Si tratta di uno dei tre sistemi intimamente interconnessi presenti a livello plasmatico, in cui diverse componenti sono importanti mediatori del processo infiammatorio acuto: sono il sistema del
complemento, il sistema coagulativo e fibrinolitico e, appunto, il sistema delle chinine. [105, 106, 151]
Alcune molecole presenti o prodotte in uno di questi sistemi condiziona il funzionamento dell’altro e viceversa. [105] Si veda la figura 3.4.xxxx a pagina 61. Sono sistemi che mirano a preservare l’integrità dell’organismo animale nonché ad agevolarne la sua riparazione, attraverso una fine regolazione della risposta dell’ospite nei confronti di un certo patogeno. [105] Modificazioni anche lievi del sofisticato equilibrio in cui si trova uno di questi sistemi possono comportare alterazioni importanti anche a carico degli altri due e quindi rendere difficoltosa la riparazione di un certo danno tessutale nonché la lotta nei confronti di patogeni, anche blandi. [105]
Il sistema delle chinine quindi è dato da un insieme di molecole presenti sia a livello ematico che tessutale, le quali, una volta liberate od attivate, sono capaci di esplicare importanti effetti biologici. [105] Però non tutti i suoi componenti sono dotati di questa azione biologica: alcuni intervengono semplicemente nella attivazione e formazione di elementi che invece ne sono dotati. [105] Queste molecole possiedono funzioni vasoattive e proprietà pro-infiammatorie oppure sono capaci di attivare direttamente o indirettamente la via alternativa del complemento e/o di avviare indirettamente il processo di fibrinolisi. [105, 54, 158]
Il sistema delle chinine può essere innanzitutto distinto in due grandi parti a seconda delle chinine prodotte: bradichinine o tachichinine. [105]
Le bradichinine sono considerate il prototipo delle chinine. Si tratta di un polipeptide di 9 aminoacidi capace di esplicare molteplici effetti biologici pro-infiammatori. [105] Per questo è considerato un importante mediatore chimico dell’infiammazione. [92, 105] Rientra tra le proteine della fase acuta positive. [92]
È capace di aumentare la permeabilità vascolare oltre che dare vasodilatazione. [105] Porta a contrazione della muscolatura liscia e iperalgesia. [105] Incrementa il metabolismo dell’acido arachidonico, con la produzione di altrettanti metaboliti pro-infiammatori. [105]
Viene prodotto mediante due importanti meccanismi, uno plasmatico e l’altro tessutale. [105] Quello plasmatico prevede la sintesi della bradichinina a partire da specifici precursori. [105] In particolare tutto ha inizio da un complesso proteico costituito da tre elementi inattivi, quali il fattore XI, il chininogeno ad alto peso molecolare e la precallicreina plasmatica. [105] Nel momento in cui si crea un danno vascolare il fattore XII subisce una modificazione conformazionale per cui si lega al suddetto complesso trimolecolare, dalla parte della precallicreina e del chininogeno ad alto peso molecolare. [151, 105] Ma contemporaneamente il suddetto complesso acquisisce affinità per la
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parete danneggiata. [105] Nel momento in cui si fissa alla parete, il fattore di Hageman si attiva e così pure la precallicreina. [105] Il fattore XII-precallicreina attivi e il chininogeno si distaccano lasciando il fattore XI adeso alla parete endoteliale. La precallicreina si converte in callicreina plasmatica ed agisce sul chininogeno ad alto peso molecolare liberando la bradichinina. [105, 151] Il fattore XII è libero così di interagire con il fattore XI, attivando il meccanismo intrinseco della coagulazione, nel sito dove c’è stato il danno. [151, 106]
La callicreina neoformata agisce anche sul plasminogeno, generando plasmina, infatti è una proteasi a serina, cioè è un enzima dotato di una spiccata proprietà proteolitica e presenta nel sito attivo un residuo di serina. [150, 151] E’ capace anche di attivare il fattore C3 e C5 del complemento, nonché il fattore XII della coagulazione. [150, 105] È da ricordare inoltre che la callicreina può attivare anche l’urochinasi, la quale a sua volta attiva il plasminogeno. [151, 105] La figura 3.4.xxxx riassume tutto questo complesso quadro.
Il meccanismo tessutale invece trae origine dalle precallicreina tessutale, la quale viene attivata in presenza di danno alle strutture. [105] Ecco che si forma la callicreina tessutale, che va ad agire su un precursore, il chininogeno a basso peso molecolare, generando bradichinina. [105]
La sintesi e l’azione della bradichinina ovviamente sono soggetti ad un meccanismo di controllo dato da enzimi capaci di degradare la callicreina e direttamente la bradichinina. [105]
La callicreina plasmatica è inattivata da una serpina, cioè da un inibitore delle proteasi a serina, che è il C1 inibitore-esterasi. [150, 105] Questo elemento è già stato descritto nel paragrafo 4 XXXVI: si tratta di una molecola capace di degradare la proteina C1 inibitrice, una proteina che regola
l’attività della componente C1 del complemento. [150] Comunque eventualmente anche altre serpine, come l’ATIII, l’α1-antitripsina, l’α1-antichimotripsina e l’α2-antiplasmina, possono bloccare l’eccessiva azione azione della callicreina, vista la sua struttura molecolare. [150, 105]
Invece la bradichinina è degradata direttamente e rapidamente da un enzima plasmatico specifico, la chininasi. [105]
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Appare evidente come anche i meccanismi di regolazione dei sistemi del complemento, delle chinine e della coagulazione siano intimamente connessi. Durante il processo infiammatorio acuto aumentano le proteine C1 inibitrici, ecco che c’è un consumo della C1 inibitore-esterasi e quindi poi una
maggiore azione della callicreina, che porta ad una maggiore produzione di bradichinina, nonché alla attivazione del sistema fibrinolitico e perciò anche del sistema del complemento. [105, 54, 158] Per quanto riguarda le tachichinine, queste sono un gruppo di neuropeptidi vasoattivi che include la sostanza P e le neurochinine A e B. [105]
Al contrario della bradichinina, sono prodotte esclusivamente a livello tessutale, in particolare dalle fibre sensoriali afferenti di polmone ed apparato gastroenterico. [105]
La sostanza P è la componente più importante e anche quella più attiva dal punto di vista biologico. [105] E’ in grado di aumentare la permeabilità vascolare, alterare il tono vasale, attivare i linfociti, mastociti, basofili ed eosinofili con il conseguente rilascio di istamina e altri mediatori
dell’infiammazione. [105] Inoltre ha azione chemiotattica e determina iperalgesia. [105]
La sua produzione è inibita dall’istamina stessa, secondo un feedback negativo, mentre la sua azione è contenuta da un fenomeno di down-regulation recettoriale. [105]
Sia le bradichinine che le tachichinine possono essere rilasciate direttamente nelle fasi iniziali del processo infiammatorio come elementi preformati da parte dei linfociti, cellule endoteliali, mastociti e basofili. [105] In questa maniera tali sostanze partecipano immediatamente alla amplificazione della risposta infiammatoria acuta. [105]