LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS FAKULTETAS
NEUROMOKSLŲ INSTITUTAS
Miglė Sidaraitė
Opioidinių preparatų efektyvumas ir saugumas neuropatinio
skausmo gydyme
Magistro darbas
Mokslinis vadovas
Dr. Ramūnas Jokubka
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 5
7. SĄVOKOS ... 6
8. ĮVADAS ... 7
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 8
10.1 Opioidinių receptorių išsidėstymas ir funkcija ... 8
10.2 Neuropatinio skausmo mechanizmas ... 8
10.3 Opioidų veikimo mechanizmas ... 9
10.4 Opioidinių preparatų klasifikacija ... 9
10.5 Opioidinių preparatų poveikis ... 9
10.6 Opioidinių preparatų nepageidaujamas poveikis ... 10
10.7 Apibendrinimas ... 11
11. TYRIMO METODIKA ... 12
11.1 Tyrimo tipas ir paieškos protokolas: ... 12
11.2 Formuojamas klausimas pagal PICO modelį: ... 12
11.3 Informacijos šaltiniai ir paieškos metodai:... 12
11.4 Straipsnių atranka ... 12
11.5 Straipsnio įtraukimo/atmetimo kriterijai ... 13
11.6 Duomenų atrinkimas ... 13
11.7 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas ... 14
12. REZULTATAI... 14
12.1 Straipsnių paieškos strategija ... 14
12.2 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas ... 16
12.3 Duomenų kaupimas... 17
12.4 Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų straipsnių apibūdinimas ... 18
12.5 Neuropatinio skausmo gydymo efektyvumas vartojant opioidus ... 19
12.6 Neuropatinio skausmo gydymo saugumas vartojant opioidus ... 20
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 22
14. IŠVADOS ... 24
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 24
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Miglė Sidaraitė
Pavadinimas: Opioidinių preparatų efektyvumas ir saugumas neuropatinio skausmo gydyme.
Tikslas: Atlikti mokslinių publikacijų, kuriose buvo tirtas opioidų poveikis neuropatiniui skausmui (NS), sisteminę literatūros analizę.
Uždaviniai:
1. Atlikti mokslinių publikacijų, kuriose nagrinėtas opioidų poveikis gydant neuropatinį skausmą, sisteminę literatūros analizę ir įvertinti gautus rezultatus.
2. Aprašyti opioidinių preparatų analgezinį poveikį neuropatiniam skausmui.
3. Aprašyti nepageidaujamą poveikį, kuris atsirado vartojant opioidinius preparatus.
Metodika: Medline (PubMed) duomenų bazėje atlikta paieška naudojant šiuos raktinius žodžius:
„neuropathic pain", „neuralgia", „polyneuropathic", „neuropathic", „neuropathies", „neuropathy", „radiculopathy", „opioid", „opioids".Sisteminė literatūros apžvalga atlikta pagal PRISMA metodines rekomendacijas. Paskutinė paieškos data 2020 m. 01 mėn. 13 d.
Rezultatai: Iš viso 10 studijų buvo įtraukta į galutinę sisteminę literatūros analizę. Klinikiniuose tyrimuose dalyvavę pacientai patyrė neuropatinį skausmą, o gydymas opioidiniais preparatais vidutiniškai truko apie 7,5 sav. Ilgiausiai 18 savaičių, trumpiausiai 1 savaitę. Studijose skausmas buvo vertinamas pagal VAS ir NRS skausmo vertinimo skales. Taikant šias skales neuropatinis skausmas sumažėjo visose studijose, 8 iš 10 statistiškai reikšmingai. Vartojant opioidus dažniausiai pasireiškė lengvas ar vidutinio sunkumo nepageidaujamas poveikis, kuris buvo pagrindinė gydymo nutraukimo priežastis.
Išvados: Opioidiniai preparatai gali būti naudingi mažinant neuropatinį skausmą, tačiau dažnai jie gali sukelti lengvą ar vidutinį nepageidaują poveikį, kuris dažniausiai lemia gydymo nutraukimą.
4
2. SUMMARY
Name: Migle Sidaraite
Title: Opioid efficacy and safety in the treatment of neuropathic pain.
Purpose: The purpose of this work is to perform systematic literature review that specifically reported on clinical outcomes relevant to the use of opioids in patiens with neuropathic pain.
Objectives:
1. To perform systematic literature review that specifically reported on clinical outcomes relevant to the use of opioids in patiens with neuropathic pain and to evaluate results.
2. To review different opioids efficiency in relieving neuropathic pain.
3. To review opioids side-effects.
Methods: In this study a literature search was performed in Medline (PubMed) database through October - January, 2019 – 2020. using the following keywords: „neuropathic pain", „neuralgia", „polyneuropathic", „neuropathic", „neuropathies", „neuropathy", „radiculopathy", „opioid", „opioids". Systematic literature review was performed based on PRISMA recomedations.
Results: This systematic literature review identified a total of 10 publications. Patients with neuropathic pain were enrolled in these studies. Mean treatment duration with opioids was 7,5 weeks, the longest time was 18 weeks and the shortest was 1 week. In these studies VAS and NRS were used to evaluate pain and all of these studies showed reduction in neuropathic pain during opioid treatment, in 8 of these studies reduction was statistically significant. Most side effects were considered mild-to-moderate in intensity, but it was the most common reason for discontinuation of the treatment
Conclusions: Opioids have demonstrated a modest efficacy relief of neuropathic pain, but the most common reason for discontinuation in the treatment is due to they low-medium side-effects.
5
3. PADĖKA
Norėčiau nuoširdžiai padėkoti savo magistrinio darbo vadovui doc. Dr. Ramūnui Jokubkai už pagalbą ir palaikymą atliekant šį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Šiame magistriniame darbe autorinių interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Sisteminė literatūros apžvalga atlikta gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą Nr. BEC-MF-321.
6. SANTRUMPOS
NS – neuropatinis skausmas
OR – opioidiniai receptoriai
CNS – centrinė nervų sistema
OPRM1 – Mu opioidinis receptorius
DNMT - DNR metiltransferazė
PKA - paciento kontroliuojama analgezija
6 DN – diabetinė neuralgija
NRS – skaitmeninė reitingų skalė
VAS – visualinė analogų skalė
NPV – nepageidaujamas poveikis
PM - personalizuota medicina
7. SĄVOKOS
DNR metilinimas – citozino bazių metilinimas, lemiantis genų slopinimą.
Epigenetiniai mechanizmai –genų veiklos pokyčiai, kurie vyksta be pasikeitimų pirminėje DNR sekoje.
Farmakodinamika – mokslo sritis, nagrinėjanti vaisto įtaką organizmui.
Farmakogenetika – mokslo sritis, kuri nurodo kokie genetiniai skirtumai, lemia individo reakciją į medikamentą.
Farmakinetika – mokslo sritis, nagrinėjanti vaisto kitimą organizme.
Hiperalgezija - padidėjęs jautrumas paprastai neskausminiams dirgikliams.
Neuropatinis skausmas – skausmas, kurį sukelia somatosensorinės sistemos pažeidimai ar ligos.
Nociceptoriai – skausmo receptoriai.
Nukleksomos – reguliacinis ir pagrindinis struktūrinischromatino elementas.
P medžiaga - tai vienuolikos amino rūgščių neurotransmiteris, kuris randamas centrinėje ir periferinėje nervų sistemose. Ji dalyvauja skausmo perdavime bei reguliuoja imunines ir uždegimines reakcijas. Sensibilizacija – jautrumo padidėjimas.
Skaitmeninė reitingų skalė „Numeric rating scale“ (NRS) – skalė, kai skausmo intensyvumas vertinamas balais nuo 0 iki 10 (0 - „nėra skausmo“, 10 -„nepakeliamas skausmas“).
Vizualinė analogų skalė – skalė, kai skausmo intensyvumas vertinamas balais nuo 0 iki 10 (0 - „nėra skausmo“, 10 -„nepakeliamas skausmas“).
7
8. ĮVADAS
Skausmas – tai nemaloni emocinė ir sensorinė patirtis, susijusi su esama ar galima audinių pažaida [1]. Tai viena iš dažniausių kreipimosi medicininės pagalbos priežasčių. Remiantis 2012 metais Jungtinėse Amerikos valstijose atliktu nacionalinės sveikatos tyrimu, kuriame dalyvavo 8781 respondentai, buvo nustatyta, kad 55,7% iš suaugusiųjų per pastaruosius 3 mėnesius bent kartą pajuto skausmą, 10,3% kenčia nuo lėtinio skausmo ir 11,2% respondentų teigė, patiriantys nuolatinį stiprų skausmą [2]. Yra daugybė skausmo klasifikacijų. Skausmas gali būti skiriamas į ūmų, atsiradusį dėl audinių pažeidimo ar uždegimo ir yra svarbus išlikimui ir gijimo procesui, nes neleidžia elgtis neatsargiai. Tuo tarpu lėtinis skausmas, kuris įvardijamas kaip skausmas užtrukęs ilgiau nei 3 mėnesius, traktuojamas kaip liga [3]. Skausmas gali būti somatinis ar visceralinis. Somatinis skausmas yra gerai lokalizuotas ir kyla dėl odos, raumenų ar kaulų pažeidimo. Visceralinis skausmas atsiranda dėl vidaus organų pažaidos, kuri gali kilti dėl išemijos, uždegimo, sustojusios tėkmės, pavyzdžiui dėl tulžies latakuose esančių akmenų, ar funkcinės patologijos, kaip dirgliosios žarnos sindromas. Skirtingai nuo somatinio skausmo, visceralinis skausmas prastai lokalizuotas, difuzinis [4]. Taip pat išskiriamas ir neuropatinis skausmas (NS), kurį sukelia somatosensorinės sistemos pažeidimai ar ligos [5]. Dažniausiai šis skausmas apibūdinamas kaip deginančio, šaudančio pobūdžio, taip pat gali būti hiperalgezija. Bendroje populiacijoje NS dažnis svyruoja nuo 7 iki 10 procentų. Dažniausios neuropatijos priežastys yra herpetinė neuralgija (HN), trišakio nervo neuralgija, radikulopatija, diabetinė neuropatija (DN), ŽIV infekcija, amputacija, periferinio nervo pažeidimas. NS linkęs tęstis ir tapti lėtiniu bei mažiau reaguojančiu į vaistus [6]. Pacientams, kurie kenčia NS, dažnai pasireiškia miego sutrikimai, nerimas, depresija. Jų gyvenimo kokybė labiau pablogėja nei tų, kurie patiria lėtinį somatinį ar visceralinį skausmą [7]. NS gydyme dažnai pasirenkami kitų grupių vaistai nei gydant somatinį ar visceralinį skausmą. Šio skausmo gydymui rekomenduojama skirti antidepresantų, vaistų nuo epilepsijos, taip pat gali būti vartojami opioidai [8–10]. Tačiau NS gydymo efektyvumas, kaip ir kitų lėtinių skausmų išlieka nedidelis [11]. Be to, nuo 2000 m. pradžios, esant palyginti kukliems įrodymams, žymiai padidėjo opioidų skyrimas nevėžiniam skausmui, kas kai kuriose šalyse paskatino piktnaudžiavimą opioidais, netinkamą jų vartojimą. Kartu kyla įtarimas kad, vartojimo eigoje dėl opioidų sukeliamo nepageidaujamo poveikio bei padidėjusios tolerancijos, opioidų vartojimas gydant NS yra mažesnis nei buvo spėjama anksčiau [12]. Šiame darbe siekiama apžvelgti mokslinę literatūrą, nagrinėjančią opioidų panaudojimą neuropatinio skausmo gydyme, susisteminti informaciją bei pateikti galimas gydymo rekomendacijas.
8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Atlikti mokslinių publikacijų, kuriose buvo tirtas opioidų poveikis neuropatiniui skausmui (NS), sisteminę literatūros analizę.
Uždaviniai:
1. Atlikti mokslinių publikacijų, kuriose nagrinėtas opioidų poveikis gydant neuropatinį skausmą, sisteminę literatūros analizę ir įvertinti gautus rezultatus.
2. Aprašyti opioidinių preparatų analgezinį poveikį neuropatiniam skausmui.
3. Aprašyti nepageidaujamą poveikį, kuris atsirado vartojant opioidinius preparatus.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Opioidinių receptorių išsidėstymas ir funkcija
Opioidų receptorių (OR) egzistavimas smegenyse buvo nustatytas 1973 metais, vėliau šie receptoriai buvo suskirstyti kaip mu (Oprm1), delta (Oprd1) ir kappa (Oprk1). Tai membraniniai receptoriai, kurie priklauso didelei su G baltymu susietų receptorių superšeimai [13]. Opioidiniai peptidai ir receptoriai yra plačiai paplitę per periferinę ir centrinę nervų sistemas (CNS). Opioidinė sistema vaidina svarbią rolę nocicepcijoje ir analgezijoje, ši sistema reguliuoja atmintį ir mokymąsi, pažintines funkcijas, įskaitant atsaką į stresą, taip pat kvėpavimo, žarnyno veiklą bei reguliuoja endokrininę ir imuninę funkcijas. Taip pat OR sistema dalyvauja moduliuojant nuotaiką, kaip beje ir priklausomą elgesį, nes dalyvauja smegenų atlygio sistemoje, sukeldama teigiamą paskatinimo fenomeną [8,14]. OR išreikšti žievėje, limbinėje sistemoje ir smegenų kamiene. Daugumoje smegenų struktūrų opioidiniai receptoriai paplitę vienodai, tačiau keliose smegenų vietose vieno iš receptorių raiška didesnė nei kitų, pavyzdžiui, mu-OR išreikštas daugiausiai migdoliniame kūne, tarpinių smegenų gumbure, vidurinėse smegenyse ir kai kuriuose smegenų pamato branduoliuose [14,15].
10.2 Neuropatinio skausmo mechanizmas
Išskiriami periferinis ir centrinis neuropatinio skausmo mechanizmai. Remiantis nervų pažeidimo patofiziologijos tyrimais žinoma, kad nervų sužalojimas sukelia savaimines, nenormalias iškrovas ir nenormalų padidėjusį jautrumą [16]. Šie procesai atsiranda, nes pirminiuose aferentiniuose neuronuose sukeliami neurotrasmiterių, neuromoduliatorių, augimo faktorių, receptorių ir neuroaktyvių molekulių raiškos pokyčiai. Šis periferinis įjautrinimas sustiprina nocicepciją, dėl ko padidėja jautrumas skausmui, įskaitant spontaninį ar paroksizminį skausmą bei karščio sukeltą hiperalgeziją [17]. Aferentinių C -
9 skaidulų periferinė sensibilizacija, gali padidinti nugaros smegenyse ir smegenų kamiene esančių neuronų jautrumą ir sinapsnių aktyvumą, taip sukeliant centrinę sensibilizaciją [18]. Ši būklė gali pasireikšti alodinija ir hiperalgezija [19].
10.3 Opioidų veikimo mechanizmas
Opioidų vartojimas nenuginčijamas esant naviko sukeltam, pooperaciniam ar ūmiam skausmui, tačiau ilgalaikis opioidinių preparatų vartojimas esant lėtiniam skausmui tampa vis labiau diskutuotinu klausimu [20]. Opioidiniai preparatai veikia tiek į presinapsinį, tiek postsinapsinį tarpą, aktyvindami kapa, delta, mu, sigma, epsilon OR, kurie išsidėstę periferinėje ir centrinėje nervų sistemose. Kai opioidai veikia į presinapsinį tarpą, jie sukelia glutamato ir P medžiagos išsiskyrimo slopinimą. Pastaroji dalyvauja skausmo perdavime bei reguliuoja imunines ir uždegimines reakcijas [21]. Kai opioidai veikia į postsinapsinį tarpą, jie sukelia ląstelės hiperpoliarizaciją, atidarydami membraninius kalio kanalus ir taip slopindami neuronus. Tačiau paskyrus opioidus tinkamu metu galime pacientą apsaugoti nuo „wind-up“ fenomeno bei nociceptorių sensibilizacijos [22].
10.4 Opioidinių preparatų klasifikacija
Opioidiniai vaistai turi keletą klasifikacijų. Pirmiausiai pagal gamybos procesą skiriami į natūralius, pusiau sintetinius ir sintetinius opioidus. Pagal farmakologinį poveikį skiriami į opioidinius analgetikus, kosulį slopinančius ir viduriavimą mažinančius [23]. Opioidai taip pat klasifikuojami pagal receptorių specifiškumą į agonistus, dalinius agonistus ir antagonistus (žiūrėti į 1 lentelę)[24] .
10.5 Opioidinių preparatų poveikis
Veikiant Mu-OR sukeliama supraspinalinė ir spinalinė analgezija, sedacija, kvėpavimo centro slopinimas, euforija ar disforija, sulėtėja gastrointestinalinis tranzitas, moduliuojamas hormonų ir neurotransmiterių išsiskyrimas. Staigiai nutraukus ilgalaikį opioidų vartojimą, atsiranda abstinencijos sindromas, kuris pasireiškia tachikardija, hipertenzija ir padidėjusiu budrumu, šie simptomai atsiranda, nes CNS būna ,,įpratus“ gauti opioidinį preparatą ir prieš opioido dozę automatiškai aktyvina gyvybines žmogaus funkcijas [25]. Veikiant delta OR sukeliama supraspinalinė ir spinalinė analgezija, moduliuojamas hormonų ir neurotransmiterių išsiskyrimas. Veikiant kapa OR atsiranda supraspinalinė ir spinalinė analgezija, psichomimetiniai poveikiai, sulėtėja gastrointestinalinis tranzitas. Dauguma šiuo metu vartojamų opioidinių analgetikų pirmiausia veikia į mu-OR (žiūrėti į 2 lentelę) [26]. Pavyzdžiui, morfinas sukelia analgeziją, euforiją, kvėpavimo centro slopinimą ir fizinę priklausomybę ir šie poveikiai atsiranda veikiant į mu-OR. Tačiau opioidų analgeziniai efektai yra sudėtingi ir taip pat susiję su delta ir kapa receptorių sąveikomis. Tačiau išlieka neaišku, kiek delta ir kapa receptorių veikimas susijęs su analgeziniu poveikiu [27].
10 Opioidai vis dar išlieka auksiniu standartu mažinant labai stiprų skausmą. Europoje plačiausiai vartojami medikamentai yra morfinas, oksikodonas, metadonas, fentanilis, hidromorfonas bei buprenorfinas [28]. Taip pat vartojami ir konkurenciniai opioidų antagonistai, kurie pasireiškia didesniu antagonizmu mu-OP ir mažesniu antagonizmu kapa ir delta receptoriams. Ūmiems opioidų perdozavimams vartojamas naloksonas, siekiant greitai nutraukti kvėpavimo slopinimą ir kitą opioidų sukeliamą toksinį poveikį. Nuo opioidų, heroino ar alkoholio priklausomų asmenų gydymo programose naudojamas naltreksonas [29].
10.6 Opioidinių preparatų nepageidaujamas poveikis
Tačiau skiriant opioidus, svarbu žinoti jų nepageidaujamus poveikius, dažniausiai atsirandančius tada, kai yra pasiekiamas norimas skausmo malšinimo lygis. Žinoma, kad opioidai veikia daugelį organizmo sistemų sukeldami sedaciją, kvėpavimo centro slopinimą iki kvėpavimo sustojimo, taip pat lėtėja virškinimo sistemos veikla, todėl gali išsivystyti paralyžinis žarnų nepraeinamumas, gali sulėtėti žarnų, kasos skrandžio sulčių išsiskyrimas. Pacientai dažnai skundžiasi pykinimu, vėmimu. Dėl to, kad opioidiniai preparatai gali atpalaiduoti histaminą, gali kilti niežulys. Visi šie nepageidaujami poveikiai blogina paciento savijautą ir sunkina gydymo eigą [30–32]. Taip pat vartojant opioidus, mažėja jų veiksmingumas ir per 2-3 savaites gali išsivystyti tolerancija, todėl reikia vis didesnių dozių, jog būtų galima pasiekti norimą poveikį. Didžiausia tolerancijos atsiradimo rizika yra analgeziniam poveikiui, euforijai, sedacijai, kvėpavimo slopinimui, pykinimui, vėmimui, kosulio slopininimui. Mažiausia tolerancijos atsiradimo rizika yra miozei, vidurių užkietėjimui ir traukuliams. Svarbu intraveninius opioidus skirti paciento kontroliuojamos analgezijos (PKA) metodu, taip siekiant pagerinti opioidinių preparatų dozavimą, išvengti nepageidaujamų poveikių ir greičiau pasiekti analgetinį poveikį. Naudojant PKA prietaisą pacientas gauna bazinę opioidinio preparato dozę, o esant skausmo proveržiui pacientas gali spausti papildomos analgetiko dozes mygtuką ir taip gauti gydytojo nustatytą opioido dozę [20].
.
Philippe Furger TMS. Medicininės ūminės būklės. Diagnostika, algoritmai, gydymas, vaistai. Antroji dalis. Vol. 264. Sikom; 2012; 389 p
1 lentelė. Opioidų klasifikacija pagal receptorių specifiškumą
Agonistai Agonistai - antagonistai Antagonistai
Stiprūs agonistai Vidutiniai/silpni agonistai Buprenorfinas Naloksonas
Afentanilis Tramadolis Nalbufinas
Fentanilis Kodeinas Pentazocinas
Hidromorfonas Propoksifenas Hidrokodonas Metadonas Morfinas Oksikodonas Petidinas Sufentanilis
11 10.7 Apibendrinimas
NS – tai skausmas, kurį sukelia somatosensorinės sistemos pažeidimai ar ligos, jis likęs virsti lėtiniu ir mažai atsakančiu į gydymą. Pacientai, kurie ilgai kenčia NS taip pat patiria miego sutrikimus, nerimą, depresiją. Šio skausmo tipo gydymui be antidepresantų, vaistų nuo epilepsijos gali būti
vartojami ir opioidiniai preparatai. Šių preparatų skyrimas gali lemti jų netinkamą vartojimą ir
piktnaudžiavimą jais. Todėl kyla įtarimas kad, vartojimo eigoje dėl opioidų sukeliamo nepageidaujamo poveikio bei padidėjusios tolerancijos, opioidų vartojimas gydant neuropatinį skausmą (NS) yra
mažesnis nei buvo spėjama anksčiau. Todėl šiame darbe siekiama apžvelgti mokslinę literatūrą, nagrinėjančią opioidų panaudojimą neuropatinio skausmo gydyme, susisteminti informaciją bei pateikti galimas gydymo rekomendacijas.
2 lentelė. Dažniausiai
vartojami opioidiniai analgetikai
Opioidiniai receptoriai
Cheminis vaisto
pavadinimas Mu Delta Kappa
Morfinas +++ + Hidromorfonas +++ Oksimorfinas +++ Metadonas +++ Meperidinas +++ Fentanilis +++ Sufentanilis +++ + + Alfentanilis +++ Remifentanilis +++ Levorfanolis +++ Kodeinas +/- Hidrokodonas +/- Oksikodonas ++ Pentazocinas +/- + Nalbufinas - ++ Buprenorfinas +/- - - Butorfanolis +/- +++
Schumacher MA, Basbaum AI, Naidu RK. Opioid Agonists & Antagonists. In: Katzung
BG. eds. Basic & Clinical Pharmacology, 14e New York, NY: McGraw-Hill;
. http://accessmedicine.mhmedical.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/content.aspx?bookid=2249 §ionid=175220393. Accessed April 17, 2020.
Legenda:
+++, ++, + stiprus agonistas; +/- dalinis ar silpnas agonistas; - agonista
12
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo tipas ir paieškos protokolas:
Šio tyrimo tipas yra sisteminė literatūros apžvalga, kuri buvo atlikta remiantis PRISMA sisteminių apžvalgų ir meta-analizių ruošimo metodininėmis rekomendacijomis [33].
11.2 Formuojamas klausimas pagal PICO modelį:
PICO modelis: P (population) - populiacija, I (intervention) - intervencija, C (comparison) - palyginimas, O (outcome) – išvada. Tai apibendrina Lentelė Nr. 3. PICO. Remiantis šiuo modeliu suformuotas pagrindinis sisteminės literatūros apžvalgos klausimas: koks yra opioidų efektyvumas ir saugumas gydant neuropatinį skausmą?
Lentelė Nr. 3. PICO
Komponentas Apibūdinimas
Populiacija Suaugę (+19 m.) pacientai, kenčiantys neuropatinį skausmą
Intervencija Gydymas opioidiniais preparatais
Palyginimas Opioidų poveikis lygintas su placebo ar kita vaistų grupe
Išvada Vertintas skausmo stiprumo pokytis ir nepageidaujamas gydymo poveikis
11.3 Informacijos šaltiniai ir paieškos metodai:
Paieškos metu buvo pasirinkta elektroninė Medline (PubMED) duomenų bazė ir atlikta išplėstinė straipsnių paieška naudojant šiuos raktažodžius: „neuropathic pain", „neuralgia", „opioid". Šie raktažodžiai buvo patvirtinti MeSH (Medical Subject Headings) žodynu ir surasti šių raktinių žodžių sinonimai. Pilna paieška atrodė taip: (((((((("neuropathic pain") OR "neuralgia") OR "polyneuropathic") OR "neuropathic") OR "neuropathies") OR "neuropathy") OR "radiculopathy") AND "opioid") OR "opioids" . Straipsniai turėjo būti ne senesni nei 10 metų, todėl buvo imtas 2010 01 01 – 2020 01 01 laikotarpis. Straipsniai buvo ieškoti tik anglų kalba. Paskutinė paieškos data 2020 m. 01 mėn. 13 d.
11.4 Straipsnių atranka
Buvo vykdoma trimis etapais: pirmiausiai straipsniai atrinkti pagal pavadinimą, antrame etape buvo perskaitytos straipsnių santraukos, jei mokslinės publikacijos santrauka atitiko įtraukimo kriterijus,
13 ji pateko į sisteminės literatūros apžvalgos trečiąjį etapą, kuriame buvo perskaitytas visas straipsnis, atlikta jo analizė ir atmestos atrankos kriterijų neatitinkančios publikacijos.
11.5 Straipsnio įtraukimo/atmetimo kriterijai Įtraukimo kriterijai:
• Mokslinėje publikacijoje tyrimai atlikti su žmonėmis. • Mokslinėje publikacijoje tyrimai atlikti su pilnamečiais.
• Mokslinėje publikacijoje tiriamieji gydyti opioidiniais preparatais. • Studijoje buvo įvertintas neuropatinis skausmas ir jo stiprumo pokytis. • Rezultatai mokslinėje publikacijoje pateikiami atlikus statistinę analizę.
• Mokslinės publikacijos išleidimo data tarp 2010 m. 01 mėn. 01d. iki 2020 m. 01 mėn. 01 d. • Mokslinė publikacija parašyta anglų kalba
Atmetimo kriterijai:
• Mokslinėje publikacijoje neišskirtas neuropatinis skausmas iš kitų skausmų tipų. • Opioidinis preparatas buvo kartu skiriamas su kitos grupės preparatu.
• Mokslinėje publikacijoje nenurodytas opioidinio preparato pavadinimas ar skiriamos dozės. • Mokslinėje publikacijoje neįvertintas skausmo pokytis.
• Šie mokslinių publikacijų tipai: sisteminės literatūros apžvalgos, apžvalgos, atvejo analizė, atvejo analizių serijos, laboratoriniai tyrimai.
• Studijos, kurios nebuvo prieinamos iš LSMU kompiuterių tinklo. 11.6 Duomenų atrinkimas
Duomenys, kurie buvo ieškoti mokslinėse publikacijose:
• Publikacijos metai • Tyrimo tipas • Autorius
• Tiriamųjų skaičius
• Neuropatinio skausmo priežastis
• Naudotos opioidinių preparatų dozės ir skyrimo intervalai • Skaitinė skausmo reikšmė ir jos pokytis
• Nepageidaujamas opioidų poveikis • Gydymo nutraukimas
14 11.7 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Sisteminių klaidų rizikos vertinimas buvo atliktas pagal Cohrane sisteminių apžvalgų ir intervencijų vadovą [34]. Vertinant buvo pritaikyti šie kriterijai:
• Atsitiktinio eiliškumo generavimas • Pasiskirstymo slėpimas
• Paciento ir darbuotojų informavimas • Baigčių įvertinimas
• Baigčių aprašymas
• Nepilnas baigčių aprašymas • Kiti rizikos veiksniai
Pagal šiuos kriterijus mosklinės publikacijos buvo priskirtos prie mažos, vidutinės ir didelės sisteminių klaidų rizikos grupės.
12. REZULTATAI
12.1 Straipsnių paieškos strategija
Naudojantis Medline (PubMED) duomenų baze įvedus šiuos raktažodžius: „neuropathic pain", „neuralgia", „polyneuropathic", „neuropathic", „neuropathies", „neuropathy", „radiculopathy", „opioid", „opioids" buvo rasti 33819 straipsniai. Toliau buvo naudojami sekantys filtrai: straipsniai ne senesni nei 10 metų, studijos atliktos su žmonėmis, straipsniai parašyti anglų kalba, studijose dalyvavo pilnamečiai, buvo atliktas klinikinis tyrimas. Po pritaikytų filtrų buvo atrinktos 2086 mokslinės publikacijos, iš kurių 2026 straipsniai neatitiko sisteminės literatūros apžvalgos temos. Vėliau buvo išanalizuotos likusių straipsnių santraukos ir dar atmesti 39 straipsniai, kurių santraukos neatitiko šios sisteminės literatūros apžvalgos temos. Tolimesnei atrankai buvo pateikti 21 straipsniai, kurie buvo perskaityti. Įvertinus straipsnio turinį buvo pašalintos 2 publikacijos, nes jose nebuvo įvardinti opioidiniai preparatai ar jų dozės, kitos 2 publikacijos buvo pašalintos, nes nepatikslino skausmo tipo, 3 publikacijos buvo pašalintos, nes kartu su opioidiniu preparatu buvo skirtas ir kitos grupės preparatas, 1 atmesta publikacija, kurioje opioidiniai preparatai lyginami tarpusavyje ir dar 1 publikacija, kurioje
15 nebuvo įvertintas skausmo pokytis. Taigi, galiausiai 10 straipsnių atitiko įtraukimo kriterijus ir jie buvo įtraukti į sisteminę literatūros apžvalgą. Visą šią straipsnių paieškos strategiją iliustruoja PRISMA Flow diagrama.
4 lentelė. PRISMA Flow diagrama
Iden ti fi ka ci ja A tran ka
Atlikta paieška PubMed duomenų bazėje, naudojant šiuos raktinius žodžius:
„neuropathic pain", „neuralgia", „polyneuropathic", „neuropathic",
„neuropathies", „neuropathy", „radiculopathy", „opioid", „opioids" (n = 33819)
Aktyvuoti filtrai:
• Straipsniai ne senesni nei 10 metų (n = 19213) • Studijos atliktos su žmonėmis (n = 12180) • Straipsniai parašyti anglų kalba (n = 11552) • Studijose dalyvavo pilnamečiai ( n = 5988)
• Studijų tipas: klinikinė studija, klinikinis tyrimas, lyginamosios studijos, multicentrinės studijos, stebėjimo studijos, kontroliuojami klinikiniai tyrimai ( n = 2086)
Pateikti straipsniai (n = 2086)
Pašalinti straipsniai:
Netinkamas pavadinimas (n = 2026) Netinkama santrauka (n = 39)
Straipsniai, kurie tinkami tolimesnei analizei (n = 21) T ink am u m as Įt rau ki m as
Straipsniai atmesti, remiantis atmetimo kriterijais:
Studijoje nepatikslinti opioidiniai preparatai ir jų dozės (n = 2)
Studijoje nepatikslintas skausmo tipas ( n =2 )
Neįvertintas skausmo pokytis ( n = 1) Opioidinis preparatas buvo skirtas kartu su kitos grupės preparatu ( n = 3)
Nepasiekiami straipsniai ( n = 2)
Opioidiniai preparatai lyginami tarpusavyje ( n = 1)
Straipsniai, kurie atitiko įtraukimo kriterijus (n = 10)
Straipsniai įtraukti į sisteminę literatūros apžvalgą (n = 10 )
16 12.2 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Visos studijos įtrauktos į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įvertintos pagal sisteminių klaidų rizikos kriterijus. Vertinimas pateiktas 5 lentelėje. Iš atrinktų straipsnių, 6 studijos buvo įvertintos kaip mažos rizikos (35, 36, 38, 39, 40, 42). 4 mokslinės studijos vertinamos kaip vidutinės rizikos (37, 41, 43, 44).
5 lentelė. Sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Aut o -rius , met a i At sit iktinio eiliš k um o g ener a v ima s At ra nk os š ališ ku ma s P a cient o ir da rbuo to jų info rma v ima s B aig čių įv er tini ma s B aig čių a pra šy ma s Nepilna s ba ig čių apra šy ma s K it i r iz iko s v eiks nia i Efklidis Raptis ir kiti 2013 [35] 1 1 2 1 1 1 1
Ian Gilron ir kiti
2015 [36] 1 1 1 1 1 1 1 Kai Hermanns ir kiti 2012 [37] 2 2 2 1 1 1 1 Manoel J. Teixeira ir kiti 2013 [38] 1 1 1 1 1 1 1 Ashok K. Saxena ir kiti 2012 [39] 1 1 1 1 1 1 1
Flavia Karine Rigo
ir kiti 2017 [40] 1 1 1 1 1 1 1
Erica Suzan ir kiti
2013 [41] 2 2 2 1 1 1 1
Ralf Baron ir kiti
2015 [42] 1 1 2 1 1 1 1 Luz Canovas Martinez ir kiti 2015 [43] 2 2 2 1 1 1 1 Julian Prosenz ir kiti 2017 [44] 2 2 2 1 1 1 1
17 12.3 Duomenų kaupimas
Įtraukimo kriterijus atitikusios ir į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos mokslinės publikacijos pavaizduotos 6 lentelėje. Lentelėje pateikiami šie duomenys:
• autorius ir išleidimo metai • studijos dizainas
• neuropatinio skausmo etiologija • paskirtas opioidinis preparatas • gydymo trukmė savaitėmis • tiriamųjų skaičius
6 lentelė. Atrinktos ir į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos mokslinės publikacijos Autorius ir
išleidimo metai
Studijos dizainas Neuropatinio skausmo etiologija Paskirtas opioidinis preparatas Gydymo trukmė Tiriamųjų skaičius Efklidis Raptis ir kiti 2013 [35] Prospektyvinis, lyginamasis, randomizuotas, atviras tyrimas NS, sąlygotas naviko ar atsiradęs po naviko gydymo.
Transderminis fentanilio pleistras
4 sav. 120 pacientų iš
kurių 60 vartojo fentanilį Ian Gilron ir kiti 2015 [36] Kryžminis, randomizuotas, dvigubai aklas tyrimas NS, sukeltas DN, idiopatinės polineuropatijos, HN, traumos, ar po chemoterapijos.
Morfinas per os 18 sav. 47 pacientai tam
tikru tyrimo etapu vartojo morfiną Kai Hermanns ir kiti 2012 [37] Prospektyvinis, stebėjimo, multicentrinis tyrimas NS, sąlygotas HN, neoplasmų, DN, kaulų ir
raumenų sistemos bei
jungiamojo audinio ligų.
Oksikodonas prailginto veikimo/ naloksonas prailginto veikimo per os 4 sav 1488, kontrolinės grupės nebuvo Manoel J. Teixeira ir kiti 2013 [38] Kryžminis, dvigubai aklas, kontroliuojamas placebu tyrimas
NS, sukeltas HN. Metadonas per os 9 sav. 10 pacientų. 5
tiriamoji grupė ir 5 kontrolė. Ashok K. Saxena ir kiti 2012 [39] Prospektyvinis, aklas, lyginama populiacija į vaistą „atsakanti“ ir “neatsakanti“, randomizuotas tyrimas
NS, sukeltas HN. Tramadolis per os 4 sav. 100 pacientų
vartojo
tramadolį ir
pagal tai buvo
suskirstyti į „atsakančius“ ir „neatsakančius“ į gydymą Flavia Karine Rigo ir kiti 2017 [40] Randomizuotas, dvigubai aklas, aktyviai kontroliuojamas klinikinis tyrimas NS sąlygojo juosmeninė radikulopatija,periferinė neuropatija: HN ir DN ir regioninis skausmo sindromas
Metadonas per os 13 sav. 42 pacientai,
iš jų 14 vartojo metadoną Erica Suzan ir kiti 2013 [41] Prospektyvinis tyrimas NS, sąlygotas radikulopatijos Hidromorfonas per os
4 sav. 37 pacientų visi
vartojo hidromorfoną.
18 Ralf Baron ir kiti 2015 [42] Randomizuota, kontroliuojama, atvira, 3b/ 4 fazės studija
Stiprus lėtinis juosmeninės dalies nugaros skausmas su neuropatiniu komponentu
Oksikodonas/ naloksonas prailgintos vaistų formos
14 sav. 258 pacientai, iš
jų 128 vartojo oksikodono/ nalokosno prailgintą formą Luz Canovas Martinez ir kiti 2015 [43] Daugiacentrinis, perspektyvinis, atviras tyrimas NS, sąlygotas juosmeninės dalies nugaros skausmo,
nugaros skausmo,
osteoartrito, trauminės
pažaidos, kaklo skausmo, trišakio nervo neuralgijos, HN Poliežuvinės fentanilio tabletės 4 sav. 106, kontrolės nebuvo Julian Prosenz ir kiti 2017 [44] Atvira, vienos grupės, tiriamoji studija NS, sąlygotas HN Remifentanilio infuzija 1 sav. 22, kontrolės nebuvo
12.4 Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų straipsnių apibūdinimas
Iš viso į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtraukta 10 straipsnių. 50% įtrauktų straipsnių buvo ne senesni nei 5 metai (36, 40, 42, 43, 44,), likę (35, 37, 38, 39, 41) ne senesni nei 10 metų. Vidutiniškai NS gydymas mokslinėse publikacijose truko 7,5 sav., ilgiausias buvo 18 sav. (36), o trumpiausias 1 sav. (44). Bendrai suskaičiavus studijų populiaciją iš viso gauta 2 230 asmenų. Iš jų 2007 tiriamoji grupė ir 223 kontrolė. Palyginus kontrolinę grupę su tiriamąja, pastaroji maža, nes viena iš atrinktų studijų buvo kryžminis klinikinis tyrimas, todėl kiekvienas tiriamasis vartojo opioidinį preparatą (36), kita studija vykdė stebėjimo tyrimą su 1448 tiriamaisiais be kontrolinės grupės (37), dar viena studija pacientams skyrė tik opioidinius preparatus ir lygino atsaką į gydymą (39), galiausiai dvejose studijoje nebuvo kontrolinės grupės (43, 44).
Visi pacientai patyrė periferinio tipo NS, tačiau jis buvo skirtingos etiologijos. Trijose studijose jis buvo sukeltas HN (38, 39,44), dviejose studijose skausmą sukėlė radikulopatija (41, 42), vienoje studijoje NS buvo sąlygotas naviko ar jo gydymo sukeltas (35) ir dar keturiose studijose NS sąlygojo keli etiologiniai faktoriai (36, 37, 40, 43).
Dviejose studijose buvo vartotos metadono tabletės (38, 40), dviejose oksikodono/naloksono prailginto veikimo tabletės (37, 42), dar dviejose mokslinėse publikacijose naudotas fentanilis tik vienoje iš publikacijų naudotas transderminis fentanilio pleistras (35), kitoje poliežuvinė fentanilio tabletė (43). Likusios keturios studijos vartojo morfino, tramadolio, hidromorfono tabletes (36, 39, 41) ir paskutinioji studija naudojo ramifentanilio infuziją (44).
19 12.5 Neuropatinio skausmo gydymo efektyvumas vartojant opioidus
Iš 10-ties studijų, kurios buvo įtrauktos į sisteminę literatūros apžvalgą, 50 % skausmą vertina pagal VAS (35, 38, 40, 41, 43), likusios 50 % pagal NRS (36, 37, 39, 42, 44) skausmo vertinimo skales. Taikant šias skales NS sumažėjo visose studijose, 8 iš 10 (36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44) statistiškai reikšmingai (P < 0,05). Didžiausias skausmo pokytis buvo Flavia Karine Rigo (40) atliktoje studijoje,
kai pradinis skausmas buvo 7.8 ± 1.3 ir skausmas po gydymo 1.3 ± 1.0 (P < 0.001). Šiame klinikiniame
tyrime buvo vartotos metadono tabletės po 3 mg 3 kartus per parą. Mažiausias skausmo pokytis buvo Ian Gilron ir Julian Prosenz studijose (36, 44). Ian Gilron (36) pradinis vidutinis NS buvo 5,3 ± 0,2 ir skausmas po gydymo 3.4 ± 0.4 (P = 0.002). Šiame tyrime buvo vartojamos morfino tabletės po 10 mg 2 kartus per parą, maksimaliai iki 100 mg per parą. Julian Prosenz (44) studijoje vidutinis skausmas prieš gydymą buvo 5,9 (±1,6) ir po gydymo 4,1 (±2,5) (P < 0.001). Šis tyrimas truko savaitę ir buvo taikyta vienkartinė 18 ng*ml-1 / 1 val remifentanilio infuzija, tai galėjo nulemti nedidelį skausmo pokytį.
Aprašyti rezultatai pateikti 7 lentelėje.
7 lentelė. NS gydymo efektyvumas gydant opioidiniais preparatais.
Autorius ir metai Gy d. tru k-mė Vartotas
opioidas Opioido dozė Sk. skalė
Vidutinis skausmas prieš gydymą Vidutinis skausmas gydymo pabaigoje Efklidis Raptis ir kiti 2013 [35] 4 sav Transderminis fentanilio pleistras
Pirminė dozė buvo 25
µg/val., maksimali 150 µg/val. VAS 7.3 ± 1.3 5.6 ± 2.0 Ian Gilron ir kiti 2015 [36] 18 sav Morfino
tabletės 10 mg 2 k/p, maksimali dozė 100 mg
NRS 5,3 ± 0,2. 3.4 ± 0.4 (P = 0.002) Kai Hermanns ir kiti 2012 [37] 4 sav Oksikodono/ naloksono prailginto veikimo tabletės 10 mg/5mg 2 k/p.
Maksimali dienos dozė 40 mg/20 mg NRS 5.7 ± 1.8 3 (P < 0.001) Manoel J. Teixeira ir kiti 2013 [38] 9 sav Metadono tabletės
5 mg 2 k/p. VAS Vertinant skausmą
pagal VAS skalę
po taikytų intervencijų metadono grupėje skausmas sumažėjo 50% . Placebo grupėje skausmo pokyčių nebuvo (p = 0.031) Ashok K. Saxena ir 4 sav Tramadolio tabletės Nuo 50 mg/p iki 200 mg/p pagal vaisto toleravimą ir terapinį poveikį
20 kiti 2012 [39] Flavia Karine Rigo 2017 [40] 13 sav. Metadono tabletės 3 mg 3 k/p VAS 7.8 ± 1.3 . 1.3 ± 1.0 P < 0.001 Erica Suzan 2013 [41] 4 sav Hidromorfono tabletės
Nuo 4 iki 24 mg/d. VAS 6,4 ± 1,52 3,86 ± 2,6 P <
0.001 Ralf Baron 2015 [42] 14 sav Oksikodono/n aloksono prailginto veikimo tabletės Pradinė dozė: 10mg/5mg 2 k/p. Didžiausia dozė: 40 mg/20 mg 2 k./p + 10mg 2 k/p prailgintos formos oksikodono NRS 7,6 ± 0,96 4,8 ± 2,48 P < 0.001 Luz Canovas Martinez ir kiti 2015 [43] 4 sav Poliežuvinės fentanilio tabletės
Pradinės dozė buvo 100 µg iki maksimalios 600 µg. VAS 7.29 3,89 P < 0,0001. Julian Prosenz ir kiti 2017 [44] 1 sav Remifentanilio infuzija Vienkartinė 18 ng*ml-1 / 1
val remifentanilio infuzija standartinės anestezijos metu
NRS 5,9 (±1,6) 4,1 (± 2,5), (p <
0.001)
12.6 Neuropatinio skausmo gydymo saugumas vartojant opioidus.
Iš 10-ties studijų, įtrauktų į sisteminę literatūros apžvalgą, 9-iose buvo aprašytos opioidų nepageidaujamas poveikis (NPV) (35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43). Vartojant opioidus, nepriklausomai nuo dozės ar skirto opioidinio preparato tipo, dažniausiai pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: galvos svaigimas, pykinimas, vidurių užkietėjimas, mieguistumas. Sunkus nepageidaujamas poveikis užfiksuotas 2-iose studijose (37, 43). Pirmojoje studijoje (37) 4,28% pacientų buvo užfiksuotas sunkus nepageidaujamas poveikis, kuris pasireiškė vėmimu, pykinimu, galvos svaigimu, nerimu ir sumišimu. Antrojoje (43) 4.84 % pacientų patyrė sunkų nepageidaujamą poveikį, kuris nebuvo patikslintas. Iš 9-ių studijų, 1-oje (41) buvo nustatyta opioidų sukelta hiperalgezija (P < 0.05).
Iš 10-ies atrinktų studijų, iose aprašytas gydymo tęstinumas (35, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 44). Iš 9-ių aprašytų studijų, 7-iose dalis pacientų nutraukė gydymą (35, 36, 37, 40, 41, 42, 44). Iš š9-ių 7-9-ių studijų 4-iose gydymas nutrauktas dėl nepageidaujamo poveikio pasireiškimo ( 35, 36, 40, 42), 2-iose dėl nepageidaujamo poveikio pasireiškimo ir gydymo neefektyvumo (37, 41) ir 1-oje gydymas nutrauktas, nes pacientas neatvyko tolimesniam sekimui (44) bei 2-iose studijose (38, 43) visi pacientai gydymą tęsė iki tyrimo pabaigos. Aprašyti rezultatai pateikti 8 lentelėje.
21 8 lentelė. Nurodomas opioidinių preparatų nepageidaujamas poveikis ir gydymo nutraukimas.
Autorius, metai
Opioidas Dozė Gydymo
trukmė NPV Gydymo nutraukimas Efklidis Raptis ir kiti 2013 [35] Transderminis fentanilio pleistras Pirminė dozė buvo 25 µg/val., maksimali 150 µg/val.
4 sav 56.7% pacientams pasireiškė
NPV. (0.0009 Dažniausiai pykinimas, mieguistumas ir galvos svaigimas 10 (16.7%) pacientų, kurie vartojo fentanilį, nutraukė gydymą dėl NPV Ian Gilron ir kiti 2015 [36] Morfino tabletės 10 mg 2 k/p, maksimali dozė 100 mg.
18 sav Dažniausis NPV vartojant
morfino MTD: burnos sausumas (12.8%), vidurių užkietėjimas (46.2%), mieguistumas (18.0%), galvos svaigimas (7.7%), nuovargis (7.7%) 9 pacientai vartoję morfiną pasitraukė iš studijos. 7 dėl NPV Kai Hermanns ir kiti 2012 [37] Oksikodono/ naloksono prailginto veikimo tabletės 10 mg/5mg 2 k/p. Maksimali dienos dozė 40 mg/20 mg
4 sav Dažniausias NPV: vidurių
užkietėjimas, pykinimas,
viduriavimas, galvos
svaigimas. Iš 467
užregistruotų nepageidaujamų poveikių iš jų 20 buvo sunkūs, kurie pasireiškė vėmimu, pykinimu, galvos svaigimu, nerimu ir sumišimu. 202 pacientai (13.6%) prieš laiką nutraukė gydymą. Įskaitant 65 pacientus (4.4%) nutraukusius gydymą dėl šalutinio poveikio ir 46 (3.1%) pacientus dėl gydymo neefektyvum o. Manoel J. Teixeira ir kiti 2013 [38]
Metadono tabletės 10 mg/5mg 9 sav Dažniausias NPV: vidurių
užkietėjimas, pykinimas, galvos svaigimas. Visi pacientai baigė gydymą Ashok K. Saxena ir kiti 2012 [39]
Tramadolio tabletės Nuo 50 mg/p iki
200 mg/p pagal vaisto
toleravimą ir
terapinį poveikį
4 sav Dažniausias NPV: galvos
svaigimas, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas
Neaprašyta
Flavia Karine Rigo 2017 [40]
Metadono tabletės 3 mg 3 k/p 13 sav. Dažniausias NPV:
mieguistumas (92 %), pykinimas (30 %), vidurių užkietėjimas (15 %), galvos svaigimas (8 %). 13 pacientų baigė gydymą, vienas pacientas gydymą nutraukė dėl nepageidauja mo poveikio Erica Suzan 2013 [41] Hidromorfono tabletės Nuo 4 iki 24 mg/d.
4 sav Naudojant temperatūrinius
dirgiklius buvo nustatyta, kad
hidromorfonas sukelia opioidų indikuotą hiperalgeziją. (P < 0.05). 7 pacientai nutraukė gydymą; 4 dėl gydymo neefektyvum
22 o, 1 – dėl stipraus viduriavimo, 1 – dėl dusulio, 1 - dėl alpimo Ralf Baron 2015 [42] Oksikodono/nalokson o prailginto veikimo tabletės Pradinė dozė: 10 mg/5 mg 2 k/p. Didžiausia dozė: 40 mg/20 mg 2 k./p + 10 mg 2 k/p prailgintos formos oksikodono
14 sav Dažniausias NPV: vidurių
užkietėjimas, pykinimas,
vėmimas, galvos svaigimas, nuovargis 42.2 % (54/128) nutraukė gydymą dėl NPV. Luz Canovas Martinez ir kiti 2015 [43] Poliežuvinės fentanilio tabletės Pradinės dozė buvo 100 µg iki maksimalios 600 µg.
4 sav 40% (42 pacientai) patyrė
bent vieną iš nepageidaujamų reakcijų. Dažniausi šalutiniai poveikiai: pykinimas (33.87 %), vidurių užkietėjimas
(33.06 %), mieguistumas
(19.35 %) ir vėmimas (6.45 %). Iš 124 NPV (95.16 %) buvo lengvas arba vidutinis ir stiprus NPV atsirado 6 (4.84 %) pacientams. 1 pacientas pasitraukė prieš pradedant gydymą. Julian Prosenz ir kiti 2017 [44] Remifentanilio infuzija Vienkartinė 18 ng*ml-1 / 1 val remifentanilio infuzija standartinės anestezijos metu
1 sav Nepageidaujamos reakcijos
neaprašytos 20 pacientų baigė
gydymą. 2 pacientai neatvyko tolimesniems vizitams
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktos sisteminės apžvalgos rezultatai rodo, kad opioidiniai preparatai mažina NS. Stripriausias analgezinis poveikis gautas, vartojant metadono tabletes pacientams, kurie kentė NS, sąlygotą juosmeninės radikulopatijos, periferinės neuropatijos, kurią sukėlė - HN, DN ir regioninis skausmo sindromas. Taip pat nepageidaujamas poveikis pasireiškė nepriklausomai nuo opioidinio preparato tipo ar dozės. Dažniausiai šis poveikis buvo silpnas ar vidutinis ir pasireiškė galvos svaigimu, pykinimu, vidurių užkietėjimu, mieguistumu. Pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo dažniausia gydymo nutraukimo priežastis.
Opioidų poveikis NS išlieka kontraversiškas, kelios atliktos studijos rodo, kad jie yra neefektyvūs NS gydyme [45,46], tačiau kitos studijos teigia, kad opioidai gali būti efektyvūs, tik tam gali reikėti didesnių preparato dozių nei gydant kitų tipų skausmus, o taip didėja rizika atsirasti nepageidaujam poveikiui
23 [47–49]. Dažniausiai pasitaikančios nepageidaujamos reakcijos yra pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, galvos svaigimas [50]. Tačiau gali būti ir sunkių nepageidaujamų reakcijų, kaip opioidų sukeltos mirtys dėl netinkamo vartojimo ar piktnaudžiavimo jais, todėl šie medikamentai išlieka kaip antros ar trečios eilės gydant neuropatinį skausmą JAV ir Europoje [51].
Šioje sisteminėje apžvalgoje mes nustatėme, kad NS gydyme opioidai yra efektyvūs, tačiau svarbu stebėti jų nepageidaujamą poveikį, kuris mažina jų vartojimą malšinant NS ir yra pagrindinė priežastis nutraukiant gydymą.
NS gydymo efektyvumą ir saugumą opioidiniais preparatais gali pagerinti personalizuota medicina (PM). Tai dar tik besiformuojanti medicinos mokslo sritis, kurios tikslas prognozuoti ligos atsiradimo riziką bei individualizuoti vaistų terapiją, naudojant genomo informaciją [52]. Paskutiniame dešimtmetyje, skausmo tyrinėtojai atliko daugybę genetinių tyrimų, siekiant išsiaiškinti ryšį tarp genų ir skausmo bei jo atsako į gydymą. Prieita nuomonės, kad skausmas gali priklausyti ne tik nuo genomo, bet ir nuo kitų faktorių, tokių kaip epigenetiniai, transkripciniai, metaboliniai veiksniai [53]. Be to, vertinant skausmą ir jo atsaką į gydymą, reikia nepamiršti, kad tai subjektyvus ir kintantis pojūtis, kuris gali skirtis dėl psichologinių, sociokultūrinių veiksnių, amžiaus, lyties, svorio, ankstesnio opioidų vartojimo bei kitų aplinkos faktorių. Toks kompleksinis skausmo suvokimas sunkina PM taikymą klinikinėje praktikoje [54]. Šiuo metu joje svarbią poziciją užima farmakogenetika. Ši mokslo sritis tyrinėja vaistų farmakodinamiką ir farmakinetiką ir jau yra išsiaiškinta, kad klinikinei opioidų terapijai yra svarbus genetinis kintamumas. Mu OR genus koduojančių sekų polimorfizmas veikia pacientų reakciją į opioidinius preparatus, didindamas ar mažindamas opioidų poveikį, o opioidų metabolinių fermentų genų polimorfizmas veikia opioidų apykaitą ir išsiskyrimą, kadangi transportinių baltymų genų polimorfizmas keičia opioidų absorbciją, pasiskirstymą bei ekskreciją [55]. Kalbant apie epigenetinius faktorius, yra naujų įrodymų, kad epigenetiniai veiksniai, kaip DNR metilinimas vykstantis centrinėje ir periferinėje nervų sistemose, gali prisidėti prie skausmo jautrumo bei farmakologinio efektyvumo pakitimo gydant NS. Todėl diskutuojama, galbūt ir epigenetiniai mechanizmai galėtų būti naudojami NS gydyme [56].
Šios sisteminės literatūros apžvalgos trūkumai: skirtinga studijų trukmė, vartoti skirtingi opioidiniai preparatai, skirtingos jų dozės, vartojimo forma. Taip pat skyrėsi NS priežastys, studijų dizainai, mažas skaičius įtrauktų studijų.
24 Norint nustatyti nešališkus rezultatus, reikalingi tolimesni ilgos trukmės, atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai, kurie padėtų įvertinti opioidų ilgalaikį veiksmingumą, saugumą (įskaitant ir priklausomybės atsiradimo galimybę) bei įtaką gyvenimo kokybei, gydant NS.
14. IŠVADOS
1. Opioidiniai preparatai mažina NS.
2. Dažniausiai opioidiniai preparatai sukelia lengvą – vidutinį nepageidaują poveikį. 3. Pasireiškęs nepageidaujamas poveikis buvo dažniausia gydymo nutraukimo priežastis.
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Ši sisteminė literatūros apžvalga rodo, kad opioidai turėtų išlikti NS gydymo gairėse, nes jie efektyviai mažina NS. Tačiau dėl dažnai kylančio nepageidaujamo poveikio, šių vaistų grupė turėtų būti skirta kaip antros ar trečios pakopos vaistai, kurie būtų pridedami, kai prieš tai paskirti tricikliniai antidepresantai ir/ar vaistai nuo epilepsijos yra neveiksmingi ar jų poveikis nepakankamas.
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Treede R, Cohen M, Quintner J, Rysewyk S Van. The International Association for the Study of
Pain definition of pain : as valid in 2018 as in 1979 , but in need of regularly updated footnotes. 2018;3:3–5.
2. Nahin RL. Estimates of Pain Prevalence and Severity in Adults: United States, 2012. 2016;16(8):769–80.
3. Crofford LJ. CHRONIC PAIN : WHERE THE BODY MEETS THE BRAIN. 2015;126:167–
83.
4. Cohen SP, Raja SN. CHAPTER 27 Pain 27. 2020;
5. Jensen TS, Baron R, Haanpää M, Kalso E, Loeser JD, Rice ASC, et al. A new definition of
neuropathic pain. Pain [Internet]. 2011;152(10):2204–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pain.2011.06.017
25
6. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, Baron R, Dickenson AH, Yarnitsky D, et al. Neuropathic
pain. 2017;(Imi).
7. Attal N, Lanteri-minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D. The specific disease burden of neuropathic pain : Results of a French nationwide survey. Pain [Internet]. 2011;152(12):2836– 43. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pain.2011.09.014
8. Jamot L, Matthes HWD, Simonin F. Differential involvement of the Mu and Kappa opioid
receptors in spatial learning. 2003;80–92.
9. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Mcquay HJ. Europe PMC Funders Group Gabapentin for
chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. 2014;(3).
10. Derry S, Stannard C, Cole P, Pj W, Knaggs R, Aldington D, et al. Fentanyl for neuropathic pain in adults ( Review ) SUMMARY OF FINDINGS FOR THE MAIN COMPARISON. 2019;(10).
11. Moore A, Derry S, Eccleston C. Expect analgesic failure ; pursue analgesic success what works for each patient. 2013;2690(May):7–9.
12. Te C, Chen J, Pj W, Derry S, Db C, Aldington D, et al. Morphine for chronic neuropathic pain in adults ( Review ). 2019;(5).
13. Merrer JLE. Reward Processing by the Opioid System in the Brain. 2019;1379–412.
14. Polunina AG, Bryun EA. Neuropsychological Functions of 𝜇 - and 𝛿 -Opioid Systems.
2013;2013.
15. Peckys D, Landwehrmeyer GB. EXPRESSION OF MU , KAPPA , AND DELTA OPIOID
RECEPTOR MESSENGER RNA IN THE HUMAN CNS : A 33 P IN SITU HYBRIDIZATION STUDY. 1999;88(4):1093–135.
16. Gierthmühlen J, Baron R. Neuropathic Pain. Semin Neurol. 2016;36(5):462‐468.
doi:10.1055/s-0036-1584950
17. Demarin V. NEUROPLASTICITY MECHANISMS IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF
CHRONIC PAIN. 2012;425–9.
18. Baron R1, Hans G DA. Peripheral input and its importance for central sensitization. Ann Neurol. 2013;74(5):630-:1–23.
26 surgery : A quantitative sensory testing study. 2008;12:116–27.
20. Stein C. Opioid Receptors. Annu Rev Med. 2016;67:433‐451.
doi:10.1146/annurev-med-062613-093100
21. Alireza Mashaghi, Anna Marmalidou, Mohsen Tehrani, Peter M. Grace, Charalabos Pothoulakis
and RD. Neuropeptide Substance P and the Immune Response. 2017;73(22):4249–64.
22. Jonhson EE, Christie MJ CM. The role of opioid receptor phosphorylation and trafficking in adaptations to persistent opioid treatment. In: Neurosignals. 20AD. p. 290–302.
23. Nielsen DA, Hamon S, Yuferov V, Kreek MJ. Ethnic diversity of DNA methylation in the
OPRM1 promoter region in lymphocytes of heroin addicts. 2010;639–49.
24. Philippe Furger TMS. Medicininės ūminės būklės. Diagnostika, algoritmai, gydymas, vaistai. Antroji dalis. Vol. 264. Sikom; 2012. 389 p.
25. Smith HS. Variations in opioid responsiveness. Pain Physician. 2008;11(2):237‐248.
26. Schumacher MA, Basbaum AI, Naidu RK. Opioid Agonists & Antagonists. In: Katzung
BG, editor. Basic & Clinical Pharmacology, 14e [Internet]. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2017. Available from:
http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1148437600
27. Yuan Feng1, 5,¶, Xiaozhou He2,¶, Yilin Yang2, Dongman Chao1, 3, Lawrence H. Lazarus4 A,
Xia1or Y. Current Research on Opioid Receptor Function. 2013;13(2):230–46.
28. Population H. Opioid Exposure is Associated with Aberrant DNA Methylation of OPRM1
Promoter Region in a Chinese. Biochem Genet [Internet]. 2018; Available from: https://doi.org/10.1007/s10528-018-9852-y
29. Zhang H, Gelernter J, Haven N, Haven W, Haven N, Haven N. Review: DNA Methylation and
Alcohol Use Disorders: Progress and Challenges. 2018;26(5):502–15.
30. Edenberg HJ, Foroud T. Genetics and alcoholism. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2013;10(8):487‐494. doi:10.1038/nrgastro.2013.86
31. Liu G, Ji H, Liu J, Xu C, Chang L, Cui W, et al. Association of OPRK1 and OPRM1
methylation with mild cognitive impairment in Xinjiang Han and Uygur populations. Neurosci Lett [Internet]. 2016;1–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2016.11.018
27 32. Xu C, Liu G, Ji H, Chen W, Dai D, Chen Z, et al. genes in Alzheimer ’ s disease. 2018;4297–
302.
33. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Academia and Clinic Annals of Internal Medicine Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses : 2009;151(4):264–9.
34. Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD. The Cochrane
Collaboration ’ s tool for assessing risk of bias in randomised trials. 2011;1–9.
35. Study O, Raptis E, Vadalouca A, Stavropoulou E. Pregabalin Vs . Opioids for the Treatment of Neuropathic Cancer Pain : A Prospective ,. 2014;14(1):32–42.
36. Gilron I, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Dumerton-shore D. Combination of morphine with
nortriptyline for neuropathic pain. 2015;156:1440–8.
37. Hermanns K, Junker U, Nolte T. Prolonged-release oxycodone / naloxone in the treatment of neuropathic pain -- results from a large observational study. 2012;299–311.
38. Teixeira MJ, Okada IM, Sofia IA, Moscoso C, Yumi IM, Puerta T, et al. Methadone in
post-herpetic neuralgia : A pilot proof- of-concept study. :1057–60.
39. Saxena AK, Nasare N, Jain S, Dhakate G, Ahmed RS, Bhattacharya SN, et al. ORIGINAL
ARTICLE A Randomized , Prospective Study of Efficacy and Safety of Oral Tramadol in the Management of Post-Herpetic Neuralgia in Patients from North India.
40. Rigo FK, Trevisan G, Godoy MC, Rossato MF, Dalmolin GD, Silva MA, et al. Management of
Neuropathic Chronic Pain with Methadone Combined with Ketamine: A Randomized, Double Blind, Active-Controlled Clinical Trial. 2017;(1):207–15.
41. Sword D. A Negative Correlation Between Hyperalgesia and Analgesia in Patients with Chronic
Radicular Pain: Is Hydromorphone Therapy a Double-Edged Sword? 2013;(2):65–76.
42. Baron R, Likar R, Martin-mola E. Effectiveness of Tapentadol Prolonged Release ( PR ) Compared with Oxycodone / Naloxone PR for the Management of Severe Chronic Low Back Pain with a Neuropathic Component : A Phase 3b / 4 Study. 2015;
43. Domı E. Efficacy and Safety of Sublingual Fentanyl Tablets for the Management of Breakthrough Pain in Patients with Chronic Musculoskeletal Pain with Neuropathic Component : Multicenter Prospective Study.
28 44. Prosenz J, Kloimstein H, Thaler U, Drdla-schutting R, Sandkühler J, Gustorff B. Short
communication A brief , high-dose remifentanil infusion partially reverses neuropathic pain in a subgroup of post herpetic neuralgia patients. J Clin Neurosci [Internet]. 2020;40(2017):195–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jocn.2017.02.048
45. Arncr S, Meyerson BA. Lack of analgesic effect of opioids on neuropathic and idiopathic forms of pain. 1988;33:11–23.
46. Martin A, Hagen NA. Neuropathic Pain in Cancer Patients : Mechanisms , Syndromes , and
Clinical Controversies. 088(97).
47. Mercadante S, Gebbia V, David F, Aielli F, Verna L, Casuccio A, et al. Tools for Identifying Cancer Pain of Predominantly Neuropathic Origin and Opioid Responsiveness in Cancer Patients. J Pain [Internet]. 2009;10(6):594–600. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpain.2008.12.002
48. Gilron I, Sawynok J, Scotia N. A qualitative systematic review of head-to-head randomized controlled trials of oral analgesics in neuropathic pain. 2010;15(3):147–57.
49. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, Moore A, Raja SN, Rice ASC. Pharmacotherapy for
neuropathic pain in adults: systematic review, meta-analysis and updated NeuPSIG recommendations. 2016;14(2):162–73.
50. Attal N. Pharmacological treatments of neuropathic pain : The latest recommendations. Rev Neurol (Paris) [Internet]. 2018;5–9. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.neurol.2018.08.005
51. Bonnie RJ, Ford MA, Phillips JK. Pain Management and the Opioid Epidemic: Balancing
Societal and Individual Benefits and Risks of Prescription Opioid Use.
52. Morse BL, Kim RB. Is personalized medicine a dream or a reality ? 2014;8363:1–11. 53. Ablin JN, Buskila D. Personalized treatment of pain. Curr Rheumatol Rep. 2013;15(1):298.
doi:10.1007/s11926-012-0298-7
54. Ting S, Schug S. The pharmacogenomics of pain management : prospects for personalized
medicine. 2016;49–56.
55. Peiró AM, Planelles B, Juhasz G, Bagdy G, Libert F. Pharmacogenomics in pain treatment. 2016;31(3):131–42.
29
