Responsabile scientifico: Nicola Simola
Gruppo di ricerca: Valentina Bassareo, Maria Paola Castelli, Ezio Carboni, Maria Antonietta De Luca, Paola Fadda, Aldo Manzin, Marco Pistis
Stato dell’arte ed obiettivi del progetto Le malattie psichiatriche, come la schizofre-nia ed i disordini correlati, colpiscono una porzione significativa della popolazione nel Mondo Occidentale; inoltre, si stima una crescita costante dell’incidenza di queste patologie nell’immediato futuro. Ad oggi l’eziologia delle patologie psichiatriche è solo parzialmente conosciuta, il che ostaco-la lo sviluppo di nuove terapie efficaci. Evi-denze sperimentali recenti hanno suggerito l’ipotesi che fenomeni di infiammazione a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) potrebbero innescare il danno neuronale che si può osservare nei pazienti affetti da patologie psichiatriche. Infatti numerosi studi preclinici e clinici indicano che l’e-sposizione ad insulti tossici (sia chimici che biologici) e/o ad eventi avversi (ad esempio l’asfissia) nel periodo prenatale e/o perina-tale potrebbe essere un fattore favorente lo sviluppo di infiammazione a livello del SNC (1). A questo proposito, l’esposizione ad infezioni in utero e l’attivazione immune materna sono state estensivamente studia-te, dal momento che studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento del rischio di sviluppare schizofrenia e disordini corre-lati in individui che fossero stati esposti ad agenti infettivi ed a mediatori dell’immuni-tà nei periodi pre-/perinatale (2, 3). Inoltre, numerosi studi recenti hanno dimostrato che le specie batteriche presenti a livello
in-testinale, il cosiddetto microbiota, possono produrre mediatori aventi funzione pro-in-fiammatoria o antiinpro-in-fiammatoria, e che le modificazioni qualitative e quantitative del microbiota possono essere correlate con il rischio di manifestare patologie psichiatri-che. Pertanto, è ipotizzabile che esistano delle interazioni tra esposizione ad infe-zioni nel periodo pre-/perinatale, modifi-cazioni a carico del microbiota intestinale e fenomeni infiammatori a livello del SNC, e che le suddette interazioni potrebbero essere uno dei fattori causativi l’insorgen-za di patologie psichiatriche (4). Lo studio delle suddette interazioni appare quindi di grande interesse, dal momento che questo potrebbe contribuire non solo ad ampliare le conoscenze relative ai fattori esogeni ed endogeni che causano le malattie psichia-triche, ma anche ad individuare marcatori precoci di malattia ed a sviluppare nuove strategie terapeutiche che possano limita-re il danno neurologico ed inclimita-rementalimita-re la qualità della vita dei pazienti.
Questo progetto ha utilizzato un model-lo sperimentale nei roditori che ha ripro-dotto una condizione di attivazione immu-ne materna durante la gravidanza, secondo un protocollo che è in grado di indurre al-terazioni persistenti nel neurosviluppo del-la progenie (Fig. 1). Nello specifico, queste alterazioni consistono nella combinazione di iperattivazione della trasmissione
dopa-Scienze biologiche
2) determinare l’influenza che la suddetta interazione può esercitare sulla manifesta-zione di alterazioni comportamentali a ca-rico della sfera emozionale e cognitiva che riproducono nei roditori modificazioni fe-notipiche simili a quelle osservabili nella psicosi;
3) valutare l’effetto di un trattamento con farmaci aventi comprovate proprietà anti-infiammatorie e neuroprotettive sulle alte-razioni neurochimiche e comportamentali a lungo termine provocate dall’attivazione immune materna.
Al fine di perseguire i suddetti obiettivi il progetto impiega un approccio multidi-sciplinare che prevede l’utilizzo combinato di tecniche come immunoistochimica (per la valutazione dei livelli di proteine pro- ed anti-infiammatorie), biologia molecolare (per la valutazione delle specie microbiche intestinali) elettrofisiologia (per la valuta-zione dell’attività elettrica dei neuroni), mi-crodialisi cerebrale (per la valutazione del rilascio di neurotrasmettitori), nonché me-todiche di farmacologia comportamentale per la valutazione delle modificazioni a ca-rico dello stato emozionale e della funzione cognitiva.
minergica ed anomalie del comportamento sociale e della funzione cognitiva, e nell’in-sieme riproducono le anomalie neurochi-miche e comportamentali riscontrabili in numerose patologie psichiatriche umane.
Il modello utilizzato in questo studio ha previsto il trattamento acuto di ratte gravi-de con acido poliriboinosinico-poliribociti-dilico [poly(I:C)] durante il quindicesimo giorno di gravidanza. Il poly(I:C) è stato impiegato perché questa sostanza ha una struttura simile a quella del RNA contenuto in alcuni virus, e la sua somministrazione in madri gravide riproduce condizioni si-mili ad un’infezione virale, le quali possono a loro volta scatenare una risposta immu-nitaria che influenza il neurosviluppo della progenie (4, 5).
Gli obiettivi specifici di questo progetto sono:
1) caratterizzare l’interazione complessa tra esposizione ad eventi infettivi nel periodo perinatale, fenomeni neuroinfiammatori/
neurotossici, alterazioni neurochimiche a livello della trasmissione dopaminergica, e modificazioni qualitative/quantitative del microbiota intestinale;
Fig. 1. Rappresentazione grafica del modello sperimentale di attivazione immune materna utilizzato nel cor-so del progetto
Scienze biologiche l’ipertrigliceridemia, e quindi il suo utilizzo
“off label” potrebbe fornire nuove prospet-tive terapeutiche per il trattamento delle patologie psichiatriche (5). Sono ad oggi in corso ulteriori esperimenti volti a studiare la correlazione tra composizione qualitati-va/quantitativa del microbiota intestina-le e intestina-le alterazioni fenotipiche osservate in ratti nati da madri soggette ad attivazione immune. Sulla base delle premesse scienti-fiche del progetto, ci si attende che questi esperimenti mostrino delle correlazioni po-sitive tra alterazioni microbiologiche, neu-rochimiche e comportamentali.
Significato dei risultati e possibili ricadute
I risultati ottenuti in questo progetto di ri-cerca possono presentare significative rica-dute sia a livello di ricerca di base che di ricerca applicata alla farmacoterapia dei di-sturbi psichiatrici. Infatti, questo progetto contribuirà a chiarire come fattori ambien-tali (infezioni in utero) ed endogeni (com-posizione del microbiota intestinale) possa-no interagire per promuovere disfunzioni del sistema dopaminergico e manifestazio-ne di disturbi comportamentali che carat-terizzano le malattie psichiatriche. Inoltre, il presente progetto prevede la valutazione di nuove strategie farmacologiche da utiliz-Risultati ottenuti e risultati attesi
Gli esperimenti effettuati ad oggi hanno dimostrato la presenza di deficit a cari-co dell’integrazione senso-motoria e della memoria in roditori nati da madri soggette ad attivazione immune. Inoltre, le suddet-te alsuddet-terazioni comportamentali sono stasuddet-te accompagnate da anomalie dell’attività elettrica dei neuroni dopaminergici misu-rate mediante elettrofisiologia (Fig. 2A e B). Quest’ultimo dato accresce la rilevan-za dei risultati ottenuti, in quanto anoma-lie della trasmissione dopaminergica sono osservate nel corso di numerose malattie psichiatriche. È interessante rilevare che i deficit sono stati osservati solo nei soggetti di sesso maschile, mentre le femmine ap-paiono protette. Questo risultato è coerente con il dato clinico-epidemiologico relativo alla maggior incidenza di psicosi precoci (disturbi dello spettro autistico) o tardive (schizofrenia) nei maschi. Inoltre, ulteriori risultati ottenuti nel corso del progetto han-no dimostrato che il trattamento con fehan-no- feno-fibrato, un farmaco agonista dei recettori PPARa, contrasta le anomalie fenotipiche in ratti maschi nati da madri soggette ad attivazione immune (Fig. 2C e D). Questi ultimi risultati appaiono particolarmente interessanti, in quanto il fenofibrato è un farmaco approvato per l’uso clinico contro
Fig. 2. L’attivazione immunitaria materna determina nei maschi deficit dopaminergici e comportamentali che vengono prevenuti dal fenofibrato in gravidanza. L’attivazione immunitaria materna con Poly I:C determina nei maschi un’alterazione dell’attività dopaminergica che si manifesta con una diminuzione della frequenza di scarica neuronale (A). Questo fenomeno è accompagnato da un deficit comportamentale (B) caratterizza-to, tra gli altri segni, da un’alterazione dell’integrazione senso-motoria (PPI). Il trattamento con l’agonista PPARα in gravidanza previene il deficit dopaminergico (C) e comportamentale (D).
De Felice M, Melis M, Aroni S, Muntoni AL, Fanni S, Frau R, Devoto P, Pistis M (2019) The PPARalpha agonist fe-nofibrate attenuates disruption of dopamine function in a maternal immune activation rat model of schizophrenia. CNS Neurosci Ther 25:549-561.
Scienze biologiche
rappresentare una svolta fondamentale nella terapia delle malattie psichiatriche, dal momento che potrebbe consentire di rallentare, o arrestare, i processi neuroin-fiammatori e neurodegenerativi che pos-sono promuovere le alterazioni compor-tamentali proprie di queste patologie. Il fenofibrato potrebbe essere rapidamente valutato in studi clinici pilota ed essere, in caso di risultati favorevoli, impiegato come farmaco “off-label” per il trattamen-to delle malattie psichiatriche. Il fattrattamen-to che il fenofibrato sia attualmente presente nelle farmacopee nazionali ed interna-zionali consentirebbe infatti di evitare la procedura di valutazione del farmaco da parte degli enti regolatori, e comportereb-be il conseguente abbattimento dei costi connessi all’immissione in commercio di farmaci caratterizzati de novo.
zare nel trattamento delle malattie psichia-triche. È importante evidenziare come le strategie proposte in questo progetto sono basate su farmaci attualmente approvati per l’uso clinico, il che accresce notevol-mente il possibile impatto dei risultati.
I risultati di questo progetto potrebbe-ro fornire le prime evidenze concrete del coinvolgimento dei fenomeni neuroin-fiammatori nella patogenesi delle malat-tie psichiatriche. Questa evidenza potreb-be fornire le basi per l’individuazione di molecole (ad esempio mediatori dell’in-fiammazione) da utilizzare come marca-tori diagnostici di malattia, in modo da identificare pazienti a rischio che possano essere avviati verso un trattamento far-macologico precoce che riduca i sintomi e migliori la qualità della vita. Infatti, l’in-tervento farmacologico precoce potrebbe
Nicola Simola ha conseguito la Laurea in Chi-mica e Tecnologie Farmaceutiche con il massi-mo dei voti nel 2003 ed il Dottorato di Ricerca in Farmacologia delle Tossicodipendenze nel 2007, entrambi presso l’Università degli Studi di Cagliari. Dopo il conseguimento del Dottorato ha svolto periodi di studio presso la University of Texas (2007-2009) e la Universidad de Chile (2011 e 2013), ed è stato ricercatore (2012-2018) presso l’Università di Cagliari, dove dal 2018 è Professore associato di Farmacologia. La sua attività di ricerca riguarda principalmente lo
studio delle alterazioni neurocomportamentali a lungo termine indotte dai farmaci psicostimo-lanti e lo studio dei fenomeni di neurotossicità e neuroinfiammazione in modelli sperimentali di patologie del Sistema Nervoso Centrale. Autore di oltre 70 pubblicazioni in riviste scientifiche con impact factor e libri scientifici internazionali (H-index 24), svolge un’intensa attività di col-laborazione con numerose riviste scientifiche e partecipa a numerosi progetti di ricerca nell’am-bito della neurofarmacologia.
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