Il processo coagulativo è un complicato e per certi versi ancora sconosciuto meccanismo che si innesca di regola nel momento in cui viene danneggiato un certo vaso a livello dell’organismo animale, al fine di interrompere la perdita di sangue e riparare il danno avvenuto. [151, 166]
Sinteticamente e scolasticamente è possibile distinguere tre fasi del processo emostatico: si parla così di emostasi primaria, secondaria e terziaria. [151, 106, 166]
Non è questa la sede per una descrizione accurata di questo processo, tuttavia è possibile fornire quelle nozioni di base fondamentali per comprendere il ruolo dei suoi componenti.
L’emostasi primaria riguarda la vasocostrizione temporanea e l’aggregazione piastrinica con la formazione del tappo piastrinico. [106, 151, 166] L’emostasi secondaria prevede l’intervento dei fattori della coagulazione che portano alla formazione della fibrina e quindi alla stabilizzazione del tappo piastrinico. [106, 151, 166] L’emostasi terziaria riguarda invece il processo di fibrinolisi che porta al rimodellamento del tappo piastrinico fibrinoso e alla successiva riparazione del tessuto danneggiato. [106, 151, 166]
Durante l’emostasi secondaria e terziaria intervengono numerosi componenti di natura proteica del sistema coagulativo/fibrinolitico, normalmente presenti a livello plasmatico in forma inattiva. [106, 151, 166] Se anche una sola di queste componenti non è presente in quantità o qualità adeguata o non svolge correttamente la sua funzione si ha una grave compromissione dell’intero sistema, con possibili ripercussioni anche sui sistemi del complemento e delle chinine, viste le intime connessioni. [105, 106, 150, 151, 166]
Nel momento in cui il processo coagulativo non si attiva più in condizioni fisiologiche si parla di trombosi, anziché di emostasi. [106]
Circa l’emostasi terziaria sono già state indicate diverse nozioni trattando i suoi componenti nei paragrafi 4 XXIV→4XXVII di questo capitolo. Si ripensi al plasminogeno e agli attivatori/inibitori del plasminogeno e plasmina.
È nell’emostasi secondaria che tuttavia interviene la maggior parte dei componenti di natura proteica. Come indicato sopra, qui in sostanza si ha la formazione di fibrina e la stabilizzazione del tappo piastrinico. [106, 151] In questo processo sono coinvolti tutti i fattori della coagulazione nonché
63
una serie di componenti che ne regolano il funzionamento e possono influenzare e condizionare anche l’emostasi terziaria. [106, 151, 166]
La fibrina che si forma a partire dal fibrinogeno rappresenta il prodotto finale di una serie di reazioni enzimatiche che coinvolgono questi fattori della coagulazione, cofattori non enzimatici, ioni calcio e membrane fosfolipidiche. [151, 106, 166]
Dal punto di vista scolastico il processo coagulativo viene distinto in due vie, una intrinseca e una estrinseca, convergenti in una via comune, al termine dei quali si ha la formazione della fibrina. [151, 106, 166]
Il meccanismo estrinseco è più veloce, si attiva dopo 15-20 secondi e vede il primo intervento di un fattore, il fattore tessutale o tromboplastina tessutale o fattore III, che normalmente non è presente nel plasma. [151, 106] E’ sempre necessario perché si possa scatenare l’emo-coagulazione. [151] Il meccanismo intrinseco vede l’intervento di proteine che invece sono già presenti normalmente nel plasma, denominati fattori di contatto, in quanto sono attivati dal contatto con superfici non
ricoperte da endotelio. [151, 106, 166]
Nel suo insieme l’emo-coagulazione si realizza tramite un complicato processo che necessita della costituzione di complessi multifattoriali, comprendenti enzimi, fattori plasmatici, fosfolipidi e ioni calcio. [151, 106] Inoltre i due meccanismi sono soggetti a numerosi punti di controllo reciproci, in modo tale che ci sia tra loro una sofisticata coordinazione. [106]
I fattori proteici qui coinvolti sono sintetizzati in larga misura da epatociti, megacariociti, cellule endoteliali e, probabilmente, da macrofagi. [151] Questi fattori sono indicati con numeri romani che vanno da I a XIII. Ognuno ha una denominazione convenzionale:
fattore I: fibrinogeno fattore II: protrombina
fattore III: tromboplastina tessutale fattore IV: ione calcio
fattore V: fattore labile fattore VI: ----
fattore VII: fattore stabile
fattore VIII: globulina antiemofillica fattore IX: PTC o fattore di Christmas fattore X: fattore Stuart
fattore XI: PTA
fattore XII: fattore Hageman
fattore XIII: fattore stabilizzante la fibrina
Tutti questi fattori sono inattivi, ma alcuni per potersi attivare necessitano, dopo essere stati sintetizzati, di essere dotati di residui dell’acido γ-carbossiglutammico. [151, 106] Ecco che i fattore II, VII, IX e X, in una reazione Vitamina K ridotta dipendente, sono dotati di questa porzione, fondamentale per legare lo ione calcio e quindi potersi attivare durante la cascata coagulativa. [106, 151, 166]
Sono proteine spesso coniugate con una massa molecolare che va da 40 a 300 kDa, dipende dal fattore in questione. [151]
Nel meccanismo intrinseco quindi intervengono prima di tutto i fattori di contatto, responsabili dell’attivazione di contatto del processo coagulativo. [151, 106] Sono il fattore XII, XI, precallicreina e chininogeno ad alto peso molecolare, di cui si è già parlato nel paragrafo 4XXXX di questo capitolo, vista la stretta connessione con il sistema delle chinine. Anzi è da precisare che qui il sistema coagulativo e quello delle chinine si sovrappongono. Con il danno tessutale alla fine si libera la bradichinina e il fattore di Hageman attivo, libero di agire sul fattore XI fissato in corrispondenza del danno. [105, 106, 151, 166] Poi interviene il fattore IX, attivato dal fattore XI mediante taglio
proteolitico in presenza di ioni calcio. [151, 105, 166] Successivamente il fattore IX attivo si lega ai fosfolipidi piastrinici in un complesso con lo ione calcio e il fattore VIII. [105, 151, 166] Il fattore VIII si attiva grazie alla presenza di proteasi libere nel plasma, come ad esempio la trombina. [151, 106]
64
Il complesso dato dal fattore VIII attivo, fattore IX attivo, ione calcio e fosfolipidi è in grado di attivare il fattore X che inizia la via comune della coagulazione. [105]
Nel meccanismo estrinseco invece inizia tutto con l’esposizione del fattore III o tromboplastina tessutale. [151, 105, 166] Questa fosfoglicoproteina viene esposta sulla superficie cellulare quando la cellula è danneggiata o entra insolitamente a contatto con il sangue. [105, 151] Endotossine, IL-1, TNF, TGF-β e trombina possono indurre la sua esposizione anche sulle cellule endoteliali senza che siano coinvolte in un danno organico. [105, 151, 166]
Il fattore tessutale fa da recettore per il fattore VII, attivato da proteasi plasmatiche circolanti come la trombina, la callicreina o altri fattori della coagulazione attivati. [151] Si forma così un complesso in presenza di ioni calcio. [105, 152, 166]
Questo complesso dato da fattore III, fattore VII attivo e ione calcio è in grado di attivare il fattore X in presenza di ioni calcio, così come il fattore IX. [151, 166] A sua volta quest’ultimo sempre in presenza di ioni calcio è in grado di attivare il fattore X mediante taglio proteolitico. [105] In entrambi i casi si giunge alla via comune della coagulazione.
La via comune origina da entrambi i meccanismi della coagulazione con l’attivazione del fattore X. [151, 105] A questo punto grazie alla attivazione ad opera della trombina del fattore V, che funge da cofattore, il fattore X attivo forma un complesso con i fosfolipidi e ioni calcio, che prende nome di pro- trombinasi. [105, 151] La protrombinasi agisce sul fattore II, trasformandolo in trombina. [151, 105, 166] La trombina è una proteasi a serina, cioè una proteasi che presenta nel sito attivo un residuo di serina, capace di agire sul fattore I o fibrinogeno, come discusso nel paragrafo 4 XXIX di questo capitolo. Inoltre la trombina è in grado di attivare, come proteasi, anche il fattore V, VII, VIII e XIII, contribuendo così al corretto funzionamento del meccanismo estrinseco, intrinseco e comune del processo coagulativo. [151]
I frammenti di fibrina solubile ottenuta dal fattore I sono resi insolubili dal fattore XIII. [151, 105] Questo fattore è in grado, attivato dalla fibrina stessa e dalla trombina, di transanidare le catene γ e α della fibrina. [151] La fibrina così subisce una modificazione conformazionale che la rende
insolubile. [151]
Schematicamente è possibile affermare che il processo coagulativo segue questo ordine, però in raltà tutto il sistema è molto più articolato e interconnesso. [106]
Alcuni fattori si legano alle superfici cellulari, altri interagiscono con specifici recettori. [106] Si liberano molecole che a loro volta attivano cellule a livello locale o sistemico. [105] Si pensi all’ADP che provoca la liberazione di mediatori dell’infiammazione, come la serotonina e istamina, da parte delle piastrine. [105] Così pure alla trombina stessa. [105, 151]
Il fattore di Hageman è molto importante perché può anche attivare direttamente la componente C3 del complemento e quindi la via alternativa di questo sistema. [106, 158] Inoltre può convertire direttamente la precallicreina in callicreina e quindi attivare il sistema delle chinine. [106, 158] La callicreina a sua volta può attivare il sistema fibrinolitico, portando alla formazione della plasmina e quindi indirettamente il fattore XII può attivare la fibrinolisi. [106, 158] Poi non è da dimenticare che il fattore XII può essere attivato direttamente dalla callicreina e dalla plasmina. [105] Si veda la figura 3.4.xxxx a pagina 61.
I tre processi sono così intimamente interconnessi. [106, 158] Ma alcune molecole che originano da questi processi sono spesso importanti mediatori chimici dell’infiammazione, perciò sono considerati fattori della fase acuta di notevole effetto. [92] La trombina, i fibrinopeptidi e il fattore X attivo sono classici esempi circa il sistema coagulativo. [92]
Infatti se da una parte riparano il danno e favoriscono la lotta nei confronti dell’agente patogeno, dall’altra essi stessi possono accentuare le problematiche, a maggior ragione quando i meccanismi di controllo saltano. [105]