijos vienodai gali sąlygoti pokyčių burnos ertmėje bei inkstuose išraiškos atsiradimą. Nenustačius pokyčių inkstuose, pacientai periodiškai turėtų buti tikrinami dėl inkstų nefrokalcinozės išsivystymo galimybės ateityje.
3.2. FAM20A geno mutacijų sukelti pokyčiai burnos ertmėje
Hipoplastinio emalio defektai bei geltonai – rudos spalvos dantys, nustatyti visiems tiriamiesiems publikacijose, bei daliai tiriamųjų nustatyti grublėti dantų paviršiai būdingi hipoplastiniam Amelogenesis imperfecta tipui [4,5]. Pelės ir žmogaus dantų struktūra bei vystymosi stadijos, ypač ankstyvieji odontogenezės etapai, yra labai panašūs, todėl pelių krūminiai dantys naudojami kaip universalus žmogaus dantų modelis įvairių ligų etiopatogenezės tyrimuose [25,26]. Keleto eksperimentinių tyrimų su pelėmis [17,25-27] autoriai bandė paaiškinti FAM20A baltymo sąsają su hipoplastiniu Amelogenesis imperfecta tipu: rezultatai atskleidė, kad šis baltymas yra ekspresuojamas emalioblastuose sekretorinėje danties vystymosi stadijoje, kurioje aktyviai sintetinami emalio matricą sudarantys baltymai. Cui ir kiti mokslininkai eksperimentiniame in vitro tyrime [28] nustatė, kad FAM20A baltymas mineralizacijos procesuose dalyvauja kaip pseudokinazė aktyvindama FAM20C baltymą. Pastarasis dalyvauja emaliogenezėje ir fosforilina emalio matricos baltymus, ypatingai enameliną. Filatova [26] bei Li ir kitų bendraautorių [29] tyrimuose nustatyta,
22 kad FAM20A geno neturinčių pelių emalioblastai sekretorinėje fazėje suformavę pirmąjį emalio sluoksnį nuo jo atsiskiria ir praranda ląstelės poliškumą, reikalingą emalio sintezei. Po išdygimo tokių pelių dantų paviršiuje stebimas hipoplastinis, labai plonas emalio sluoksnis, turintis įvairius netaisyklingos formos defektus, geltoną spalvą, taip pat nepilnavertis emalio sluoksnis greitai nudyla funkcijos metu.
Visų sisteminės apžvalgos publikacijų autoriai [12-21] pastebėjo, kad dėl nepilnaverčio emalio sluoksnio, tiriamųjų asmenų šoninės grupės dantų okliuziniai paviršiai buvo plokšti, praradę įprastas anatomines struktūras – kauburus, vageles. 4 publikacijose [12,13,15,17] nustatyti priekinių dantų grupės formos pokyčiai – tiriamiesiems stebimi pusmėnulio formos kandžių kandamieji kraštai viršutiniame ir apatiniame žandikauliuose. Šie pokyčiai kandžiuose taip pat gali būti siejami su nepilnaverčiu emalio sluoksnio formavimusi bei nudilimu funkcijos metu. Dėl okliuzinių paviršių nusidėvėjimo, šiek tiek mažiau nei pusei tiriamųjų nustatytas vertikalaus sąkandžio aukščio sužemėjimas, aprašomas trijose publikacijose [12,17,18].
Dėl minėto emalio sluoksnio trūkumo ne tik okliuziniame, bet ir šoniniuose dantų paviršiuose, beveik visiems tiriamiesiems nustatyti mikrodontiški dantys, lyginant su dantų lankais viršutiniame ir apatiniame žandikauliuose [12-15,17-21]. Dėl tremų ir / arba diastemos šiems pacientams pasireiškė dantų lankų vientisumo sutrikimai. Wang ir kitų bendraautorių publikacijoje [16] natūralų dantų dydį vertinti buvo sudėtinga, kadangi dauguma tiriamojo dantų buvo protezuoti.
Pagrindinės vėlyvo nuolatinio dantų dygimo bei retinuotų nuolatinių dantų šoninėje dantų grupėje priežastys, nustatytos visiems tiriamiesiems, buvo danties folikulą dengiantis sklerozuotas audinys [12,14,16-18,20,21] bei pieninių dantų retencija [12-14,17-21]. Sisteminės apžvalgos publikacijose neretai ortopantomogramose tankesnis slerozuotas audinys buvo stebimas aplink retinuotus nuolatinius dantis tiek su nesusiformavusiomis, tiek su pilnai susiformavusiomis šaknimis. Wang ir kiti bendraautoriai [17] imunohistocheminiame pelių dantų folikulų tyrime atskleidė, kad FAM20A baltymo fluorescencija stebima virš krūminių dantų kauburų viršūnių. Šios publikacijos autoriai mano, kad FAM20A baltymas galimai fosforilina ir aktyvina danties dygimo procesą vykdančius baltymus, todėl esant FAM20A genetiniams defektams danties dygimo procesas sutrinka. Tačiau remiantis į sisteminę literatūros analizę įtrauktomis publikacijomis, dantų dygimo procesas yra sklandus pieniniame [12-21] bei FAM20A geno neturinčių pelių [17] sąkandžiuose, todėl norint išsiaiškinti tikslų mechanizmą, apie FAM20A baltymo funkcijas dantų dygimo procese, reikalingi platesni laboratoriniai tyrimai.
Rečiau aprašyta vėluojančio nuolatinių dantų dygimo priežastis buvo neteisinga dantų folikulų padėtis kaule [12,14,16,18,20,21]. Dėl neteisingos dantų folikulų padėties taip pat penktadaliui tiriamųjų nustatytas ektopinis dantų dygimas [12,13,18,20,21]. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukto straipsio autoriai [20], norėdami išsiaiškinti kokiose danties formavimosi stadijose gali būti
23 padidėjusi FAM20A baltymo raiška, papildomai atliko pelių embrionų dantų folikulų imunohistocheminį tyrimą. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad minėto baltymo raiška ypatingai padidėja visuose danties folikulo vystymosi etapuose: epitelio storėjimo, pumpurėlio, varpelio ir kepurėlės stadijose. Galimai dėl FAM20A geno defektų, ankstyvuosiuose danties formavimosi etapuose, kai pumpurėlio stadijoje dantų plokštelės ląstelėms nugrimzdus į mezenchimą, susidaro dantų užuomazgos, jos įgauna netinkamą padėtį kaule, vėliau lemiančios sutrikusį dantų dygimą. Minėto tyrimas [20], dėl sutrikusio dantų užuomazgų vystymosi, galėtų paaiškinti ir hipodontijos fenotipą, nustatytą 4 į sisteminę literatūros analizę įtrauktose publikacijose [12,13,16,20]. Dantų trūkumas buvo atsitiktinis, nepriklausomai nuo dantų grupės, nustatytas ketvirtadaliui tiriamųjų.
Beveik pusei tiriamųjų 6 publikacijų autoriai [12,13,15,16,18,20] ortopantomogramose nustatė retinuotų moliarų ir premoliarų išorinę vainikų ir šaknų rezorbciją. Į literatūros sisteminę apžvalgą įtraukto straipsnio autoriai [18] papildomai elektroniniu mikroskopu ištyrė asmenų, turinčių bialelinę FAM20A geno mutaciją, retinuotų nuolatinių dantų morfologiją. Mikroskopinė analizė atskleidė, kad dalis dantų vainikų ir šaknų paviršių buvo rezorbuoti, tačiau prarastas audinys dalinai atstatytas mineralizuota, tuščiavidure struktūra. Analizuojant danties ir mineralizuoto audinio paviršius, buvo aiškiai matomos pasikartojančios rezorbcijos ir mineralų atsidėjimo linijos, todėl manoma, kad rezorbcijos ir mineralizuoto audinio depozicijos ciklas yra kartotinis. Šiame tyrime Wang išorinę dantų vainikų rezorbciją sieja su sutrikusiu danties dygimo procesu, kai dantis ilgą laiką yra įstrigęs kaule, tačiau aiškus šio proceso mechanizmas nėra žinomas. Kitų straipsnių autoriai savo tyrimuose neaiškino FAM20A baltymo defektų bei retinuotų dantų išorinės vainikų rezorbcijos atsiradimo sąsajos.
Dantų vainikų bei šaknų pulpos kalcifikacija pieniniame ir nuolatiniame sąkandžiuose išdygusiuose ir retinuotuose dantyse – vienas iš dažniausiai aprašomų FAM20A geno mutacijos išraiškų, stebimų visų tiriamųjų ortopantomogramose. Į sisteminę apžvalgą įtraukto straipsnio autoriai [12] elektroniniu mikroskopu tyrė FAM20A geno mutaciją turinčių pacientų dantis po jų ekstrakcijos ir nustatė, kad priekinių dantų grupėje kalcifikatai yra adatos, o šoninės grupės dantyse – apvalios formos. Kito, taip pat į sisteminę apžvalgą įtraukto, anksčiau minėto Wang ir kitų bendraautorių elektroninio mikroskopavimo tyrimo [18] analizės rezultatai parodė, kad FAM20A geno mutacijos paveiktų dantų dentinas yra įprastos struktūros, sudarytas iš dentino tubulių, tačiau pulpos kameroje gausu kalcifikuotų darinių, taip pat yra prasidėjusi išorinė vanikų rezorbcija, apimanti dentino sluoksnį. Pastarieji du požymiai, dėl sumažėjusios pulpos kameros ir rezorbuoto dentino, kelia hipotezę apie FAM20A geno svarbą dentino struktūroms. Filatova bei O‘Sullivan ir kitų bendraautorių imunohistocheminės pelių dantų folikulų analizės [26,27] rezultatai parodė, kad FAM20A baltymas yra atsakingas už mineralizacijos procesus organizme, danties vystymosi metu šio baltymo fluorescencija aptinkama ne tik emalioblastuose, bet ir odontoblastuose bei dantų
24 pulpoje. Manoma, kad FAM20A geno defektai galimai yra atsakingi už sutrikusią dentino ir pulpos homeostazę, tačiau veikimo mechanizmas taip pat nėra žinomas.
Dantenų fibromatozė – tai patologinis dantenų audinio padidėjimas, pažeidžiantis tarpdantinį spenelį, kraštines ir fiksuotas dantenas. Neretai dantenos dengia dantų vainikus, suformuodamos retencines vietas apnašoms kauptis bei sukeldamos kitas funkcines, estetines ir periodonto problemas. Dėl spartesnio apnašų kaupimosi retencinėse vietose, tokiose dantenose vystosi uždegimas, atsiranda kraujavimas, skausmas. Ilgainiui dėl uždegimo formuojasi gilios periodonto kišenės, kaulo destrukciniai procesai [30]. Dantenų fibromatozė nustatyta visiems tiriamiesiems publikacijose, įtrauktose į sisteminę apžvalgą [12-21]. Histologiškai – dantenų epitelis gerai struktūrizuotas, hiperplastiškas, gilesniuose sluoksniuose - išvešėjęs jungiamasis audinys, su gausiais kolageninių skaidulių pluoštais, nusidriekusiais įvairiomis kryptimis, jame gausu kalcifikuotų odontogeninio epitelio salelių, apsuptų uždegiminio infiltrato ląstelių bei fibrozinio audinio, kurie parodo sutrikusią epitelinio bei jungiamojo audinio homeostazę [12-14,16]. Li ir kiti mokslininkai, norėdami išsiaiškinti FAM20A bei FAM20C baltymų svarbą dantenų homeostazės palaikyme, modifikavo pelių genomą, pašalindami FAM20A arba FAM20C genus. Šio tyrimo [29] rezultatai parodė, kad FAM20A geno neturėjusioms pelėms buvo stebimas dantenų epitelio sustorėjimas, o FAM20C geno defektą turinčioms tiriamosioms dantenų pokyčių nustatyta nebuvo. Šis tyrimas pagrindžia FAM20A baltymo vaidmenį epitelio homeostazės palaikyme. Gautus rezultatus papildo O‘Sullivan ir kitų bendraautorių tyrimas [27], kuriame nustatyta, kad FAM20A baltymo raiška ypatingai padidėja pelių dantenų suprabazaliniuose sluoksniuose. Į sisteminę apžvalgą įtrauktos publikacijos Wang ir kitų bendraautorių imunohistocheminio tyrimo [16] rezultatai rodo, kad kontrolinės grupės sveikų tiriamųjų dantenose FAM20A baltymo raiškos aktyvumas padidėjęs suprabazaliniuose dantenų epitelio sluoksniuose, jungiamąjame audinyje, kraujagyslių endotelio ląstelėse bei fibroblastuose. Tuo tarpu turinčių emalio-dantenų-inkstų pokyčių tiriamųjų dantenose šio geno raiška buvo ženkliai sumažėjusi. Šiame tyrime transkriptominė ir dantenų histologinė analizė parodė, kad turinčių FAM20A geno mutaciją dantenų epitelio ląstelių proliferacija yra aktyvuojama, o keratinocitų diferenciacija bei keratinizacijos procesai yra slopinami, todėl autoriai daro prielaidą, kad FAM20A baltymas gali reguliuoti dantenų epitelio proliferacijos ir diferenciacijos procesus. Šio tyrimo metu taip pat nustatytas ALPL bei SPARC genų raiškos padidėjimas aplink kalcifikuotas struktūras dantenų jungiamąjame audinyje. Autoriai mano, kad FAM20A geno disfunkcija lemia jungiamojo audinio fibroblastų aktyvumą bei kalcifikuotų darinių atsiradimą. Sutrikusi kalcio apykaita organizme taip pat galėtų lemti kalcio druskų atsidėjimą audiniuose, tačiau keleto į sisteminę literatūros analizę įtrauktų publikacijų autoriai daugumai tiriamųjų reikšmingų kraujo ir šlapimo biocheminių rodiklių pokyčių tiriamiesiems nenustatė [12-14,20].
25 Daliai tiriamųjų pasireiškė vietinė kaulo rezorbcija [12,13,15,16]. Dažniausiai kaulo pažeidimai buvo stebimi krūminių dantų srityje tiek viršutiniame tiek apatiniame žandikauliuose. Dėl kaulinės destrukcijos ir apydančio audinių netekimo pacientams pasireiškė dantų mobilumas.Vietinę kaulinę destrukciją Kantaputra ir kiti bendraautoriai [13] sieja su giliomis periodonto kišenėmis bei agresyviu periodontitu. Gilios periodonto kišenės galėtų atsirasti dėl nekontroliuojamos dantenų fibromatozės ir apnašų kaupimosi po padidėjusiomis dantenomis, tačiau į sisteminę apžvalgą įtrauktose publikacijose nebuvo tiriami burnos higieniniai indeksai, todėl sunku vertinti periodontito etiologinius veiksnius. Gilios periodono kišenės taip pat galėtų būti susijusios su anksčiau minėta idiopatine išorine šaknų rezorbcija, sukeliančia vietinius uždegimo procesus periodonte.
Taigi, galima daryti prielaidą, kad FAM20A geno mutacijas turintiems pacientams gali būti nustatomas hipoplastinis emalis, geltonai-rudos spalvos dantys, kurių paviršius gali būti lygus arba grublėtas, taip pat kramtomųjų paviršių nudilimas ir anatomijos praradimas, pusmėnulio formos kandžiai, mikrodontija, tremos/diastemos, vėlyvas nuolatinių dantų dygimas bei retinuoti nuolatiniai dantys, pieninių dantų retencija, ektopinis dantų dygimas, hipodontija, dantų pulpos kalcifikacija, retinuotų dantų vainikų ir šaknų išorinė rezorbcija, dantenų fibromatozė bei apydančio audinių netekimas.
3.3. FAM20A geno mutacijų išraiškos inkstuose
Nefrokalcinozė – tai kalcio fosfatų ir oksalatų kaupimasis inkstų šerdyje, rečiau – žievėje. Dažniausiai patologinį druskų kaupimąsi lemia hiperkalciurija, atsirandanti dėl ekstrarenalinių priežaščių (pvz. hiperparatiroidizmo), lemiančių antrinę hiperkalciuriją dėl sutrikusios kalcio absorbcijos plonojoje žarnoje. Hiperkalciuriją taip pat gali sukelti sutrikęs kalcio išskyrimas inkstuose arba įvairūs genetiniai defektai. Nefrokalcinozė gali būti nustatoma radiografiniais, ultragarsiniais arba kompiuterinės tomografijos metodais. Šie tyrimai yra informatyvūs tik tuomet, kai yra makroskopiniai inkstų pakitimai [10].
Ultragarsiniu inkstų tyrimu nefrokalcinozė iš viso buvo nustatyta beveik visiems pacientams, turintiems FAM20A geno mutaciją. Dažniausiai tiriamiesiems pasireiškė abiejų inkstų šerdinies dalies difuziškai išplitę smulkūs mineralizacijos židiniai [12,13,14,16,18], gerokai rečiau tokie patys pokyčiai nustatyti abiejų inkstų šerdinėje ir žievinėje dalyse [20] bei vieno inksto šerdinėje dalyje [12,15]. Publikacijų duomenimis nei vienam tiriamąjam inkstų funkcijos nebuvo sutrikusios. Į sisteminę analizę įtrauktų publikacijų autoriai [12-14,20] turintiems FAM20A mutaciją ir bilateralinės nefrokalcinozės išraiškas inkstuose, papildomai atliko kraujo iš šlapimo tyrimus. Daugumos pacientų kraujo ir šlapimo biocheminiai rodikliai buvo nepakitę, tačiau labai nedideliai daliai tiriamųjų kraujyje nustatytas padidėjęs parathormono kiekis, kuris galėtų skatinti mineralizacijos procesus inkstuose [10].
26 Savo tyrime su pelėmis, FAM20A geno mutacijų sukeltus pokyčius inkstuose bandė paaiškinti Vogel ir kiti bendraautoriai [25]. Mokslininkai genetiškai modifikavo pelių genomą, pašalindami FAM20A geną, ir analizavo tokių pelių inkstų anatomiją bei morfologiją. Rezultatai parodė, kad daugelio pelių inkstai buvo mažesni, jų paviršius buvo gruoblėtas. Likusių pelių inkstų dydis bei paviršius buvo nepakitę. Visų FAM20A geno mutaciją turinčių pelių inkstų histologinė analizė parodė, kad raumeninių arterijų intimoje bei subendoteliniame sluoksnyje, vietomis siekiančių kraujagyslių raumeninį sluoksnį, gausu difuziškai išsidėsčiusių netaisyklingos formos, įvairaus dydžio kalcifikuotų kūnų. Vyresnio amžaus pelių inkstų histologiniuose pjūviuose buvo matomi nekontroliuojamo inkstų audinio mineralizacijos proceso ir ischemijos sukelto daugiažidininio inkstų infarkto požymiai. Norėdami išsiaiškinti, ar FAM20A baltymas mineralizacijos procesuose veikia vietiškai ar sistemiškai, to paties straipsnio autoriai papildomai atliko prieskydinių liaukų bei inkstų kraujagyslių imunohistocheminį tyrimą. Rezultatai atskleidė, kad FAM20A baltymo fluorescencijos signalas padidėjęs tik prieskydinėse liaukose. Autoriai daro prielaidą, kad FAM20A geno mutacijos lemia prieskydinės liaukos hormonų, atsakingų už kalcio apykaitą organizme, pokyčius. Ši teorija paaiškintų bilateralinės nefrokalcinozės kilmę pacientams, kuriems buvo nustatytas padidėjęs parathormono kiekis kraujyje [12,13]. Kito, į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos publikacijos autorių imunohistocheminio tyrimo [17] rezultatai parodė, kad FAM20A baltymo fluorescencijos signalas aptiktas pelių inkstų žievinėje bei šerdinėje dalyse, ypatingai Baumano kapsulėje ir inkstų tubulėse. Kadangi tokių pelių kraujo rodikliai buvo nepakitę, autoriai daro prielaidą, kad FAM20A baltymo veikimas yra lokalus – galimai jis veikia kaip inhibitorius ektopinės mineralizacijos procesuose. Ši teorija paaiškintų inkstų nefrokalcinozės kilmę pacientams, kurių kraujo ir šlapimo rodikliai nepakitę [12,14,20]. Vogel ir kiti bendraautoriai [25] taip pat neatmetė teorijos, kad FAM20A baltymas galėtų priklausyti dideliai ektopinės kalcifikacijos procesų inhibitorių šeimai, kuriai priklauso neorganinis pirofosfatas, matrikso-Gla baltymas, osteoprotegrinas, osteopontinas ir fetuinas, tačiau tiksliam mechanizmui išsiaiškinti reikalingi platesni laboratoriniai tyrimai.
Apibendrinant sisteminėje literatūros apžvalgoje analizuotų straipsnių duomenis, galime daryti prielaidą, kad FAM20A geno mutacijas turintys asmenys turi polinkį į mineralizacijos procesus inkstuose. Difuziškai išplitę židiniai dažniau atsiranda inkstų šerdinėje, rečiau – žievinėje dalyse. Nenustačius inkstų pokyčių ultragarsiniais ar radiologiniais tyrimais, FAM20A geno mutaciją turintys asmenys turėtų būti tikrinami periodiškai dėl galimų nefrokalcinozės požymių atsiradimo ateityje.
3.4. Sisteminės apžvalgos trūkumai
FAM20A genetiniai pokyčiai burnos ertmėje ir inkstuose literatūroje analizuojami sąlyginai trumpą laiką, todėl iki šios dienos nėra nei vieno klinikinio tyrimo, kuriame būtų analizuojamos
27 didesnės tiriamųjų grupės kelerių metų laikotarpyje bei požymių išraiškų statistinis reikšmingumas. Į šią sisteminę apžvalgą įtraukti klinikiniai aprašomieji atvejai, kuriuose trūksta standartizacijos ir aiškaus bei vienodo klinikinio paciento ištyrimo protokolo, todėl gautus duomenis buvo sudėtinga analizuoti. Bendra tiriamųjų imtis yra maža, todėl apie FAM20A geno mutacijas, ir jų sukeltus pokyčius, stebimus burnoje ir inkstuose, galime daryti tik prielaidas. Norint sužinoti tikslias FAM20A geno mutacijų sąlygojamas išraiškas burnos ertmėje bei inkstuose reikalingi didesnių imčių laboratoriniai tyrimai.
28
IŠVADOS
1. Sisteminei literatūros apžvalgai Lietuvos sveikatos mokslų universiteto prenumeruojamose duomenų bazėse Medline (Pubmed) ir Wiley Online Library atrinkta 10 publikacijų, kuriose analizuojamos FAM20A geno mutacijos bei mutacijų sukeltos išraiškos, stebimos burnos ertmėje ir inkstuose
2. Galime daryti prielaidą, kad turintieji FAM20A geno mutaciją, turi tendenciją į polinkį hipoplastiniam emaliui, geltonai-rudos spalvos dantims, kurių paviršius gali būti lygus arba grublėtas, taip pat kramtomųjų paviršių nudilimui, pusmėnulio formos kandžiams, mikrodontijai, tremoms/diastemoms, vėlyvam nuolatinių dantų dygimui, retinuotiems nuolatiniams dantims, pieninių dantų retencijai, ektopiniam dantų dygimui, hipodontijai, pulpos kalcifikacijoms, retinuotų dantų vainikų ir šaknų išorinei rezorbcijai, dantenų fibromatozei bei apydančio audinių netekimui, tačiau reikalingi didesnių imčių požymių pasireiškimo tyrimai.
3. Galime daryti prielaidą, kad kad FAM20A geno mutacijas turintys asmenys turi polinkį į difuziškai išplitusius mineralizacijos židinius inkstų šerdinėje, rečiau - žievinėje dalyse, tačiau reikalingi platesni požymių pasireiškimo tyrimai.
4. FAM20A geno mutacijos dažniau atsiranda kraujo giminystės šeimose, gali būti tiek homozigotinės tiek heterozigotinės, paveldimos autosominiu recesyviniu būdu, tačiau reikalingi tolimesni tyrimai.
29
REKOMENDACIJOS
Gydytojai odontologai, paciento burnos ertmėje pastebėję dantenų fibromatozę, generalizuotus hipoplastinio emalio defektus, geltonai – rudos spalvos dantų pokyčius, kramtomųjų paviršių nudilimą ir kitus požymius, tokius kaip: vėluojantį ar ektopinį nuolatinių dantų dygimą, pieninių dantų retenciją, hipodontiją, mikrodontiją bei kontaktinių taškų nebuvimą turėtų:
1. Atlikti panoraminę rentgeno nuotrauką ir įvertinti dantų emalio sluoksnį, dantų užuomazgų padėtį kaule, sklerozuoto audinio buvimą aplink dantų užuomazgas, dantų užuomazgų vainikų ir / arba šaknų rezorbcijas, pulpos kalcifikacijas, kaulo netekimo laipsnį.
2. Nukreipti pacientą genetiniams sekoskaitoms tyrimams dėl FAM20A mutacijų ištyrimo.
3. Rekomenduoti pacientui pasidaryti inkstų ultragarsinius, radiologinius ar kompiuterinės tomografijos tyrimus dėl galimo polinkio į nefrokalcinozę. Nustačius FAM20A geno pažaidas, pacientai turėtų būti informuoti dėl kartotinių inkstų tyrimų ir nefrokalcinozės vystymosi ateityje.
30
PADĖKOS
Dėkoju šio darbo vadovei prof. Julijai Narbutaitei už galimybę atlikti baigiamojo magistrinio darbo tyrimą burnos priežiūros ir vaikų odontologijos klinikos katedroje. Taip pat, reiškiu nuoširdžią padėką dėstytojai Sandrai Petrauskienei už patarimus, pastabas bei suteiktas žinias.
31
LITERATŪRA
1. Casamassimo PS, Flaitz CM., Hammersmith K et al. Recognizing the relationship between disorders in the oral cavity and systemic disease. Pediatric Clinics of North America, 2018; 65(5), 1007–1032
2. Beniash E, Stifler CA, Sun CY et al. The hidden structure of human enamel. Nat Commun. 2019;10(1):4383
3. Paine ML, White SN, Luo W et al. Regulated gene expression dictates enamel structure and tooth function. Matrix Biology. 2001;20(5-6):273–292
4. Smith CEL, Poulter JA, Antanaviciute A et al. Amelogenesis imperfecta; genes, proteins, and pathways. Front. Physiol. 2017;8:435.
5. Seow WK. Developmental defects of enamel and dentine: challenges for basic science research and clinical management. Aust Dent J, 2014;59:143–154
6. MacGibbon D. Generalized enamel hypoplasia and renal dysfunction. Aust Dent J 1972;17(1),61–63.
7. Jaureguiberry G, Dure-Molla M, Parry D et al. Nephrocalcinosis (enamel renal syndrome) caused by autosomal recessive FAM20A mutations. Nephron Physiol 2012;122:1–6
8. Martelli-Júnior H, Bonan PRF, Dos Santos LAN et al. Case reports of a new syndrome associating gingival fibromatosis and dental abnormalities in a consanguineous family. Journal of periodontology, 2008; 79(7), p.1287–96
9. D‘Alessandro MM, Pavone G, Castiglione MC et al. Nephrocalcinosis in children. 2015; G Ital Nefrol, 35:71
10. Oliveira B, Kleta R, Bockenhauer D et al. Genetic, pathophysiological, and clinical aspects of nephrocalcinosis. Am J Physiol Renal Physiol, 2016;311: F1243–F1252
11. Moola S, Munn Z, Tufanaru C et al. Systematic reviews of etiology and risk. In: Aromataris E, Munn Z (Editors). Joanna Briggs Institute Reviewer's Manual. The Joanna Briggs Institute, 2017 12. Dourado MR, dos Santos CRR, Dumitriu S et al. Enamel renal syndrome: A novel homozygous FAM20A founder mutation in 5 new Brazilian families. European Journal of Medical Genetics, 2019;62(11)103561
13. Kantaputra PN, Kaewgahya M, Khemaleelakul U et al. Enamel-renal-gingival syndrome and FAM20A mutations. Am J Med Genet Part, 2013;164A(1):1–9
14. Pêgo SPB, Coletta R, Dumitriu S et al. Enamel-renal syndrome in 2 patients with a mutation in FAM20A and atypical hypertrichosis and hearing loss phenotypes. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2017;123:229-234
32 15. Volodarsky M, Zilberman U, Birk OS. Novel FAM20A mutation causes autosomal recessive
amelogenesis imperfecta. Archives of Oral Biology, 2015; 60(6):919-922
16. Wang YP, Lin HY, Zhong WL et al. Transcriptome analysis of gingival tissues of enamel‐renal syndrome. J Periodont Res. 2019;54:653–661
17. Wang SK, Reid BM, Dugan SL et al. FAM20A mutations associated with enamel renal syndrome. J Dent Res, 2014;93(1):42-8
18. Wang SK, Aref P, Hu Y et al. FAM20A mutations can cause enamel-renal syndrome (ERS). PLoS Genet, 2013;9(2):e1003302.
19. Jaouad IC, Alloussi ME, Chafai El alaoui S et al. Further evidence for causal FAM20A mutations and first case of amelogenesis imperfecta and gingival hyperplasia syndrome in Morocco: a case report. BMC Oral Health 2015;15:14
20. Kantaputra PN, Bongkochwilawan C, Kaewgahya M et al. Enamel–renal–gingival syndrome, hypodontia, and a novel FAM20A mutation. Am J Med Genet Part, 2014;164A(8):2124-8 21. Bongkochwilawan C, Iamaroon A, Kayserili et al. FAM20A mutation in patient with
enamel-renal-gingival syndrome: case report. SWU Dent J, 2014;7
22. Nalbant D, Youn H, Nalbant SI et al. FAM20: an evolutionarily conserved family of secreted proteins expressed in hematopoietic cells. BMC Genomics 2005;6:11
23. Lodish H, Berk A, Zipursky SL et al. Mutations: Types and Causes. In Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 8.1,
24. Kasnauskienė J. Patogeniniai DNR sekos variantai. Mutacijos. In: Kiverytė S, editors. Viso žmogaus genomo analizės metodai. Mokomoji knyga. Vilnius: Vilniaus universitetas; 2014. p.40-50
25. Vogel P, Hansen GM, Read RW et al. Amelogenesis imperfecta and other biomineralization defects in Fam20a and Fam20c null mice. Veterinary pathology, 2012; 49(6), p.998–1017. 26. Filatova A. The role of FAM20A in the generation of amelogenesis imperfecta. Dissertation.
University of Zurich, Faculty of Medicine, 2015; p.35-71
27. O‘Sullivan J, Bitu CC, Daly SB et al. Whole-exome sequencing identifies FAM20A mutations as a cause of amelogenesis imperfecta and gingival hyperplasia syndrome. The American Journal of Human Genetics 2011;88, 616–620
28. Cui J, Xiao J, Tagliabracci VS et al. A secretory kinase complex regulates extracellular protein phosphorylation. Elife. 2015;4:e06120
29. Li LL, Liu PH, Xie XH et al. Loss of epithelial FAM20A in mice causes amelogenesis imperfecta, tooth eruption delay and gingival overgrowth. Int J Oral Sci. 2016;8(2):98–1
30. Gawron K, Łazarz-Bartyzel K, Potempa J et al. Gingival fibromatosis: clinical, molecular and therapeutic issues. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2016;11:9
