T IPOLOGIA DI CANNABINOID

I cannabinoidi possono essere classificati in tre macro categorie:

a) Cannabinoidi naturali o fitocannabinoidi, sono composti chimici presenti nella Cannabis, come il ∆9-THC (agonista parziale per i due recettori cannabici) e il Cannabidiolo (CBD);

b) Cannabinoidi sintetici, sono composti realizzati in laboratorio a scopo terapeutico e di ricerca (agonisti per i due recettori cannabici);

c) Cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi), sono una classe di messaggeri lipidici endogeni, accomunati dalla capacità di interagire con almeno uno dei recettori cannabinoidi a livello centrale o periferico, regolando alcune funzioni fisiologiche e comportamentali.

21 _{Cfr., Howlett AC., Barth F., Bonner T.I., Cabral G., Casellas P., Devane WA., Felder C.C., Herkenham M., Mackie K.,} Martin BR., Mechoulam R., Pertwee RG. 2002. “International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors.” Pharmacol Review, n. 54(2): pp. 161-202.

22 _{Cfr., Matsuda LA., Lolait SJ., Brownstein MJ., Young AC., Bonner TI. 1990. “Structure of a cannabinoid receptor and} functional expression of the cloned cDNA.” Nature, n. 346: pp. 561-564; Gerard CM., Mollereau C., Vassart G., Parmentier M. 1991. “Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis.” Biochemical Journal, n. 279 (gennaio): pp. 129-134.

23 _{Cfr., Munro S., Thomas KL., Abu-Shaar M. 1993. “Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids.”} Nature n. 365: pp. 61–65; Griffin G., Tao Q., Abood ME. 2000. “Cloning and pharmacological characterization of the rat

CB2 cannabinoid receptor” in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, n. 292: pp. 886-894.

24 _{Cfr., Lauckner JE., Jensen JB., Chen HY., Lu HC., Hille B., Mackie K. 2008. “GPR55 is a cannabinoid receptor that} increases intracellular calcium and inhibits M current.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of

America, n. 105: pp. 2699-2704; Ryberg E., Larsson N., Sjogren S., Hjorth S., Hermansson N.O., Leonova J., Elebring T.,

Nilsson K., Drmota T., Greasley P.J. 2007. “The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor.” British Journal of

a) Cannabinoidi naturali o fitocannabinoidi

Dei diversi fitocannabinoidi presenti nella pianta di Cannabis, l’isomero responsabile dei principali effetti psicoattivi è il Δ9-THC, che è stato preso a modello per la sintesi di analoghi potenzialmente attivi.

Il Δ9-THC è una sostanza psicotropa – isolata da Raphael Mechoulam, Yechiel Gaoni, e Habib Edery nell’istituto Weizmann, in Israele, nel 1964 – che può essere ingerita, fumata o inalata grazie a un vaporizzatore. Al Δ9-THC si attribuiscono proprietà antidolorifiche, euforizzanti, antinausea, antiemetiche, anticinetosico, antianoressizzante, mentre ne è riconosciuta la capacità di abbassare la pressione endooculare e di ridurre l’aggressività (figura 7).

Figura 7 - Struttura chimica del Δ9-THC

Un altro fitocannabinoide è il Cannabidiolo (CBD), un metabolita non psicoattivo della Cannabis. Dotato di affinità minore per entrambi i recettori, può agire da antagonista sui recettori CB1 e, di conseguenza, sembra neutralizzare alcuni effetti indesiderati del THC25 _{(figura 8).}

Figura 8 -Struttura chimica del Cannabidiolo

b) Cannabinoidi sintetici

Negli anni Novanta, con la scoperta dei recettori cannabici, la comunità scientifica si è concentrata nell’individuare molecole di sintesi in grado di mimare gli effetti dei cannabinoidi, svolgendo sia azione agonista sia antagonista. In particolare, i primi tentativi si sono orientati nella sintesi di molecole analoghe al THC quali l’HU-210, agonista non selettivo per i recettori CB1 e CB2; il Nabilone (Cesamet®) e il dronabinolo (Marinol®), agonisti parziali per i recettori cannabici26_.

25 _{Cfr., Russo E., Guy GW. 2006. “A tale of two cannabioids: the therapeutic rationale for combing tetrahydrocannabinol} and cannabidiol.” Medical Hypotheses, n. 66: pp. 234-246; Perez J. 2006. “Combined cannabinoid therapy via an oromucosal spray.” Drugs of Today, n. 42: pp. 495-501; Pertwee RG. 2008. “The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin.” British Journal of

Pharmacology, n. 153: pp. 153-215.

26 _{Cfr., Pichini S., Pacifici R. (a cura di). 2011. Smart Drugs. Terza edizione. Roma: Dipartimento del Farmaco - Osservatorio} Fumo Alcol e Droga Istituto Superiore di Sanità. <http://www.iss.it/binary/drog4/cont/Smart_Drugs.pdf>.

Tra gli antagonisti selettivi ad alta affinità per il recettore CB1 vi è il composto denominato SR141716A, più conosciuto con il nome Rimonabant. Il Rimonabant fu commercializzato nell’Unione Europea nel giugno 2006 con il nome di Acomplia per il trattamento di pazienti obesi o pazienti in sovrappeso in presenza di fattori di rischio, quali diabete di tipo 2 o dislipidemia. In Italia, questo farmaco è stato autorizzato a partire dal maggio 200827 _{ed è stato dispensato con presentazione di}

ricetta medica non ripetibile fino all’ottobre del 2008 quando l’EMA ha deciso di ritirarlo dal commercio28_.

c) Cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi)

Gli endocannabinoidi sono derivati di acidi grassi polinsaturi che si differenziano nella struttura chimica dai fitocannabinoidi. Attualmente, sono stati identificati 7 endocannabinoidi, di cui i più importanti sono l’Anandamide (N-arachidonoil etanolamide “AEA”)29 _{e il 2-Arachidonilglicerolo (2 AG)}30_.

L’Anandamide (AEA), vale a dire l’etanolammide dell’acido arachidonico, è un ligando endogeno dei recettori CB1 e CB2 e presenta una certa somiglianza strutturale con il Δ9-THC, soprattutto per

quanto riguarda la porzione farmacoforica (figura 9).

Figura 9 - Strutture chimiche dell’Anandamide

Il 2-Arachidonilglicerolo (2-AG) è stato il secondo ligando endogeno a essere stato scoperto come recettore dei cannabinoidi (figura 10).

Figura 10- Struttura chimica del 2-arachidonilglicerolo

A causa della loro natura lipidica, sia l’Anandamide, sia il 2-arachidonilglicerolo non sono immagazzinati nelle vescicole sinaptiche, ma sintetizzati all’occorrenza dai neuroni, in seguito alla depolarizzazione della membrana e all’aumento intracellulare dei livelli del calcio (Ca2+₎31_.

La sintesi avviene a partire da fosfolipidi di membrana – precursori che dopo l’idrolisi enzimatica a opera di due enzimi NAPE-PLD e DAGL α e β – che liberano gli endocannabinoidi AEA o 2-AG dalla membrana pre o post sinaptica, nello spazio intersinaptico (figura 11).

27 _{Cfr., Gazzetta Ufficiale Italiana, n. 85, 10 aprile 2008. <http://www.gazzettaufficiale.it/eli/gu/2008/04/10/ 85/sg/pdf>.} 28 _{Autore non indicato. 2008. “Rimonabant. Il perché della sospensione.” Bollettino d’Informazione sui Farmaci, n. 5/08} (settembre-ottobre): pp. 193-238. <http://www.agenziafarmaco.gov.it/allegati/definitivobif5_2008.pdf>.

29 _{L’Anandamide deve il suo nome alla parola sanscrita “Ananda”, che può essere tradotto con l’espressione “stato di} grazia”.

30 _{Cfr., Mechoulam R. 1995. “Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to} cannabinoid receptor.” Biochemical Pharmacology n. 50: pp. 83-90; Piomelli D. 2003. “The molecular logic of endocannabinoid signaling.” in Nature Reviews Neuroscience, n. 4: pp. 873-884.

31 _{Freund, TF., Katona, I., Piomelli, D. 2003. “Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling.” Physiological Reviews,} n. 83: pp. 1017-1066; Piomelli D. 2003. Op. cit.

Figura 11 - Il sistema endocannabinoide endogeno32 _{(Guzman, 2003)}

Come mostrato in figura 11, la sintesi e il rilascio dai fosfolipidi di membrana avviene in seguito all’aumento degli ioni calcio (Ca+_{) provocato dall’interazione di altri neurotrasmettitori (NT) con i}

rispettivi recettori che possono essere metabotropici (mR) o ionotropici (iR). Gli endocannabinoidi così liberati, possono funzionare da messaggeri retrogradi, legandosi ai recettori cannabinoidi CB1 presinaptici, i quali, a loro volta, inibiscono i canali del calcio voltaggio dipendente (Ca+_{) e attivano}

quelli del potassio (K+_{). Questo effetto sulla polarizzazione di membrana comporta un’inibizione del}

rilascio di altri neurotrasmettitori (quali il glutammato, la dopamina e il GABA).

Il processo neuromodulatorio degli endocannabinoidi termina per diffusione o per un meccanismo di ricaptazione all’interno dei neuroni, che coinvolge la presenza di un possibile trasportatore (T). Una volta all’interno del neurone, gli endocannabinoidi sono infatti degradati dal FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase, ossia Idrolasi delle Ammidi degli Acidi Grassi), che, nel caso dell’Anandamide, libera etanolammina e acido arachidonico33._.

È interessante sottolineare che, per esempio, nella cioccolata fondente è presente un composto, l’etanolammide dell’acido oleico, molto simile all’Anandamide. Quando si mangia la cioccolata fondente, l’etanolammide dell’acido oleico si lega all’enzima FAAH ed è idrolizzata al posto dell’Anandamide. La cioccolata funziona così da agonista indiretto sui recettori CB1 e CB2 e induce un’intensa sensazione di piacere. Come si può notare nella figura 12, le strutture dell’Anandamide e dell’Etanolammide dell’acido oleico si sovrappongono quasi perfettamente.

32 _{Guzmàn M. 2003. “Cannabinoids: potential anticancer agents.” Nature Reviews Cancer, n. 3: pp. 745-755.} 33 _{Cfr., ibidem.}

Figura 12 - Strutture chimiche dell’Anandamide e dell’Etanolammide