Prima di conoscere come vengono determinati, e quindi poi come vengono utilizzati, questi intervalli di riferimento è necessario avere chiarezza circa la definizione dei valori di riferimento e degli altri termini standard che vengono utilizzati in questo contesto. Infatti per poter comprendere cosa siano gli intervalli di riferimento è importante conoscere tutti gli elementi che intervengono lungo il percorso necessario per la loro determinazione.
Tutto ha inizio dagli individui di riferimento. Si tratta di tutti quegli individui appartenenti ad una certa popolazione riconosciuti come sani. [63, 164] Tuttavia la condizione di salute, come accennato nella introduzione, è qualcosa di poco definibile e assolutamente relativa. [63] Perciò questi soggetti vengono selezionati utilizzando criteri ben definiti che puntano ad includere solo quegli individui evidentemente in salute. [63] I criteri impiegati in questa selezione devono sempre essere ben indicati e devono essere stabiliti già prima dell’avvio dello studio, in quanto differiscono a seconda dello scopo dello studio. [63, 164] E’ chiaro perciò che questi criteri variano da uno studio all’altro, secondo il contesto in cui vengono elaborati. [63]
Tutti gli individui di riferimento appartenenti ad una certa popolazione formano un gruppo definito
popolazione di riferimento. [63, 164]
Da questa popolazione di riferimento, costituita in sostanza da tutti soggetti sani, solitamente viene selezionato un numero adeguato di individui allo scopo di rappresentare la popolazione di
appartenenza. Tale gruppo viene definito gruppo campione di riferimento. [63, 164] Tuttavia il gruppo campione di riferimento, nonostante rappresenti la popolazione di riferimento, è diverso da quest’ultima. [63] Infatti la popolazione di riferimento è qualcosa di ipotetico, poiché formata da un numero sconosciuto di individui. [63] Poi gli individui che appartengono al gruppo campione di riferimento difficilmente sono selezionati in base a criteri puramente casuali. [63]
A partire dagli individui presenti in questo gruppo campione di riferimento vengono poi elaborati i
valori di riferimento. [63] Questi non sono altro che i valori o i risultati ottenuti dalla osservazione o
misurazione di un particolare tipo di quantità a livello di un suddetto individuo. [63] Questo particolare tipo di quantità è definito misurando nella metrologia e analita o componente nella medicina di laboratorio. [44, 63]
Il concetto di valore di riferimento è stato introdotto nel 1969 da Grasbeck R. e Saris N.E. e non deve essere assolutamente confuso con limite di riferimento. [63] Infatti è un valore ottenuto da un singolo individuo e descrive le fluttuazioni delle concentrazioni ematiche di un certo analita all’interno di un soggetto identificato come sano. [63] E’ stato introdotto con l’intento di rimpiazzare il concetto di valore normale, termine decisamente più ambiguo. [63]
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I valori di riferimento ottenuti ciascuno da un individuo di riferimento appartenente al gruppo campione di riferimento hanno una distribuzione che viene definita distribuzione di riferimento. [63, 164]
Da questa distribuzione di riferimento vengono calcolati i limiti di riferimento. [63, 164] Si tratta di elementi ottenuti dall’insieme dei valori di riferimento, dai quali devono necessariamente essere distinti. [63] A loro volta i limiti di riferimento non devono essere confusi con i limiti di decisione.[63] Quindi i limiti di riferimento sono valori derivati da tutti i risultati ottenuti da parte dei vari
individui di riferimento che rientrano nel gruppo campione di riferimento. [63, 164]
Da questi limiti di riferimento vengono definiti gli intervalli di riferimento. [63, 164] Quando gli intervalli di riferimento furono introdotti per la prima volta avevano un aspetto quasi filosofico, ma oggi rientrano tra i più potenti strumenti che la medicina di laboratorio ha a disposizione e su cui il medico fa affidamento per la corretta interpretazione dei risultati di laboratorio. [63, 153, 162, 164, 187, 23]
In sostanza questi intervalli di riferimento non sono altro che intervalli di valori che corrono dal limite di riferimento inferiore al limite di riferimento superiore, compresi. [63, 164, 87, 153] Ecco che gli intervalli di riferimento non corrispondono necessariamente alla distribuzione di riferimento, cioè non comprendono necessariamente tutti i valori di riferimento misurati negli individui di
riferimento, appartenenti al gruppo campione di riferimento. In particolare includono solo una frazione, di solito il 95%, dei valori di riferimento, misurati sugli individui di riferimento. [63, 87, 162, 153] Come conseguenza una parte dei suddetti valori, di solito il 5%, ottenuti pur sempre dagli individui di riferimento, e quindi sani, vengono esclusi dal calcolo. [153, 162] Tali valori risultano perciò al di sotto del limite di riferimento inferiore o al di sopra del limite di riferimento superiore. [63, 164, 87] In altre parole è perfettamente normale osservare risultati poi definiti anomali in soggetti sani. [63, 87, 153, 164]
Quando vengono elaborati gli intervalli di riferimento è chiaro che devono essere utilizzati criteri ben precisi per selezionare all’interno di una certa popolazione gli individui di riferimento, da cui poi ottenere i valori di riferimento. [63, 187, 87] Questi criteri possono essere applicati a priori, cioè prima della collezione dei campioni, oppure a posteriori, cioè dopo la collezione dei campioni. [63] Il clinico per poter interpretare bene i risultati ottenuti dagli esami di laboratorio deve
necessariamente ricorrere ad intervalli di riferimento appositamente elaborati. È chiaro che il modo con cui sono stati ottenuti i valori di riferimento ha una importanza elevatissima nella
determinazione degli intervalli di riferimento e quindi poi nell’interpretazione dei risultati. [63] La selezione egli individui di riferimento e la successiva trattazione dei valori di riferimento
costituiscono le basi del processo di determinazione degli intervalli di riferimento. A seconda di come sono distribuiti i valori di riferimento, cioè a seconda della distribuzione di riferimento, vengono applicati metodi diversi di determinazione degli intervalli di riferimento. [63, 87, 164, 187]
Spesso come sinonimo di intervalli di riferimento viene utilizzato il termine range di riferimento, ma per molti Autori ciò non è corretto. [63, 164] Infatti statisticamente il range è la differenza tra il più alto e il più basso valore osservato. [164] Inoltre alcuni Autori intendono con range di riferimento l’insieme di tutti i valori di riferimento osservati e non solo quelli compresi tra i limiti di riferimento. [164] Perciò sinonimo di range di riferimento è la distribuzione di riferimento. [164]
I valori osservati, cioè i risultati degli esami di laboratorio condotti su un certo soggetto, vengono poi comparati con i limiti di riferimento e gli intervalli di riferimento. [63]