Responsabile scientifico: Amedeo Columbano
Gruppo di ricerca: Andrea Perra, Marta Anna Kowalik, Lavinia Cabras,
Elisabetta Puliga, Pia Sulas, Vera Piera Leoni, Marta Szydlowska, Monica Pibiri
Sintesi del progetto
Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la se-conda causa di morte dovuta a neoplasie e le previsioni indicano un ulteriore aumento della sua incidenza nei prossimi anni (1).
Nonostante il recente sviluppo di farmaci mirati, quali gli inibitori delle chinasi, la prognosi di questa neoplasia non è signifi-cativamente migliorata. È pertanto fonda-mentale identificare nuove strategie tera-peutiche capaci di migliorare la prognosi di questo tumore.
L’ipotiroidismo rappresenta un fattore di rischio nello sviluppo dell’HCC (2). Inol-tre, è stato recentemente dimostrato che noduli precancerosi e HCC versano in una condizione di ipotiroidismo locale. Consi-derato che i) in Sardegna esiste un’elevata incidenza di tiroidite autoimmune (la prin-cipale causa di ipotiroidismo primitivo) e di epatite cronica, un importante fattore di rischio per HCC, e che ii) le limitate opzioni terapeutiche disponibili per l’HCC rendono urgente trovare trattamenti alternativi effi-caci per questo tumore aggressivo, lo scopo di questa proposta è stato quello di inda-gare se il trattamento con l’ormone tiroideo (T3) potesse interferire con la progressione dell’HCC. Inoltre, in considerazione dei noti effetti collaterali del T3, tali da ostaco-lare il suo uso clinico, un ulteriore obietti-vo della presente proposta è stato quello di studiare se specifici agonisti del recettore
TRβ, il principale recettore epatico della T3, potessero esercitare lo stesso effetto antitu-morale e senza manifestare tossicità a livel-lo cardiaco e muscolare. A tal fine, abbiamo utilizzato il tiromimetico KB2115, commer-cialmente noto come Eprotirome, che, in uno studio multicentrico e randomizzato, non ha mostrato evidenza di effetti avversi sul cuore o sui muscoli (3) (Fig. 1).
L’ipotesi alla base del nostro progetto trova il suo fondamento nell’idea che l’as-se triiodotironina/recettori dell’ormone tiroideo (T3/TR) possa avere un profon-do impatto sulla progressione dell’HCC.
Infatti, nostri precedenti risultati ottenuti su modelli sperimentali dimostrano che un breve trattamento con T3 provoca una rapida regressione di noduli preneopla-stici, suggerendo che la T3 induca un pro-gramma di differenziazione degli epatociti preneoplastici verso un fenotipo normale (4, 5). Sulla base di questi risultati abbia-mo ipotizzato che il trattamento di questo tumore con analoghi dell’ormone tiroi-deo possa rappresentare un promettente approccio terapeutico. Tra le molecole di
Fig. 1. Eprotirome (KB2115).
Scienze mediche
In questo contesto, è utile ricordare che un’altra condizione in cui i tiromimetici ad azione mitogenica sugli epatociti e privi di tossicità potrebbero rivelarsi estremamente utili è l’età avanzata che è caratterizzata da una ridotta capacità rigenerativa del fegato.
A questo proposito, nostri precedenti studi hanno dimostrato che sebbene la rigenera-zione epatica che si verifica dopo reserigenera-zione parziale chirurgica sia notevolmente ridot-ta nei topi anziani, l’iperplasia indotridot-ta dai mitogeni xenobiotici risultata indipendente dall’età (6); inoltre, la T3 non è solo mitoge-nica per il fegato intatto, ma migliora anche la risposta rigenerativa dei fegati di roditori dopo il 70% o 90% di epatectomia e stimo-la stimo-la proliferazione delle cellule del fegato nei ratti anziani se somministrati prima – o dopo epatectomia parziale (7).
Su queste basi, la possibile introduzione nella clinica di questo tiromimetico KB2115, dotato di una potente capacità mitogenica de-gli epatociti e privo di effetti collaterali dan-nosi T3-simili, potrebbe rappresentare un im-portante miglioramento nel campo delle terapie rigenerative (Fig. 2).
Un altro punto rilevante sollevato da questi risultati è la potenziale utilità degli analoghi del T3 come farmaci antitumorali:
infatti, recenti studi animali supportano il possibile uso di agonisti del TRβ come ini-bitori dello sviluppo e della progressione del HCC. Infatti, i) un trattamento a breve termine con GC-1 su ratti in cui si erano sviluppati noduli preneoplastici ha indotto una rapida scomparsa della maggior parte di queste lesioni (5), e, ii) trattamento con KAT-68, un altro tiromimetico epatico se-lettivo con proprietà ipocolesterolemiche, hanno mostrato effetti inibitori nelle fasi precoci e tardive dell’epatocarcinogenesi.
Nostri esperimenti suggeriscono che anche il KB2115 sia in grado di ridurre il numero di le-sioni preneoplastiche. Questi risultati, sebbene preliminari, sono in linea con quelli ottenuti con T3 e GC-1 e suggeriscono che l’effetto anti-tu-morigenico di KB2115 sia probabilmente indot-to mediante l’attivazione di un programma di differenziazione degli epatociti preneoplastici verso un fenotipo normale (Fig. 2).
sintesi con attività agonista sui TR abbia-mo selezionato l’eprotirome (KB2115), in quanto lega preferenzialmente l’isoforma beta dei TR e, dopo la somministrazione, ha una distribuzione prevalentemente epatica. Queste caratteristiche lo rendono virtualmente privo dei classici effetti av-versi sistemici, a carico del sistema cardio-vascolare o metabolico, che sono mediati prevalentemente dal legame della T3 all’i-soforma recettoriale alfa.
Risultati
I risultati finora ottenuti dimostrano che l’Eprotirome, agonista del TRβ, induce proliferazione cellulare nel fegato di ratto, in assenza di uno degli effetti collaterali più nocivi della T3, vale a dire l’ipertrofia cardiaca. La risposta proliferativa epatica indotta dal KB2115 non risulta associata a danno epatico, ma è il risultato di un effetto diretto di questo farmaco.
Analogamente alla T3 e ad altri ligan-di ligan-di recettori nucleari che agiscono come mitogeni primari, l’Eprotirome non induce l’espressione di geni della risposta precoce, considerati un evento chiave durante la ri-generazione epatica successiva a resezione parziale chirurgica o a necrosi degli epato-citi. L’Eprotirome determina un aumento molto rapido dei livelli di mRNA della ci-clina D1, e di conseguenza, un ingresso più rapido nella fase S, rispetto a quanto osser-vato durante la rigenerazione epatica suc-cessiva a resezione parziale del fegato. Infi-ne, il fatto che la risposta proliferativa degli epatociti indotta da KB2115 sia preceduta dall’attivazione di geni che sono bersaglio diretto del recettore della T3, suggerisce che l’effetto mitogenico di questo farmaco sia da attribuire al legame e all’attivazione dei TRs, piuttosto che a meccanismi extra-ge-nomici.
I nostri dati sull’effetto mitogenico indotto dal KB2115 a livello epatico, suggeriscono che un trattamento acuto e/o subcronico con tale farmaco potrebbe risultare clinicamente utile nella medicina rigenerativa soprattutto nelle condizioni in cui è necessaria una rapida rigene-razione epatica, come nel trapianto di fegato (6).
Scienze mediche
3) L’effetto inibitorio esercitato dall’Epo-tirome nei confronti della crescita di lesioni preneoplastiche epatiche suggerisce un suo possibile effetto anti-tumorale.
In conclusione, sebbene sia necessario valutare adeguatamente l’uso di questi analoghi per scopi terapeutici, soprattutto per l’eventuale comparsa di effetti collate-rali non ancora noti, è da tenere in consi-derazione il loro possibile utilizzo non solo nell’ambito della medicina rigenerativa, ma anche in quello neoplastico, in particolare nel carcinoma epatocellulare, una malattia che attualmente non offre alcuna alternati-va soddisfacente.
Possibili ricadute
Nel complesso, questi dati, sebbene preli-minari, sono di grande interesse in quanto:
1) i risultati finora ottenuti dimostrano che l’Eprotirome (KB2115), agonista del TRβ, induce proliferazione cellulare nel fe-gato di ratto, in assenza di epatotossicità e dei noti effetti collaterali associati al T3.
2) la dimostrazione che l’Eprotirome sia in grado di stimolare la proliferazione degli epatociti normali suggerisce un suo possi-bile impiego nelle terapie rigenerative, nel trapianto di fegato o in altri contesti chirur-gici, nei quali si renda necessario ottenere un pronto ripristino della massa epatica.
Fig. 2. Rappresentazione schematica del duplice effetto dell’Eprotirome. Da un lato, un effetto mitogenico sugli epatociti normali (possibile impiego nel campo della medicina rigenerativa), dall’altro, un effetto pro-differen-ziativo ed antitumorigenico nei confronti di epatociti preneoplastici (impiego nella terapia anti-tumorale).
Bibliografia
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3. Berkenstam A, Kristensen J, Mellstrom K, et al. The thyroid hormone mimetic compound KB2115 lowers plasma LDL cholesterol and stimulates bile acid synthesis without cardiac effects in
hu-Scienze mediche
Amedeo Columbano dal 1990 è Professore or-dinario di Patologia Generale presso il Diparti-mento di Scienze Biomediche (Università degli Studi di Cagliari). Dopo la laurea conseguita a Cagliari, è stato borsista presso il Dept. of Patho-logy, Università di Toronto, Canada, negli anni 1978-81. Successivamente ha vinto il concorso di Ricercatore Universitario (Istituto di Farm. e Patologia Biochim. Università di Cagliari). Ne-gli anni 1983-1986-1988 è stato Visiting Assistant Professor presso il Dept. of Pathology di Toron-to, Canada; Visiting Professor presso il Dept.
Oncological Pathology, Medical School, Nara, Giappone nel 1992; e Visiting Professor presso
il Dept. of Pathology, School of Medicine, Pitt-sburgh (USA) nel 1995. È stato Direttore del Di-partimento di Tossicologia e Membro del Senato Accademico dell’Università di Cagliari.
Altre Attività: membro del CTS dell’Associa-zione Italiana Ricerca sul Cancro, Revisore di progetti per il MIUR, National Cancer Institute Francese, INSERM (Francia), Unione Interna-zionale Contro il Cancro (Svizzera), Wellcome Trust (UK), Health and Medical Research (Hong Kong, Cina).
È autore di oltre 130 pubblicazioni internaziona-li e responsabile di numerosi progetti nazionainternaziona-li ed internazionali.
mans. Proceeding of the National Acad-emy of Sciences of the USA 2008; 105:
663-667.
4. Ledda-Columbano GM, Perra A, Loi R, et al. Cell proliferation induced by triiodothyronine in rat liver is associated with nodule regression and reduction of hepatocellular carcinomas. Cancer Res, 2000; 60: 603-609.
5. Perra A, Kowalik MA, Pibiri M, et al.
Thyroid hormone receptor ligands in-duce regression of rat preneoplastic
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6. Szydlowska M, Pibiri M, Perra A et al.
The Thyromimetic KB2115 (Eprotirome) Induces Rat Hepatocyte Proliferation.
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