1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
VIKTORIJA TIREVIČIŪTĖ
VAIKŲ, SERGANČIŲ ALERGINĖMIS LIGOMIS, GYDYMO
SPECIFINE ALERGENŲ IMUNOTERAPIJA 2013-2015 m.
APŽVALGA
Magistro vientisųjų studijų programos „Medicina
”baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Docentė Valdonė Misevičienė
Darbo recenzentai:
Doc. Laimutė Vaidelienė
Asist. Vilija Bubnaitienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6 5. SĄVOKOS ... 7 6. ĮVADAS ... 8 7. DARBO TIKSLAS ... 9 8. UŽDAVINIAI ... 9 9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
9.1 Alerginių ligų samprata ... 10
9.2 Alerginių susirgimų gydymas... 11
9.3 Specifinės alergenų imunoterapijos samprata ... 12
9.4 Specifinės alergenų imunoterapijos veikimo mechanizmas ... 14
9.5 Gydymo indikacijos, paciento parinkimas ... 15
9.6 Alergenų ekstraktai ... 16
9.7 Su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis ... 17
9.8 Alergenų ekstraktai ir gydymo schemos ... 18
9.9 Klinikinis ASIT efektyvumas ... 20
9.10 Specifinė imunoterapija vaikų amžiuje ... 21
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 22
10.1 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka ... 22
10.2 Tyrimo planavimas, metodai ... 22
10.3 Statistinė analizė ... 24
11. REZULTATAI ... 25
11.1 Tiriamųjų demografiniai ir klinikiniai duomenys ... 25
11.2 Atsako į gydymą alergenų specifine imunoterapija vertinimas ... 28
11.3 Gydymo saugumas ir pacientų bendradarbiavimas gydyme ... 29
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 31
13. IŠVADOS ... 34
14. TYRIMO TRŪKUMAI IR REKOMENDACIJOS ... 35
3
1.
SANTRAUKA
Viktorija Tirevičiūtė
Vaikų, sergančių alerginėmis ligomis, gydymo specifine alergenų imunoterapija
2013- 2015 metais apžvalga
Įvadas: Šiuo metu alergenų specifinė imunoterapija (ASIT) yra vienintelis Ig E sukeltų alerginių
susirgimų eigą modifikuojantis gydymo metodas, sukeliantis natūralų organizmo imuninės tolerancijos išsivystymą. Nors gydymo efektyvumas įrodytas, ne visi alergija sergantys pacientai pasiekia vienodą gydymo efektyvumą, taip pat nėra pakankamai duomenų apie gydymą vaikų amžiuje.
Tyrimo tikslas: Išanalizuoti vaikų, sergančių alerginėmis ligomis, specifinės alergenų imunoterapijos
ypatumus.
Tyrimo uždaviniai: 1. Nustatyti pacientų pasiskirstymą pagal amžių, diagnozes, sensibilizaciją ir
taikomus imunoterapijos metodus. 2.Nustatyti reikšmingiausius skirtingų ASIT gydymo metodų efektyvumo kriterijus, vertinant poveikį klinikiniams simptomams, sensibilizacijai ir kitiems alergijos žymenims. 3. Nustatyti ASIT saugumą ir pacientų bendradarbiavimą gydyme.
Tyrimo metodas, tyrimo dalyviai: Atlikta retrospektyvi vaikų, sergančių alerginėmis ligomis bei
gydomų alergenų imunoterapija 2013- 2015 m. LSMU KK Vaikų ligų klinikoje, duomenų apžvalga.
Tyrimo rezultatai: Išanalizuoti 55 vaikų duomenys. Vidutinis pacientų amžius buvo 8,67 ± 2.89 m.
(4-15 m.). Tik alerginio rinito diagnozę turėjo 20 %, kartu atopinio dermatito- 23,6 % arba astmos di-agnozes 38,2 % pacientų. Visų alerginių ligų didi-agnozes turėjo 18,2 % vaikų. Dažniausiai (39,1 %) odos dūrio mėginiu įsijautrinimas nustatytas namų dulkių erkutėms, o specifinių IgE tyrimu 41,4 % patvirtinta polisensibilizacija. Poliežuvinė imunoterapija taikyta 74,6 %, poodinė- 23,6 % tiriamųjų. 1,8 % taikyti abu metodai. Teigiamas ASIT gydymo atsakas pasiektas 74,5 % vaikų, 27,3 % pasiekė visišką ar beveik visišką ligos remisiją. Reikšmingo gydymo efektyvumo skirtumo tarp imunoterapijos metodų, nustatytos diagnozės ar įsijautrinimo nenustatyta (p=0,910; p=0,778; p=0,131). Nepageidaujamas ASIT poveikis pasireikškė 9,1 % tiriamųjų. Tik 3,6% pacientų per tiriamąjį laikotarpį nutraukė gydymą.
Tyrimo išvados: Daugiau nei pusė pacientų buvo jaunesni nei 9 metai. Vsiems vaikams buvo
diagnozuotas alerginis rinitas, penktadaliui tai buvo vienintelė liga. Daugiau nei pusė pacientų sirgo ir alergine astma, penktadalis ir atopiniu dermatitu. Apie pusei pacientų, atsižvelgiant į vyraujančią sensibilizaciją, taikyta ASIT namų dulkių erkių, likusiems- įvairių žiedadulkių alergenais. Dviems iš trijų pacientų taikyta poliežuvinė imunoterapija. Daugiausia pacientų ASIT gydymo metu pasiekė visišką ar beveik visišką ligos remisiją. Nustatytas geras pacientų bendradarbiavimas (96,4 %) gydyme. Lengvų nepageidaujamų reakcijų pasireikškė 9,1 % visų tiriamųjų. Poodinės imunoterapijos metu nepageidaujamas poveikis paireiškė dažniau nei poliežuvinės imunoterapijso metu (p=0,03).
4
Specific allergen immunotherapy review in children diagnosed with allergic
diseases treated during 2013-2015 year
Background: To date, specific allergen immunotherapy (ASIT) is the only treatment that might
change the natural course of IgE- mediated allergic diseases and promote natural immune tolerance. The efficacy of ASIT has been demonstrated, however not all patients achieve same effectiveness, also data on children are still relatively sparse.
Aim: To analyse peculiarities of specific allergen immunotherapy in pediatric patients diagnosed with
allergic diseases and treated with ASIT.
Objective: 1. To define age, diagnose, sensibilization and immunotherapy methods distribution among patients. 2. To identify significant efficiency criteria for different ASIT methods, evaluating impact on clinical symptoms, sensibilization and other allergy markers. 3. To investigate the clinical safety and compliance of the treatment.
Methods and participants: A retrospective data study of children with diagnosed allergic rhinitis,
asthma and/or atopic dermatitis that received specific allergen immunotherapy in LSMU Kaunas Clin-ic during 2013- 2015 year.
Results: The records of 55 patients were studied. The mean (± SD) age for starting ASIT was 8.67 ±
2.89 years. Allergic rhinitis alone were diagnosed to 20 %, with atopic dermatitis to 23,6 %, with asthma- to 38,2 % of patiens. All of diagnoses had 18,2 % of subjects . Sensitization to house dust mite was most frequently assessed by skin prick test (39.1 %), polisensitization- by specific IgE. Sublingual immunotherapy was performed to 74.6 % and subcutaneous immunotherapy to 23,6 % of subjects. Improvement after ASIT therapy was observed in 74,5 % of patients, 27,3% of them achieved near-complete or near-complete clinical remission. There were no significant differences in effectiveness be-tween different ASIT methods, assessed diagnosis or sensitization (p=0,910; p=0,778; p=0,131). Ad-verse reactions were documented in 9,1 % of children. No correlation between adAd-verse reactions and ASIT methods (rho= 0,173, p=0,207) or assessed diagnosis (rho=0,021, p=0,876) were found.
Conclusions: More than half of the patients were younger than 9 year old. All of the patients have
been diagnosed with allergic rhinitis, to fifth of the subjects it was the only diagnose. More than half of the children additionally suffered from allergic asthma, one fifth with atopic dermatitis. More than half of the patients, according to predominant sensibilization, were treated with house dust mite, and other half with different pollen allergen extracts. Two of three children received sublingual immunotherapy. Most of the subjects achieved near-complete or complete clinical remission. There was a significant patient compliance with ASIT treatment (96,4 %). Adverse reactions were assessed in 9,1 % of pa-tients. Subcutaneous immunotherapy were associated with greater adverse reaction frequency (p=0.03).
5
2.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Baigiamojo mokslinio darbo autorė neturi finansinio ar kito interesų konflikto.
3.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
4.
SANTRUMPOS
AA- alerginė astma AD- atopinis dermatitas
APL- antigeną pristatanti ląstelė AR – alerginis rinitas
ARK- alerginis rinokonjungtyvitas ASIT- alergenui specifinė imunoterapija ASPĮ- asmens sveikatos priežiūros įstaiga
EAACI (ang. European Academy of Allergy and Clinical Immunology)- Europos alergologijos ir klinikinės imunologijos akademija
GGK – geriamieji gliukokortikoidai i/v – intraveninis medikamentas Ig (E, A, G)- imunoglobulinas IgE – bendras imunoglobulinas E IK- koncentracijos indeksas IL- interleukinas
ILIT- intralimfmazginė imunoterapija IR- reaktyvumo indeksas
LSIC- Lietuvos sveikatos informacijos centras LTRA – leukotrienų receptorių antagonistai NGK – įnosiniai gliukokortikoidai
ODM – odos dūrio alerginiai mėginiai Per os – geriamasis medikamentas
SCIT (ang. subcutaneous immunotherapy)- poodinė imunoterapija sIgE – alergenui specifinis imunoglobulinas E
SLIT (ang. sublingual immunotherapy)- poliežuvinė SV- standartizuoti vienetai
7
5.
SĄVOKOS
Alergenas – tai antigenas, sukeliantis organizme alerginę reakciją. Dažniausiai tai proteinai arba
glikoproteinai, kurių molekulinė masė 15-40 kilodaltonų.
Alergija (gr. allas - kitas + ergeia - veikimas) - pakitusi organizmo reakcija į aplinką, kai padidėja
jautrumas vienai ar kelioms genetiškai svetimoms organizmui medžiagoms po kartotinio sąlyčio su jomis.
Anafilaksija – ūminė generalizuota IgE ir į organizmą patekusių alergenų nulemta organizmo
reakcija, kai vyksta mastocitų ir bazofilų degranuliacija, kliniškai pasireiškianti generalizuota dilgėline, Kvinkės edema, bronchospazmu, virškinimo disfunkcija ir / ar arterinio kraujo spaudimo kritimu (šoku).
Astma – lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga, pasireiškianti padidėjusiu bronchų reaktyvumu,
bronchų obstrukcija ir dėl jos atsirandančiais pasikartojančiais švokštimo, dusulio, krūtinės veržimo ar kosulio simptomais, ypač naktį ar paryčiais, praeinančiais savaime arba gydant.
Atopija – tai paveldėtas polinkis gaminti padidėjusius specifinių IgE antikūnų kiekius prieš įprastus
aplinkos veiksnius. Alergija – tai klinikinės padidėjusio jautrumo reakcijos, kurias sukelia imunologiniai mechanizmai. Tai iškreiptas imuninis atsakas, neįprastai stipri reakcija į įprastus aplinkos veiksnius.
Citokinai- mažos molekulinės masės (5-20 kDa) baltymų molekulės. Tai biologiškai aktyvių
medžiagų grupė, svarbios ląstelių signalų perdavimui, svarbios humoralinio ir ląstelinio imuninio atsako pusiausvyros reguliavime.
Įsijautrinimas – tai procesas, kurio metu nejautrus asmuo tampa jautrus antigenui ar alergenui.
Polimorfonuklearai- tai didelė ląstelių grupė, apimanti monocitus bei makrofagus. Pagrindinė ląstelių
funkcija yra dalyvauti antigenų fagocitozėje bei kaip profesiolalios antigeną pristatančios ląstelės.
Th ląstelės (angl. T helper cells)- T limfocitų klasė, ląstelės pagalbinikės, išskiriančios citokinus ir
8
6.
ĮVADAS
Alerginės ligos— Europoje ir pasaulyje didėjanti sveikatos problema. Tai vienos dažniausių lėtinius susirgimus sukeliančių ligų, lemiančios ne tik sveikatos sutrikimus, gyvenimo kokybės sumažėjimą, tačiau negalią bei darbingumo praradimą [1]. Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, industrializuotų šalių gyventojų sergamumas alerginėmis ligomis per pastaruosius 50 metų sparčiai auga, o įsijautrinimas alergenams šiuo metu nustatoma iki 50 % mokyklinio amžiaus vaikų visame pasaulyje [2]. Pagal naujausius PSO duomenis alerginiai susirgimai yra ketvirtoji dažniausia lėtines ligas sukelianti priežastis suaugusiems žmonėms, tuo tarpu vaikų amžiuje astma yra dažniausia neužkrečiamoji lėtinė liga [3]. Europos alergologų ir klinikinių imunologų akademijos duomenimis (EAACI), 1 iš 4 europiečių serga alergine liga ir šis skaičius tik didėja [4].
Vaikų sergamumo alerginėmis ligomis tendencijos panašios į suaugusiųjų. Lietuvos sveikatos informacijos centro higienos instituto (LSIC HI) duomenimis, vaikų alerginio rinito susirgimų skaičius padidėjo nuo 13,2 atvejų/ 1000 gyventojų 2004 m. iki 47,6 atvejų/ 1000 gyventojų 2014 m., o alerginės astmos- atitinkamai nuo 17 iki 44,6 atvejų/ 1000 gyventojų [5]. Alerginių ligų profilaktika, tinkama ir savalaikė susirgimų diagnostika bei gydymas gali padėti pagerinti ligos išeitis bei pacientų gyvenimo kokybę arba netgi išvengti ligos pasireiškimo [1-2].
Alergenų specifinė imunoterapija (ASIT)- tai ligos eigą modifikuojantis gydymo metodas, kai didėjančios alergenų ekstraktų dozės injekuojamos po oda arba tirpalo/tabletės pavidalu laikomos po liežuviu, norint sukelti imuninę toleranciją šiam alergenui [6-8]. Kartu su alergenų vengimu, ASIT yra vienintelis gydymo metodas, veikiantis natūralią nuo IgE priklausomos ligos eigą [6]. Priešingai nei simptominis priešuždegiminis gydymas, kuriuo siekiama ligos simptomų kontrolės, ASIT gali padėti pasiekti ligos remisiją arba išvengti tolimesnio ligos progresavimo [9-10].
Atlikta daug atsitiktinių- dvigubai aklų klinikinių tyrimų, sisteminių apžvalgų, įrodančių alergenų imunoterapijos efektyvumą gydant ne tik alerginį rinitą, konjungtyvitą, astmą bet taip pat atopinį dermatitą bei plėviasparnių būrio vabzdžių sukeliamas alergines reakcijas [11-12].
Nors specifinė imunoterapija taikoma jau daugiau nei šimtmetį, o gydymo nauda akivaizdi, išlieka aktualūs saugesnių ir efektyvesnių alergenų ekstraktų, vartojimų metodų kūrimo ir ASIT indikacijų ir pritaikymo vaikams klausimai.
9
7.
DARBO TIKSLAS
Išanalizuoti vaikų, sergančių alerginėmis ligomis, specifinės alergenų imunoterapijos ypatumus.
8.
UŽDAVINIAI
1. Nustatyti ASIT gydomų pacientų pasiskirstymą pagal amžių, nustatytas diagnozes, sensibilizaciją ir taikomus imunoterapijos metodus.
2. Nustatyti reikšmingiausius skirtingų ASIT gydymo metodų efektyvumo kriterijus, vertinant poveikį klinikiniams simptomams, sensibilizacijai ir kitiems alergijos žymenimsf
10
9.
LITERATŪROS APŽVALGA
9.1
Alerginių ligų samprata
Alerginės ir kitos padidėjusio jautrumo būklės yra organizmo netinkamas arba sustiprėjęs reagavimas į medžiagas, kurios įprastomis sąlygomis nesukeliančias imuninio atsako [6]. Alergija yra suprantama, kaip tam tikra uždegiminė reakcija, kai alergenas yra antigenas- organizmui svetimas baltymas [7].
Alergenai į žmogaus organizmą patenka per natūralius apsauginius organizmo barjerus- odą, gleivines, erozoliniai alergenai į organizmą patenka su įkvėpiamu oru. Pagrindiniai Lietuvoje sutinkami namų aplinkos alergenai yra namų dulkių erkės (Dermatophagoides pteronyssinus, farinae ir kitų rūšių), naminių gyvūnų epidermis, plaukai ir kitos iškyros, avies vilna, paukščių plunksnos, vabzdžiai, mikroskopiniai grybai (Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Mucor, Candida, Cladosporium, Rhizopus ir kt.). Pagrindiniai išorinės aplinkos alergenai: žolių, piktžoliųč medžių žiedadulkės ir sezoninių mikroskopinių grybų sporos bei vabzdžiai. Pramonės (cheminiai) alergenai: buityje naudojamos medžiagos, kosmetikos priemonės ir kt. [16].
Alergenui patekus į organizmą, sukeliama T limfocitų pagalbininkų (Th ląstelių) diferenciacija į specifines ląsteles. CD4+ ląstelės, kitaip, Th limfocitai, paveiktos uždegimą skatinančių citokinų, diferencijuojasi į subtipus: Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 bei efektorines ląsteles, kitaip natūraliuosius žudikus. Dėl skirtingų veikiančių citokinų, nevienodo reagavimo į chemotaksines medžiagas ir ląstelių sąveikos, visi T ląstelių subtipai sukelia skirtingo tipo uždegiminius atsakus [8]. Atopijos išsivystyme svarbiausią vaidmenį atlieka Th2 ląstelės [13]. Pastarųjų išskiriami uždegiminiai citokinai— interleukinas (IL)-4, IL-13, IL-5, aktyvina sunkiųjų grandinių, alergenui- specifiškų IgE antikūnų gamybą, skatina eozinofilų bei kitų uždegiminių ląstelių infiltraciją, endotelio pralaidumo pokyčius, B limfocitų aktyvumą [7]. Pasigaminęs alergenui specifiškas IgE didelio afininteto receptoriais (FcϵRI) prisijungia prie efektorinių ląstelių, tokių kaip eozinofilai, putliosios ląstelės, bazofilai, randamų gleivinėse. Esant nuolatinei alergeno ekspozicijai, ar pakartotinai susidūrus su alergenu, efektorinės ląstelės suyra ir išlaisvina viduląstelinėse pūslelėse sukauptas biologiškai aktyvias medžiagas (histaminas, proteazės, chemotaksinai, prostaglandinai, leukotrienai, trombocitus aktyvuojančio faktoriaus, citokinų). Iš ląstelių išsiskyrusios biologiškai aktyvios medžiagos sukelia vazodilataciją, padidėjusį kapiliarų pralaidumą, gleivių sekreciją, bronchų lygiųjų raumenų spazmą bei audinių infiltraciją eozinofilais, 2 tipo T limfocitais (T2) pagalbininkais, bei kitomis uždegiminėmis ląstelėmis [6]. Būtent šie patofiziologiniai pokyčiai atsakingi už alergijos požymius.
11
9.2
Alerginių susirgimų gydymas
Dabartinė alerginių ligų gydymo strategija apima alergeno vengimą, farmakoterapiją, alergenų specifinę imunoterapiją, paciento bei jo aplinkinių mokymą [64]. Atlikta įvairių šių gydymo metodų efektyvumo palyginimo tyrimų, tačiau optimaliausias gydymas išlieka jų tarpusavio derinimas ir gydymo individualizavimas. Alergenų vengimas- pirmaeilė alerginių ligų kontrolės priemonė, kuri gali sumažinti kitų gydymo metodų poreikį [19].
Medikamentinis gydymas pasirenkamas kaip tolimesnė ligos kontrolės priemonė [20]. Alerginio rinito, astmos bei atopinio dermatito metu taikomas pakopinio gydymo principas [21].
Alerginio rinito (AR) pakopinis gydymas, rekomenduojamas pagal Lietuvos sveikatos miniteriją, pateiktas [22]. AR gydymui naudojami simptominiai vaistai apima geriamuosius antihistamininius vaistus bei įnosinius gliukokortikoidus. Jie veiksmingai sumažina visus rinito simptomus, tačiau poveikis nėra ilgalaikis. Simptominiam gydymui priskiriami anticholinerginiai preparatai mažina rinorėją, o dekongestantai sumažina nosies užgulimą. Geriamieji gliukokortikoidai skiriami tik trumpalaikiam gydymui, kai kartu yra astmos paūmėjimas. Leukotrienų receptorių antagonistai (LTRA) veiksmingai sumažina alerginio rinito taip pat akių simptomus ir yra tinkami monoterapijai. Kromonaiyra saugūs, tačiau ne pakankamai veiksmingi, todėl retai vartojami paktikoje vaistai [22-24].
Pagrindinis alerginės astmos gydymo tikslas- išvengti ligos paūmėjimų [25-26]. Astma gydoma, atsižvelgiant į tuo metu esantį sunkumo laipsnį, taikant pakopinį gydymo principą [22]. Išskiriami ligos eigą kontroliuojantys bei simptominiai medikamentai. Vaistų grupės, kurios vartojamos astmos gydme pateiktos 1 lentelėje.
1 lentelė. Medikamentų grupių, naudojamų alerginės astmos gydyme, apibūdinimas.
Medikamentų grupė Pritaikymas alerginės astmos gydymui
Inhaliuojami gliukokortikoidai veiksmingiausi astmos simptomus
kontroliuojantys vaistai, galima gydyti įvairaus amžiaus vaikus
Geriamieji gliukokortikoidai dėl stipraus galimo nepageidaujamo poveikio,
skiriami tik astmos paūmėjimų metu
Leukotrienų receptorių antagonistai slopina uždegimą ir sumažina astmos
simptomus, tačiau poveikis silpnesnis nei mažų inhaliuojamų gliukokortikoidų (IGK) dozių.
Ilgai veikiantys inhaliuojamieji β2 agonistai skiriami tada, kai nėra pakankamo efekto gydant
mažomis IGK dozėmis
12 atpalaiduojančiu poveikiu, veikia greitai, todėl tai yra pirmo pasirinkimo vaistas, plečiantis bronchus, bet kokio amžiaus vaikams
Anticholinerginiai (ipratropiumo bromidas) bronchų lygiuosius raumenis atpalaiduojantys
vaistai.; antro pasirinkimo medikamentai astmos paūmėjimo metu
Omalizumabas – anti-IgE preparatas skiriamas nekontroliuojama alergine astma
sergantiems vaikams nuo 6 m. amžiaus
Teofilinai bronchus plečiantys bei turintys nedidelį
priešuždegiminį poveikį vaistai;
dėl nepageidaujamo poveikio reikia matuoti jų koncentraciją kraujyje, todėl nepatogūs naudojimui
Atopinio dermatito (AD) gydymas turi būti įvairiapusis, apima odos drėkinima, vietinius priešuždegiminius vaistus, provokuojančių faktorių, eliminavimą [27]. AD gydymo tikslas – sumažinti paūmėjimų dažnį ir sunkumą bei padidinti dienų be simptomų skaičių, su minimaliais nepageidaujamo vaistų poveikio simptomais ar netgi visai be jų [27-30].
Niežulio kontrolė yra svarbiausia AD gydymo dalis, kadangi kasymasis labiausiai prisideda prie odos vientisumo pažeidimo [27]. Atopinio dermatito, kaip ir kitų alerginių ligų gydymui, rekomenduojamas pakopinis gydymas (2 lentelė) [28].
2 lentelė. Atopinio dermatito pakopinis gydymas (adaptuota pagal 2007 m. NICE rekomendacijas).
Lengvas AD Vidutinio sunkumo AD Sunkus AD
Emolientai Emolientai Emolientai
Nesant efekto –
antihistamininiai vaistai
Nesant efekto –
antihistamininiai vaistai
Nesant efekto – antihistamininiai vaistai
Silpnai veikiantys vietiniai GK
Vidutinio stiprumo vietiniai GK
Stipriai ir labai stipriai veikiantys vietiniai GK
NICE (angl. National Institute for Health and Care Excellence)- Nacionalinis klinikinės medicinos meistriškumo institutas; AD- atopinis dermatitas; GK- gliukokortikoidai
9.3 Specifinės alergenų imunoterapijos samprata
13 Alergenų specifinė imunoterapija (ASIT)- tai gydymo metodas, kai pacientui, sergančiam nuo IgE priklausoma alergine liga, skiriama vis didėjanti ekstrakto dozė alergenu, kuriam yra nustatytas įsijautrinimas [33-34]. Taip siekiama imuninės sistemos moduliavimo bei klinikinės būklės pagerėjimo. ASIT didina organizmo toleranciją tam tikram alergenui, o ne užslopina imuninį atsaką. Šis gydymo metodas laikomas vieninteliu alerginių ligų eigą modifikuojančiu metodu [13,35].
Šiuolaikinės imunoterapijos pradžia laikomi 1911 metai, kai Leonard Noon [36] ir John Freeman [37] paskelbė pirmuosius su alergenų imunoterapija susijusius mokslinius darbus. L. Noon išskyrė įvairių žiedadulkių ekstraktus, kurių didėjančių dozių injekcijomis buvo gydomi šienlige sergantys pacientai. Imunoterapijos efektyvumui įvertinti, L. Noon atliko konjungtyvos provokacinius mėginius su alergenų ekstraktais, vertindamas konjungtyvos paraudimo pokyčius prieš ir po gydymo [36].
Pirmieji kontroliuojami klinikiniai tyrimai atlikti tik po 1950 metų, kai W. Franklin įrodė, jog hiposensitizacija efektyvesnė naudojant tam tikras alergenų dozes [38]. Ilgą laiką alergenų ekstraktai buvo gaminami pačių gydytojų, individualiai kiekvienam pacientui. Didėjant farmacinių kompanijų susidomėjimu ASIT, Europoje pradėtos gaminti komercinės alergenų mikstūros [33]. 1970 m. atsirado alergoidų koncepsija. Alergoidais pavadinti chemiškai modifikuoti natūralių alergenų proteinai, naudojant formaldehidą ar glutaraldehidą, išsaugantys imunogeniškumą, tačiau pasižymintys silpnesniu nepageidaujamu poveikiu. Sukurti audiniuose kumuliuojantys alergenų preparatai, panaudojus aliuminio hidroksidą kaip adjuvantą [39]. Nors neinvaziniai imunoterapijos metodai taip pat buvo žinomi nuo XX a. pradžios, tik paskutiniajame dešimtmetyje buvo pripažintas poliežuvinės imunoterapijos metodo vartojimas [33].
Specifinė imunoterapija taip pat veiksmingai kaip ir medikamentinis gydymas sumažina alerginius simptomus, medikamentų poreikį; padeda išvengti naujos sensibilizacijos išsivystymo ir vienos alerginės ligos perėjimo į kitą [40-41,52-53].
ASIT sukeltas klinikinis alerginių ligų simptomų pagerėjimas tęsiasi mažiausiai 1-2 metus po SLIT ir 3 metus po SCIT gydymo nutraukimo, dažniausiai poveikis stebimas 5 ir daugiau metų [42-43].
Išskiriami du pagrindiniai specifinės imunoterapijos metodai- tai yra poodinės injekcijos (SCIT, ang. Subcutaneus Immunotherapy) ir poliežuvinės tabletės ar ekstrakto tirpalas (SLIT, ang. Sublingual Immunotherapy). Pirmuoju būdu, praskiestos alergenų ekstrakto injekcijos švirkščiamos po oda, poliežuvinės imunoterapijos metu standartizuotai pagamintos alergenų tabletės ar tirpalas laikomi po liežuviu ir rezorbuojasi burnos ar nosies gleivinėje. Atliekami I ir II fazės epikutaninės ASIT formos klinikiniai tyrimai, kurie rodo galima šio gydymo būdo pranašumą saugumo atžvilgiu [44-45].
14 metų klinikiniai tyrimai patvirtina šio vartojimo metodo efektyvumą ir saugumą, kuris nenusileidžia poodiniam imunoterapijos metodui. Vienas pagrindinių intralimfmazginės injekcijos privalumų tai, jog injekcijų dažnis žymiai mažesnis nei poodinių injekcijų, tai svarbu tiek ekonominiu tiek vartojimo patogumo atžvilgiu; be to užtikrinama neabejotina imuninės sistemos reakcija, kadangi veikiama į limfinį audinį iš karto, išvengiant stipresnės sisteminės reakcijos. Po gydymo ILIT dažniau stebima IgG4 frakcijos padidėjimas. Gydymo metodo trūkumai tai, jog ILIT injekcija yra techniškai sudėtingesnė nei SCIT, stebimi alergenų ekstraktų kumuliacijos šalia limfmazgio atvejai, sukeliantys lokalias nepageidaujamas reakcijas [46-47].
9.4
Specifinės alergenų imunoterapijos veikimo mechanizmas
Imunologiniai procesai, vykstantys alerginių susirgimų metu, apima sensibilizacijos išsivystymą, atminties T ląstelių susidarymą, B limfocitų aktyvavimą ir antikūnų gamybą bei efektorinių ląstelių, tokių kaip putliosios ląstelės, bazofilai, monocitai, eozinofilai, atsaką.
Alergenų specifinė imunoterapija veikia kiekviename alerginių ligų išsivystymo etape: IgE ir IgG gamyboje, daro įtakos putliųjų ląstelių bei eozinofilų migracijai, T ląstelių aktyvacijai bei antigeno pristatymui [6-7,48].
Pagrindinis specifinės imunoterapijos tikslas yra skatinti T ląstelių- periferinės tolerancijos vystymąsi. Periferine tolerancija yra apibūdinama padidėjusi alergenui specifinių reguliacinių T ląstelių gamyba, kurios išskiria uždegimą mažinančius citokinus IL- 10, TNF- β (tumoro nekrozės šakktorius). IL- 10 bei TNF- β yra imunosupresiją sukeliantys citokinai. IL-10 skatina IgG4, IgA gamybą. IgG4 yra neuždegiminis IgGizotipas, susijungiantis su alergenu anksčiau nei šis prisijungia prie IgE ir taip išvengiama putliųjų ląstelių aktyvacijos ir degranuliacijos. TNF- β slopina B limfocitų proliferaciją ir diferenciaciją, taip sutrikdoma IgE gamyba. TNF- β taip pat dalyvauja reguliacinių ląstelių virtime iš „naiviųjų“ [48-51]. Šis imuninės tolerancijos išsivystymas labiau būdingas poodinės imunoterapijos metu.
Poliežuvinės imunoterapijos veikimas skiriasi nuo poodinių injekcijų sukeliamo poveikio. Evoliucijos nulemta, jog burnos gleivinė pasižymi natūralia imunine tolerancija aplinkos veiksniams ir išvengia uždegiminio atsako [42, 54].
15 Nuo IgE priklausoma makrofagų reakcija, kaip manoma, yra atsakinga už poliežuvinės imunoterapijos lokalų šalutinį poveikį. Makrofagų ypač gausu gleivinių paviršiuse. Po kontakto su alergenų ekstraktu, susidarę specifiški IgE prisijungia prie makrofagų ir sukelia jų degranuliaciją, bei biologiškai aktyvių medžiagų išskyrimą ir sukelia burnos gleivinės, liežuvio edemą. Lengvasč greit praeinantis šalutinis poveikis pasireiškia per kelias minutes po alergeno ekspozicijos gydymo pradžioje 40-75% pacientų. Todėl rekomenduojama, kad pirma SLIT dozė būtų suvartojama apmokyto medicininio personalo priežiūroje ir pacientas stebimas bent 30 min. [42].
9.5
Gydymo indikacijos, paciento parinkimas
Šiuo metu ASIT efektyvumas įrodytas ir taikomas alerginio rinito, rinokonjungtyvito, astmos bei plėviasparnių vabzdžių įgėlimo sukeliamų sisteminių reakcijų gydymui [58-61,63]. Įrodyta, jog specifinė imunoterapija reikšmingai sumažina minėtų ligų simptomų pasireiškimą, medikamentų vartojimą, pagerina gyvenimo kokybę, sukelia teigiamus imunologinių markerių pokyčius, taip pat reikšmingai sumažina bronchų reaktyvumą astmos metu [35,62]. Pasirodo straipsniai įrodantys ASIT efektyvumą gydant atopinį dermatitą, maisto alergiją [64-65].
Alergenų specifinės imunoterapijos indikacijos yra imunoglobulino E sukelta alerginė liga, patvirtinta teigiamais odos dūrio mėginiais ar specifinių IgE klasės antikūnų nustatymu serume. Turi būti aiškus klinikinių požymių ir alergeno ryšys, kartais šiam ryšiui patvirtinti atliekamas provokacinis mėginys su specifiniu alergenu [66]. Taip pat, imunoterapijos taikoma pacientams, kuriems neefektyvus įprastas alerginių ligų gydymas- alergeno vengimas bei farmakoterapija, ar pasireiškė nepageidaujamas medikamentinio gydymo poveikis, paciento atsisakymas gydytis vaistais, kai negalimas/ neįmanomas kontakto su alergenu nutraukimas [4,61]. Imunoterapija rekomenduojama tiems pacientams, kuriems yra pasireiškusi sisteminė alerginė reakcija į plėviasparnių vabzdžių įgėlimą ir nustatyti vabzdžiams specifiniai Ig E [59].
Gydymas kontraindikuotinas pacientams, sergantiems autoimuninėmis, infekcinėmis, onkologinėmis ligomis, kai yra dekompensuota vidaus organų liga. ASIT neskiriama pacientams su nekontroliuojama astma ar sutrikusia plaučių funkcija, kai FEV1< 70 % [66].
Skirtingai nei buvo manyta iki šiol, ASIT gali būti taikomas kaip pirmo pasirinkimo gydymas, ne tik esant nepakankamam medikamentiniam gydymui [42].
16 Gydymo metodo parinkimas priklauso nuo alergeno tipo, valstybės patvirtintų vakcinų/ tablečių formų prieinamumo, kainos, paciento ypatumų [61].
Alergeno parinkimas imunoterapijai grindžiamas konkretaus paciento ligos istorija, ligos simptomais, odos dūrio mėginių ar specifinių Ig E serume nustatymo rezultatais [61]. Specifinių Ig E nustatymas konkrečiam alergenui be koreliacijos su klinikiniais simptomais nėra indikacija pradėti ASIT [61]. Esant poli-sensibilizacijai, rekomenduojama ASIT monoterapija alergenu, kuris labiausiai atsakingas už ligos pasireiškimą [67]. Alergenų ekstraktai paraleliai kartu, ar kombinuoti viename ekstrakte, skiriami, kai vieno, labiau nulemiančio simptomus, alergeno nepavyksta išskirti [61].
Klinikiniais tyrimais gydymo efektyvumas įrodytas įvairiais žolių, medžių žiedadulkių bei namų dulkių erkių alergenų ekstraktais [68-73].
9.6
Alergenų ekstraktai
Šiuo metu klinikinėje praktikoje patvirtinti alergenų ekstraktai gaunami iš natūralių šaltinių be adjuvantų bei modifikuoti alergenų ekstraktai [61,75]. Aukščiausio lygio įrodymai labiausiai įrodo žolių žiedadulkių ekstraktų alergenų efektyvumą [74].
Europoje alergenų ekstraktų potencinis poveikis nurodomas pačių preparatų gamintojų siūlomais standartais ir išreiškiamas skirtingais mato vienetais (w/v, PNU/ml, AU/ml, BAU/ml, SU/ml, RI/ml, KI.ml, koncentracija %) [75].
Bandoma sukurti rekombinantinius alergenus, hipoalergenus, kurie pasižymėtų galimybe prisijungti prie antigeną pristatančių ląstelių (APL), bet nesukeltų nuo Ig E priklausomo imuninio atsako [33]. Taip atsirado alergoidų koncepcija, kai chemiškai modifikuojami natūralių alergenų proteinai, naudojant formaldehidą ar glutaraldehidą, išsaugantys imunogeniškumą, tačiau pasižymintys silpnesniu nepageidaujamu poveikiu dėl sumažėjusio gebėjimo prisijungimo prie Ig E. Tokie alergenų ekstraktų pokyčiai bandomi išgauti alergenų mutacijų ar struktūrinių pokyčių pagalba [33,74].
17 sumažinti šalutinio poveikio pasireiškimą, pagreitinti ir prailginti ASIT veikimą, palengvinti vartojimo schemas ir sumažinti alergenų dozes [76-77].
9.7
Su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis
Nepageidaujamas imunoterapijos poveikis gali būti skirstomas į vietines bei sistemines reakcijas [4,78]. Paraudimas, patinimas bei bėrimas yra dažniausios vietinės odos ar gleivinių reakcijos. Jos gali būti kontroliuojamos medikamentais ir nesukelia rimtesnio pavojaus sveikatai ar gyvybei. Poodinės imunoterapijos sukeliamos reakcijos gali kelti grėsmę gyvybei. Sunkiai kontroliuojama astma, didelės lokalios vietinės reakcijos, imunoterapijos vartojimas žiedadulkių sezono metu arba dozavimo rekomendacijų nesilaikymas yra dažniausi rizikos veiksniai pasireikšti sisteminei reakcijai [79].
2010 metais Pasaulinės Sveikatos Organizacija (PSO) pasiūlė sisteminių reakcijų, sukeliamų poodinės imunoterapijos, klasifikaciją, kurioms pasireiškus, reikalingas gydymas adrenalinu (3 lentelė) [80].
3 lentelė. Sisteminių poodinės imunoterapijos reakcijų klasifikacija pagal PSO (2010).
I grupė II grupė III grupė IV grupė V grupė
vieno organo ar sistemos pažeidimai, tokie kaip odos, viršutinių kvėpavimo takų, konjungtyvos pažeidimai
daugiau negu vienos organų sistemos pažeidimai
apatinių kvėpavimo takų simptomai, kai ryškiai sutrikusi plaučių funkcija arba nėra atsako į inhaliuojamus bronchodilatatorius kvėpavimo nepakanka mumas mirtis
18 Daugiausia sisteminių reakcijų pasireiškia atliekant pirmąsias įvadines SCIT dozes [79]. Apie 86 % nepageidaujamo poveikio pasireiškia per pirmąsias 30 minučių po injekcijos, todėl rekomenduojama pacientą stebėti 30- 60 minučių po alergenų vakcinos suleidimo [35,61].
Pagal Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos akademijos atliktą tyrimą, poodinės imunoterapijos nepageidaujamų reakcijų dažnis siekia 0,1 %. Registruotas tik 1 mirtinas atvejis tarp visų 23,3 milijonų atliktų injekcijų, o labai sunkių sisteminių reakcijų dažnis (pagal PSO klasifikaciją- IV laipsnio)- 1 iš 1 milijono injekcijų [81].
Europoje poluliaresnė ASIT ir sudaro apie 80 %, o Jungtinėse Amerikos Valstijose- tai retai taikomas metodas- tik 9 % [82]. Dažniausias ASIT nepageidaujamas poveikis yra lokalios reakcijos: burnos gleivinės niežulys, edema, kurios pasireiškia per pirmas dienas gydymo pradžioje. Sisteminės reakcijos nėra būdingos ASIT, iki šiol nėra paskelbta nei vieno mirties atvejo dėl anafilaksinio šoko po SLIT [42].
Siekiant kuo didesnio ASIT saugumo, jau 1935 metais buvo pasiūlyta, kurti vakcinas, kuriose alergenas kuo ilgiau išliktų prisitvirtinęs skyrimo vietoje, o ne patektų į sisteminę kraujotaką. Šiuo tikslu dabar naudojamas aliuminio hidroksidas, kaip vakcinos adjuvantas [33]. Kitas būdas, pasiekti kuo mažesnį nepageidaujamą alergenų preparatų poveikį, yra modifikuoti Ig E reaktyvumą alergenui. Šiuo tikslu alergenai ekstraktuose modifikuojami, juos denatūruojant aldehidais [77].
9.8
Alergenų ekstraktai ir gydymo schemos
Populiariausi Lietuvoje vartojami alergenų preparatai yra Pollinex, Staloral, Alustal.
Pollinex®-R (Allergy therapeutics, Junktinė Karalystė) Lietuvos Respublikos vaistinių preparatų registre registruota kaip 300, 800, 2000 SV/0,5 ml medžių, žolių žiedadulkių alergenų ekstraktų injekcinė suspensija. Alergenai, esantys ekstraktuose, adsorbuoti L- tiroksino ir paversti alergoidais. Gydymas Pollinex taikomas suaugusiems ir vaikams nuo 6 metų amžiaus sezoninio alerginio rinito gydymui [84].
19 Staloral® (Stallergenes S.A, Prancūzija) poliežuvinis tirpalas registruotas 0,1, 1, 10, 100 ar, 300 RI/ml standartizuoto arba 0,1, 1, 10 ar 100 KI/ml nestandartizuoto alergeno ekstrakto arba kelių alergenų ekstraktų mišiniai. Registruoti piktžolių, medžių žiedadulikų alergenų ekstraktai [86].
Gydymas alergenų imunoterapija taikomas pagal specifines schemas, kai alergeno ekstrakto dozė, koncentracija, parenkama individualiai [42].
|Skiriamos dvi gydymo fazės:
- pradinis gydymas, kurio metu didinama dozė; - palaikomasis gydymas pastovia doze.
Gydymas ASIT pradedamas pradine doze, kuri pamažu didinama iki palaikomosios dozės. Palaikomoji arba terapinė dozė vadinama tokia dozė, kuri užtikrina optimalų simptomų sumažėjimą be žymesnių lokalių ar sisteminių nepageidaujamų reakcijų. Paprastai įvadinė dozė būna 1000-10000 kartų mažesnė nei palaikomoji. Labai įsijautrinusiems pacientams įvadinės dozės gali būti dar mažinamos [61]. Pagreitintos ASIT schemos taikomos, norint pasiekti desensibilizaciją per trumpesnį laikotarpį, tačiau toks gydymas asocijuojamas su padidėjusia sisteminės reakcijos rizika [61,83]. Priešingai nei SCIT, pagreitintos schemos SLIT nėra asocijuojama su padidėjusia sisteminės reakcijos rizika, stebima geresnė tolerancija greito, ypač greito, be indukcijos fazės imunoterapijos schemoms [42].
Sezoninių alergijų atveju rekomenduojama gydymą pradėti prieš žiedadulkių sezoną ir tęsti iki sezono pabaigos. Nuolatinių alergijų atveju rekomenduojama išlaikyti gydymą ištisus metus [61].
Poodinės imunoterapijos metu įvadiniam gydymui, vaistinio preparato rekia injekuoti kas 7- 14 dienų. Alustal injekcinės suspensijos padinė dozė siekia 0,01 RI/ml ar KI/ml. Sekančią dozę rekomenduojama sušvirkšti praėjus 14 dienų po pirmosios. Kiekvienos injekcijos metu dozė didinama 10 kartų, atitinkamai 0,01-0,1-1-10 RI/ml ar KI/ml, iki didžaiusios toleruojamos dozės. Didžiausia toleruojama vaistinio preparato dozė švirkščiama palaikomuoju gydymo metu kas 15 dienų, vėliau – kas mėnesį ar rečiau, visgi tarp dviejų dozių negalima daryti ilgesnės kaip 6 savaičių pertraukos. Jeigu pertrauka ilgesnė, dozę reikia patikslinti [85].
Pirmoji rekomenduojama Pollinexdozė siekia 300 SV (standartizuotų vienetų). Kita dozė skiriama praėjus 14 dienų po pirmosiso ir siekia 800 SV. Palaikomoji Pollinex dozė skiriama kas 1-2 savaites ir siekia 2000 SV. Dozė gali būti sumažinama, jeigu pacientas yra ypatingai įsijautrinęs. Artėjant žiedadulkių sezonui, intervalą tarp injekcijų galima sumažinti iki 1 savaitės. ASIT turi būti tęsiama iš viso 3- 5 metus. Sezoninės alergijos atveju desensibilizaciją galima tęsti kelis sezonus [84].
20
4 lentelė. Poliežuvinės suspensijos Stalural vartojimo schema pagal valstybinės vaistų kontrolės tarnybos pateiktą preparato charakteristikos santrauką [86].
Pirma savaitė Antra savaitė
10 RI/ml 300 RI/ml D iena Paspaudi mų kiekis Dozės (RI arba KI) D iena Paspaudi mų kiekis Dozės (RI arba KI) 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 2 4 6 8 10 6 7 8 9 1 2 3 4 60 120 180 240
9.9
Klinikinis ASIT efektyvumas
Poliežuvinė imunoterapija yra kliniškai efektyvi, gydant rinokonjungtyvitą suaugusiems ir astmą bei rinitą vaikų amžiuje, nors efektyvumo skirtumai tarp alergenų išlieka [69,71,87-88]. Kai kuriuose tyrimuose stebimas efektyvumo ir dozės priklausomybė [42]. SCIT gydymo efektyvumo meta-analizėse įrodytas poodinių injekcijų efektyvumas sumažinant astmos, rinito simptomus, gydant plėviasparnių vabzdžių įgėlimo sukeliamas alergines reakcijas. Stebimas reikšmingas medikamentinio gydymo sumažėjimas ar net nutraukimas. Yra tyrimų įrodančių, jog poodinė imunoterapija sumažina bronchų hiperreaktyvumą sergant astma [40,58-60].
Gydymo efektyvumas vertinamas pagal simptomų bei medikamentinio gydymo sumažėjimą ar visišką jų vartojimo nutraukimą. Taip pat galimas bendras Ig E, eozinofilų kiekio sumažėjimas, stebimas IgG4 frakcijos padidėjimas. Sumažėjusi sensibilizacija alergenams gali būti patvirtinama provokaciniais mėginiais [61]. Daugelyje pasaulio šalių tam naudojamos simptomų bei medikamentų vartojimo skalės, padedančios objektyvizuoti ASIT gydymo efektyvumo vertinimą. Atskirai pritaikytos rinito bei astmos skalės (atitinkamai angl. TRSS- total rhinitis symptom score, TASS- total asthma symptom score) bei medikamentų skalės (TMS- tatal medication score) [40]. Šiuo metu Lietuvoje minėtos skalės nėra adaptuotos klinikinėje praktikoje, todėl gydymo poveikis įvertinamas pagal subjektyviai paciento išsakomus skundus bei medikamentinio gydymo pokyčius, kurie registruojami visą gydymo laikotarpį ir gydymą baigus.
21 imunoterapijos metodų nenustatė, ASIT parodė geresnį klinikinį efektyvumą nei medikamentinis gydymas [8].
Gydymo nauda dažnai pastebima vos pasiekus terapinę alergeno serumo dozę, po kelių mėnesių gydymo. Vis dėlto nepakanakmas klinikinis pagerėjimas galimas dėl nevisiško ar negalimo aplinkos alergeno išvengimo, netiksliai nustatyto specifinio alergeno, netinkamos preparato dozės ar jo vartojimo. Jeigu 1 metų gydymo, kai pasiekiama terapinės imunoterapijos dozė, klinikinio efekto nėra, rekomenduojama įvertinti galimas priežastis, jas koreguoti arba svarstyti apie kitus gydymo metodus ir hiposensitizacijos nutraukimą [61].
Dar nėra patikimų žymenų, kurie parodytų kada tikslinga nutraukti ar tęsti ASIT. Manoma, kad tik provokaciniai tyrimai tinkamai gali parodyti alergijos sumažėjimą [55,61]. Prieš nutraukiant gydymą, turi būti atsižvelgiama į gydymo atsaką bei ligos klinikos pokyčius. Kai kurie pacientai pasiekia ilgalaikę klinikinę ligos remisiją, kitiems pasireiškia ligos atkrytis vos nutraukus specifinę imunoterapiją [43]. Kai kurie tyrimai rodo, jog alerginio rinito atveju pacientai dažniau išlieka ligos remisijoje nei astmos atveju [42]. Stebima tiesioginė priklausomybė tarp imunoterapijos taikymo trukmės ir ligos remisijos trukmės, nutraukus gydymą [61].
9.10
Specifinė imunoterapija vaikų amžiuje
Pasaulinės imunoterapijos rekomendacijos nenurodo amžiaus limito, kada galima pradėti imunoterapiją, tačiau dažniausiai įvairios šalys nurodo 4-5 metų amžiaus ribą. SCIT dažnai nėra skiriama jauniems vaikams, dėl sunkumų bendradarbiaujant su pacientu bei verbalinės išraiškos stokos, išsakant simptomus [42]. Vis dėlto tyrimai, lyginantys jaunesnių nei 5 metai ir vyresnių vaikų gydymo ASIT nepageidaujamų reakcijų dažnį, nerodo reikšmingo skirtumo tarp amžiaus grupių. Prieš paskiriant ASIT jaunesniems nei 5 metai amžiaus pacientams, turi būti kruopščiai įvertinamas naudos bei rizikos santykis, bendradarbiavimo su vaiku galimybės [91-92].
22
10.
TYRIMO METODIKA IR METODAI
10.1
Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka
Atlikta retrospektyvi vaikų, kurie buvo gydomi specifine alergenų imunoterapija 2013- 2015 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų (toliau- LSMU KK) Vaikų ligų klinikoje bei kitose Kauno miesto klinikose, ambulatorinių ligos istorijų duomenų analizė.
Įtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Pacientai, kurie tiriamuoju laikotarpiu (2013- 2015 metais) buvo jaunesni nei 18 metų
2. Diagnozuota alerginė liga: alerginis rinitas/ rinokunjungtyvitas (pagal TLK-10-AM J 30), alerginė astma (J 45) ir/ ar atopinis dermatitas (L 20)
3. Specifinė alergenų imunoterapija taikyta 2013- 2015 metų laikotarpiu.
10.2
Tyrimo planavimas, metodai
Retrospektyviai duomenų analizei iš ambulatorinių asmens ligos istorijų rinkome šiuos duomenis:
- demografiniai duomenys (amžius, lytis, gyvenamoji vieta (miestas/ kaimas));
- alerginio susirgimo diagnozė, jos nustatymo data: alerginis rinitas/ rinokonjungtyvitas, alerginė astma ir/ar atopinis dermatitas;
- įsijautrinimą įrodantys odos dūrio mėginių (ODM) ar alergenui specifinių imunoglobulino E (sIg E) laboratorinių tyrimų rezultatai;
- alergenų specifinės imunoterapijos pradžios data, taikomo gydymo trukmė iki 2016 metų;
- ASIT taikomas metodas;
- gydytojo bendros apžiūros duomenys, įvertinantys paciento būklę prieš pradedant gydymą, gydymo eigoje ar baigus ASIT gydymo kursą;
- įrašai apie gydymą prieš ASIT;
23 Sensibilizacija nustatyta, atlikus odos dūrio mėginius, naudojant standartizuotas alergenų ekstraktų paletes (teigiamu rezultatu laikoma, kai 15 min. po ekspozicijos su alergenu, odos pūkšlė > 3 mm diametro) bei specifinių alergenų imunoglobulinų E nustatymu kraujo serume, kai reikšmingas Ig koncentracijos padidėjimas laikomas daugiau nei 0,35 kU/l (1 klasė).
Kadangi tyrimas atliekamas nestandartizuotai bei retrospektyviai, gydymo poveikiui įvertinti standartizuotos vizualinės analoginės skalės, astmos/ rinito simptomų skalės, medikamentų vartojimo skalės nebuvo taikytos. Gydymo atsakas vertintas nestandartizuotai sugrupavus tiriamuosius pagal gydymo išeitis:
atsako nestebima;
teigiamas klinikinis atsakas; negalima įvertinti;
pasireiškė šalutinis poveikis; gydymas nutrauktas.
Gydymo atsakas vertintas pagal medicininių įrašų duomenis apie simptomų sumažėjimą ar išnykimą, simptominio gydymo sumažinimą ar nutraukimą ASIT gydymo eigoje. Pagrindiniai alerginių ligų simptomai buvo vertinami skirtinguose laiko taškuose: prieš pradedant imunoterapiją bei gydymo metu. Gydymas laikomas neefektyvus, jeigu pasireiškė reikšmingos nepageidaujamos ASIT reakcijos, alerginių ligų paūmėjimas, gydymas nutrauktas ar nestebima klinikinio pagerėjimo.
Pacientai papildomai suskirstyti į pogrupius pagal amžiaus grupes, diagnozę, sensibilizaciją, gydymo metodus norit įvertinti individualius faktorius bei palyginti ASIT efektyvumą.
Gydymo saugumas ir toleravimas buvo vertinamas pagal lokalių ir sisteminių reakcijų pasireiškimo atvejus, fiksuotus medicininiuose įrašuose. Pritaikytas nestandartizuotas nepageidaujamų imunoterapijos reakcijų vertinimo skirstymas (5 lentelė), leidžiantis patogiau sugrupuoti nepageidaujamas reakcijas gal lokalumą/ sistemiškumą bei stiprumą
5 lentelė. ASIT lokalių ir sisteminių reakcijų skirstymas. Reakcijos apibūdinimas
L1 Lokali odos reakcija, < 12 cm diametro; lokali burnos ertmės reakcija
L2 Lokali odos reakcija, > 12 cm diametro
S1 Specifinių ligonio simptomų paūmėjimas
S2 Vidutinio sunkumo alerginė reakcija (kosulys, dusulys, angioedema, generalizuota urtikarija)
S3 Anafilaksinis šokas
24
10.3
Statistinė analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta, naudojant IBM SPSS Statistics 23 statistinės analizės programą.
Tiriamųjų nagrinėjami požymiai aprašyti, naudojant bendrosios statistikos padėties, išsibarstymo ir simetrijos apibūdinimus. Normaliniam pasiskirstymui įvertinti buvo atlikti Kolmogorov-Smirnov ar Shapiro-Wilk (n<50) testai. Kiekybiniai normaliojo pasiskirstymo duomenys pateikti kaip aritmetinis vidurkis ± standartinis nuokrypis (SD); duomenys (tiriamųjų amžius, trukmė nuo diagnozės nustatymo iki ASIT taikymo pradžios, gydymo trukmė) neturėję normaliojo skirstinio pagal Kolmogorovo- Smirnovo kriterijų, pateikti kaip mediana, minimali/ maksimali reikšmės, imties plotis ir tarpkvartilinis plotis. Kai duomenų pasiskirstymas buvo normalusis, atskirų rezultatų skirtumų tarp lyginamų grupių reikšmingumas buvo vertintas vieno faktoriaus dispersinės analizės testu (angl. one-way ANOVA testing). Kitais atvejais taikytas Mann-Whitney U testas. Grupių kiekybinių duomenų palyginimui atliktas porinis t testas. Siekiant nustatyti, kurių imčių vidurkiai statistiškai reikšmingai skiriasi, naudotas aposteriorinius (angl. post hoc) kriterijus.
Kokybiniai kategoriniai duomenys išreikšti absoliučiu ar santykiniu dažniu. Pacientai, kurių tam tikrų parametrų duomenų nebuvo, buvo ekskliuduojami skaičiuojant atitinkamą dažnį.
Kategorinių kintamųjų ryšio hipotezėms tikrinti naudotas Chi kvadrato kriterijus. Nustačius, kad p < 0,05, lygybės hipotezė buvo atmetama ir skirtumas laikomas statistiškai reikšmingu.
25
11.
REZULTATAI
11.1
Tiriamųjų demografiniai ir klinikiniai duomenys
Tyrimo metu analizuota 55 pacientų duomenys. Berniukai sudarė 63,6 % (n=35), mergaitės (n=20)- 36,4 % visų tiriamųjų. Pacientų amžius svyravo nuo 4 iki 15 metų. Daugiau nei pusė tiriamųjų buvo jaunesni nei 8 m.. Miesto gyventojai sudarė 89,1% tiriamųjų.
Alerginis rinitas/rinokonjungtyvitas diagnozuotas 24 pacientams (43,6 %), 13 iš jų taip pat diagnozuotas atopinis dermatitas. Alerginio rinito/ rinokonjuntyvito ir astmos diagnozės nustatytos 31 tirtų asmenų (57 %), tarp jų 10 pacientų kartu nustatyta atopinio dermatito diagnozė. Tiriamųjų pasiskirstymas pateiktas 6 lentelėje.
6 lentelė. Pacientų pasiskirstymas pagal nustaytas diagnozes.
Diagnozė Tiriamųjų skaičius Dažnis AR/ARK 11 20,0 AR/ARK, AD 13 23,6 AR/ARK, AA 21 38,2 AR/ARK, AA, AD 10 18,2
AR- alerginis rinitas, ARK- alerginis rinokonjungtyvitas, AD- atopinis dermatitas, AA- alerginė astma.
Didžioji dalis pacientų (84,1 %) iki ASIT gydymo pradžios nuolatos vartojo ligą kontroliuojančius vaistus. Gydymo pradžioje 88,4 % tiriamųjų alerginiai simptomai buvo ne nuolatiniai, 11,6 % šie simptomai pasireiškė nuolatos, trikdė kasdienę veiklą.
Įsijautrinimui patvirtinti odos dūrio mėginys atliktas 45,5 % tiriamųjų, 14,5 % alergija patvirtinta specifinių imunoglobulinų prieš alergeną nustatymo serume tyrimu, 40 % pacientų atlikti abu įsijautrinimą patvirtinantys tyrimai.
Namų dulkių erkutėms teigiami odos dūrio mėginiai nustatyti 39,1% tiriamųjų, 17,4 %- žolių alergenams, 6,5 % - įvairių medžių žiedadulkėms, 4,4 %- beržo žiedadulkės, 30,4 %- nustatyta poli-sensibilizacija. Tyrimu sensibilizacija nepatvirtinta 1 pacientui (2,2 %).
26 Vidutinis amžius, kada inicijuota ASIT buvo 8,67 m. ± 2,89. Laiko vidurkis nuo alerginio susirgimo diagnozės nustatymo iki imunoterapijos pradžios vidutiniškai siekė 4,25 ± 3,16 metus. Nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp amžiaus, kada pradėta imunoterapija ir laiko, nuo diagnozės nustatymo iki gydymo ASIT pradžios (rho= 0,306, p=0,023): Mažiems vaikams reikšmingai greičiau pradėta ASIT nei vyresniems (7 lentelė).
7 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes ir laiko nuo diagnozės nustatymo iki ASIT gydymo pradžios vidurkių palyginimas.
Amžiaus grupė
Tiriamųjų skaičius n (%)
Laiko (m. ± SD) nuo diagnozės nustatymo iki imunoterapijos pradžios vidurkis
4-6 m. 14 (25,5) 3,2 ± 2,7
7-9 m. 22 (40) 3,9 ± 2,3
10-12 m. 11 (20) 4,9 ± 2,9
13-15 m. 8 (14,5) 6,1 ± 5,4
ASIT- alergenų specifinė imunoterapija, SD- standartinis nuokrypis, n- tiriamųjų skaičius.
Poliežuvinė imunoterapija taikyta 41 pacientui (74,6 %), poodinė- 13 (23,6 %), 1 pacientui (1,8%) taikyti abu imunoterapijos metodai (p<0,001).
Poodinės imunoterapijos trukmė svyravo nuo 1 iki 2 metų (mediana- 1 ± 0,38 metai. Iš anamnezės sužinota, jog poliežuvinė imunoterapija jau buvo taikoma iki mūsų tyrimo pradžios. poliežuvinės imunoterapijos trukmė svyravo nuo 1 iki 5 metų (mediana- 2 ± 1,11 metai). Atliktus nepriklausomų kintamųjų t-testą, patikrinus skirtingų gydymo metodų trukmę, nustatyta, jog yra statistiškai reikšmingas gydymo trukmės skirtumas tarp skirtingų gydymo metodų (t= 5.38, p< 0,001, df =51,68). Poliežuvinė imunoterapija buvo skiriama ilgesnį laiką.
27
8 lentelė. Skirtingų ASIT metodų tiriamųjų palyginimas.
SLIT SCIT abu metodai
Tiriamųjų skaičius n (%) 41 (74,5 ) 13 (26,6 ) 1 (1,81) Lytis (M/V) moteris 14 (34,1) 6 (46,2) vyras 27 (65,9) 7 (53,8) 1 Diagnozė (n (%)) AR/ ARK 17 (41,5) 7 (53,8) AR/ ARK ir AA 24 (58,5) 6 (46,2) 1
ASIT naudojamas alergenų ekstraktas (n (%))
beržų žiedadulkės 8 (19,5) 1 (7,7)
medžių žiedadulkės 1 (2,4) 3 (23,1) 1
žolių žiedadulkės 11 (26,8) 1 (7,7)
namų dulkių erkutės 21 (51,2) 8 (61,5)
Amžius vidurkis, kada pradėta ASIT (m. ± SD)
8,49 ± 2,82 9,31 ± 3,25 8
Laikas nuo diagnozės nustatymo iki imunoterapijos pradžios (m. ± SD)
4,29 ± 2,9 4,15 ± 4,1 4
Imunoterapijos trukmė (mediana ± SD) p< 0,001
2 ± 1,11 kursai 1 ± 0,38 metai
(M- moteris, V- vyras, AR/ ARK- alerginis rinitas/rinokonjungtyvitas; AA- alerginė astma, SD- standartinis nuokrypis, ASIT- alergenui specifinė imunoterapija ). p- patikimumo lygmuo, lyginant skirtingų ASIT gydymo metodų atitinkamų rodiklių vidurkius).
Daugiau nei pusei pacientų (51,2 %), poliežuvinės imunoterapijos metu naudotas namų dulkių erkučių alergenų ekstraktas (p<0,001), o poodinės- 61,5 % pacientų (p=0,018). Tai dažniausias alergenų ekstraktas naudotas abiem ASIT metodais (52,7 % visų tiriamųjų). 16,4 % pacientų ASIT gydymas taikytas beržinių medžių žiedadulkių, 7,3 %- kitų medžių žiedadulkių, 23,6 %- žolių alergenų, 52,7 %- namų dulkių erkučių alergenų ekstraktais (9 lentelė).
9 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal nustatytą sensitizaciją.
Alergenas ODM sIg E ASIT taikomas alergenas
namų dulkių erkutės
(Dermatophagoides pteronyssinus, farinae)
18 (39,1) 4 (13,8) 28 (52,7)
28
medžių alergenai 3 (6,5) 3 (10,3) 3 (7,3)
beržų alergenai 2 (4,4) 5 (17,2) 9 (16,4)
grūdinių kultūrų alergenai 1 (3,4)
Poli-sensibilizacija 14 (30,4) 12 (41,4)
Neigiamas 1 (2,2)
(ODM- odos dūrio mėginys, sIgE- specifinis imunoglobulinas E, ASIT- alergenui specifinė imunoterapija).
11.2
Atsako į gydymą alergenų specifine imunoterapija vertinimas
Teigiamas ASIT gydymo atsakas pasiektas 41 pacientui (74,5 %) iš 55 analizuotų ir stebėtas jau po pirmų gydymo metų. Teigiamu gydymo atsaku laikytas visiškas arba dalinis simptominių vaistų vartojimo ir klinikinių simptomų sumažėjimas, bendras būklės pagerėjimas, fiksuotas medicininiuose įrašuose. Visiška ligos remisija pasiekta 15 pacientų (27,3 %)- stebimas klinikinių simptomų nebuvimas bei simptominio gydymo nutraukimas.
Statistiškai reikšmingo gydymo efektyvumo skirtumo tarp taikomų ASIT metodų, nustatytos diagnozės ar sensibilizacijos tam tikram alergenui nenustatyta (atitinkamai p=0,910; p=0,778; p=0,131).
Įvertinti reikšmingus gydymo efektyvumo kriterijus, buvo lyginami specifinių IgE kiekio serume ir eozinofilų kiekio vidurkiai tiriamųjų grupėse, pagal gydymo atsaką, gydymo metodą, amžių bei nustatytą diagnozę.
Tiriamųjų grupėje, kurioje stebėtas teigiamas gydymo atsakas, bendro IgE ir eozinofilų kiekio imunoterapijos pradžioje vidurkiai buvo atitinkamai 1296,92 ± 1408,16 IU/l ir 4,04 ± 3,0 *109/l. Tiriamųjų grupėje, kurioje teigiamo gydymo atsako nestebėta šie rodikliai, atitinkamai, 1304,1 ± 692,1 IU/l ir 6,9 ± 4,5 *109/l. Reikšmingo laboratorinių tyrimų rezultatų skirtumo tarp grupių, nestebėta (p= 0,729; p=0,180).
29
10 lentelė. Laboratorinių tyrimų palyginimas tarp amžiaus grupių.
Amžiaus grupė sIgE kiekio vidurkis imunoterapijos
pradžioje M(min- max)
SD IgE SAIT pradžioje
4-6 m. 1770,975 (13,8- 6474,8) 3146,9248
7-9 m. 1361,2 (125,1- 2500,00 848,7374
10-12 m. 336,3 (53,9- 1000) 445,1238
13-15 m. 2491,47 (1304,1- 4558,3) 1796,5385
Eozinofilai (%) periferinio kraujo tyrime prieš imunoterapiją
4-6 m. 4,562 (0,8- 8,7) 3,3083
7-9 m. 4,15 (0,6- 8,0) 2,3005
10-12 m. 5,8 (1,9- 9,7) 5,5154
13-15 m. 10,6 (5,5- 15,7) 7,2125
ASIT- alergenui specifinė imunoterapija, sIgE- specifinis imunoglobulinas E, M- mean, vidurkis, min- minimali reikšmė, max- maksimali reikšmė, SD- standartinis nuokrypis
11.3
Gydymo saugumas ir pacientų bendradarbiavimas gydyme
Per visą tyrimo laikotarpį (2013- 2015 metai) tarp pacientų registruoti 5 nepageidaujamo poveikio atvejai- 9,1 % visų pacientų (11 lentelė). SLIT metu nepageidaujamų reakcijų dažnis siekė 4,9 %, SCIT- 23,1 % (p=0.03). Nepageidaujamas poveikis suskirstytas pagal stiprumą bei sistemiškumą/lokalumą (5 lentelė). Lengva lokali reakcija- L1 stebėta 3,6 % atvejų tiek poliežuvinės, tiek poodinės imunoterapijos metu, papildomo gydymo vaistais šiems pacientams neprireikė. Dviems pacientams pasireiškė vidutinio sunkumo sisteminės reakcijos- S2, kurių simptomams mažinti prireikė antihistamininių bei trumpai veikiančių β2 agonistai. Gydymo adrenalinu nereikėjo, tolimesnis imunoterapijos gydymas jiems nenutrauktas. Tik vienam pacientui pasireiškė imunoterapijos išprovokuotas alerginės ligos paūmėjimas, todėl gydymas ASIT buvo nutrauktas. Nepageidaujamų reakcijų koreliacijos su nustatyta diagnoze (rho= 0,173, p=0,207) nerasta.
30
11 lentelė. Tyrimo metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos.
Nepageidaujamos reakcijos apibūdinimas Gydymo metodas Reakcijos įvertinimas pagal ASIT nepageidaujamo poveikio skalę (5 lentelė) Atvejų skaiči us (n) Gydymas nutrauktas
1. viso kūno niežulys, dusulys SCIT S2 1 -
2. smulkus bėrimas visame kūne,
vangumas, mieguistumas
SCIT S2 1 -
3. skonio netoleravimas SLIT L1 1 -
4. alerginės ligos simptomų
paūmėjimas
SLIT S1 1 +
5. Odos reakcija po įvadinės dozės SCIT L1 1 -
31
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Alergenui specifinės imunoterapijos saugumas ir efektyvumas įrodytas daugybe klinikinių tyrimų [12]. Vis dėlto ne visi alergija sergantys pacientai pasiekia vienodą gydymo efektyvumą, taip pat nėra pakankamai duomenų apie gydymą vaikų amžiuje. Atliktoje retrospektyvioje 55 vaikų, gydomų specifine alergenų imunoterapija, apžvalgoje pateikti demografinių duomenų ypatumai, gydymo saugumo bei efektyvumo rezultatai. Papildomai suskirsčius tiriamųjų grupę į pogrupius pagal amžių, nustatytas diagnozes, įsijautrinimą ir taikomą ASIT metodą, įvertinti faktoriai, galintys daryti įtaką gydymo efektyvumui bei saugumui.
Imunoterapiją rekomenduojama pradėti nuo 4-5 metų [61]. Mūsų atliktame tyrime vaikų amžius siekė 4-15 metų. Didžioji dalis (> 50 %) pacientų buvo jaunesni nei 8 metai. Gydymo taikymą ypač jauniems pacientams riboja bendradarbiavimo gydyme, diagnostinių galimybių taikymo trūkumas bei keliami aukštesni nei suaugusiųjų žalos bei naudos santykio vertinimo reikalavimai. Vis dėlto yra tyrimų įrodančių ASIT efektyvumą ir jaunesniems nei 5 metai pacientams [8,73, 91-92].
Visi tyrimo dalyviai sirgo alerginiu rinitu/ rinokonjungtyvitu, tačiau tik penktadalis turėjo šią vieną patologiją. Kitiems pacientams alerginis rinitas buvo lydimas astmos arba atopinio dermatito, daugiau nei trečdaliui visų vaikų buvo nustatytos visos trys diagnozės. Klinikiniai tyrimai rodo, jog alergenų specifinė imunoterapija vienodai veiksminga gydant alerginį rinitą bei astmą ir rekšmingo gydymo efektyvumo skirtumo nestebima [6,8-10,12,35]. Atopinio dermatito įtaka gydymo ASIT efektyvumui nėra visiškai nustatyta. Atliktoje 8 tyrimų meta-analizėje, ASIT reikšmingai sukėlė teigiamą atsaką sergantiems atopiniu dermatitu lyginant su placebo. Dėl tyrimų heterogeniškumo, negalima visiškai įvertinti atopiniu dermatitu sergančiųjų amžiaus, ligos sunkumo ir atskirų alergenų įtaką imunoterapijos efektyvumui [29].
Atlikto tyrimo metu poliežuvinė imunoterapija taikyta 74,6 % vaikų. Gauti rezultatai atitinka Europoje taikomų imunoterapijos metodų tendencijas, kadangi SLIT čia sudaro apie 80 % viso gydymo [82].
32 retrospektyviai vertinamas ASIT efektyvumas, nustatyta, jog ilgalaikė imunoterapija reikšmingai mažina rinosinusito bei astmos simptomų pasireiškimą bei medikamentinio gydymo poreikį vaikų amžiuje [52-53].
Tyrimo metu, statistiškai reikšmingo ASIT efektyvumo skirtumo tarp skirtingų gydymo metodų nenustatyta (p=0,910). Sisteminėje apžvalgoje, atliktoje 2013 metais, palyginta 13 klinikinių tyrimų, kai 920 vaikų buvo gydomi SCIT bei 18 tyrimų, kai 1583 vaikai buvo gydomi SLIT. Skirtingo stiprumo įrodymais nustatyta, jog SCIT ir SLIT pagerina astmos ir rinito bei konjungtyvito simptomus bei astmos medikamentinio gydymo rezultatus [12]. 2011 metais atliktoje sisteminėje apžvalgoje, apžvelgta 60 atsitiktinių tyrimų, kurie apėmė apie 2300 vaikų ir suaugusių, gydomų poliežuvine imunoterapija. SLIT statistiškai reikšmingai sumažino standartizuotų simptomų bei medikamentų vartojimo skalių balus (p<0,05, atitinkamai nuo -0.69 iki -0,15 simptomų skalė; nuo --0,63 iki -0,23 medikamentų skalėje). Pastebėtas geresnis gydymo atsakas, jei gydymas buvo tęsiamas daugiau nei vieni metai. Statistiškai reikšmingai dažniau lokalios burnos gleivinės reakcijos buvo stebimos pacientams, gydomiems SLIT, tačiau vienodai dažnai stebimos sistemines reakcijas tarp gydomų poliežuvine imunoterapija bei kontrolinių grupių [69].
Lyginant abiejų ASIT metodų efektyvumą su placebo, atliktoje 28 dvigubai aklų, placebo kontroliuojamų tyrimų apžvalgoje (SCIT n=17, SLIT n=11) SCIT statistiškai reikšmingai daugiau sumažino simptomų bei vartojamų medikamentų klausimynų balus nei SLIT [89]. Kitoje meta-analizėje, palyginus 36 atsitiktinius tyrimus, taip pat nustatytas reikšmingas SCIT gydymo efektyvumo pranašumas prieš SLIT [94]. Tyrime, kuriame tirti namų dulkių erkutėms monosensitizuoti vaikai, SCIT reikšmingai sumažino rinito ir astmos simptomus bei medikamentų vartojimą, tuo tarpu SLIT, simptomų pasireiškimo bei medikamentų poreikio sumažėjimas statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo [95].
Mūsų atlikto tyrimo metu nenustatyta, jog gydymo efektyvumas priklausė nuo sensibilizacijos tam tikram alergenui (p= 0,131). Teigiamas gydymo atsakas nesiskyrė tarp medžių, žolių žiedadulkėmis ar namų dulkių erkutėmis įsijautrinusių tiriamųjų. Kai kuriuose tyrimuose stebimas geresnis SLIT gydymo efektyvumas esant nustatytam įsijautrinimui namų dulkių erkutėms nei kitais alergenais [63].
Atlikto tyrimo metu nerasta, jog ASIT efektyvumas priklausė nuo nustatytos diagnozės (p=0,778). Šiuo metu alergenų imunoterapijos efektyvumas įrodytas gydant alerginį rinitą, alerginę astmą ar vabzdžių sukeltą hiperreaktyvumą tiek suaugusiųjų tiek vaikų amžiuje [57-61]. ASIT saugi ir efektyvi gydant aleginiu rinitu ir astma kartu sergančius vaikus [96].
33 metais, SLIT siejama su ankstyvu alergenui specifiško IgE padidėjimu, kurio kiekis vėliau sumažėja, bei IgG4 didėjimu [42]. Pacientų, kurių duomenys analizuoti tyrime, Ig G4 kiekis nebuvo tirtas, todėl įvertinti jo pokyčių negalime.
Efektyvus ASIT gydymas neatsiejamas nuo pacientų bendradarbiavimo gydymo procese. Įvairiais literatūros šaltinių duomenimis gydymo nutraukimas/ rėžimo nesilaikymas tarp poliežuvine imunoterapija gydomų pacientų siekia 3-25 %, poodinės- 11- 50 %. Retrospektyviame tyrime, atliktame lyginant 139 SCIT ir 78 SLIT gydomų pacientų bendradarbiavimą, gydymas nutrauktas ar buvo nesilaikoma rėžimo atitinkamai 45 % ir 41 % tiriamųjų (p= 0.0669). Dažniausia priežastis SCIT nutraukimo metu buvo gydymo metodo nepatogumas (p= 0,001). SLIT metu dažniausia priežastis nurodyta abejonė dėl gydymo efektyvumo [90]. Mūsų atliktame tyrime, gydymas nutrauktas 3 pacientams- dėl simptomų pasireiškimo stokos, alerginės ligos paūmėjimo, negalėjimo toliau tęsti gydymą dėl ekonominių priežasčių. Gydymo rėžimo nesilaikymo atvejų nefiksuota. Literatūroje aprašoma, jog didžiausias gydymo nutraukimo dažnis pasireiškia per pirmus gydymo metus ir siekia apie 10 %, tarp mūsų tyrime nutraukusių 3 pacientų, 2 iš jų tai padarė būtent per pirmus gydymo metus. Kadangi poliežuvinė imunoterapija reikalauja gero pacientų supratimo apie gydymo tęstinumo svarbą, tačiau yra savarankiškai vartojama namuose, tikrieji bendradarbiavimo mąstai visada didesni nei gaunami tyrimuose [91]. Retrospektyvioje analizėje tarp 6486 tirtų pacientų, tik 23 % SCIT bei 7 proc SLIT besigydančių pacientų baigė pilną 3 metų gydymo kursą. Tarp veiksnių sąlygojančių gydymo kurso nutraukimą įvardyta žema socioekonominė padėtis, jaunas amžius, vieno alergeno imunoterapija bei gydymo tęsimas pas bendros praktikos gydytoją nei pas gydytoją alergologą [97].
34
13.
IŠVADOS
1. Vidutinis pacientų, kuriems taikyta ASIT, amžius buvo 8,67 (4-15 m.) metų. Jaunesni nei devynerių metų amžiaus vaikai sudarė daugiau nei pusę tiriamųjų. Visiems vaikams buvo diagnozuotas alerginis rinitas/ rinokonjungtyvitas. Penktadaliui tai buvo vienintelė liga, daugiau nei pusė pacientų sirgo ir alergine astma, penktadalis ir atopiniu dermatitu. Daugiau nei pusei pacientų, atsižvelgiant į vyraujančią sensibilizaciją, taikyta ASIT namų dulkių erkių, likusiems- įvairių žiedadulkių alergenais. Poliežuvinė imunoterapija buvo taikyta dviems iš trijų pacientams.
2. Daugiausia pacientų ASIT gydymo metu pasiekė visišką ar beveik visišką ligos remisiją. Reikšmingo gydymo efektyvumo skirtumo tarp poliežuvinės ir poodinės imunoterapijos metodų, nustatytos diagnozės ar įsijautrinimo nenustatyta (p=0,910; p=0,778; p=0,131). Reikšmingo laboratorinių tyrimų skirtumo tarp taikomų ASIT metodų nebuvo.
3. Nustatytas geras pacientų bendradarbiavimas (96,4 %) gydyme.
35
14.
TYRIMO TRŪKUMAI IR REKOMENDACIJOS
Tyrimo ribotumas yra tai, jog duomenys buvo renkami retrospektyviai iš medicininių įrašų, o ne atliekamas perspektyvus konservatyvaus gydymo ar medikamentais kontroliuojamas tyrimas. Standartizuotomis simptomų bei medikamentinio gydymo skalių pritaikymas nebuvo įmanomas, dėl atitinkamų duomenų nelankstumo adaptuojant juos klausimynuose.
Tinkamą gydymo efektyvumo įvertinimą riboja tai, jog pacientai gaudami ASIT toliau vartojo medikamentus. Tai galėjo turėti įtakos teigiamiems gydymo rezultatams. Maža tiriamųjų grupės imtis, skirtinga tiriamųjų gydymo trukmė taip pat galėjo paveikti tyrimo rezultatus.
