TEST DI SCREENING PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEI TUMORI

Le più comuni neoplasie professionali sono tuttora gravate da un'elevata mortalità.

Pertanto, in Medicina del Lavoro è molto vivo l'interesse per l'identificazione e la validazione di test di screening in grado di svelare, quanto più precocemente possibile, la presenza di una neoplasia. Una diagnosi precoce può, infatti, rendere possibili interventi terapeutici in grado di ridurre la mortalità per una specifica neoplasia. Tali test, se adeguatamente validati, potrebbero integrare i protocolli di sorveglianza sanitaria per i lavoratori esposti ad agenti cancerogeni.

Nel corso dell'ultimo decennio sono stati svolti importanti studi per identificare test di screening utili per la diagnosi precoce del mesotelioma maligno e del tumore del polmone.

Mesotelioma maligno

Agli inizi degli anni 2000, Robinson et al. effettuarono una serie di ricerche volte a definire l'utilità del dosaggio della cosiddetta mesotelina solubile (soluble mesothelin-related peptide, SMRP) per la diagnosi e lo screening del MPM.

La mesotelina, una glicoproteina del peso di 40 kDa, origina da un precursore del peso di 69 kDa assieme ad una molecola solubile, il fattore potenziante i megacariociti (MPF). La mesotelina è presente sulla membrana delle cellule mesoteliali normali; la sua espressione è aumentata nel mesotelioma maligno ed in altri tipi di neoplasie (ad esempio, polmonari, pancreatiche ed ovariche). La SMRP rilevabile nel siero mediante l’utilizzo di anticorpi monoclonali è costituita da più molecole derivanti dal clivaggio proteolitico della mesotelina delle membrane cellulari e correlate al MPF (Beyer et al., 2007).

Robinson et al. (2003) misurarono i livelli sierici di SMRP in soggetti affetti da MPM, da altre patologie pleuriche neoplastiche e non, da tumori del polmone, da patologie polmonari non neoplastiche ed in soggetti sani di controllo. I risultati ottenuti evidenziarono una elevata sensibilità e specificità del test per la diagnosi di MPM (rispettivamente, 84% e 83-100%). Di grande interesse fu il riscontro di elevati livelli di SMRP in 7 soggetti sani che erano professionalmente esposti ad asbesto. Il loro stato di salute e le concentrazioni di SMRP vennero monitorati negli anni successivi: 3 di essi svilupparono un mesotelioma maligno (rispettivamente 15, 26 e 69 mesi dopo il primo esame) ed un altro morì per un tumore polmonare dopo 4 anni; nessuno degli altri 3 soggetti presentò patologie neoplastiche al termine di un follow-up durato 8 anni.

Dopo questa prima segnalazione, numerosi studi cercarono di verificare l'efficienza diagnostica del dosaggio della SMRP e la sua utilità per la diagnosi precoce e sub-clinica del MPM.

Una recente metanalisi (Luo, 2010) di 11 ricerche sull'accuratezza diagnostica della SMRP ha riportato valori di sensibilità (64%; range 41%-91%) e di specificità (89%; 73%-100%) inferiori a quelli del primo studio. È stato inoltre svolto uno studio prospettico (durata del follow-up: 1 anno) su 538 lavoratori esposti ad asbesto, in cui venne inizialmente dosata la SMRP sierica. Quindici lavoratori (2,8%) presentarono elevati valori di SMRP (pari o superiori a 2,5 nM). Un soggetto si sottopose ad una CT, che permise di diagnosticare un adenocarcinoma polmonare. Gli altri 14 effettuarono una PET/CT. In un soggetto l'esame rivelò una probabile neoplasia cardiaca; altri 3 presentarono alterazioni linfonodali ilari che per 2 soggetti risultarono non neoplastiche ad una successiva CT di controllo (un soggetto rifiutò di sottoporsi ad altri accertamenti). Durante il follow-up, nessuno dei soggetti con SMRP elevata risultò affetto da mesotelioma maligno. Tuttavia, due soggetti con normali valori di SMRP morirono per un tumore durante il follow-up (un tumore polmonare ed uno pancreatico) (Park et al., 2008).

In conclusione, le evidenze attualmente disponibili suggeriscono che il dosaggio della SMRP sierica è un test di limitato valore per la diagnosi di MPM, in particolare quando il sospetto non è già elevato. Il suo potere di rivelare neoplasie pleuriche allo stadio sub-clinico dovrebbe essere esaminato più accuratamente in studi che coinvolgano un maggior numero di lavoratori esposti a rischio e con un follow-up di maggior durata. Le limitate informazioni disponibili in merito non supportano attualmente l’uso del test come metodo di screening nell'ambito dei programmi di sorveglianza sanitaria degli esposti e degli ex-esposti ad asbesto.

Tumore del polmone

La cosiddetta CT spirale (o CT a bassa dose di radiazioni, low-dose computed tomography, LD-CT) è diffusamente impiegata nella diagnosi delle lesioni polmonari di sospetta natura neoplastica.

Rispetto al convenzionale esame radiografico, la LD-CT del torace offre il considerevole vantaggio di poter evidenziare lesioni neoplastiche polmonari di piccole dimensioni, che, in assenza di disseminazione locale o a distanza, sono associate ad una miglior prognosi.

Rispetto alla CT tradizionale i principali vantaggi consistono nella minor dose di radiazioni impiegata, nel ridotto tempo di esecuzione, nel minor numero di artefatti tecnici e nel minor costo dell'esame.

In considerazione delle potenzialità diagnostiche e dei vantaggi rispetto ad altri esami di diagnostica per immagini, nel corso dell'ultimo decennio sono stati intrapresi diversi studi prospettici multicentrici, in Europa e negli U.S.A., atti a valutare l'utilità della LD-CT per lo screening del tumore del polmone.

L'ultimo di tali studi ed il più accurato per i metodi adottati è il National Lung Screening Trial (NLST) (National Lung Screening Trial Research Team, 2011). I soggetti arruolati nello studio presentavano le seguenti principali caratteristiche: età compresa tra i 55 ed i 74 anni; fumatori o ex-fumatori che avevano smesso di fumare da meno di 15 anni, con un consumo di tabacco nella vita pari o superiore a 30 pacchetti-anno [pacchetti-anno=(numero di sigarette fumate in media al giorno / 20) x anni di abitudine al fumo]. Allo studio hanno partecipato 53.454 soggetti, che sono stati suddivisi, mediante randomizzazione, in due gruppi: il primo è stato sottoposto annualmente ad una radiografia standard del torace (26.732 soggetti) per tre anni; il secondo, con la stesse modalità temporali, ad una LD-CT (26.722 soggetti). La durata prevista del follow-up era di 5 anni. Il principale end-point dello studio era il confronto della mortalità specifica per tumore del polmone nei due gruppi. I primi risultati hanno documentato che la mortalità era di circa il 20% inferiore tra i soggetti sottoposti alle LD-CT; in particolare, in questo gruppo erano stati diagnosticati 1.060 casi di tumore polmonare e si erano registrati 354 decessi per tale malattia, mentre tra i soggetti sottoposti a radiografia standard del torace erano

stati diagnosticati 941 tumori del polmone e si erano verificati 442 decessi. Inoltre, i soggetti che si erano sottoposti a LD-CT presentavano anche una mortalità complessiva, per tutte le cause, ridotta di circa il 7%.

Tali risultati hanno pertanto permesso di considerare potenzialmente valido l'uso della LD-CT per lo screening del tumore del polmone. D'altro canto, numerosi problemi rimanevano ancora aperti; ad esempio:

- la definizione dei gruppi della popolazione da sottoporre a screening;

- gli approfondimenti diagnostici da effettuare quando la LD-CT rivelava lesioni polmonari sospette ed i loro effetti avversi;

- i potenziali effetti avversi delle radiazioni ionizzanti;

- i costi (stimati pari a 300-500 $ per LD-CT);

- gli aspetti psicologici derivanti dall'esito dello screening (ad esempio, nei falsi positivi).

Recentemente, un gruppo di esperti ha elaborato delle linee guida inerenti lo screening del tumore del polmone mediante LD-CT (Wood et al., 2012). L'identificazione dei soggetti in cui lo screening può risultare vantaggioso prevede una preliminare valutazione del loro rischio di sviluppare un tumore polmonare (risk assessment), basata su fattori quali:

l'abitudine al fumo (passata ed attuale); l'esposizione a radon, a cancerogeni professionali o a fumo di tabacco ambientale (fumo passivo); le neoplasie pregresse e l'anamnesi familiare positiva per il tumore del polmone; una broncopneumopatia cronica ostruttiva o una fibrosi polmonare in atto.

Lo screening è considerato appropriato nei soggetti:

a) di età compresa tra 55 e 74 anni, fumatori con un consumo globale di tabacco superiore a 30 pacchetti-anno o ex-fumatori, con un simile consumo di sigarette, che abbiano smesso di fumare da meno di 15 anni;

b) di età superiore a 50 anni, fumatori con un consumo globale di tabacco superiore a 20 pacchetti-anno, che presentino almeno un fattore di rischio addizionale per il tumore del polmone (ad esempio, l'esposizione professionale a cancerogeni).

Le indicazioni sopra riportate contribuiscono a definire quanto enunciato da Pira et al.

(2011) in merito alle prospettive sull’uso della LD-CT nei programmi di sorveglianza sanitaria: "…sui gruppi di soggetti ad alto rischio di cancro polmonare, in primis i forti fumatori attivi, l’opportunità dell’impiego di questa tecnica potrà essere valutata da ciascun medico competente sulla base dei connotati della popolazione di esposti, e ancor più di ex esposti …; in altre parole saranno la natura della effettiva esposizione e le caratteristiche individuali dei soggetti esposti ad orientare le scelte pratiche in materia di strumenti di sorveglianza sanitaria da esercitare: tra questi trova oggi posto a buon diritto la CT spirale".

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