di Parkinson
Responsabile scientifico: Roberto Frau
Gruppo di ricerca: Manolo Carta, Anna Rosa Carta, Miriam Melis, Pierluigi Caboni, Monica Puligheddu, Paola Devoto
Stato dell’arte, breve descrizione del progetto e risultati attesi
La malattia di Parkinson è una patologia neurodegenerativa che colpisce in Italia oltre 200.000 persone, con una prevalenza della malattia pari all’1-2% della popolazio-ne sopra i 60 anni e al 3-5% della popola-zione sopra gli 80 anni. L’Organizzapopola-zione Mondiale della Sanità prevede un raddop-pio dei casi entro il 2030 e stima che questo dato potrebbe aumentare per via del pro-gressivo incremento dell’invecchiamento della popolazione. Sebbene l’eziopatoge-nesi della malattia di Parkinson sia attual-mente sconosciuta, la sua fisiopatologia è ben nota. La malattia è caratterizzata dal-la progressiva deplezione delle proiezio-ni dopaminergiche al nucleo striato come risultato della massiva degenerazione dei neuroni della substantia nigra, che è già oltre il 60% all’esordio dei sintomi motori. Una distintiva caratteristica neuropatologica è rappresentata dall’accumulo di inclusioni eosinofile filamentose intracitoplasmatiche denominate corpi di Lewy, costituite prin-cipalmente da aggregati di una proteina, la α-sinucleina, in forma alterata insolubile.
La diagnosi di malattia di Parkinson si basa essenzialmente su criteri clinici obiet-tivi e, una volta stabilita la diagnosi, il de-corso della patologia è inesorabilmente progressivo. A dispetto dell’enfasi posta sulla sintomatologia motoria, negli ultimi
anni è apparso evidente come una serie di sintomi non motori siano presenti nella fase che precede l’esordio del disturbo motorio.
Tra questi, il disturbo comportamentale del sonno REM (REM Behavior Disorder, RBD) rappresenta il segno clinico che più fre-quentemente insorge nella fase prodromi-ca della malattia. Il RBD è una parasonnia caratterizzata da manifestazioni motorie complesse che si verificano durante la fase del sonno REM, in cui i pazienti presentano una eccessiva attività motoria, spesso carat-terizzata da comportamenti bruschi (come urlare, tirare pugni e calci), in relazione al contenuto negativo e angosciante dei sogni.
Studi longitudinali hanno dimostrato che il 60% dei pazienti con RBD sviluppano il Parkinson o un’altra sinucleinopatia e che questa parasonnia può precedere l’insor-genza del Parkinson di 5-10 anni. Nono-stante questo robusto legame clinico, il pro-cesso fisiopatologico che unisce il RBD con la malattia di Parkinson non è noto.
Il nostro gruppo di ricerca ha preceden-temente dimostrato che negli animali di laboratorio la selettiva alterazione del son-no REM induce profonde modificazioni della neurosteroidogenesi in aree cerebrali implicate nella patogenesi del Parkinson.
Nello specifico, la prolungata deprivazione di sonno REM produce un aumento della 5α-reduttasi, il principale enzima respon-sabile della sintesi di neurosteroidi. Inoltre
Scienze biologiche degenerazione del sistema dopaminergico nigrostriatale. Questi obiettivi saranno per-seguiti attraverso un approccio multidisci-plinare, clinico e preclinico. Per gli studi preclinici ci serviamo del modello animale di Parkinson (ratto) basato sull’iperespres-sione dell’α-sinucleina umana, modello murino che meglio riassume le caratteri-stiche distintive della malattia di Parkin-son, inclusi i disturbi motori, l’accumulo di α-sinucleina e la degenerazione dopami-nergica nigrostriatale. Per gli studi clinici è in corso il reclutamento di pazienti affetti da RDB idiopatico, Parkinson e Parkinson con RBD per valutare se questi soggetti possiedono differenze nel pattern neuroste-roideo sovrapponibili con quanto visto nel modello animale (Fig. 2).
I risultati preliminari della prima par-te del progetto sono molto prometpar-tenti in quanto suggeriscono come la neurodege-nerazione che accompagna l’accumulo di α-sinucleina sia associata alla comparsa di alterazioni nel tracciato polisonnografico e della steroidogenesi cerebrale. Inoltre, è im-portante sottolineare che tali alterazioni in-sorgono in stadi precoci quando il processo degenerativo è in uno stadio iniziale e non ancora in grado di indurre deficit motori nell’animale.
Se questi risultati venissero confermati la finasteride, inibitore della 5α-reduttasi
utilizzato in clinica per il trattamento dell’i-perplasia prostatica benigna, normalizza gli squilibri neurosteroidei e i fenotipi com-portamentali associati alla deprivazione di sonno REM (1). In linea con i nostri dati, studi recenti hanno dimostrato che la duta-steride, un analogo della finasteride dotato di maggiore potenza ed efficacia, esercita una marcata attività neuroprotettiva e an-ti-infiammatoria in modelli animali di Par-kinson, attraverso la regolazione dei neuro-steroidi nel corpo striato (2, 3).
Basandoci su queste evidenze, ipotizzia-mo che i disturbi del sonno che insorgono nelle prime fasi della malattia di Parkinson siano accompagnati da alterazioni della neurosteroidogenesi e che queste modifica-zioni possano avere un ruolo chiave nella progressione del processo neurodegenera-tivo (Fig. 1).
Pertanto, lo scopo del nostro progetto è quello di investigare se: (i) i livelli dei neu-rosteroidi e degli enzimi implicati nella loro sintesi e degradazione correlino con i disturbi del sonno e con il processo neuro-degenerativo e infiammatorio che accom-pagna la malattia di Parkinson; (ii) l’inter-vento farmacologico atto a normalizzare il profilo neurosteroideo alterato possa con-trastare i disturbi del sonno così come la
Fig. 1. Ipotesi dello studio.
Scienze biologiche
almeno attenuare per quanto possibile il lento e progressivo declino delle normali funzioni fisiologiche che contraddistingue queste patologie. In questo contesto la duta-steride potrebbe fornire un nuovo strumen-to farmacologico basastrumen-to su un riequilibrio del profilo steroideo del paziente parkin-soniano in grado di prevenire o ritardare i deficit motori e/o rallentare lo sviluppo di altre disabilità presenti nel Parkinson, come problemi cognitivi e gli stessi disturbi del sonno che influiscono negativamente sulla qualità di vita del paziente. Infine, questo progetto si inserisce perfettamente all’inter-no delle recenti linee guida suggerite dalla FDA (Food and Drug Administration) e NIH (National Institute of Health) per lo sviluppo di nuove terapie farmacologiche. Infatti, per sviluppare una nuova molecola, dalla produzione alla sua approvazione, passan-do per le varie fasi della sperimentazione preclinica e clinica, occorrono generalmen-te dai 12 ai 15 anni e 2-3 miliardi di dollari.
La “drug repositioning”, o riposizionamento di un farmaco, rappresenta un’alternativa più rapida ed economica al normale iter di e in base alle modifiche dei neurosteroidi
nello striato, nella seconda parte del pro-getto testeremo gli effetti della dutasteride e di altri modulatori della neurosteroidoge-nesi per investigare se il ripristino del pro-filo steroideo alterato dall’α-sinucleina sia in grado di indurre un miglioramento dei disturbi del sonno e del processo degene-rativo.
Significance e ripercussione sulla comunità scientifica
Se l’ipotesi venisse confermata, questo pro-getto metterebbe in luce per la prima volta il coinvolgimento dei neurosteroidi nel RBD, sintomo cardine prodromico nella malattia di Parkinson e in altre sinucleinopatie. Per-tanto, tali alterazioni potrebbero avere un ruolo chiave nella progressione del proces-so neurodegenerativo e rappresentare un biomarker di facile misurazione con elevato valore predittivo nelle prime fasi della pato-logia. Poter intervenire il prima possibile in una malattia neurodegenerativa è un pun-to fondamentale per lo sviluppo di terapie neuroprotettive che possano contrastare o
Fig. 2. Diagramma degli studi preclinici e clinici in corso.
Scienze biologiche con patologie psichiatriche caratterizzate da disfunzioni del sistema dopaminergico (4); pertanto, se i risultati di questo proget-to dovessero essere positivi, attraverso una strategia di riposizionamento la dutasteri-de potrebbe essere immediatamente testata sui pazienti senza affrontare la diverse fasi di sviluppo clinico di un nuovo farmaco.
sviluppo di un nuovo farmaco, in quanto i costi si aggirano mediamente sui 300 mi-lioni di dollari in un periodo di tempo di 6-7 anni. In questa prospettiva, la dutaste-ride è già presente sul mercato per il tratta-mento della iperplasia prostatica benigna e il suo analogo finasteride ha recentemente prodotto degli ottimi risultati in pazienti
Roberto Frau ha conseguito la Laurea in Scien-ze Biologiche con la votazione di 110/110 e lode presso l’Università degli Studi di Cagliari nel 2002. Dopo un tirocinio formativo nel Dipar-timento di Neuroscienze, ha conseguito nello stesso Dipartimento il Dottorato di Ricerca in Neuroscienze e la Specializzazione in Farmaco-logia. Dal 2008 al 2010 ha svolto uno stage pres-so la University of Southern California (USC) e dal 2015 è Ricercatore presso l’Università degli Studi di Cagliari. Le sue principali linee di ri-cerca riguardano il ruolo dei neurosteroidi e dei cannabinoidi nelle patologie neuropsichiatriche e neurodegenerative, quali schizofrenia,
distur-bo bipolare, Sindrome di Tourette, disturbi del controllo dell’impulso e malattia di Parkinson.
Lo scopo di questi studi è quello di individuare nuovi marcatori biologici con valore predittivo che possano essere utili per una diagnosi pre-coce di queste patologie e di introdurre nuove terapie farmacologiche attraverso la compren-sione dei substrati neurobiologici che ne accom-pagnano il decorso fisiopatologico.
È autore di 46 pubblicazioni internazionali su ri-viste scientifiche peer review (H-Index 18), attual-mente partecipa da coordinatore o key personnel in numerosi progetti di Ricerca e collabora con diversi gruppi di ricerca italiani e internazionali.
Bibliografia
1. Frau R, Bini V, Soggiu A, et al. The Neu-rosteroidogenic Enzyme 5α-Reductase Mediates Psychotic-Like Complications of Sleep Deprivation. Neuropsychophar-macology, 2017; 42: 2196-2205.
2. Litim N, Morissette M, Caruso D, et al.
Effect of the 5α-reductase enzyme inhib-itor dutasteride in the brain of intact and parkinsonian mice. J Steroid Biochem Mol Biol, 2017; 174: 242-256.
3. Litim N, Bourque M, Al Sweidi S, et al.
The 5α-reductase inhibitor Dutasteride but not Finasteride protects dopamine neurons in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Neuropharmacolo-gy, 2015; 97: 86-94.
4. Frau R, Bortolato M. Repurposing ste-roidogenesis inhibitors for the therapy of neuropsychiatric disorders: Promises and caveats. Neuropharmacology, 2019;
147: 55-65.