cardiovascolare nelle malattie acute e croniche
Responsabile scientifico: Luca Saba
Gruppo di ricerca: Carlo Carcassi, Sandro Orrù, Francesco Marongiu; Giuseppe Mercuro, Martino Deidda, Alessandro Mathieu, Antonella Mandas, Ettore Manconi, Matteo Piga, Giovanni Caocci
Le malattie cardiovascolari (MCV) rap-presentano attualmente la prima causa di morte nei paesi occidentali seguite dalle ne-oplasie (1). Si ipotizza che nel 2020 nell’Eu-ropa ci saranno oltre 2 milioni di decessi a causa di questa condizione, rappresentanti il 36.7% del totale. È importante ricordare, inoltre, come tali condizioni patologiche seppure non sempre esitanti nell’exitus dei pazienti, possano determinare una morbi-lità significativa in termini di reliquati se-condari. Per tale ragione, i pazienti affetti o che sono ad alto rischio cardiovascolare (CV) hanno bisogno di diagnosi sempre più precoci (2) al fine di evitare l’evento stesso con modalità sempre più raffinate da un punto di vista procedurale e metodologico.
Il piano d’azione OMS per la prevenzione e il controllo delle malattie croniche 2013-2020 mira a ridurre le morti premature do-vute a MCV del 25% entro il 2025 attraverso la prevenzione e il controllo CV (3).
Al di là dei fattori di rischio CV noti (iper-tensione, inattività, sovrappeso / obesità, disturbi metabolici), diverse malattie pos-sono accelerare lo sviluppo di aterosclerosi o produrre lesioni CV specifiche. In parti-colare, negli anni passati si è riconosciuto nell’ipertensione un parametro di partico-lare importanza e molteplici terapie sono state adottate al fine di un contenimento di questo parametro; nonostante ciò i benefici sono stati inferiori alle attese dimostrando
come tali condizioni siano poli-fattoriali e non riconducibili semplicemente al control-lo di un singocontrol-lo parametro (Fig. 1).
Un marker precoce di malattia cardiova-scolare è la progressione dello spessore me-dio-intimale, noto anche come Intima-Me-dia-Thickness (IMT) (4).
Nell’ambito dello studio delle alterazio-ni morfologiche della parete è probabile che, oltre all’IMT carotideo, altri parametri, come la variazione spaziale dell’IMT (Fig.
2), possano svolgere un ruolo come marker precoce di aterosclerosi (6). Negli ultimi anni, un’ulteriore disciplina, la metabolo-mica, caratterizzata dallo studio del profi-lo metabolico delle molecole a basso peso molecolare, come determinate dalla somma di geni, RNA, proteine e fattori ambientali, è stata applicata con crescente enfasi e suc-cesso alla ricerca CV (9, 10, 11, 12).
La ricerca che noi stiamo conducendo mira a verificare se l’IMT e l’analisi meta-bolomica possano identificare il processo aterosclerotico iniziale in varie malattie CV acute e croniche e determinare un modello di rischio. Essendo uno studio approvato dal comitato etico PG 2018/8793 e adotta-to dall’ Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari con deliberazione 1032/2018, questo studio ha avuto un’estensione in ragione della necessità di dover recuperare il tempo necessario per l’approvazione del Comitato Etico e l’adozione dello stesso da
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che abbracciano nuove tecnologie possiedo-no il potenziale di rivoluzionare la gestione delle MCV. Riteniamo che i risultati attesi del nostro studio, utilizzando contempora-neamente tecniche innovative di imaging e le scienze omiche, possano generare ele-menti di innovazione nella valutazione pre-coce del rischio CV.
Al fine di garantire un’ottimale analisi dei parametri da analizzare sono stati seleziona-ti 4 gruppi di pazienseleziona-ti per idenseleziona-tificare un ap-proccio integrato (tecniche di imaging/bio-logiche) per la diagnosi precoce del danno CV in malattie acute e croniche. Come criteri di inclusione sono stati considerati pazienti di età >18 anni affetti da 3 patologie prin-cipali che rappresentano modelli di MCV acuti (soggetti onco-ematologici) e cronici (Artrite reumatoide e soggetti HIV). I crite-ri di esclusione considerati sono invece sta-ti: pregressi eventi coronarici di qualunque tipo, valvulopatia significativa (più che mo-derata), diagnosi di cardiomiopatia, eventi trombo-embolici nei 6 mesi precedenti. Un quarto gruppo di soggetti in assenza di pa-parte dell’Azienda Ospedaliero
Universita-ria. Per tale motivo i dati non sono ancora stati elaborati in quanto non completi poi-ché l’inclusione dei pazienti si completerà alla fine del 2019. Per tale motivo si inseri-ranno in questo report alcuni dati prelimi-nari ed approfondimenti specifici legati alla ricerca stessa.
Gli End-point primari di questo lavoro sono stati:
• Verificare se IMT consenta di derivare informazioni relative alle categorie di pazienti studiati identificando potenziali associazioni.
• Determinare un modello di rischio.
Avanzamenti nella conoscenza potenziali derivanti da questa ricerca:
Nonostante gli sforzi per affrontare le MCV, la loro prevalenza continua a crescere in tutto il mondo. Il problema richiede nuo-ve soluzioni per prenuo-venire o anticipare lo sviluppo di alterazioni patologiche a carico dell’apparato CV. Le innovazioni sanitarie
Fig. 1. Figura rappresentativa dello spettro di patologia cardiovascolare con rappresentazione di fenomeni patologici a livello carotideo e cardiaco.
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Component Analysis, Partial Least Squares, e PLS-Discriminant Analysis all’interno del pacchetto SIMCA (SIMCA-P + 13, Umetrics Academy) (18, 19).
• Analisi statistica
La normalità delle variabili continue di ogni gruppo sarà testata utilizzando il test Z di Kolmogorov-Smirnov. Sarà eseguita un’a-nalisi di correlazione [il test verrà selezio-nato in base alla distribuzione Gaussiana o non Gaussiana] e verrà eseguita l’analisi delle curve ROC. Saranno anche calcolate la sensibilità, la specificità, il PPV, il NPV, l’accuratezza, LR + e LR-. Verrà infine effet-tuata un’analisi di regressione logistica. Un valore di p a 2 code <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.
Nelle more del completamento del pro-getto, si sono iniziati a portare avanti dei lavori preparatori, già pubblicati nel corso del 2019 (su Med Biol Eng Comput e Curr Atheroscler Rep) prevalentemente dedicati alla creazione di modelli dedicati tramite metodologie e sistemi di intelligenza artifi-ciale (20, 21):
• Khanna NN, Jamthikar AD, Gupta D, Araki T, Piga M, Saba L, Carcassi C, Ni-colaides A, Laird JR, Suri HS, Gupta A, Mavrogeni S, Protogerou A, Sfikakis P, Kitas GD, Suri JS. Effect of carotid im-age-based phenotypes on cardiovascular risk calculator: AECRS1.0. Med Biol Eng Comput, 2019; 57(7): 1553-1566.
• Khanna NN, Jamthikar AD, Gupta D, Piga M, Saba L, Carcassi C, Giannopou-los AA, Nicolaides A, Laird JR, Suri HS, Mavrogeni S, Protogerou AD, Sfikakis P, Kitas GD, Suri JS. Rheumatoid Arthritis:
Atherosclerosis Imaging and Cardio-vascular Risk Assessment Using Ma-chine and Deep Learning-Based Tissue Characterization. Curr Atheroscler Rep, 2019; J21(2): 7.
Tali pubblicazioni rappresentano il sostrato teorico e metodologico degli algoritmi che serviranno per creare i modelli di rischio derivanti dai parametri esplorati.
In conclusione, le patologie cardiovasco-tologie, comparabili per età e sesso, ha
rap-presentato il gruppo di controllo.
• Tecnica di US-IMT
L’IMT viene usata per rilevare la presenza di malattia aterosclerotica e per monitorar-ne la regressiomonitorar-ne, l’arresto o la progressiomonitorar-ne (13, 14. L’IMT è stato valutato nelle arterie carotidi comuni (CCA) e gli esami ultraso-nografici sono stati eseguiti da un ecografi-sta esperto con scanner dedicato equipag-giato con un trasduttore lineare a 10 MHz.
I soggetti sono stati esaminati in posizione supina con la testa reclinata all’indietro.
Dopo che le arterie carotidi sono state vi-sualizzate, la sonda è stata ruotata di 90°
per acquisire un’immagine longitudinale delle pareti anteriori e posteriori. Le imma-gini ad alta risoluzione della parete lontana sono state acquisite secondo le raccoman-dazioni della Task Force della American Society of Echocardiography. Le arterie ca-rotidi di ambo i lati sono state scansionate e le immagini registrate digitalmente. La biforcazione non è stata inclusa nell’analisi ed è stato considerato il punto di parten-za a 3 cm sotto la biforcazione dell’arteria carotidea. IMT e IMTV sono stati calcolati automaticamente mediante un sistema con invio data-set dedicato.
• Laboratorio: Metabolomica
Gli spettri 1H-NMR sono stati acquisiti me-diante uno spettrometro dedicato operante a 500 MHz di frequenza. Gli spettri otte-nuti sono stati importati e pre-elaborati. I dati sono stati analizzati usando: Principal
Fig. 2. Ultrasonografia che dimostra la misurazione automatizzata dell’ Intima Media Thickness in sog-getti con differente grado di aterosclerosi.
Scienze mediche livello del collo. Le metodologie attualmente consentono di derivare dall’IMT numerosi parametri, che, grazie alla grande potenzia-lità degli algoritmi di intelligenza artificiale potranno consentire un’ottimale stratifica-zione del rischio, questo all’interno anche di diverse categorie di pazienti che, in ragione della stessa patologia di base, hanno dei pro-fili di rischio differenti.
lari rappresentano un parametro di partico-lare importanza e identificare alcuni sempli-ci parametri che possano orientare in termini preventivi il potenziale rischio di sviluppo ischemico è un elemento di grande impor-tanza nella medicina preventiva. In questo progetto si è identificato l’IMT come para-metro facilmente valutabile, essendo possi-bile ottenerlo con una semplice ecografia a
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Luca Saba è Professore ordinario di Radiolo-gia presso l’Università degli Studi di Cagliari, Direttore della Struttura complessa di Radio-diagnostica presso l’Azienda Ospedaliera Uni-versitaria di Cagliari e Direttore della Scuola di Specializzazione di Radiodiagnostica.
Le sue principali aree di ricerca sono dedicate all’imaging neuro-vascolare e stroke ischemi-co, all’imaging ginecologiischemi-co, all’oncologia e più recentemente alle applicazioni dell’intel-ligenza artificiale in ambito medico con parti-colare riferimento ai modelli di deep-learning.
È stato Editor in Chief della rivista Neurova-scular Imaging. Ad oggi è curatore di 12 testi in lingua inglese, alcuni dei quali nelle
clas-sifiche di Amazon, autore di oltre 300 artico-li scientifici peer-reviewed (inclusi “Lancet Neurology”, “Radiology”, “American Journal of Neuroradiology”) e 470 abstract e presen-tazioni a congressi scientifici. Finora ha vinto 9 premi internazionali per i suoi lavori e co-municazioni scientifiche. È revisore scientifi-co di 47 riviste scientifiche incluse “Lancet”,
“American Journal of Roentgenology”, “Neu-rology” e “American Journal of Neuroradiolo-gy”. È inoltre uno speaker invitato ai maggiori congressi ed eventi internazionali e ha tenuto letture su invito fra le altre sedi al Karolinska Institute di Stoccolma, a Seoul in Corea e a Chicago (USA).