La vaccinazione MPRV tra nuova opportunità di pre venzione e criticità organizzative di offerta

Gabutti G

Professore Ordinario di Igiene e Medicina Preventiva Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara

Sommario

La disponibilità dei nuovi vaccini combinati Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella (MPRV) è considerata a livello internazionale un’opportunità per implementare l’intervento nei confronti di Morbillo, Parotite e Roso- lia e per facilitare l’introduzione della vaccinazione estensiva per Varicella. La vaccinazione con i nuovi vaccini MPRV prevede due somministrazioni con un intervallo di almeno 4-6 settimane tra la prima e la seconda dose; è preferibile che la seconda dose venga somministrata entro i tre mesi successivi alla prima. Questa schedula di somministrazione avrebbe il vantaggio di ottimizzare la risposta immunitaria, riducendo al massimo la possibilità di avere casi di insuccesso vaccinale, ma andrebbe a complicare gli aspetti organizzativi, imponendo una modifica rispetto al calendario attualmente in uso per il vaccino combinato MPR. Pertanto, l’ipotesi di utilizzo dei nuovi vaccini quadrivalenti MPRV impone un’attenta valutazione sulla schedula vaccinale da adottare.

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mente 10-20, 42 giorni dopo la vaccinazione e causate da virus VZV selvaggio diagnosticate dal medico come Varicella) può derivare da un insuccesso vaccinale pri- mario, cioè dal mancato attecchimento del vaccino, o da un insuccesso vaccinale secondario, cioè dalla ridu- zione/perdita nel tempo della protezione pure indotta con successo. È bene ricordare che la breaktrough infec- tion rappresenta un rischio di trasmissione di VZV nella comunità, in quanto l’infezione è contagiosa.

Storicamente l’ipotesi di una lunga durata della protezione conferita dal vaccino derivava dall’esperien- za ventennale ottenuta in Giappone in cui gli anticorpi indotti dalla vaccinazione erano ancora presenti dopo 20 anni dall’immunizzazione. Tuttavia questo fatto cor- relava con l’ampia opportunità di re-esposizione al virus selvaggio conseguente a tassi di copertura pari al 20%. Più recentemente, altri Autori hanno verificato che l’efficacia protettiva tende a ridursi, in modo particolare se la somministrazione del vaccino viene condotta prima dei 15 mesi di età portando ad ipotizzare la neces- sità di effettuare la vaccinazione dopo tale data, per evitare l’interferenza degli anticorpi materni, e l’oppor- tunità di programmare una dose di richiamo. Anche se le cause dei casi di breakthrough devono essere ancora chiarite e comprese completamente, la somministrazione di una seconda dose di vaccino sembra rap- presentare la soluzione dei possibili insuccessi prima- ri e secondari della vaccinazione. Per questo motivo, recentemente negli USA è stata introdotta la racco- mandazione della somministrazione di una seconda dose di vaccino nei bambini tra i 4 ed i 6 anni di età.

L’utilizzo di decine di milioni di dosi nel mondo ha dimostrato la sicurezza dei prodotti commercialmente disponibili; sono possibili effetti indesiderati locali e generali, solitamente di lieve entità e comunque a riso- luzione spontanea e senza sequele. La trasmissione del virus vaccinale è un evento possibile ma estrema- mente raro e correla in particolare con un eventuale rash cutaneo post-vaccinale.

Nel 2005 negli USA è stato licenziato e reso commercialmente disponibile un vaccino combinato MPRV (Proquadâ, Merck); successivamente tale vaccino è stato licenziato e commercializzato anche in Europa. Un altro vaccino combinato quadrivalente (Priorix-Te- traâ, GSK), recentemente licenziato in Germania ed Australia, è attualmente disponibile anche in Italia.

I nuovi vaccini quadrivalenti contengono lo stesso quantitativo antigenico presente nei prodotti combinati MPR ed una concentrazione di virus VZV-Oka vivo ed attenuato più elevata rispetto ai vaccini V monovalenti. In dettaglio, per quanto concerne il vaccino quadrivalente Proquadâ, che ha un’indicazione per un uso nei bambini da 12 mesi a 12 aa di età, il profilo di sicurezza è stato valutato nel corso di alcuni trial clinici somministrandolo, non in concomitanza con altri vaccini, in oltre 4000 bambini di età compresa tra 12 e 23 mesi ed è risultato confrontabile con quello rilevato dopo la somministrazione di una singola dose di MPR e Varivaxâ. Le uniche reazioni avverse sistemiche corre- late al vaccino quadrivalente e segnalate con frequenza maggiore rispetto a quanto rilevato dopo co-sommi-

nistrazione di MPR e Varivax sono state febbre elevata e comparsa di rash tipo morbillo. Comunque queste reazioni avverse sono risultate di breve durata e non hanno comportato sequele a lungo termine.

Nei bambini che hanno ricevuto una seconda dose di Proquadâ, la frequenza di reazioni avverse è stata simile o inferiore a quella riscontrata dopo la prima somministrazione. Anche nei bambini che hanno ricevuto Proquadâ a 4-6 aa di età dopo l’immunizzazione primaria con il vaccino V e con il vaccino MPR, la frequenza e la tipologia delle reazioni avverse è stata simile a quella rilevata in bambini che avevano ricevuto la co-somministrazione dei vaccini V e MPR.

Per quanto concerne l’efficacia, non sono stati condotti trial specifici; tuttavia, l’efficacia delle singole componenti è stata dimostrata in numerosi studi. L’im- munogenicità di Proquadâ è stata valutata in bambini di 12-23 mesi, anamnesticamente negativi per le 4 patologie. Dopo una singola dose, la sieroconversione è stata rilevata nel 97,7%, 96,3-98,8%, 98,8% e nel 97,9-99,8% rispettivamente per M, P, R e V. Questi dati sono paragonabili a quelli indotti dalla co-somministrazione di una singola dose dei vaccini V e MPR.

La somministrazione di una 2^ dose di Proquadâ a tre mesi di distanza dalla prima ha permesso di otte- nere livelli di risposta al vaccino pari al 99,4%, 99,9%, 98,3% e 99,4% rispettivamente per M, P, R e V; il tito- lo geometrico medio (GMT) degli anticorpi dopo la 2^ dose è raddoppiato per M, P e R ed incrementato di 41 volte per V.

L’immunogenicità di Proquadâ è stata anche valutata in soggetti di 4-6 aa di età che avevano ricevuto la vaccinazione primaria con i vaccini MPR e V almeno 1 mese prima dell’arruolamento nei trial clinici. Dopo la somministrazione di Proquadâ, i GMT per le quattro componenti antigeniche sono stati simili a quelli os- servati dopo la co-somministrazione di una 2^ dose dei vaccini V e MPR.

La persistenza anticorpale ad un anno dalla vaccinazione con singola dose di Proquadâ è stata riscontrata nel 98,9%, 96,7%, 99,6% e 97,5% dei soggetti rispettivamente per M, P, R e V. Anticorpi verso i diversi antigeni sono stati rilevati nella maggior parte dei soggetti immunizzati rispettivamente 11-13 aa dopo la somministrazione del vaccino combinato MPR e fino a 10 aa dopo la vaccinazione con il vaccino monovalente V.

Per quanto riguarda il vaccino PriorixTetraâ, questo è indicato per l’immunizzazione in bambini a partire dagli 11 mesi fino all’età di 12 aa compresi. Anche per questo vaccino nel corso degli ultimi anni sono stati condotti numerosi trial clinici al fine di valutarne sicurezza e immunogenicità confrontando i risultati con quelli ottenuti con la somministrazione separata dei vaccini commercialmente disponibili MPR e V (Prio- rixâ e Varilrix â).

Per quanto riguarda sicurezza, reattogenicità ed immunogenicità il nuovo vaccino ha fornito risultati com- parabili con quelli ottenibili con la co-somministrazione dei vaccini MPR e V. In particolare la somministrazione di due dosi di vaccino quadrivalente MPRV intervallate a 6-8 settimane in bambini sani di 12-18 mesi di

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età rispetto alla co-somministrazione di una dose di vaccino MPR e di vaccino V seguita da una 2^ dose di vaccino MPR dopo 6-8 settimane ha permesso di di- mostrare che il tasso di sieroconversione dopo le due dosi di vaccino quadrivalente era sovrapponibile a quello ottenuto con la somministrazione separata dei vaccini MPR e V; i GMT ottenuti dopo la 2^ dose di vaccino combinato sono risultati simili o maggiori rispetto a quelli registrati dopo la co-somministrazione. Il profilo di sicurezza è risultato eccellente; le reazioni avverse rilevate sono state di intensità lieve/moderata e si sono risolte spontaneamente senza sequele. L’incidenza delle reazioni di tipo locale entro 4 giorni dall’immunizzazione è stata lievemente maggiore dopo la somministrazione del nuovo vaccino combinato; il rossore è stato la reazione locale più frequente in entrambi i gruppi di soggetti vaccinati. La febbre di lieve grado è stata registrata con frequenza maggiore esclusivamente dopo la 1^ dose del vaccino combinato.

Il nuovo vaccino combinato è risultato altresì im- munogenico e ben tollerato quando co-somministrato con altri vaccini di uso routinario nei bambini durante il secondo anno di vita (ad esempio, vaccino esavalente DTaP-HBV-IPV-Hib). Inoltre è stato dimostrato che la somministrazione di una dose di PriorixTetraâ all’età di 9-10 mesi seguita da una 2^ dose dopo 3 mesi indu- ce tassi di sieroconversione e GMT sovrapponibili a quelli ottenuti in soggetti che avevano ricevuto vaccino MPR (Priorixâ) e V (Varilrixâ) separatamente. In particolare, i tassi di sieroconversione sono risultati >99% per tutti gli antigeni ed in tutti i soggetti dopo la somministrazione della 2^ dose a 12 mesi di vita. Anche in questo studio l’incidenza delle reazioni di tipo locale è risultata bassa e sovrapponibile nei bambini che avevano ricevuto il nuovo vaccino combinato MPRV o la co-somministrazione di MPR e V mentre, tra le reazioni di tipo generale, la febbre di qualsiasi grado dopo la 1^ dose di MPRV è risultata significativamente maggiore rispetto a quella rilevata nei bambini con co-somministrazione di MPR e V (48,3% vs 25,7% rispettivamente). L’incidenza di febbre di grado elevato è comunque risultata bassa nei due gruppi di bambini vaccinati dopo qualsiasi dose.

Un trial clinico condotto su soggetti trattati con 2 dosi di vaccino combinato MPRV e su soggetti cui era stato co-somministrata una dose di MPR e V seguita dopo 42 giorni da una dose di MPR ha permesso, dopo un follow-up di 2 aa, di verificare che la quota di siero- positività era elevata. In dettaglio, la sieropositività era pari a 100%, 100%, 94,6% e 97,3%, rispettivamente per M, P, R e V nei soggetti trattati con vaccino combinato MPRV e pari a 100%, 100%, 92,1% e 90,7% in quelli che avevano ricevuto la co-somministrazione di MPR e V ed i tassi di insuccesso vaccinale (breakthrough) erano molto bassi, inferiori al 1%.

È stata anche dimostrata la possibilità di uti- lizzare il nuovo vaccino combinato PriorixTetraâ, come 2^ dose vaccinale in ragazzi di 5-6 aa di età che in precedenza avevano ricevuto una dose di vaccino MPR o di MPRV. La somministrazione della 2^ dose di vaccino MPRV è stata ben tolle-

rata; i sintomi locali sono risultati generalmente più frequenti nel gruppo di soggetti trattati con il nuovo vaccino combinato. Tutti i soggetti trattati con PriorixTetraâ a 5-6 aa di età sono risultati sie- ropositivi per M, R e V mentre un solo soggetto è rimasto negativo per anticorpi verso la Parotite. Un incremento significativo (21 volte) dei GMT per V, dopo la 2^ dose di PriorixTetraâ, è stato confermato in bambini sani di 11-20 mesi trattati con due dosi di MPRV intervallate di 42 giorni l’una dall’altra.

La persistenza di anticorpi è stata valutata in un gruppo di soggetti trattati con 2 dosi di PriorixTetraâ e dopo un follow-up di 2 anni; i tassi di sieropositività sono risultati pari a 100%, 94,6%, 100% e 97,3%, rispettivamente per M, P, R e V.

A livello internazionale la disponibilità sia dei vaccini monovalenti sia dei vaccini combinati MPRV, entrambi sicuri ed efficaci, ha innescato un ampio dibattito sull’opportunità di un intervento estensivo nei confronti della Varicella, da tempo adottato negli USA. In generale i punti più dibattuti sono stati la scelta del vaccino da utilizzare (monovalente o combinato MPRV), il numero di dosi e la tempistica delle somministrazioni.

A livello europeo l’EuroVar ha raccomandato la vaccinazione di routine contro la Varicella nei bambini sani di 12-18 mesi e di tutti i bambini suscettibili prima del compimento del 13° aa di vita, oltre all’immunizzazione di recupero dei bambini di età maggiore e degli adulti anamnesticamente negativi per la malattia e ad elevato rischio di trasmissione e di esposizione o di complicanze. Il presupposto essenziale per l’adozione di questo tipo di intervento è il rapido raggiungimento ed il mantenimento di elevati CV% al fine di evitare la possibilità di effetti paradossi conseguenti al raggiungimento di livelli sub-ottimali di copertura vaccinale, come già avvenuto in passato per Morbillo, Rosolia e Parotite.

Esiste ampio consenso sulla necessità di acqui- sire dati epidemiologici il più completi possibile ed ag- giornati in modo da poter valutare nel tempo l’impatto degli interventi vaccinali adottati.

Per quanto concerne la strategia di intervento, la vaccinazione universale dell’infanzia contro la Vari- cella permetterebbe di bloccare la diffusione della malattia, avrebbe un impatto sui costi correlati alla malattia e proteggerebbe i soggetti a rischio elevato di complicanze. La vaccinazione universale dell’infanzia richiede però che siano garantiti rapidamente elevati CV%. In questo caso l’intervento vaccinale andrebbe programmato nei bambini sani tra i 12 ed i 18 mesi ed in tutti i suscettibili prima del compimento del 13°anno. Sulla base delle più recenti ricerche, occorre preve- dere una 2^ dose che avrebbe la duplice funzione di garantire il recupero dei soggetti che non hanno ade- rito alla prima offerta e di ridurre il numero degli insuccessi vaccinali. La vaccinazione degli adolescenti e degli adulti suscettibili rappresenta un’opzione alter- nativa, non comporta rischi di effetti paradossi a pre- scindere dal tasso di copertura raggiunto, avrebbe un impatto limitato sull’epidemiologia dell’infezione, ma

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permetterebbe comunque di ridurre l’incidenza in soggetti che in relazione all’età sarebbero a maggior rischio di complicanze o che potrebbero trasmetterla a soggetti a particolare rischio.

In termini di valutazione dell’impatto della vaccinazione, è importante continuare a verificare se l’uso estensivo della vaccinazione per Varicella possa indurre nel breve-medio termine un incremento dei casi di Herpes Zoster nella popolazione non vaccinata, come ipotizza- to da alcuni autori ma mai riscontrato nella realtà.

Opzioni di intervento ed aspetti organizzativi

A livello nazionale, i provvedimenti da adottare nei confronti dei soggetti affetti da Varicella e nei confronti di loro conviventi e contatti sono definiti nelle misure di profilassi per esigenze di Sanità Pubblica riportate nella Circolare n°8 del 10 marzo 1998 mentre la vaccinazione è consigliata per i soggetti ad alto rischio di complicanze da infezione con virus VZV secondo le indica- zioni ministeriali (ad es., pazienti affetti da insufficien- za renale cronica, da malattie linfoproliferative, in particolare leucemici, e soggetti candidati a trapianto epa- tico, midollare e soprattutto renale). La vaccinazione V trova una precisa indicazione nella profilassi post-esposizione che va attuata nei 3-5 giorni dall’esposizione/ contagio e va riservata a soggetti a rischio aumentato di complicanze.

In Italia, per quanto concerne la Varicella, siamo ancora in una fase pre-vaccinale; alcune regioni hanno deliberato e/o iniziato l’implementazione della vaccinazione estensiva (ad es. Sicilia, Veneto, Puglia), altre hanno adottato l’intervento negli adolescenti suscettibili, mentre altre non hanno ancora definito alcun tipo di intervento.

Nel PNV 2005-2007 sono state indicate alcune azioni da intraprendere ed in particolare quelle di “garantire la vaccinazione delle persone a rischio (es. persone suscettibili con patologie ad elevato rischio o che vivono con persone immunodepresse, donne in età fer- tile senza precedenti di varicella) e dei loro contatti, degli operatori sanitari, dei lavoratori che operano in ambienti quali asili nido, scuole materne e comunità della prima infanzia, di offrire attivamente e gratuita- mente la vaccinazione agli adolescenti anamnesticamente negativi per Varicella e di valutare la fattibilità del raggiungimento di coperture elevate nella prima infanzia. Il raggiungimento di coperture >80% per MPR costituisce in tal senso un affidabile indicatore”.

Il fatto che l’ultimo studio ICONA abbia evidenzia- to un CV% per MPR pari al 77% e che i dati disponibili presso il Ministero del Lavoro, della Salute e delle Po- litiche Sociali indichino un ulteriore incremento (89,6% per MPR nel 2007) rende ipotizzabile l’applicazione della vaccinazione estensiva verso la Varicella senza il rischio di effetti paradossi.

Una possibile opzione in questo senso potrebbe essere quella di utilizzare il vaccino V monovalente in co-somministrazione con il vaccino combinato MPR, prevedendo la somministrazione di due dosi opportu- namente intervallate tra di loro, in accordo con le spe-

cifiche riportate in scheda tecnica (4 settimane per Varivaxâ e 6 settimane per Varilrixâ).

Il vaccino va somministrato sottocute ed è possibile la co-somministrazione nella stessa seduta con altri vaccini (ad es MPR); se la co-somministrazione non è possibile occorre interporre almeno 6 settimane. La somministrazione di sangue o emoderivati nei 5 mesi precedenti o nelle 3 settimane seguenti può ridurre l’efficacia del vaccino.

Le controindicazioni alla vaccinazione per Vari- cella sono quelli comuni a tutti i prodotti contenenti virus vivi ed attenuati.

Per quanto concerne gli stati di immunosoppres- sione, l’uso del vaccino V inizialmente ammesso sola- mente nei soggetti leucemici in remissione, oggi trova un’indicazione anche nei soggetti HIV-infetti con un grado non severo di immunodepressione.

La seconda opzione possibile per implementare la vaccinazione estensiva contro la Varicella è rappre- sentata dall’utilizzo dei vaccini combinati MPRV (Pro- quadâ, Merck o Priorix-Tetraâ, GSK).

La disponibilità dei nuovi vaccini combinati Mor- billo-Parotite-Rosolia-Varicella (MPRV) costituisce un’opportunità per implementare l’intervento nei confronti di Morbillo, Parotite e Rosolia e per facilitare l’introduzione della vaccinazione estensiva per Varicella. I vaccini combinati rappresentano una eccellente oppor- tunità poichè, a parità di sicurezza ed efficacia, garan- tiscono un minor numero di iniezioni e di accessi ai servizi ed una maggiore compliance all’immunizzazione. Entrambi i vaccini quadrivalenti MPRV hanno dimostrato una immunogenicità confrontabile a quanto osservato dopo somministrazione separata dei vaccini MPR e Varicella; per quanto riguarda la tollerabilità, gli eventi avversi riportati non sono risultati significativamente diversi da quelli dei vaccini MPR e V già in com- mercio, anche se eventi febbrili sono stati riportati più frequentemente con i vaccini quadrivalenti.

È importante sottolineare che i nuovi vaccini combinati MPRV, sulla base delle evidenze scientifiche acquisite, sono uno strumento operativo duttile poten- do essere utilizzati in diverse situazioni:

- immunizzazione primaria di neonati e bambini con due dosi a partire dagli 11-12 mesi di vita (intervallo minimo tra le due dosi 4 settimane); - immunizzazione con singola dose in bambini precedentemente immunizzati con una singola dose di un altro vaccino MPR e/o con una singola dose di un altro vaccino Varicella; - immunizzazione con una singola dose in sog-

getti che successivamente riceveranno una singola dose di un altro vaccino MPR e/o una singola dose di un altro vaccino Varicella;

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- immunizzazione, in situazioni epidemiologiche particolari, di soggetti di età inferiore agli 11 mesi (seguita da una seconda dose 3 mesi dopo la 1^ somministrazione).

Ovviamente le raccomandazioni ufficiali in base alle quali possono essere adottate le opzioni sopra riportate, oltre ad essere basate sulla situazione epide- miologica esistente nelle diverse realtà, possono diffe- renziarsi tra di loro per quanto concerne l’intervallo tem- porale tra le dosi e la necessità di utilizzare 1 o 2 dosi. Su quest’ultimo punto, in realtà, la necessità/opportu- nità di utilizzare comunque due dosi è stata ampia- mente documentata a livello scientifico internazionale. L’ipotesi di utilizzo dei nuovi vaccini quadrivalenti impone alcune considerazioni sulla schedula vaccinale da adottare. Infatti in accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), la vaccinazione con i nuovi vaccini quadrivalenti MPRV prevede il ricorso a due dosi, intervallate di almeno 4-6 settimane. Per quanto riguarda la tempistica un’opzione è rappresen- tata dalla somministrazione della 2^ dose entro i tre mesi successivi alla prima. Questa schedula permetterebbe di ottimizzare la risposta immunitaria riducen- do la possibilità di avere casi di breakthrough (comun- que molto contenuti e di lieve entità) ma andrebbe a complicare il calendario vaccinale, imponendo una modifica rispetto alla schedula attualmente in uso per il vaccino combinato MPR, che prevede la sommini-

Nel documento La Sorveglianza Sindromica nei Modelli Organizzativi e nelle Buone Pratiche (pagine 46-51)