LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS
MEDICINOS AKADEMIJA VAIKŲ LIGŲ KLINIKA
ELINGA ŽIUPKAITĖ
ŠIUOLAIKINIS ATIPINIO HEMOLIZINIO-UREMINIO SINDROMO
GYDYMAS. SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas: Dr. Jūratė Masalskienė
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
2. SUMMARY ... 5
3. PADĖKA ... 6
4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 6
6. SANTRUMPOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
8.1 Darbo tikslas ... 9
8.2 Darbo uždaviniai ... 9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
9.1 Hemolizinis ureminis sindromas ... 10
9.2 Atipinio hemolzinio ureminio sindromo etiologija ... 11
9.3 Patogenezė ... 11
9.4 Simptomai ... 12
9.5 Diagnostika ... 13
9.5.1 Biologiniai tyrimai patvirtinantys kliniknę aHUS diagnozę: ... 13
9.5.2 Komplemento sistemos tyrimai, pacientams, kuriems įtariamas aHUS: ... 14
9.5.3 Genetiniai tyrimai pacientams, kuriems patvirtintas aHUS: ... 14
9.6 Gydymas ... 15
9.6.1 Ekulizumabas ... 15
9.6.2 Pakaitinė plazmos terapija ... 15
9.6.3 Inkstų transplantacija ... 16
9.6.4 Kepenų transplantacija ... 16
10.TYRIMO METODIKA ... 17
10.1 Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai ... 17
10.2 Straipsnių atmetimo kriterijai ... 17
10.3 Paieškos metodika ir šaltiniai ... 18
10.4 Duomenų paėmimas ir tvarkymas ... 18
11. REZULTATAI ... 19
11.1 Duomenų paieškos rezultatai ... 19
11.2 Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų mokslinių straipsnių charakteristika ... 20
11.4 Moksliniuose straipsniuose pateikiamų rezultatų analizė ... 21
11.4.1. Gydymo metodų efektyvumo analizė: ... 21
11.4.2. Ekulizumabo saugumas ... 23
11.4.3. aHUS sergančių vaikų, gydytų ekulizumabu ir PPT, ligos pasikartojimo dažnis ... 23
12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 25
13. IŠVADOS ... 28
14. REKOMENDACIJOS TOLIMESNIEMS TYRIMAMS ... 29
15. LITERATŪROS ŠALTINIAI ... 30
1. SANTRAUKA
Elinga Žiupkaitė
Šiuolaikinis atipinio hemoliznio ureminio sindromo gydymas. Sisteminė literatūros apžvalga. Tikslas ir uždaviniai: Atrinkti ir išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose aprašomi vaikų atipinio hemoliznio ureminio sindromo (aHUS) gydymo metodai. Įvertinti ir palyginti gydymo metodų efektyvumą ir ligos pasikartojimo dažnį po paskirto gydymo, bei įvertinti ekulizumabo saugumą. Metodai: atlikta sisteminė literatūros apžvalga, naudojantis PubMed paieškos sistema elektroninėje MEDLINE duomenų bazėje, atrenkant straipsnius parašytus anglų kalba, publikuotus nuo 2008-12-31 iki 2017-12-31, kuriuose vaikai, nuo 0 mėn iki 18 m. amžiaus, sergantys aHUS, buvo gydyti ekulizumabu ir kitais gydymo metodais.
Tyrimo rezultatai: Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukti 8 moksliniai straipsniai, kuriuose bendras tiriamųjų skaičius buvo 307. Gydymo metodų efektyvumas buvo tirtas 7 moksliniuose tyrimuose – 3 gydant ekulizumabu, 3 – pakaitine plazmos terapija (PPT) ir vienas, kuriame dalis pacientų buvo gydyti ekulizumabu ir dalis PPT. Ekulizumabo saugumas buvo vertintas 3 moksliniuose straipsniuose, o ligos pasikartojimas po gydymo buvo vertintas 6 moksliniuose straipsniuose – 2 po gydymo ekulizumabu ir 4 po gydymo PPT.
2. SUMMARY
Elinga Žiupkaitė
Modern atypical hemolytic uremic syndrome treatment. Systematic review.
Aim and tasks: Select and analyze research articles, which describe children atypical hemolytic syndrome treatment methods. Evaluate and compare treatment methods, their effectiveness and disease recurrence frequency, and evaluate eculizumab safety.
Methods: A systematic review was performed using Pubmed search system in electronic MEDLINE data base, choosing articles written in English published from 2008-12-31 to 2017-12-31, which described children from ages 0 months to 18 years old, sick with aHUS and treated with eculizumab and other methods.
Research results: In the systematic review 8 research articles were included, which made a total of 307 patients. Treatment effectiveness was researched in 7 articles – 3 using eculizumab, 3 – therapeutic plasma exchange (TPE), and one in which half of the patients were treated with eculizumab and half with TPE. The safety of eculizumab was researched in 3 articles and the recurrence of aHUS was researched in 6 articles - 2 after eculizumab, 4 after TPE.
Conclusions: After review of all the articles, it is safe to say that treatment with eculizumab is safe and is more effective, with less recurrence than treatment with TPE.
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovei Dr. Jūratei Masalskienei už skirtą laiką ir pastabas.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6. SANTRUMPOS
HUS – hemolizinis ureminis sindromas
aHUS – atipinis hemolizinis ureminis sindromas TMA – trombotinė mikroangiopatija
STEC-HUS – Escherichia coli sukeltas atipinis hemoliznis ureminis sindroma Stx – šiga toksinas
cblC – kobolaminas
MAHA – mechaninė hemolizinė anemija AP – alternatyvus kelias
CFH – komplemento faktorius H CFI – komplemento faktorius I
MCP – membraninis kofaktoriaus baltymas CFB – komplemento faktorius B
THBD – trombomodulinas PLG – plazminogenas
DGKE - diacylglycerolio kinazė e
MAK – membranas atakuojantis kompleksas CNS – centrinė nervų sistema
TTP – trombotinė trombocitopeninė purpura PGR – polimerazės grandininė reakcija GIN – galutinis inkstų nepakankamumas PPT – pakaitinė plazmos terapija
ŠŠP – šviežiai šaldyta plazma PP – plazmos pakeitimas PI – plazmos infuzija LDH – laktatdehidrogenazė
MBL – monozę sujungiantis lektinas
MASP–monozę sujungiantis lektinas susijęs su serino proteaze
7. ĮVADAS
Temos aktualumas. Atipinis hemolizinis ureminis sindromas apibūdinamas kaip liga kuri pasireiškia mechanine hemolizine anemija, trombocitopenija ir ūminiu inkstų pažeidimu. Dažniausia aHUS atsiradimo priežastis yra komplemento sistemos aktyvacijos sutrikimas, sukeltas šios sistemos komponentų genų mutacijų. Nors aHUS yra reta liga, pasireiškianti tik 2 iš 1000000, tačiau ji lemia didelį mirštamumą. Pacientams, sergantiems aHUS, laiku nesuteikus tinkamo gydymo, vystosi smulkiųjų kraujagyslių trombozė, pažeidžiamos kepenys, centrinė nervų sistema, plaučiai, daugiau nei pusei išsivysto galutinės stadijos inkstų nepakankamumas (GIN), o net ketvirtadalis miršta ūmioje fazėje. Norint išvengti šios ligos pasekmių iš karto turi būti paskirtas tinkamas gydymas. Šiuo metu pasaulyje yra du pagrindiniai metodai naudojami gydyti aHUS, tai yra monokloninis antikūnas ekulizumabas ir pakaitinė plazmos terapija (PPT). Šie du metodai gali būti naudojami atskirai ar skiriami kartu. Pasaulyje atlikta daug mokslinių tyrimų, kurių metu siekiama išsiaiškinti ar gydymo metodai yra veiksmingi ir saugūs, kuris gydymo metodas yra efektyvesnis ir lemiantis mažesnį ligos pasikartojimą po gydymo. Moksliniuose straipsniuose aprašyti tyrimų rezultatai yra įvairūs, todėl norint tai įvertinti yra reikalinga šių duomenų sisteminė literatūros apžvalga.
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
8.1 Darbo tikslas
Apžvelgti ir įvertinti vaikų atipinio hemoliznio-ureminio sindromo gydymo metodus, jų efektyvumą ir ligos pasikartojimo dažnį, priklausomai nuo gydymo metodo.
8.2 Darbo uždaviniai
1. Apžvelgti vaikų atipinio hemoliznio-ureminio sindromo priežastis, kliniką ir diagnostikos metodus.
2. Pristatyti vaikų atipinio hemolizinio-ureminio sindromo gydymo metodus.
3. Įvertinti ir palyginti atipinio hemolizinio-ureminio sindromo gydymo metodų efektyvumą. 4. Įvertinti ekulizumabo saugumą.
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Hemolizinis ureminis sindromas
Hemolizinis ureminis sindromas (HUS) yra priskiriamas trombotinių mikroangiopatijų (TMA) grupei (pav.1), kurios pasireiškia hemolizine anemija, trombocitopenija ir mikrovaskuline tromboze [1]. HUS yra klasifikuojamas į tipinį ir atipinį. Tipinis HUS (STEC-HUS) yra dažniausia forma, pasireiškianti 90 % atvejų, sukeliama bakterinės infekcijos – šiga toksiną (Stx) išskiriančios
Escherichia coli (STEC) ar kitos bakterijos [2]. STEC-HUS dažniausiai yra vaikų, jaunesnių nei 2-3
metai, liga, pasireiškianti diarėja ir ūminiu inkstų pažeidimu. Šios ligos prognozė yra palanki ir daugeliui inkstų funkcija pilnai atsistato. Neesant STEC infekcijai, HUS yra vadinamas atipiniu (aHUS) ir pasireiškia itin retai. Daugeliu atvejų aHUS išsivysto dėl komplemento sistemos sutrikimų [3]. Jis dažnesnis suaugusiems ir yra nepalankios prognozės – daugiau nei pusei išsivysto galutinė inkstų nepakankamumo (GIN) stadija, o ketvirtadalis miršta. Taip pat aHUS atsiradimui įtakos turi bakterinė, virusinė infekcija, vaistai, kobolamino (cblC) trūkumas ir kitos būklės. (pav.1).
9.2 Atipinio hemolzinio ureminio sindromo etiologija
Atipinis hemolizinis ureminis sindromas (aHUS) yra reta ir gyvybei pavojinga liga, kuri apibūdinama kaip mechaninė hemolizinė anemija (MAHA) (hemoglobinas<100g/L), trombocitopenija (<150x109/l) ir ūminis inkstų pažeidimas (AKI) (kreatinino kiekis didesnis nei nustatyta norma pagal amžių) [4]. Dažniausiai aHUS sukelia komplemento aktyvacijos sutrikimas. Apie pusę atvejų yra nustatomos mutacijos komplemento sistemos komponentų genuose reguliatoriuose, kurios sutrikdo alternatyvaus kelio (AP) reguliaciją C3 konvertazės lygyje. Mutacijos lemia funkcijos praradimą, genuose koduojančiuose komplemento faktorių H (CFH), komplemento faktorių I (CFI) ir membraninį kofaktoriaus baltymą (MCP), arba lemia naujos funkcijos atsiradimą, genuose koduojančiuose komplemento faktorių B (CFB) ir C3 baltymą [5]. Retais atvejais aHUS priežastis yra susidarę antikūnai prieš pagrindinį, komplemento alternatyvaus kelio reguliatorinį baltymą, faktorių H (CFH). Taip pat yra nuo komplemento nepriklausančių aHUS formų, kurias sukelia mutacijos genuose, koduojančiuose trombomoduliną (THBD), plazminogeną (PLG) ir diacylglyceroliokinazę e (DGKE) [6]. Dažniausiai nustatoma CFH mutacija, turinti blogiausią prognozę – dažni atkryčiai, didelis mirštamumas, greitai išsivystanti galutinė inkstų nepakanakamumo (GIN) stadija, transplantato atmetimo reakcija.
9.3 Patogenezė
aHUS metu esančios CFH, CFI, MCP, CFB ir THBD koduojančių genų mutacijos sąlygoja endotelio ląstelių apsaugos defektą. Visos mutacijos lemia C3 konvertazės susidarymą, ko pasekoje ir C5 konvertazės, o tai lemia C5a ir MAK susidarymą ant endotelio ląstelių paviršiaus. MAK sukelia endotelio ląstelių pažeidimą, intimos patinimą ir ląstelių proliferaciją [9]. Tai lemia krešumo sistemos aktyvinimą, fibrino kaupimąsį, trombocitų agregaciją, trombų formavimąsį bei raudonųjų kraujo kūnelių pažeidimą.
2 pav. Komplemento sistemos aktyvinimas
9.4 Simptomai
Sergant aHUS dažniausiai pažeidžiami inkstai. Netgi kaip vienas iš pagrindinių kriterijų apibūdinančių aHUS yra ūminis inkstų pažeidimas, kuris gali progresuoti iki galutinės inkstų nepakankamumo (GIN) stadijos. Dėl sutrikusios funkcijos, sumažėjus inkstų filtracijai, pacientams pasireiškia oligurija ar anurija. Tai lemia skysčių susikaupimą organizme, edemas kojose ar visame kūne. Dėl inkstų pažeidimo organizme kaupiasi kenksmingos medžiagos, trikdančios įvairių organų sistemų veiklą, atsiranda arterinė hipertenzija, kuri gali sukelti encefalopatiją ar širdies nepakankamumą [11].
Sergant aHUS gali būti paveikiami ir kiti organai – smegenys, širdis, plaučiai ir virškinimo sistema [12]. Ekstrarenaliniai simptomai stebimi tik penktadaliui pacientų. Dažniausiai paveikiama centrinė nervų sistema (CNS), pasireiškianti įvairia klinika – dirglumu, mieguistumu, traukuliais, regos sutrikimais – diplopija, žieviniu aklumu, hemipareze ar hemiplegija, stuporu ar koma. Kitos organų sistemos pažeidžiamos rečiau. Širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimas gali pasireikšti skysčiu perikardo ertmėje ar miokardo infarktu, plaučių pažeidimas – dusuliu, skysčiu pleuros ertmėje, plaučių uždegimu, o virškinimo sistemos pažeidimas pasireiškia pilvo skausmu, pykinimu, vėmimu ir diarėja [13]. Tik labai mažai daliai sergančiųjų aHUS, išsivysto gyvybei pavojingas daugybinis organų pažeidimas.
9.5 Diagnostika
9.5.1 Biologiniai tyrimai patvirtinantys kliniknę aHUS diagnozę:
Klinikiniai požymiai ir labaratoriniai tyrimai dažniausiai leidžia diagnozuoti Streptococcus pneumonia, STEC ir kobolominoC (cblC) defekto sukeltus HUS ar trombotinę trombocitopeninę purpurą (TTP).
Ligos diagnostikos metu iš karto turi būti atmetama STEC infekcija ir jo sukeltas tipinis HUS. Nustatyti šiai infekcijai yra atliekamas išmatų pasėlis, kartu su polimerazės grandinine reakcija (PGR) ar imunologinė patikra ieškant šiga toksino (Stx) [14].
Nustatomas ADAMTS13 aktyvumas ir anti-ADAMTS13 antikūnai, norint atmesti trombotinės trombocitopeninės purpuros (TTP) diagnozę [15]. Esant TTP yra ADAMTS13 aktyvumo sumažėjimas ar nustatomi antikūnai prieš ADAMTS13.
9.5.2 Komplemento sistemos tyrimai, pacientams, kuriems įtariamas aHUS:
Visiems pacientams, kuriems įtariamas aHUS, o taip pat prieš pradedant gydymą pakaitine plazmos terapija (PPT), turi būti paimtas kraujo mėginys ir tiriamas C3, C4 baltymų, CFH, CFI, CFB kiekis plazmoje ir anti CFH antikūnai [17]. Sumažėjęs C3 kiekis stebimas tik trečdaliui pacientų, todėl normalus C3 kiekis nepaneigia aHUS diagnozės ir pacientui turėtų būti atliekami kiti tyrimai.
9.5.3 Genetiniai tyrimai pacientams, kuriems patvirtintas aHUS:
Genetinis tyrimas nėra būtinas patvirtinti aHUS diagnozei, bet jis reikalingas nustatyti ar liga susijusi su komplemento sistema ar ne, įvertinti prognozei, ligos pasikartojimo rizikai, GIN išsivystimo rizikai ir gydymo ekulizumabu trukmei numatyti. Yra išskiriami šeši genai koduojantys CFH, CFI, MCP, C3, CFB ir THBD ir lemiantys aHUS atsiradimą, kurie turi būti tiriami visiems pacientams [18]. Netgi esant anti-CFH antikūnų sukeltam aHUS, genetiniai tyrimai yra pagrįsti, kadangi kartu gali būti randami ir mutavę genai. Taip pat DGKE geno mutacijos tyrimas, turi būti atliekamas visiems vaikams.
Pav.3. aHUS diagnostika
3 pav. aHUS diagnostika
9.6 Gydymas
9.6.1 Ekulizumabas
Ekulizumabas – tai rekombinantinis monokloninis antikūnas, nukreiptas prieš komplemento C5 komponentą – jis stabdo C5 skilimą į C5a ir C5b ir neleidžia susidaryti membranas atakuojančiam kompleksui (MAK) (C5b-C9), kuris pažeidžia endotelio ląsteles. [19] Tai yra vienintelis vaistas patvirtintas Maisto ir vaistų kontrolės departamento (FDA) aHUS gydymui. Jis visiškai pakeitė aHUS gydymą ir pagerino išeitis. Iki ekulizumabo vartojimo pacientų prognozė buvo bloga – daugelis mirdavo, o dėl ūmaus inkstų pažeidimo išsivystydavo GIN [20]. Dabar pacientai, gydomi šiuo vaistu, pasveiksta, jiems pagerėja kraujo rodikliai ir inkstų funkcija, pailgėja išgyvenamumas.
Ekulizumabas gali būti skiriamas kaip pirmos eilės vaistas ilgalaikiui aHUS gydymui arba neesant atsako į pakaitinę plazmos terapiją (PPT). Jis gali būti skiriamas monoterapija arba derinamas su kitais gydymo metodais. Šis vaistas efektyvus gydant aHUS, sukeltą komplemento aktyvacijos sutrikimų ir esant antikūnams prieš H faktorių. Nustatyta, jog ekulizumabas yra veiksmingas ir tais atvejais, kai komplemento sistemos komponentų genų mutacijų nėra rasta [21].
Šiuo metu ekulizumabas keičia PPT, kadangi vartojant jį pasireiškia mažiau komplikacijų. Tačiau ir gydymas vaistu turi trūkumų – yra brangus, o pacientai turi didesnę riziką susirgti meningokokine infekcija [22]. Tad, prieš gydymą ekulizumabu, pacientams turi būti skirta vakcina prieš Neisseria meningitidis, o jeigu nėra pakankamai laiko sulaukti imuninio atsako, kartu skirti antibiotikoterapiją.
9.6.2 Pakaitinė plazmos terapija
hemolizę (hemoglobinas, haptoglobinas ir LDH kiekis normos ribose). PPT gali būti neveiksminga kai yra inkstų pažeidimas ar yra negrįžtamų pažeidimų, nepriklausomai nuo hematologinės remisijos. Todėl atsakas į PPT gali būti pilnas – pagerėję kraujo ir inkstų funkcijos rodikliai, arba dalinis – kraujo rodiklių pagerėjimas su inkstų pažeidimu. [24]
Dar prieš kelis metus PPT buvo vienintelis ir pagrindinis gydymo būdas taikomas aHUS atveju, tačiau dabar vis rečiau skiriamas dėl mažo efektyvumo, dažnų atkryčių, komplikacijų ir didelio mirštamumo. Tačiau kai kuriose pasaulio šalyse, PPT skiriamas dažniau nei ekulizumabas dėl pigesnės kainos ir geresnio prieinamumo.
Ligos išeitys, skiriant PPT, priklauso nuo aHUS tipo, PPT paskyrimo pradžios, perpilamos medžiagos, plazmos tūrio, dažnio ir trukmės.
9.6.3 Inkstų transplantacija
Daugumai pacientų sergančių aHUS pažeidžiami inkstai, o daliai išsivysto galutinė inkstų nepakankamumo (GIN) stadija, dėl pavėluoto ar nepakankamo atsako į gydymą. Todėl šie pacientai yra kandidatai inkstų transplantacijai [25]. Prieš operaciją rekomenduojama atlikti žinomų genų, sukeliančių aHUS, tyrimą ir serologinę, antikūnų prieš H faktorių, patikrą. Jie reikalingi nuspėti ligos pasikartojimui ir transplantato atmetimo galimybei, kadangi išeitys priklauso nuo mutacijos tipo ar esančių antikūnų titro. aHUS pasikartojimo tikimybė po transplantacijos yra apie 50 %, bei didelė transplantuoto inksto atmetimo rizika. Nustatyta, jog didžiausia transplantato atmetimo tikimybė yra turintiems CFH mutaciją, o mažiausia su MCP mutacija.
9.6.4 Kepenų transplantacija
10.TYRIMO METODIKA
Mokslinės literatūros apžvalgos planavimo ir duomenų analizės bei aptarimo metu buvo laikomasi PRISMA atrankos sistemos principo (Preferred Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) metodinių nurodymų. Prieš pradedant analizę buvo paruoštas publikacijų analizės ir duomenų rinkimo protokolas, pagal kurį buvo atrenkami ir analizuojami moksliniai straipsniai apie vaikų atipinio hemoliznio ureminio sindromo gydymą. Buvo ieškoma informacijos apie šių metodų efektyvumą ir saugumą, bei atkryčio dažnį.
10.1 Straipsnių įtraukimo į sisteminę literatūros apžvalgą kriterijai
Į mokslinės literatūros sisteminę analizę įtraukti paskutinių 10 metų moksliniai straipsniai apie šiuolaikinį vaikų aHUS gydymą.
• Tyrimų tipas: kontroliuojami klinikiniai tyrimai ir klinkinių tyrimų serija, kurių metu buvo vertinamas ekulizumabo ir pakaitinės plazmos terapijos (PPT) efektyvumas, saugumas ir atkryčių dažnis po gydymo.
• Tyrimų dalyviai: pacientai nuo 0 mėn. iki 18 m. amžiaus, sergantys aHUS ir gydomi ekulizumabu ir/ar pakaitine plazmos terapija.
• Gydymų, naudotų tyrimuose tipai: ekulizumabas, PPT.
• Diagnostiniai tyrimai: įtrauktos studijos, kuriose tirti, aHUS sergančių vaikų kraujo ir inkstų funkcijos rodikliai, pagal kuriuos vertinamas gydymo efektyvumas: hemoglobinas (Hb) ir trombocitų skaičius, laktatdehidrogenazės kiekis (LDH) kraujyje ir kreatinino kiekis serume bei apskaičuojamas glomerulų filtracijos greitis (aGFG).
• Lyginimas: įtraukiamos publikacijos, kuriose lyginimas ekulizumabo ir PPT efektyvumas, tarpusavyje.
• Studijų rezultatai: hemoglobino, trombocitų, LDH, kreatinino kiekio tyrimas ir aGFG apskaičiavimas pagal serumo kreatinino kiekį prieš skiriamą gydymą ir po gydymo išreikšti kiekybe išraiška. Vertinami pasireiškę šalutiniai reiškiniai, išreikšti subjektyviais pacientų pojūčiais ir objektyviai tyrėjų.
• Tyrimo vieta: visos pasaulio šalys
10.2 Straipsnių atmetimo kriterijai
• Tyrimai senesni nei 10 metų
• Tyrimai savo turiniu neatitinkantys nagrinėjamos temos • Tyrimai, kuriuose aprašomi suaugusieji
• Tyrimai, kuriuose pacientai serga STEC-HUS, cblC-HUS, TTP, HELLP sindromu • Vieno atvejo analizės
10.3 Paieškos metodika ir šaltiniai
1. Informacijos šaltiniai: straipsnių paieška atlikta medicinos duomenų bazėje MEDLINE, naudojantis internetiniu tinklapiu “PubMed”, peržvelgiant mokslinius straipsnius atitinkančius paieškos kriterijus.
2. Paskutinė paieška atlikta 2017-12-01
3. Naudoti raktiniai žodžiai ir jų deriniai: “atypical hemolytic uremic syndrome”, “atypical
hemolytic uremic syndrome treatement”, “eculizumab”, “plasma exchange”, “plasma infusion”, “therapeutic plasma exchange”.
4. Paieškos metu pritaikyti kriterijai: 10 years, humans, english, child.
10.4 Duomenų paėmimas ir tvarkymas
• Bendra informacija: pavadinimas, autoriai, šalis, publikacijos metai. • Studijų charakteristika: tipas, trukmė
• Studijų dalyvių charakteristikos: dalyvių įtraukimo ir atmetimo kriterijai, dalyvių skaičius, berniukų ir mergaičių skaičius, amžius, lytis.
11. REZULTATAI
11.1 Duomenų paieškos rezultatai
Pagal apibūdintus paieškos raktinius žodžius iš viso rasti 845 moksliniai straipsniai. Pritaikius paieškos kriterijus, perskaičius pavadinimą ir atmetus pasikartojančius, liko 39 straipsniai. Peržiūrėjus santraukas buvo atmesta 20 mokslinių straipsnių, nes tai buvo vieno atvejo analizė, pacientai sirgo kito tipo HUS, gydyti ne ekulizumabu ar PPT. Liko 19 mokslinių straipsnių, kurie buvo išanalizuoti pilnai. Neįtraukta dar 11 straipsnių, kuriuose gydyti suaugusieji. Iš viso į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukti 8 moksliniai straipsniai, kurie atitiko nustatytus kriterijus. Publikacijų atmetimo procesas ir vertinimo etapų rezultatai pateikti 4 pav.
4 pav. Publikacijų atrankos procesas 845 moksliniai straipsniai atitikę paieškos
kriterijus
806 atmesti besikartojantys ir pagal pavadinimą atrinkti moksliniai straipsniai, pritaikius paieškos kriterijus Atrinkti 39 moksliniai straipsniai santraukos
peržiūrai
Atrinkta 19 mokslinių straipsnių viso straipsnio analizei
Neįtraukta 20 mokslinių straipsnių po santraukos peržiūros
Atrinkti 8 moksliniai straipsniai sisteminei literatūros apžvalgai
11.2 Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų mokslinių straipsnių charakteristika
Publikacijos: į sisteminę literatūros apžvalgą iš viso įtraukti 8 moksliniai straipsniai – visi retrospektyviniai ir kiekvienas iš jų atliktas viename medicinos centre. Moksliniuose straipsniuose aprašomi tyrimai vykdyti skirtingose pasaulio valstybėse – po du tyrimus Turkijoje ir Indijoje, ir po vieną Japonijoje, Australijoje, Vokietijoje, Gruzijoje. Moksliniai straipsniai paskelbti tarp 2011-2017 metų.
Tiriamųjų populiacija: atrinktuose moksliniuose straipsniuose bendras tiriamųjų skaičius buvo 307. Tiriamųjų imtis atskiruose moksliniuose straipsniuose svyruoja nuo 10 iki 146 vaikų. Į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukti vaikai sergantys aHUS gydomi ekulizumabu ir/ar PPT, kurių amžius nuo 0 mėn. iki 18 m.
Diagnostiniai tyrimai: publikacijose tirtas hemoglobinas, trombocitų skaičius ir LDH kiekis kraujyje, kreatinino kiekis serume ir aGFG.
Studijų apibūdinimas pateiktas 1 lentelėje.
1 lentelė. Pagrindinės mokslinių tyrimų charakteristikos Eil.
Nr.
Tyrimo autoriai, publikacijos metai
Tyrimo tipas Studijų dalyviai Gydymo tipas
6. Lianne M. Geerdink ir kt., 2012 [32] Retrospektyvinis n = 45 M = 23, B = 22 PPT 7. Larry A. Greenbaum ir kt., 2015 [33] Retrospektyvinis n = 22 M = 10, B = 12 A – 5 mėn – 17m. Ekulizumabas 8. Anne M. Durkan ir kt., 2016 [34] Retrospektyvinis n = 14 M = 9, B = 5 A – 1.7m. – 19.1m. PPT
Trumpiniai: n – tiriamųjų skaičius; M – mergaitės; B – berniukai; A – amžius;
11.3 Analizuojamų studijų tikslai
• Larry A. Greenbaum ir kt., 2015 – įvertinti ekulizumabo efektyvumą ir saugumą vaikams, pagal kraujo ir inkstų funkcijos rodiklius bei pasireiškusius šalutinius poveikius.
• Naoko Ito ir kitų, 2015 – įvertinti ekulizumabo skyrimo indikacijas, veiksmingumą, šalutinius reiškinius bei išeitis pacientams, kuriems PPT buvo neefektyvi ar jos nebuvo galima nutraukti. • Esra Baskin ir kt., 2014 – įvertinti ekulizumabo veiksmingumą ir saugumą vaikams, kuriems
PPT buvo neefektyvi ar jos nebuvo galima nutraukti.
• Rashmi D. Patel ir kt., 2014 – įvertinti PPT efektyvumą ir ligos pasikartojimo dažnį, gydant ūminiu ir lėtiniu paūmėjusiu aHUS sergančius vaikus.
• Rekha Hans ir kt, 2015 – įverti PPT veiksmingumą ir saugumą, vaikams sergantiems aHUS, kuriems PPT buvo paskirta skirtingu laiku nuo ligos nustatymo dienos.
• Lianne M. Geerdink ir kt., 2011 – įvertinti ar komplemento sistemos komponentų genų mutacijos, lemiančios aHUS atsiradimą, turi įtakos pacientų gydymo efektyvumui.
• Anne M. Durkan ir kt., 2016 – įvertinti atokiuosius gydymo rezultatus vaikams sergantiems aHUS ir gydytiems PPT.
• Nesrin Besbas ir kt., 2017 – įvertinti PPT ir ekulizumabo gydymo efektyvumą ir atkryčio dažnį.
11.4 Moksliniuose straipsniuose pateikiamų rezultatų analizė
Iš viso gydymo metodų efektyvumas buvo tirtas 7 moksliniuose tyrimuose – 3 gydant ekulizumabu, 3 – PPT ir 1 - dalis pacientų buvo gydyti PPT ir dalis ekulizumabu.
Larry A. Greenbaum ir kiti nustatė, jog ekulizumabas yra efektyvus vaistas gydant vaikų aHUS. Tyrime buvo gydyti 22 vaikai. Visiškas atsakas į gydymą buvo stebėtas 14 (64 %) pacientų. Jiems pagerėjo kraujo rodikliai - padidėjo hemoglobino ir trombocitų kiekis, sumažėjo LDH kiekis kraujyje, taip pat pagerėjo inkstų funkcija - sumažėjo kreatinino kiekis kraujo serume. Kraujo rodiklių pagerėjimas ir LDH kiekio sumažėjimas iki normos nustatytas 18 (82 %) pacientų, o 16 (73 %) vaikų kreatinino kiekis kraujo serume sumažėjo daugiau nei 25 %.
Naoko Ito ir bendraautorių tyrime nustatyta jog ekulizumabas yra efektyvus ir gerai toleruojamas vaikų sergančių aHUS, kuriems PPT buvo neefektyvi ar jos nebuvo galima nutraukti. Iš viso ekulizumabu buvo gydyta 10 pacientų. Prieš ekulizumabo skyrimą visi pacientai buvo gydyti PPT, o 8 iš jų buvo taikoma pakaitinė inkstų terapija. Po ekulizumabo skyrimo visiems pacientams stebėtas kraujo rodiklių – hemoglobino, trombocitų kiekio padidėjimas ir LDH kiekio sumažėjimas iki normos, bei 9 pagerėjo inkstų funkcija –kraujo serume sumažėjo kreatinino kiekis ir padidėjo aGFG, todėl plazmos terapija bei dializės buvo sėkmingai nutrauktos. Likusiam vienam pacientui, kuriam prieš gydymą ekulizumabu buvo nustatyta galutinė inkstų nepakankamumo (GIN) stadija, nebuvo galima nutraukti pakaitinės inkstų terapijos.
Esra Baskin ir kitų autorių tyrime nustatyta, jog ekulizumabas yra veiksmingas gydant vaikų aHUS, pagerina gyvenimo kokybę pacientams, kuriems PPT buvo neefektyvi. Ekulizumabas buvo skirtas 10 pacientų, jiems po gydymo kraujo serume iki normalaus kiekio sumažėjo kreatininas, padidėjo aGFG, kraujyje padaugėjo hemoglobino, haptoglobino ir trombocitų skaičius bei sumažėjo LDH kiekis.
Rashmi D. Patel ir kiti nustatė, jog PPT yra gyvybę gelbstintis gydymas, pacientams sergantiems ūminiu ar lėtiniu paūmėjusiu aHUS, tačiau lemiantis didelį ligos pasikartojimo dažnį. PPT buvo gydyti 36 vaikai – 29 (80,6 %) sergantys ūminiu aHUS ir 7 (19,4 %) lėtiniu paūmėjusiu aHUS. Visiems pacientams nustatytas kraujo rodiklių pagerėjimas – hemoglobino, leukocitų, trombocitų kiekio padidėjimas ir LDH kiekio sumažėjimas, bei inkstų funkcijos pagerėjimas, tačiau visiško kraujo rodiklių ir inkstų funkcijos atsistatymo nebuvo, o 2 (5,6 %) vaikai, sergantys ūminiu aHUS, PPT skyrimo metu mirė.
pacientams, kuriems procedūros buvo pradėtos 5-7 dienos nuo ligos pradžios. Likusiems 3 (12,5 %) pacientams, kuriems nebuvo jokio atsako į gydymą, PPT procedūros buvo pradėtos 8-9 dienos nuo ligos pradžios.
Lianne M. Geerdink ir bedraautoriai nustatė, jog gydymas PPT yra veiksmingas pacientams, kuriems buvo ir kuriems nebuvo nustatyta komplemento sistemos komponentų genų mutacijų. Iš viso buvo tirti 45 vaikai - 20 (44,4 %) iš jų buvo rasta genų mutacija, o 25 (55,6 %) nebuvo rasta. Plazmos terapija buvo skirta 16 pacientų, o PPT kartu su pakaitine inkstų terapija buvo skirta 11 pacientų. Iš likusių 18 pacientų – 9 vaikams skirta tik pakaitinė inkstų terapija ir 9 nebuvo skirtas joks gydymas. Pilnas atsakas į gydymą nustatytas 12 pacientų – 3 su rasta mutacija ir 9 be rastos mutacijos. Tik kraujo rodiklių pagerėjimas nustatytas 31 pacientui – 17 su ir 14 be mutacijos, o kitiems atsakas į gydymą nebuvo nustatytas.
Nesrin Besbas ir kt nustatė, jog pacientams sergantiems aHUS gydymas ekulizumabu yra veiksmingesnis nei gydymas PPT. Ekulizumabu buvo gydyti 103 (70,5 %) pacientai, PPT - 33 (22,6 %), o likusiems pacientams nustatytas kito tipo HUS. Gydytiems ekulizumabu inkstų funkcijos atsistatymas nustatytas 76,3 %, o kraujo rodiklių pagerėjimas iki normos 82,2 %. Gydant PPT tik inkstų funkcijos atsistatymas nustatytas tik 69,7 %.
11.4.2. Ekulizumabo saugumas
Ekulizumabo saugumas buvo nagrinėtas 3 moksliniuose tyrimuose.
Larry A. Greenbaum ir kitų atliktame tyrime nustatyta, jog ekulizumabas yra saugus vaistas. Gydant ekulizumabu šalutiniai poveikiai pasireiškė 20 (91 %) pacientų - pakilusi temperatūra, kosulys, pilvo skausmai, diarėja, viršutinių kvėpavimo takų infekcija ir vėmimas. Daugiau nei vienas šalutinis reiškinys buvo stebėtas 13 (59 %) pacientų, tačiau dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių, ekulizumabas nebuvo nutrauktas nei vienam pacientui.
Naoko Ito ir bendraautoriai nustatė, jog ekulizumabas yra saugus ir gerai toleruojamas vaistas ir pasireiškus šalutiniams reiškiniams jį galima toliau skirti. Nepageidaujamas poveikis stebėtas tik 2 (20 %) pacientams. Pirmajam temperatūros pakilimas, pykinimas, plaukų slinkimas ir galvos skausmai, o antrajam odos bėrimas, švokštimas ir hipotenzija.
Esra Baskin ir kitų tyrime nei vienam iš pacientų nepasireiškė šalutinis ekulizumabo poveikis.
aHUS pasikartojimo dažnis buvo tirtas 6 moksliniuose straipsniuose.
Rashmi D. Patel ir kiti autoriai nustatė, jog atkryčių dažnis, gydant PPT pacientus sergančius ūminiu ar lėtiniu paūmėjusiu aHUS, yra didelis. Vidutiniškai po 70 dienų (61-350) 80,5 % pacientų liga pasikartojo.
Rekha Hans ir kiti bendraautoriai nustatė, jog kuo ilgesnis laikotarpis nuo ligos pradžios ir PPT skyrimo, tuo didesnė ligos atkryčio ir paciento mirties tikimybė. Iš viso po gydymo buvo stebėta 15 (62,5 %) pacientų, iš kurių 5 liga pasikartojo. Vienas iš trijų pacientų, kuriam nebuvo jokio atsako į gydymą, mirė pakartotinių PPT procedūrų skyrimo metu po ligos pasikartojimo, o kiti du mirė po 6 mėnesių nutraukus pakartotines PPT procedūras, dėl inkstų funkcijos nepakankamumo sukeltų komplikacijų. Tik dviems pacientams po mėnesio, kuriems buvo visiškas atsakas į gydymą, įvyko ligos pasikartojimas. Jiems, tolimesnių tyrimų metu, buvo rastas padidėjęs CFH antikūnų (antikūnai prieš komplemento sistemos H faktorių, lemiantys aHUS atsiradimą) kiekis kraujyje ir dar kartą paskirta pakaitinė plazmos terapija kartu su imunosupresine terapija. Po šio gydymo pacientų kraujyje sumažėjo CFH antikūnų kiekis ir ligos pasikartojimo nebuvo.
Lianne M. Geerdink ir kiti ištyrė, jog pacientams, po gydymo PPT, su nustatytomis komplemento sistemos komponentų genų mutacijomis ligos atkrytis pasireiškė dažniau nei pacientams be nustatytų mutacijų. Ligos atkrytis buvo stebėtas 21 pacientui – 62 % pacientų su rasta genų mutacija ir 38 % be rastos genetinės mutacijos. Iš viso buvo nustatyti 43 atkryčiai, iš kurių 67 % pasireiškė pacientams su genetine mutacija.
Anne M. Durkan ir kitų tyrime nustatyta, jog aHUS yra pavojinga bei sunki liga ir nepaisant paskirto gydymo PPT, ligos atkrytis yra dažnas. Po gydymo buvo stebima 11 iš 14 pacientų, kadangi 2 pacientai mirė gydymo metu, o vieno paciento nebuvo galimybės stebėti. Aštuoniems vaikams per vienerius metu nuo gydymo pradžios, įvyko ligos pasikartojimas. Po to visi 11 pacientų buvo stebimi vidutiniškai 16,1 metų (1,7-19,1) ir visiems pacientams, išskyrus vienam, liga pasikartojo dar kartą.
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Šia sistemine literatūros apžvalga buvo siekiama išanalizuoti mokslinius straipsnius, kuriuose aprašyti vaikai sergantys aHUS ir gydyti ekulizumabu, bei kitais gydymo metodais, norint išsiaiškinti, kuris gydymo metodas yra veiksmingiausias.
Atipinis hemolizinis ureminis sindromas yra gyvybei pavojinga liga, kuri pasireiškia hemolizine anemija, trombocitopenija ir ūminiu inkstų pažeidimu. Šios ligos atsiradimą lemia komplemento sistemos alternatyvaus kelio aktyvinimo sutrikimas [35]. Dauguma atvejų aktyvinimo sutrikimą sukelia mutacijos komplemento sistemos komponentų genuose, koduojančiuose faktorius H (CFH), I (CFI), B, (CFB), membraninį kofaktoriaus baltymą (MCP) ir baltymą C3 [36]. Rečiau aHUS yra sukeliamas susidariusių antikūnų prieš komplemento sistemos faktorių H (CFH). Negydoma liga pažeidžia daugelį organizmo sistemų ir sukelia klinikinius simptomus. Dažniausiai pažeidžiami yra inkstai, dėl ko pacientams atsiranda arterinė hipertenzija, anurija, oligurija, edemos, rečiau pažeidžiamos smegenys, širdis, plaučiai ir virškinimo sistema.
Ilgą laiką vienintelis ir pagrindinis aHUS gydymas buvo PPT, kurios metu iš kraujo pašalinama plazma su pakitusiais komplemento sistemos faktoriais, sukeliančiais ligą ir pakeičiama šviežiai šaldyta plazma su nepakitusiais komplemento sistemos faktoriais. PPT rekomenduojama skirti kaip pirmos eilės gydymą ūmaus aHUS epizodo metu ir skirti per pirmą parą nuo ligos diagnozavimo, nors klinikinėje praktikoje tai ne visada įmanoma [37]. Tačiau šiuo metu gydymą PPT keičia ir savo veiksmingmu lenkia monokloninis antikūnas ekulizumabas, kuris blokuoja komplemento sistemos C5 faktorių ir neleidžia susidaryti membranas atakuojančiam kompleksui (MAK), kuris pažeidžia endotelį, lemia trombų formavimąsį ir raudonųjų kraujo kūnelių pažeidimą.
Peržvelgus sisteminei literatūros apžvalgai atrinktus mokslinius straipsnius nustatyta, jog trijuose iš jų vaikai buvo gydyti ekulizumabu, dar trijuose buvo gydyti PPT ir viename dalis vaikų buvo gydyti PPT ir dalis ekulizumabu. Nagrinėtų mokslinių straipsnių medžiaga ir tyrimų rezultatai parodė, jog ekulizumabas yra saugus vaistas gydyti vaikus sergančius aHUS, taip pat jog gydymas juo yra veiksmingesnis nei gydymas PPT ir ligos pasikartojimo dažnis, gydant ekulizumabu yra mažesnis nei gydant PPT.
veiksmingas vaistas, gydant vaikus sergančius aHUS ir nors ne visi pacientai pasveiko po gydymo, tačiau daugeliu atveju gydymas buvo veiksmingas ir pagerėjo tiek kraujo, tiek inkstų funkcijos rodikliai. Apžvelgiant mokslinius straipsnius, kuriuose pacientai buvo gydyti ekulizumabu, stebimi identiški rezultatai – dalis pacientų pasveiksta, o daliai pacientų pagerėja tiek kraujo tiek inkstų funkcijos rodikliai [38-39].
Gydant pacientus PPT, nustatyta, jog tai yra saugus gydymo metodas ir gyvybę gelbstinti terapija. Sisteminėje literatūros apžvalgoje aprašytame Rashmi D. Patel ir bendraautorių tyrime 100 % pacientų buvo nustatytas kraujo ir inkstų funkcijos pagerėjimas, nors iki normalaus kiekio rodikliai neatsistatė. Mokslinėje literatūroje sutinkami kitokie rezultatai. Šaltiniuose rašoma, jog daugeliu atvejų skiriant PPT pavyksta pagerinti tik kraujo rodiklius, o inkstų funkcijai šis gydymas įtakos turi mažai ar visai neturi, todėl dažnai su PPT kartu skiriama ir pakaitinė inkstų terapija [40-41]. Remiantis kitais sisteminėje literatūros apžvalgoje aprašytais moksliniais straipsniais galima teigti, jog PPT yra veiksminga tiek pacientams su nustatyta, tiek be nustatytos komplemento sistemos genų mutacijos ir jog PPT veiksmingumas priklauso nuo aHUS nustatymo ir PPT paskyrimo laiko.
Sisteminėje literatūros apžvalgoje taip pat vertintas ligos pasikartojimo dažnis po gydymo. Keturiuose moksliniuose straipsniuose buvo vertintas ligos pasikartojimas po gydymo PPT, o dvejuose po gydymo ekulizumabu. Peržvelgus mokslinius straipsnius, nustatyta, jog po gydymo ekulizumabu nei vienam iš pacientų liga nepasikartojo. Literatūroje nurodoma, jog gydymas ekulizumabu yra labai veiksmingas gydant vaikus sergančius aHUS ir ligos pasikartojimas po gydymo ekulizumabu yra retas [42]. Rashmi D. Patel ir kitų tyrime net 80,5 % pacientų liga pasikartojo, o Anne M. Durkan ir bedraautorių tyrime net 90 % pacientų liga pasireiškė dar kartą po gydymo PPT. Šie duomenys sutampa su aprašomais literatūroje, jog gydymas PPT lemia didelį ligos pasikartojimo dažnį ir pakartotinį gydymą PPT [43].
Tyrimo metu vertintas ekulizumabo saugumas. Sisteminėje literatūros apžvalgoje šalutiniai ekulizumabo poveikiai buvo aprašyti trijuose moksliniuose straipsniuose. Naoko Ito ir bendrų autorių tyrime šalutinis poveikis pasireiškė tik 20 %, Larry A. Greenbaum ir kitų tyrime šalutinis poveikis pasireiškė 91 % pacientų, o Esra Baskin ir bendraautorių tyrime šalutinių poveikių pacientams nebuvo. Dėl pasireiškusių šalutinių poveikių nei vienam pacientui gydymas ekulizumabu nebuvo nutrauktas ir buvo skiriamas toliau. Remiantis šiais duomenimis galima teigti, jog gydymas ekulizumabu yra saugus ir nesukelia rimtų šalutinių poveikių. Kituose moksliniuose straipsniuose taip pat rašoma, jog gydymas ekulizumabu yra saugus ir nekeliantis pavojaus gyvybei, tačiau gydymas juo didina riziką susirgti meningokokine infekcija, todėl prieš gydymą ekulizumabu yra rekomenduojama skirti vakcinas nuo šios infekcijos [44].
13. IŠVADOS
1. Sisteminės mokslinės literatūros analizės metu, nustatyta, jog ekulizumabo skyrimas yra veiksmingesnis gydymo metodas, nei gydymas pakaitine plazmos terapija (PPT). Įvertinus mokslinius straipsnius, kuriuose pacientai buvo gydyti ekulizumabu, matoma, jog jis pagerina tiek kraujo, tiek inkstų funkcijos rodiklius iki normalaus kiekio pacientams sergantiems aHUS. Išnagrinėjus mokslinius straipsnius, kuriuose aprašyti pacientai, sergantys aHUS ir gydyti PPT, galima teigti, jog šis gydymo metodas yra veiksmingas tiek pacientams su nustatyta komplemento sistemos komponentų mutacija, kuri sukelia aHUS, tiek be jos ir jog jos veiksmingumas priklauso nuo ligos diagnozavimo ir PPT paskyrimo laiko, nors ši terapija labiau veikia kraujo nei inkstų funkcijos rodiklius.
2. Remiantis analizuotais moksliniais straipsniais, galima teigti, jog ekulizumabas yra saugus vaistas. Jis nesukelia daug ir rimtų šalutinių poveikių, dėl kurių reikėtų nutraukti gydymą ekulizumabu.
14. REKOMENDACIJOS TOLIMESNIEMS TYRIMAMS
1. Nustatyti gydymo metodų efektyvumui rekomenduojama atlikti tyrimus su didesne tiriamųjų grupe.
2. Įvertinti gydymo metodų veiksmingumui atlikti lyginamuosius tyrimus, kuriuose dalis pacientų gydyti ekulizumabu, o kita dalis pacientų gydyti pakaitine plazmos terapija.
3. Įvertinti ligos pasikartojimo tikimybei po gydymo stebėti visus gydytus pacientus.
4. Įvertinti gydymo metodų efektyvumui ir ligos pasikartojimo dažnį, gydymo eigoje ir po gydymo kelis kartus pakartoti kraujo ir inkstų funkcijos rodiklių tyrimus.
5. Įvertinti ekulizumabo saugumui, gydymo metu, taip pat ir po gydymo stebėti pasireiškusius šalutinius poveikius.
15. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Dorresteijn, E., Kar, M., & Cransberg, N. (2012). Eculizumab as rescue therapy for atypical hemolytic uremic syndrome with normal platelet count. Pediatric Nephrology, 27(7), 1193-1195.
2. Cheong, Hae Il, Jo, Sang Kyung, Yoon, Sung Soo, Cho, Heeyeon, Kim, Jin Seok, Kim, Young Ok, . . . Oh, Doyeun. (2016). Clinical Practice Guidelines for the Management of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in Korea. Journal of Korean Medical Science,31(10), 1516-28. 3. Jamme, Raimbourg, Chauveau, Seguin, Presne, Perez, . . . Coppo. (2017). Predictive features
of chronic kidney disease in atypical haemolytic uremic syndrome. PLoS ONE, 12(5), E0177894.
4. Rodriguez, E., Barrios, C., & Soler, M. (2017). Should eculizumab be discontinued in patients with atypical hemolytic uremic syndrome? Clinical Kidney Journal, 10(3), 320-322.
5. Palma Lmp, & Langman Cb. (2016). Critical appraisal of eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome. Journal of Blood Medicine, 2016, 39-72.
6. Jokiranta, T. (2017). HUS and atypical HUS. Blood, 129(21), 2847-2856.
7. Marina Noris, Federica Mescia, & Giuseppe Remuzzi. (2012). STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nature Reviews Nephrology, 8(11), 622-33. 8. Nesargikar, P., Spiller, B., & Chavez, R. (2012). The complement system: History, pathways,
cascade and inhibitors. European Journal of Microbiology & Immunology, 2(2), 103-11.
9. Waters, Aoife M., & Licht, Christoph. (2011). AHUS caused by complement dysregulation: New therapies on the horizon. Pediatric Nephrology, 26(1), 41-57.
10. Nester, C., & Thomas, C. (2012). Atypical hemolytic uremic syndrome: What is it, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology. American Society of Hematology. Education
Program,2012, 617-25.
11. Greenbaum, L. (2014). Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Advances in Pediatrics, 61(1), 335-56.
12. Vande Walle, J., Delmas, Y., Ardissimo, G., Wang, J., Kincaid, J., & Haller, H. (2017). Improved renal recovery in patients with atypical hemolytic uremic syndrome following rapid initiation of eculizimab treatment. JOURNAL OF NEPHROLOGY, JOURNAL OF NEPHROLOGY, 2017.
hemolytic uremic syndrome. KIDNEY INTERNATIONAL, KIDNEY INTERNATIONAL, 2016.
14. Pathogenesis and Diagnosis of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infections. (1998). Clinical Microbiology Reviews, 11(3), 450-479.
15. Saha, M., McDaniel, J., & Zheng, X. (2017). Thrombotic thrombocytopenic purpura: Pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. Journal of Thrombosis and
Haemostasis, 15(10), 1889-1900.
16. Tran, Phu Ngoc, & Tran, Minh-Ha. (2018). Cobalamin deficiency presenting with thrombotic microangiopathy (TMA) features: A systematic review. Transfusion and Apheresis
Science, 57(1), 102-106.
17. Wong, Goodship, & Kavanagh. (2013). Complement therapy in atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS). Molecular Immunology, 56(3), 199-212.
18. Yenerel, M. (2014). Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Differential Diagnosis from TTP/HUS and Management. Turkish Journal of Haematology : Official Journal of Turkish
Society of Haematology, 31(3), 216-25.
19. Cofiell, R., Kukreja, A., Bedard, K., Yan, Y., Mickle, A., Ogawa, M., . . . Faas, S. (2015). Eculizumab reduces complement activation, inflammation, endothelial damage, thrombosis, and renal injury markers in aHUS. Blood, 125(21), 3253-62.
20. Christmann, Martin, Hansen, Matthias, Bergmann, Carsten, Schwabe, Dirk, Brand, Jorg, & Schneider, Wilfried. (2014). Eculizumab as first-line therapy for atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatrics, 133(6), E1759-63.
21. Cataland, S.R., Feldkamp, T., Bedrosian, C.L, Kincaid, J., Minetti, E.E. (2014). Eculizumab is an effective treatment for typical hemolytic uremic syndrome in pediatric and adult patients with or without identified genetic complement mutations or complement factor H autoantibodies. Blood, 124(21)
22. Davin, J., Groothoff, J., Gracchi, V., & Bouts, A. (2011). Long-term renal function under plasma exchange in atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology, 26(10), 1915-1916.
23. Hans, R., Sharma, R., Marwaha, N., Suri, D., Kumar, R., Gupta, A., & Singh, S. (2016). Efficacy and safety of therapeutic plasma exchange by using apheresis devices in pediatric atypical hemolytic uremic syndrome patients. Journal of Clinical Apheresis,31(4), 381-387. 24. Loirat, C., Garnier, A., Sellier-Leclerc, A., & Kwon, T. (2010). Plasmatherapy in Atypical
25. Sun, Ze-Jia, Du, Xin, Su, Lu-Lu, Zhang, Xiao-Dong, Wang, Yong, Ren, Liang, & Wang, Wei. (2016). Successful Renal Transplantation in a Patient with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Treated with Eculizumab in China. Chinese Medical Journal, 129(11), 1379-1381. 26. Saland, J., Ruggenenti, P., & Remuzzi, G. (2009). Liver-kidney transplantation to cure atypical
hemolytic uremic syndrome. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 20(5), 940-9.
27. Ito, Naoko, Hataya, Hiroshi, Saida, Ken, Amano, Yoshiro, Hidaka, Yoshihiko, Motoyoshi, Yaeko, . . . Ito, Shuichi. (2016). Efficacy and safety of eculizumab in childhood atypical hemolytic uremic syndrome in Japan. Clinical and Experimental Nephrology, 20(2), 265-272. 28. Baskin, E., Gulleroglu, K., Kantar, A., Bayrakci, U., & Ozkaya, O. (2015). 30(5), 783.
29. Patel, Rashmi, Vanikar, Aruna, Gumber, Manoj, Kanodia, Kamal, Suthar, Kamlesh, Patel, Himanshu, & Trivedi, Hargovind. (2014). Diagnosis and Management of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome In Children: Single Centre Experience. Indian Journal of Hematology and
Blood Transfusion, 30(4), 342-346.
30. Hans, R., Sharma, R., Marwaha, N., Suri, D., Kumar, R., Gupta, A., & Singh, S. (2016). Efficacy and safety of therapeutic plasma exchange by using apheresis devices in pediatric atypical hemolytic uremic syndrome patients. Journal of Clinical Apheresis,31(4), 381-387. 31. Besbas, N., Gulhan, B., Soylemezoglu, O., Ozcakar, Z., Korkmaz, E., Hayran, M., & Ozaltin,
F. (2017). Turkish pediatric atypical hemolytic uremic syndrome registry: Initial analysis of 146 patients. BMC Nephrology, 18(1), BMC Nephrology, Jan 5, 2017, Vol.18(1).
32. Geerdink, L., Westra, M., Wijk, D., Dorresteijn, J., Lilien, A., Davin, E., . . . Kar, M. (2012). Atypical hemolytic uremic syndrome in children: Complement mutations and clinical characteristics. Pediatric Nephrology, 27(8), 1283-1291.
33. Greenbaum, L., Fila, M., Ardissino, G., Al-Akash, S., Evans, J., Henning, P., . . . Licht, C. (2016). Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. KIDNEY INTERNATIONAL, KIDNEY INTERNATIONAL, 2016.
34. Durkan, A., Kim, S., Craig, J., & Elliott, E. (2016). The long-term outcomes of atypical haemolytic uraemic syndrome: A national surveillance study. Archives of Disease in
Childhood, 101(4), 387.
35. Zhang, K., Lu, Y., Harley, K., & Tran, M. (2017). Atypical hemolytic uremic syndrome: A brief review. Hematology Reports, 9(2), 7053.
37. Ariceta, G., Besbas, N., Johnson, S., Karpman, D., Landau, D., Licht, C., . . . Zimmerhackl, L.B. (2009). Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. 687-041x.
38. Carter, S., Hewitt, I., & Kausman, J. (2017). Long-term remission with eculizumab in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nephrology, 22, 7-10.
39. Tsai, H., & Kuo, E. (2014). Eculizumab Therapy Leads to Rapid Resolution of Thrombocytopenia in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Advances in Hematology, 2014(2014), 7.
40. Davin, J., Strain, C., & Goodship, L. (2008). Plasma therapy in atypical haemolytic uremic syndrome: Lessons from a family with a factor H mutation. Pediatric Nephrology, 23(9), 1517-1521.
41. Davin, J., Buter, N., Groothoff, J., Wijk, J., Bouts, A., Strain, L., & Goodship, T. (2009). Prophylactic plasma exchange in CD46- associated atypical haemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology, 24(9), 1757-1760.
42. Carr, R., & Cataland, S. (2013). Relapse of aHUS after discontinuation of therapy with eculizumab in a patient with aHUS and factor H mutation. Annals of Hematology, 92(6), 845-846.
43. Davin, J., Groothoff, J., Gracchi, V., & Bouts, A. (2011). Long-term renal function under plasma exchange in atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology, 26(10), 1915-1916.
44. Wijnsma, K., Duineveld, C., Volokhina, E., Van Den Heuvel, L., Van de Kar, N., & Wetzels, J. (2017). Safety and effectiveness of restrictive eculizumab treatment in atypical haemolytic uremic syndrome. Nephrology, Dialysis, Transplantation : Official Publication of the
European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, Nephrology,
