Responsabile scientifico: Alessio Squassina
Gruppo di ricerca: Alberto Bocchetta, Bernardo Carpiniello, Cristina Cocco, Maria Del Zompo, Tinuccia Dettori, Gian Luca Ferri, Mariella Nieddu,
Federica Pinna, Renato Robledo, Giovanni Severino, Valeria Sogos, Roberta Vanni
I disturbi mentali colpiscono una fetta im-portante della popolazione mondiale. Si stima che nel mondo circa 1 miliardo di persone sia affetto da una qualche forma di disturbo mentale, un numero destinato ad aumentare significativamente nei prossimi anni. Le persone affette da disturbi mentali sono soggette ad una ridotta qualità della vita, principalmente a causa dell’impatto che tali disturbi hanno sulla loro vita lavo-rativa e sulle relazioni interpersonali, e a causa di un generale deterioramento del-lo stato di salute. I disturbi mentali, infat-ti, sono spesso associati ad altre patologie, prevalentemente a carico del sistema car-diovascolare e del sistema immunitario, ma nei pazienti affetti si riscontra anche un au-mento di disturbi metabolici e di alcune for-me di tumore (1). Questo quadro si traduce in una significativa riduzione nell’aspetta-tiva di vita (2). Per esempio, si stima che una persona affetta da schizofrenia abbia in media una riduzione di 20 anni nell’aspet-tativa di vita.
La letteratura è concorde nel suggerire che le persone affette da disturbi mentali siano anche caratterizzate da un invecchia-mento accelerato. Questa ipotesi trova ri-scontro sia nel decorso della malattia men-tale, che specialmente in alcuni soggetti è caratterizzato da un rapido deterioramento di alcune funzioni del sistema nervoso cen-trale, sia dall’aumentata incidenza di
di-sturbi cardiovascolari e metabolici, distur-bi che solitamente sono associati ad un’età avanzata.
Dal punto di vista biologico, diversi stu-di suggeriscono che le persone affette da disturbi mentali presentino una compro-missione della risposta immunitaria, uno stato infiammatorio cronico, e un aumento di diversi marcatori associati alla risposta allo stress, all’infiammazione e all’invec-chiamento. In particolare, un numero cre-scente di studi ha riportato un aumento nei livelli di fattori pro-infiammatori ed una riduzione nella lunghezza dei telomeri in pazienti affetti da disturbi mentali (3, 4, 5). I telomeri consistono nella porzione termina-le dei cromosomi: sono strutture comptermina-les- comples-se, costituite da DNA e diverse proteine, con la funzione di proteggere i cromosomi dall’accorciamento che si verifica in varie condizioni, e in particolare come effetto dell’esposizione ad eventi stressogeni e ad uno stato infiammatorio cronico. La lun-ghezza dei telomeri rappresenta pertanto un marcatore cellulare dell’invecchiamen-to. I telomeri si accorciano fisiologicamente con l’età, ma la presenza di patologie cro-niche sembra determinare un’accelerazio-ne di questo accorciamento. Per quanto la letteratura suggerisca che l’infiammazione e i telomeri possano interagire nel deter-minare la suscettibilità ai disturbi mentali o come conseguenza di tali malattie, questa
Scienze biologiche
ci sulla lunghezza dei telomeri. La seconda fase del progetto prevedeva il reclutamen-to di 160 nuovi individui divisi in quattro gruppi: 40 pazienti affetti da schizofrenia, 40 da depressione maggiore, 40 da disturbo bipolare e 40 controlli senza alcun distur-bo psichiatrico. Ogni gruppo è stato divi-so in base alla presenza o meno di disturbi cardio-metabolici concomitanti. Per ogni soggetto abbiamo effettuato 4 prelievi di sangue, necessari alle analisi di laboratorio per la misurazione dei telomeri e dei livelli plasmatici di fattori coinvolti nell’infiam-mazione. Abbiamo inoltre testato l’effetto di una batteria di variabili cliniche poten-zialmente impattanti sulla lunghezza dei telomeri e sull’infiammazione.
I risultati della prima fase hanno evi-denziato una lunghezza dei telomeri mag-giore negli individui affetti da disturbo bipolare rispetto ai controlli sani (Fig. 1).
Questo risultato appare in controtendenza rispetto all’ipotesi secondo cui individui affetti da disturbi psichiatrici dovrebbero presentare una lunghezza dei telomeri in-feriore rispetto a individui non affetti. Tut-tavia, altri studi avevano riportato risultati simili in precedenza. In uno studio antece-dente, il nostro gruppo aveva dimostrato che la lunghezza dei telomeri nei pazienti bipolari è tanto maggiore quanto più lunga ipotesi non è mai stata esplorata in maniera
sistematica.
Lo scopo del nostro progetto era per-tanto quello di verificare se: a) pazienti af-fetti da disturbi psichiatrici, e nello speci-fico schizofrenia, depressione maggiore e disturbo bipolare, presentino telomeri più corti rispetto a individui sani; b) se questi stessi pazienti differiscano nei livelli pla-smatici di fattori pro-infiammatori rispetto ai controlli e alle diverse diagnosi: c) se la presenza di altre malattie non psichiatri-che, come disturbi cardiovascolari e meta-bolici, contribuisca in maniera significativa all’eventuale accorciamento dei telomeri e ad un aumento nei livelli di fattori pro-in-fiammatori: d) se vi sia una correlazione tra lunghezza dei telomeri e i livelli di fattori pro-infiammatori tale da suggerire un’in-terazione di questi due marcatori biologici nelle malattie psichiatriche.
Al fine di verificare le nostre ipotesi, ab-biamo condotto uno studio diviso in due fasi. La prima fase prevedeva di misurare la lunghezza dei telomeri nei leucociti in un campione di 313 pazienti bipolari e 316 controlli sani al fine di: a) verificare even-tuali differenze tra i due gruppi; b) testare l’effetto di varianti genetiche nella sequen-za del DNA sulla lunghezsequen-za dei telomeri; c) testare l’effetto dei trattamenti
farmacologi-Fig. 1. Differenze nella lunghezza dei telomeri leucocitari tra pazienti con disturbo bipolare e controlli sani e effetto della terapia con litio.
A: correlazione tra durata della terapia con litio e lunghezza dei telomeri nei pazienti bipolari. B: I telomeri dei pazienti bipolari sono più lunghi rispetto ai controlli sani. C: I pazienti bipolari trattati con il litio hanno telomeri più lunghi sia rispetto ai pazienti mai trattati sia rispetto ai controlli sani, mentre i pazienti mai trat-tati hanno telomeri uguali o leggermente più corti rispetto ai controlli sani.
Scienze biologiche domande che il nostro studio si poneva. I ri-sultati infatti hanno mostrato che i pazienti bipolari presentano telomeri più lunghi non solo rispetto ai controlli ma anche rispetto a pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici (Tab. 1; Fig. 2).
Tale risultato può essere spiegato dal fat-to che la fat-totalità dei pazienti bipolari inclu-si nella seconda fase del progetto era stata esposta alla terapia con il litio. Inoltre, an-che in questa casistica, una durata maggio-re della terapia con litio è risultata cormaggio-relata ad una maggiore lunghezza dei telomeri.
Per quanto riguarda i livelli plasmatici dei fattori coinvolti nell’infiammazione, ed in particolare quelli della proteina C reattiva, i pazienti bipolari hanno presentato valori più simili ai controlli sani che ai pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici, proba-bilmente per un effetto antiinfiammatorio della terapia con il litio, effetto già descritto da altri studi in letteratura (Tab. 2; Fig. 3).
Il risultato più interessante della seconda fase del progetto è sicuramente quello re-lativo alla schizofrenia. I pazienti affetti da questo disturbo infatti hanno mostrato telo-è la durata del trattamento con litio. Il litio
è uno stabilizzante dell’umore largamente utilizzato nel disturbo bipolare il cui mec-canismo d’azione non è ancora completa-mente noto. Pertanto, considerando que-sti risultati, abbiamo testato il contributo dell’esposizione al litio sulla lunghezza dei telomeri anche nella casistica inclusa nel nostro progetto. I dati hanno mostrato che i telomeri dei pazienti bipolari esposti al litio sono più lunghi rispetto a quelli dei pazienti mai esposti e rispetto ai controlli sani, confermando l’ipotesi che il litio de-termini un allungamento dei telomeri o comunque li protegga dall’accorciamento (Fig. 1). Lo studio del contributo di varian-ti genevarian-tiche sulla lunghezza dei telomeri, effettuato utilizzando dati di scansione dell’intero genoma incrociati con i dati di lunghezza dei telomeri su un sotto-cam-pione di 200 pazienti bipolari, non ha per-messo di identificare alcuna variante che contribuisse in maniera significativa.
La seconda fase del progetto ci ha per-messo di esplorare un numero maggiore di ipotesi e di rispondere in parte ad alcune
Fig. 2. Differenze nella lunghezza dei telomeri tra pa-zienti con diverse diagnosi psichiatriche e controlli sani in una nuova coorte di pazienti.
Fig. 3. Differenze nei livelli plasmatici di proteina C reattiva tra pazienti con diverse diagnosi psichiatri-che e controlli sani.
Tab. 2
Media dei livelli di proteina C reattiva
Controlli 1,8
Bipolari 2,1
Depressi 2,7
Schizofrenici 5,2
Tab. 1.
Media della lunghezza dei telomeri
Controlli 86,5
Bipolari 95,3
Depressi 83,1
Schizofrenici 74,4
Scienze biologiche
del nostro studio suggeriscono che sia so-prattutto la schizofrenia ad essere caratte-rizzata da infiammazione cronica e da un accorciamento dei telomeri, fattori questi che caratterizzano anche patologie cor-relabili all’invecchiamento. Tra i disturbi psichiatrici studiati nel nostro progetto, la schizofrenia rappresenta sicuramente il di-sturbo più severo e debilitante. A tale pro-posito, in letteratura i risultati più robusti e convincenti sull’esistenza di una correla-zione tra telomeri corti e disturbi psichia-trici sono stati riportati proprio per la schi-zofrenia. Per quanto le prime due fasi del nostro progetto siano concluse, i gruppi di ricerca coinvolti continueranno attivamen-te a studiare il ruolo dell’infiammazione e dei telomeri nei disturbi psichiatrici, al fine di fare maggiore chiarezza sul ruolo di que-sti fattori e di identificare, se possibile, mar-catori predittivi del rischio di ammalarsi di un disturbo psichiatrico.
meri mediamente più corti rispetto agli altri gruppi di pazienti, e in particolare rispetto ai controlli (Tab. 1; Fig. 2). Inoltre, i livelli di proteina C reattiva sono risultati più alti (Tab. 2; Fig. 3). Questi due risultati sugge-riscono che nella schizofrenia possa esserci un’interazione importante tra lunghezza dei telomeri e infiammazione. Questi pa-zienti infatti sarebbero caratterizzati da uno stato infiammatorio cronico e da telo-meri più corti. Inoltre i telotelo-meri sono risul-tati più corti nei pazienti schizofrenici con una storia famigliare di disturbi psichiatrici e nei fumatori. Per quanto riguarda la co-morbidità con disturbi cardio-metabolici abbiamo riscontrato livelli di proteina C re-attiva più alti nei soggetti affetti, anche se questo risultato prescindeva dalla diagnosi psichiatrica. Non abbiamo invece riscon-trato alcuna differenza nella lunghezza dei telomeri tra persone con o senza disturbi cardio-metabolici. Concludendo, i risultati
Alessio Squassina (Cagliari, 1975), è Ricerca-tore a tempo determinato presso l’Università degli Studi di Cagliari. Si è laureato in Biologia all’Università di Cagliari, e ha conseguito il ti-tolo di Dottore di Ricerca in Neuroscienze e di Specialista in Farmacologia Applicata presso la stessa Università. Oltre che a Cagliari, si è for-mato e perfezionato come biologo molecolare e come farmacologo in Canada, presso l’Univer-sità di Toronto e presso la Dalhousie University
di Halifax. La sua attività di ricerca si è da sem-pre focalizzata sullo studio delle basi genetiche delle malattie psichiatriche, in particolare dei disturbi dell’umore, e della risposta ai farmaci psicotropi. È membro di diverse iniziative na-zionali e internana-zionali con finalità di ricerca e di divulgazione in ambito farmacogenetico.
Durante la sua carriera ha pubblicato più di 80 lavori su riviste scientifiche internazionali e 5 capitoli di libri.
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