Agenzia Italiana del Farmaco, Roma
L’allungamento dell’età media della popolazione, se da un lato costituisce un fenomeno virtuoso, espressione del ge- nerale miglioramento della qualità delle cure e – forse – della qualità della vita, inevitabilmente si accompagna ad un aggravio dei costi, sociali e sanitari, determinati da un maggiore impatto delle patologie croniche. L’esempio del diabete in questo ambito è emblematico: i dati riportati nell’annuario statistico ISTAT 2015 (1) indicano che è diabetico il 5,4% degli italiani (5,3% degli uomini e 5,6% delle donne), pari a oltre 3 milioni di persone, con un trend pericolosamente in aumento negli ultimi anni, in parte legato proprio all’invecchiamento della popolazione. Se fino ad oggi la maggior parte dei costi della malattia diabetica era determinata dalla gestione delle sue complicanze, con una proporzione rela- tivamente minore attribuibile alla spesa per i farmaci, alcuni dati dimostrano che questa situazione potrebbe cambiare in futuro, e in maniera preoccupante. Un recente studio americano condotto su due ampi database amministrativi (2) ha, ad esempio, mostrato che l’impatto percentuale del costo dei farmaci sull’eccesso di spesa annuale per un paziente diabetico rispetto al non diabetico è notevolmente aumentato negli ultimi 25 anni (dal 27% al 41%, adesso al primo posto come voce di spesa). Di conseguenza, qualora le nuove terapie non dimostrassero efficacia nel ridurre le complicanze cliniche maggiori della malattia (quindi la parte preponderante dei costi sino ad oggi sostenuti), non ci sarebbero più risorse negli anni a venire per curare il numero sempre più ampio di pazienti.
Diverse sono le criticità da affrontare per garantire l’assistenza alle persone affette da questa patologia in un contesto di sostenibilità economica. In tale ottica riveste un ruolo chiave il perseguimento dell’appropriatezza prescrittiva, princi- pio che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha sempre sostenuto e che è di grande attualità in ambito diabetologico, dato che sono disponibili numerosi principi attivi che consentono un’accurata personalizzazione della terapia in base alle caratteristiche cliniche del paziente.
Attribuire il giusto valore ai farmaci di cui si deve ancora autorizzare l’utilizzo è il problema principale di tutte le Agenzie Regolatorie. Negli ultimi quindici anni sono arrivati sul mercato decine di nuovi principi attivi anti-diabetici e analoghi dell’insulina, il cui costo è almeno 6-7 volte superiore ai farmaci tradizionali; altrettanti sono attesi nei prossimi anni. In larga parte si tratta di farmaci di efficacia ipoglicemizzante sovrapponibile alle terapie già consolidate, ma più sicuri e di più facile utilizzo; ad esempio per quanto riguarda il rischio di ipoglicemie; nessuno di questi ha tuttavia dimo- strato, al momento, di incidere sulla storia naturale della malattia e di apportare benefici su outcomes maggiori di lungo termine (mortalità, incidenza di complicanze cardiovascolari ecc.). In attesa di questi dati, e dovendo fare i conti con i costi attuali, è fondamentale per l’AIFA cercare di individuare a priori i sottogruppi di pazienti nei quali il beneficio di un principio attivo può essere maggiore.
Garantire l’appropriatezza non vuol dire soltanto risparmiare sulla spesa farmaceutica per potersi definire “virtuosi”; significa anche liberare risorse per le innovazioni farmacologiche che, in un contesto più ampio, possano integrare tutti i costi globali affrontati per la salute, e riservare parte di esse a chi – anziano e fragile – ne ha più bisogno. La sfida per minimizzare l’inappropriatezza non è, dunque, semplicemente importante ma addirittura vitale.
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I DATI OSMED SULL’USO DEI FARMACI ANTIDIABETICI
L’analisi dei profili prescrittivi ricavabile dai Rapporti nazionali sull’Uso dei Farmaci (OsMed) (3) riguardo l’assistenza specialistica del diabete mellito evidenzia negli ultimi anni un’intensificazione dei trattamenti, un aumento della spe- sa (Tab. 1), e un minimo miglioramento dell’appropriatezza.
Il monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva e dell’aderenza al trattamento rappresentano una delle principali attivi- tà delle Agenzie Regolatorie in generale e di AIFA.
Una prescrizione farmacologica è appropriata qualora effettuata nell’ambito delle indicazioni d’uso (dose e durata del trattamento) e, una valutazione, analisi e monitoraggio sul consumo di medicinali non può prescindere da una conte- stuale analisi del profilo prescrittivo e di appropriatezza del medicinale in questione.
AIFA, nel contesto delle analisi del database Osmed ha avviato insieme a Clicon alcune analisi, identificando alcuni indicatori idonei a valutare l’appropriatezza prescrittiva e funzionali alla riduzione del costo di gestione del paziente. In particolare, lo studio pubblicato sul Rapporto Osmed 2014 è stato avviato considerando 3 indicatori: la percentuale di pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici aderenti al trattamento; la percentuale di pazienti in trattamento con DPP-IV inibitori senza i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibi- tori e la percentuale di pazienti con i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibitori non in trattamento con DPP-IV inibitori.
Per l’analisi sono stati considerati gli ipoglicemizzanti: codice ATC A10B, tra i quali metformina (codice ATC: A10BA02); sulfonamidi, derivati dell’urea (codice ATC: A10BB); associazioni di antidiabetici orali (codice ATC: A10BD); inibitori dell’alfa-glucosidasi (codice ATC: A10BF); tiazolidinedioni (codice ATC A10BG); inibitori della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV inibitori codice ATC: A10BH); altri ipoglicemizzanti, escluse le insuline (codice ATC: A10BX).
Nelle analisi sono stati considerati “assistibili” quei pazienti con pregresso evento cardio-cerebrovascolare o pazienti senza pregresso evento cardio-cerebrovascolare in relazione alla presenza o all’assenza di almeno una delle seguenti diagnosi e/o procedure: malattia antiipertensiva; coronaropatia; insufficienza cardiaca; malattia cerebrovascolare; ma- lattia vascolare periferica; angioplastica coronarica percutanea (PTCA); insufficienza renale cronica.
La tabella 2 mostra nel 2014 un aumento di assistibili di età uguale o maggiore di 18 anni in trattamento con farmaci per il diabete. Il numero totale di assistibili è risultato pari a 858.924. La prevalenza del trattamento con farmaci per il diabete è risultata pari al 5,2% rispetto alla popolazione totale degli assistibili (4,6% al Nord, 5,4% al Centro e 6,8% al Sud). La prevalenza del trattamento con farmaci antidiabetici è risultata in aumento in funzione dell’età (0,4% nella fascia
di età inferiore o uguale a 45 anni, 4,8% nella fascia di età 46-65 anni, 13,4% nella fascia di età 66-75 anni e 14,7% nella fascia di età superiore a 75 anni) e negli anni di riferimento considerati (+3,0% nel 2014 rispetto al 2013 e +3,4% nel 2013 rispetto al 2012).
Per quanto concerne il primo indicatore considerato nello studio, il numero di assistibili di età uguale o maggiore di 18 anni in trattamento con i farmaci ipoglicemizzanti in studio nell’anno di riferimento 2014 è risultato pari a 807.185. La percentuale di pazienti aderenti è risultata pari al 62,2%, in leggero calo rispetto l’anno precedente (-0,4% nel 2014 ri- spetto al 2013). La percentuale di pazienti aderenti è risultata inferiore al Sud (56,9%) rispetto al Nord (65,6%) ed al Centro (59,2%) e superiore nel genere maschile rispetto a quello femminile (63,7% e 60,5% rispettivamente).
L’aderenza è risultata superiore nei pazienti già in trattamento (67,7% rispetto al 29,8% dei pazienti nuovi al trattamento) e nei pazienti senza pregresso evento CV rispetto ai pazienti con pregresso evento CV (62,3% e 58,9% rispettivamente). L’aderenza migliora all’aumentare dell’età (44,7% nella fascia di età inferiore o uguale a 45 anni, 64,1% nella fascia tra 46 e 65 anni, del 66,1% nella fascia tra 66 e 75 anni e del 58,2% nella fascia superiore a 75 anni). Esclusi i soggetti occasionali al trattamento, la percentuale di pazienti aderenti al trattamento con farmaci ipoglicemizzanti nell’anno 2014 è risul- tata del 67,0%.
Per il secondo indicatore, il numero di assistibili di età uguale o maggiore di 18 anni in trattamento con DPP-IV inibitori, nell’anno di riferimento 2014 è risultato pari a 521.
La percentuale di pazienti in trattamento con DPP-IV inibitori senza i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibitori è risultata del 18,4%, in calo rispetto l’anno precedente (-48,7% nel 2014 rispetto al 2013). Non si sono riscontrate differenze nel genere maschile rispetto al genere femminile (18,5% e 18,4% ri- spettivamente). La percentuale è risultata superiore nei pazienti più giovani (25,0% nella fascia di età inferiore o uguale a 45 anni, 20,2% nella fascia tra 46 e 65 anni, del 15,9% nella fascia tra 66 e 75 anni e del 19,2% nella fascia superiore a 75 anni). La percentuale di pazienti in trattamento con DPP-IV inibitori senza i criteri previsti dalle precisazioni sulle limi- tazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibitori nell’anno 2014 è risultata del 5,0% e del 54,2%, rispettivamente, nei pazienti in prosecuzione di terapia e nei pazienti di nuova istituzione con DPP-IV inibitori.
Infine per il terzo indicatore, il numero di pazienti diabetici di età uguale o maggiore di 18 anni con i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibitori, nell’anno di riferimento 2014, è risultato pari a 1.074.
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La percentuale di pazienti con i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP- IV inibitori non in trattamento con DPP-IV inibitori è risultata del 60,4%, in calo rispetto l’anno precedente (-5,9% nel 2014 rispetto al 2013). Non si sono riscontrate differenze nel genere maschile rispetto il genere femminile (60,9% e 60,0% rispettivamente). La percentuale è risultata superiore nei pazienti con età più giovane e con età più avanzata (70,0% nella fascia di età inferiore o uguale a 45 anni, 58,1% nella fascia tra 46 e 65 anni, del 56,3% nella fascia tra 66 e 75 anni e del 66,2% nella fascia superiore a 75 anni). La percentuale in funzione della terapia di provenienza è risultata del 92,9% nel caso di provenienza da una monoterapia con metformina; dell’86,9% nel caso di provenienza da terapia combinata con metformina e sulfonamidi; del 83,9% nel caso di provenienza da terapia combinata con metformina e tiazolidine- dioni; del 80,0% nel caso di provenienza da terapia combinata con metformina, sulfonamidi e tiazolidinedioni; del 95,8% nel caso di provenienza da una monoterapia con sulfonamidi; del 19,3% nel caso di provenienza da altra terapia di combinazione, anche con DPP-IV inibitori, e del 97,2% in assenza di pregressa terapia ipoglicemizzante in studio. Dopo aver escluso dai pazienti con i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibitori i pazienti in prosecuzione di terapia con DPP-IV inibitori, la percentuale di pazienti con i criteri previsti dalle precisazioni sulle limitazioni generali alla rimborsabilità dei DPP-IV inibitori non in trattamento con DPP-IV inibitori nell’anno 2014 è risultata del 90,1%.
Nell’ambito specifico del fattore spesa farmaceutica, il miglioramento di tali indicatori determina effetti differenti e specifici per ognuno dei singoli indicatori, come mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3 X Elasticità della spesa farmaceutica per farmaci antidiabetici rispetto al miglioramento degli indicatori per i farma- ci per il diabete mellito.
Tuttavia si può e si deve fare di più cercando ad esempio di migliorare al massimo l’aderenza dei pazienti al trattamen- to attraverso l’adozione di regimi terapeutici più sicuri e semplici da seguire, l’erogazione di un’educazione terapeuti- ca appropriata, anche mediante la condivisione delle scelte di cura con il paziente, e cercando di limitare la variabilità regionale nell’uso dei farmaci, tramite politiche sanitarie più omogenee sul territorio nazionale.
ALGORITMO TERAPIA DIABETE
In questo contesto nasce l’Algoritmo AIFA per la terapia del diabete: uno strumento elettronico, quasi unico nel suo genere, costruito in accordo con le indicazioni contenute nelle principali linee guida nazionali e interna- zionali, al fine di presentare le diverse opzioni terapeutiche attualmente rimborsate in Italia per il trattamento del diabete tipo 2. Non si tratta di una linea guida, per cui è richiesto un impegno e un approfondimento di vari aspetti della gestione della patologia che esulano dai compiti dell’Agenzia (si pensi ad esempio all’educazione te- rapeutica, alla gestione dell’automonitoraggio glicemico o della terapia insulinica) e per cui è opportuno affidarsi ad altri documenti, come ad esempio gli Standard di Cura 2014 pubblicati dalle Società Scientifiche SID e AMD. L’Algoritmo AIFA è piuttosto uno strumento di trasparenza, che conduce l’utente attraverso i vari step della tera- pia, riportando vantaggi e svantaggi delle varie soluzioni, ma lasciando alla fine al clinico la libertà di decidere. Il formato elettronico consente inoltre un’ampia possibilità di “manutenzione”, aggiornandolo e modificandolo in breve tempo in linea con le nuove evidenze dalla letteratura scientifica e con l’arrivo in commercio di nuovi principi attivi.
Come già detto, l’approccio individualizzato al trattamento del diabete di tipo 2, sia in termini di controllo glicemico che di opzioni terapeutiche, è di importanza cruciale, al meglio delle nostre attuali conoscenze in materia, per mas-
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simizzare il rapporto beneficio/rischio nel singolo paziente e migliorarne l’aderenza terapeutica. In considerazione della crescente disponibilità e varietà di farmaci ipoglicemizzanti, l’Algoritmo AIFA si propone, in sostanza, di fornire agli operatori sanitari e ai pazienti una “guida”, il più possibile aggiornata e di facile utilizzo, all’approccio terapeutico individuale per il paziente con diabete di tipo 2, al fine di armonizzare le più recenti evidenze scientifiche con le neces- sarie appropriatezza prescrittiva e rimborsabilità sostenibile a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Per questi motivi, i principi attivi non rimborsati o in corso di negoziazione non sono inseriti nella versione attuale dell’Algorit- mo; ugualmente, alcune classi di farmaci, pur inserite nell’Algoritmo terapeutico, prevedono delle limitazioni alla rimborsabilità in talune circostanze, richiamate all’occorrenza.
L’Algoritmo è costituito da tre sezioni (individuare il target glicemico, impostare la terapia, impostare la terapia in presenza di controindicazione o intolleranza alla metformina) e riflette inevitabilmente la complessità della materia, che parte dall’identificare l’obiettivo glicemico del singolo paziente (Fig. 1), variabile in base alle sue caratteristiche cliniche, per giungere ad impostare ed eventualmente intensificare la terapia.
A questo si aggiunga il richiamo di tutte le principali Società Scientifiche a personalizzare la terapia andando ol- tre il semplice obiettivo glicemico (valutando, ad esempio, il rischio di ipoglicemie), inserendo ulteriori variabili ed elementi di complessità. Ciò ha reso necessario dividere i diagrammi di flusso in modo da non tralasciare nessun aspetto. Così facendo, ad esempio, il medico troverà nell’Algoritmo quale sia l’obiettivo glicemico preferibile per il suo paziente diabetico e cardiopatico, così come quale farmaco o combinazione di farmaci sia preferibile in quel caso in base al rapporto beneficio/rischio. Per tali motivi, l’Algoritmo prevede centinaia di nodi (Fig. 2) ma, fortunatamente, il medico dovrà esplorarne soltanto alcuni quando avrà davanti il suo paziente.
L’Algoritmo online è ovviamente dedicato anche al medico di medicina generale, nonché alle persone con diabete. Questa è una decisione necessaria in un contesto, come quello attuale, in cui i cittadini utilizzano sempre più il web per cercare informazioni sulla propria salute, le patologie, i farmaci, le terapie ed i percorsi di cura. Viviamo in un tempo in cui all’ampia offerta informativa sulla salute non corrisponde altrettanta affidabilità delle fonti e capacità
nella loro interpretazione. Uno strumento istituzionale come l’Algoritmo AIFA, supportato dalla revisione delle So- cietà Scientifiche, è per il cittadino una garanzia di indipendenza, trasparenza e affidabilità; non un invito all’auto- medicazione, ma uno strumento da cui ottenere informazioni certificate sulle possibilità di cura da condividere con il proprio medico di fiducia.
I REGISTRI DI MONITORAGGIO AIFA
Le Agenzie regolatorie si trovano ad affrontare il problema di dover prendere decisioni basate su dati clinici limitati e non verificati nel mondo reale. Di fatto, le decisioni regolatorie sono fondate su informazioni ottenute mediante studi clinici ben disegnati che prevedono specifici criteri di inclusione ed esclusione, pertanto, il rapporto beneficio-rischio del trattamento farmacologico nella real life non sarà necessariamente positivo per tutti i pazienti trattati.
Un possibile modo per colmare, da un punto di vista normativo, questo problema potrebbe essere quello di richiedere alle aziende l’avvio di studi pre-marketing che rappresentino quanto più possibile la realtà clinica e poi basare le decisioni regolatorie sulle informazioni di efficacia disponibili.
Sono sicuramente necessari sforzi ulteriori nel campo della ricerca scientifica diabetologica, con l’obiettivo di ottenere quei risultati già consolidati in altri settori, quali l’oncologia o le malattie infettive, ovvero l’individuazione di biomar- catori di esito ad alto valore predittivo.
Ad ogni modo le prime fasi di commercializzazione rappresentano il periodo più delicato del ciclo di vita dei nuovi far- maci, soprattutto, per i farmaci innovativi.
Ad oggi, AIFA, si è dotata del sistema dei Registri di monitoraggio operativi in Italia dal 2005, che costituiscono stru- menti, in continua evoluzione a supporto e verifica dell’uso appropriato dei farmaci nella pratica clinica italiana rap- presentando una risorsa peculiare dell’innovatività nell’azione regolatoria che l’Agenzia persegue come parte fondante della propria missione istituzionale.
Il patrimonio di informazioni derivante dal loro impiego consente di garantire ai pazienti l’accesso accelerato alle te- rapie innovative e la verifica delle condizioni negoziali concordate in sede di procedure di prezzo e rimborso e quindi la sostenibilità del SSN.
I Registri consentono, anche la raccolta di dati epidemiologici e l’analisi sui profili di efficacia e di sicurezza come deri- vabili dalla pratica clinica, informazioni preziose raccolte con la collaborazione dei clinici e proprio in virtù di questo da condividere e rendere a tutta la comunità scientifica (4).
Nel corso degli anni, il campo di applicazione del monitoraggio è stato esteso per includere una più ampia varietà di aree terapeutiche: cardiologia, dermatologia, diabetologia, malattie infiammatorie, malattie neurodegenerative, oncolo- gia, oftalmologia, reumatologia, malattie respiratorie e neurologiche.
Attualmente, 96 farmaci sono monitorati attraverso il sistema dei Registri, 21 aree terapeutiche, 10 piani terapeutici (PT) e 855.000 pazienti trattati. Diversi stakeholders sono coinvolti con diversi profili di accesso al sistema di dati: AIFA, Regioni, oltre 24.000 medici, oltre 1.300 farmacisti e 32 aziende farmaceutiche. Inoltre sono coinvolti 900 manager sani- tari e 48 responsabili regionali.
Nel 2012 i Registri AIFA sono diventati ufficialmente parte del sistema di Information Technology (IT) del SSN al fine di garantire l’appropriatezza dell’uso dei farmaci e consentire l’applicazione dei MEA e il monitoraggio dei loro effetti finanziari (Legge n. 135/2012).
Per i medicinali per i quali l’AIFA stabilisce un Registro, la raccolta dei dati è obbligatoria ai sensi della legislazione nazionale. Anche se questo potrebbe essere visto come un onere amministrativo per i medici e farmacisti, in realtà si tratta di un mezzo utile per garantire la disponibilità del farmaco. I dati raccolti attraverso i Registri sono di proprietà di AIFA ed i costi di manutenzione sono condivisi con i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (tito- lari di AIC).
Negli ultimi dieci anni i MEA sono stati ampiamente recepiti in Italia per favorire l’accesso ai nuovi farmaci con un elevato grado di incertezza. I modelli di rimborsabilità condizionata possono essere suddivisi in due principali categorie in base ad una tassonomia internazionale: accordi di condivisione del rischio basati sull’outcome (Performance-Based Risk sharing schemes) e accordi di carattere prettamente finanziario (Financial based schemes). Nella prima categoria rientrano gli
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accordi di Payment by result (PbR), Risk sharing (RS) e Success fee (SF), mentre nella seconda gli accordi di Cost sharing (CS) e di Capping.
L’esistenza dei Registri e il monitoraggio del numero di pazienti a livello individuale ha consentito ad AIFA, in alcuni ambiti terapeutici, di negoziare i prezzi applicando particolari schemi finanziari quali gli accordi prezzo/volume otte- nendo i prezzi più bassi degli altri paesi europei e non.
I REGISTRI AIFA E LA TERAPIA DEL DIABETE
Nel febbraio 2008, l’AIFA ha approvato il rimborso di exenatide, sitagliptin, vildagliptin previa iscrizione di pazienti in un Registro web-based per monitorare l’appropriatezza, il profilo di sicurezza e gli effetti sul controllo metabolico e del peso corporeo. Questo Registro è stato il primo esempio di uno strumento di monitoraggio di una malattia molto diffusa ed in gran parte gestito da medici di medicina generale (MMG).
L’Agenzia ha pubblicato alcuni dati di efficacia e sicurezza derivati da questa attività di monitoraggio nel 2014 (5). L’arti- colo, dal titolo “Safety and effectiveness of exenatide, sitagliptin and vildagliptin for type 2 diabetes in the real-world: data from the Italian AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry”, è stato pubblicato su Nutrition, Metabolism and Cardio- vascular Diseases, una rivista internazionale indicizzata.
Il lavoro ha analizzato i dati di oltre 75.000 pazienti con diabete di tipo 2 inclusi nei tre Registri di Monitoraggio in un oriz- zonte temporale di 30 mesi, per caratteristiche cliniche dei pazienti, dati di sicurezza, cause di interruzione del trattamento e percentuale di coloro che hanno raggiunto il successo terapeutico in termini di riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c). I pazienti presentavano caratteristiche cliniche solitamente non incluse nei trial clinici registrativi. I profili di sicurezza di exenatide, sitagliptin e vildagliptin emersi dai dati tracciati dai Registri sono risultati, invece, simili a quelli prove-